DE1958515C3 - - Google Patents
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Description
:η3 CH3
worin R1 und R2 jeweils Wasserstoff, Ghlor oder
Brom bedeuten. .
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
ein Phenylcarbinoi der allgemeinen Formel II
worin R1 und R2 die obige Bedeutung haben, in
an sich bekannter Weise mit Harnstoff oder dessen Äquivalenten geschmolzen wird.
3. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch I und pharmazeutisch üblichen
Hilfs- und Trägerstoffen.
Gegenstand der Erfindung sind 1,2,3,4-Tetrahydro-4,4-dimethyl-chinazoIin-2-one
und ein Verfahren zu deren Herstellung. Die erfindungsgemäßen Verbindungen, welche eine interessante, depressive Aktivität
auf das zentrale Nervensystem zeigen, besitzen die allgemeine Formel I
R2 H
(D
CH3 CH3
worin R1 und R2 jeweils Wasserstoff, Chlor oder Brom
bedeuten
Die oben angeführten Chinazolinverbindungen sind wertvolle Arzneimittel. Insbesondere zeigen sie eine
interessante, depressive Aktivität auf das zentrale Nervensystem und sind ganz besonders zur oralen
Verabreichung geeignet.
Diese Verbindungen werden erfindungsgemäß in an sich bekannter Weise durch Zusammenschmelzen
eines Phenylcarbinols der allgemeinen Formel II
NH,
(H)
R,
C-OH
/ \ CH, CH3
worin R, und R2 die obige Bedeutung haben, mit
Harnstoff oder dessen Äquivalenten, wie Cyanaten,
hergestellt. Die erhaltenen Verbindungen werden durch
Chromatographie oder Kristallisation aus geeigneten Lösungsmitteln gereinigt.
Die Untersuchung der depressiven Aktivität wurde am Beispiel des l,2,3,4-Tetrahydro-4,4-dime*hylchinazolin-2-ons
sowie seines 6-Brom-, 6-Chlor- und 6,8-Dibromderivats ausgeführt. Diese Verbindungen
wurden an männliche weiße Mäuse (21 bis 22 g Gewicht) in Dosen von 30, 100, 300 und 1000 mg/kg,
in einer Lösung von 5%igem Gummr arabicum suspendiert, oral verabreicht. Das verabreichte Volumen
entsprach 2 ml/100 g Körpergewicht. Die Beobachtungen wurden an den Tieren 30,90 und 300 Minuten
nach der Behandlung ausgeführt.
Die depressive Aktivität auf das zentrale Nervensystem wurde ferner eingehend untersucht, um einen
eventuellen antikonvulsiven und beruhigenden Effekt an der Maus festzustellen. Zu diesem Zweck wurde
die Hemmungsdosis 50(HD50) als Antagonismus zu
den von Strychnin (0,75 mg/kg, intravenös), von Pentamethylentetrazol (40 mg/kg, intravenös), von
Nicotin (3 mg/kg, intravenös) und von Elektroschock (6OVoIt während 0,1 Sek.) verursachten Krämpfen
bestimmt.
Die beruhigende Aktivität wurde an der kämpfenden Maus studiert. Die Streitlust wurde durch elektrische
Stimulation (60 Volt 20 Stimulationen in der Sekunde während 5 Sekunden) hervorgerufen. Als Vergleichsverbindung wurde Meprobamat, 2-Methyl-2-propyl-
1,3-propandioldicarbamat, welches als Beruhigungsmittel
und antikonvulsive Substanz im Handel bekannt ist, gebraucht.
Die erhaltenen Daten sind in den folgenden Tabellen I und Il verzeichnet.
Tabelle III enthält die entsprechenden Vergleichsdaten gegenüber repräsentaven Verbindungen aus
der US-PS 34 54 574, die eine den erfindungsgemäßen Verbindungen ähnliche Struktur aufweisen.
| 3 | Tabelle I | 1958515 | Tod | Penta- | Tod | 3 | Nicotin | 4 | Tod | kämp | LD50 |
| Verbindung | > 150 | meüiylen- | n.b. | 27 | fende | mg/kg, | |||||
| HD50 mg/kg, oral | tetrazol | Maus | oral | ||||||||
| Strychnin | 300 | Krämpfe | 4,75 | Krämpfe Tod | ELS | — | |||||
| 83 | 58 53 | 125 | 1450 | ||||||||
| 145 | 8,3 | — | |||||||||
| 1,2,3,4-Tetrahydro-4.4-dimethyl- | Krämpfe | 139 | 40 — | Krämpfe | 129 | 1400 | |||||
| chinizolin-2-on | >150 | 200 | 6,5 | 93 | — | ||||||
| 1,2,3,4-Tetrahydro-4,4-dimethyl- | 45 | 43 — | 30 | 1200 | |||||||
| 6-bromchinazolia-2-on | >300 | 120 | 10 | 146 | 7,5 | ||||||
| 1,2,3,4-TetrahydroA4-dirnethyl- | 57 | 50 — | 65 | 1300 | |||||||
| 6,8-dibromchinazolin-2-on | >300 | 150 | |||||||||
| 1 ^^Tetrahydro^-dimethyl- | 41 | 115 160 | 140 | 1200 | |||||||
| 6-chIorchinazolin-2-on | >300 | 196 | |||||||||
| Meprobamat | Therapeutischer Index | ||||||||||
| Tabelle II | 205 | Strychnin | 150 | ELS | kämp | ||||||
| Verbindung | fende | ||||||||||
| LD5/HDM mg/kg, oral | Maus | ||||||||||
| Krämpfe | Penta- Nicotin | Krämpfe | |||||||||
| n.b. | methylen- | 21,5 | 16 | ||||||||
| tetrazol | |||||||||||
| 1 ^^-Tetrahydro^-dimethyl- | n.b. | Krämpfe Krämpfe | 9,6 | 10,80 | |||||||
| chinazolin-2-on | 24,5 34,5 | ||||||||||
| 1 ^^-Tetrahydro^^dimethyl- | n.b. | 8 | 40 | ||||||||
| 6-bromchinazolin-2-on | 10,1 35,0 | ||||||||||
| l^^-Tetrahydro-^-dimethyl- | n.b. | 6,6 | 20 | ||||||||
| 6,8-dibromchinazolin-2-on | 26,7 28 | ||||||||||
| l,2,3,4-Tetrahydro-4,4-dimethyl- | 5,8 | 8 | 8,6 | ||||||||
| 6-chlorchinazolin-2-on | 22,8 26 | ||||||||||
| Meprobamat | |||||||||||
| 29 10.4 | |||||||||||
n. b. = Nicht beobachtet.
,j LE>5o mg/kg os
Therapeutischer Index = —
HD50 mg/kg os
0,75 mg/kg methylen- 3 mg/kg 60 Volt fende
b.w. i.v. tetrazol, b. w. i.v. Maus
40 mg/kg
b. w. i. v.
| H | R4.4- | R* | R6 | C | d | C | 7,25 | C | 8,0 | C | 5,31 |
| Verbindung | H2 | H | H | n.b. | n.b. | n.b. | n.b. | 10,6 | 2,75 | ||
| US-Patentschrift | H2 | Cl | H | n.b. | 4,0 | n.b. | n.b. | n.b. | 2,30 | ||
| 34 54 574 | H2 | Br | H | n.b. | n.b. | 3,0 | 4,0 | n.b. | 1,60 | ||
| H2 | Br | Br | n.b. | n.b. | 2,35 | ||||||
| CH3 | 24,5 | 34,5 | 16,0 | ||||||||
| ( | H | H | n.b. | n.b. | 21,5 | ||||||
| Beispiel 1 | |||||||||||
CH3
n. b. = Nicht bestimmt: c = Krämpfe; d = Tod.
19585
Verbindung
| Strychnin, | Penta- | Nicolin. | ELS. |
| 0.75 mg/kg | methylen- | 3 mg/kg | 60 Voll |
| j. w. i. v. | tetrazol. | b. w. i. v. | |
| 40 mg/kg |
b. w. i. v.
kämpfen de
Maus
Maus
R,.
CH1
Beispiel 2 <f Br
CH3 CH3
Beispiel 3 ^ Br
CH3
CH3
CH3
Beispiel 4 <" Cl
CH3
η b = Nicht bestimmt: c = Krämpfe, d = Tod
H n. b. 4,75 10,1 35,0 9,6 10,80
Br n. b. 8,3 26.7 28,0 8,0 40.00
H n. b. 6,5 22,8 26 6.6 20.0
Aus den angegebenen Daten ist ganz deutlich zu erkennen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen
eine höhere beruhigende antikonvulsive Aktivität im Vergleich zu Meprobamat aufweisen.
Die folgenden Beispiele dienen dazu, die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen zu
erläutern.
Beispiel I
l,2,3,4-Tetrahydro-4,4-dimethylchinazolin-2-on
Es werden 33 g o-AminophenyldimethylcarbinoI
und 28 g Harnstoff unter langsamem Schütteln im Bad bei 150"C geschmolzen und die flüssige Masse
2 Stunden bei derselben Temperatur gehalten.
Das Reakiionsgemisch wird abgekühlt, mit Äther
zerrieben, und 12 g Harnstoff werden abfiltriert. Eindampfen des Filtrats ergibt einen öligen Rückstand,
der in Benzol aufgelöst und über eine Säule aus Aluminiumoxyd Chromatographien wird, wobei man
mit Chloroform, welches 10% Äthanol enthält, eluiert.
Das Gemisch wird in Äther aufgenommen, filtriert und gründlich mit Äther gewaschen. Es werden 19,5 g
l,2,3,4-Tetrahydro-4,4-dimethylchinazolin-2-on in Form von weißen Kristallen gewonnen, Fp. 161 bis
162'C.
l^^^-Tetrahydro^^-dimcthyl-ö-brom-chinazolin-2-on
Man verfährt wie im Beispiel 1. mit dem Unterschied,
daß als Ausgangsprodukl 2-Amino-5-bromphenyl-dimcthylcarbino!
verwendet wird. Man erhält 35
6o
l^^-Tetrahydro^^-dimethyl-ö-brom-chinazolin-2-on
in Form von weißen Kristallen, Fp. 193 bis 196'C.
ydro^^-dimethyl-o^-dibromchinazolin-2-on
Man verfährt wie im Beispiel 1, mit dem Unterschied,
daß als Ausgangsprodukt 2-Amino-3.5-dibromphenyl-dimethylcarbino! verwendet wird. Man
erhält l^J^-Tetrahydro^^-dimethyl-o^-dibromchinazolin-2-on
in Form von weißen Kristallen. Fp. 218 bis 220 C.
B e i s ρ i e I 4
l^J^-Tetrahydro^^-dimethyl-ö-chlorchinazolin-2-on
Man verfährt wie im Beispiel 1, mit dem Unterschied, daß als Ausgangsprodukt 2-Amino-5-chlorphenyl-dimethylcarbinol
verwendet wird. Man erhält !^,S^-Tetrahydro^^-dimethyl-o-chlor-chinazotin-2-on
in Form von weißen Kristallen, Fp. 195 C.
55
l^^-Tetrahydro^A-dimethyl-o^-dichlorchinazolin-2-on
Man verfährt wie im Beispiel 1, mit dem Unterschied, daß als Ausgangsprodukt 2-Amino-3,5-dichlorphenyl-dimethylcarbinol
verwendet wird. Man erhält 1,2,3,4 - Tetrahydro - 4,4 - dimethyl - 6,8 - dichlor - chinazolin-2-on
in Form von weißen Kristallen Fn 1Q7 Γ
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