DE3512629A1 - Neue triazolopyrimidine und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Neue triazolopyrimidine und verfahren zu ihrer herstellung

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DE3512629A1 DE19853512629 DE3512629A DE3512629A1 DE 3512629 A1 DE3512629 A1 DE 3512629A1 DE 19853512629 DE19853512629 DE 19853512629 DE 3512629 A DE3512629 A DE 3512629A DE 3512629 A1 DE3512629 A1 DE 3512629A1
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Description

Titel der Erfindung
Neue Triazolopyrimidine und Verfahren zu ihrer Herstellung
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft neue Triazolopyrimidine, die in 5- und 7-Stellung durch basische Gruppen substituiert sind und Verfahren zu ihrer Herstellung. Die neuen Verbindungen können als Arzneimittel verwendet werden.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Ausgehend von der Kenntnis der Coronarwirkungen der in der DD 61 269 beschriebenen basisch substituierten Verbindungen wurde überraschend gefunden/ daß bisher unbekannte Verbindungen dieser Klasse Herz-Kreislaufwirkungen aufweisen, die die Wirkungen der bekannten Verbindungen um ein mehrfaches übersteigen und gleichzeitig von so geringer Toxizität sind, daß sie als Arzneimittel anwendbar sind.
Die neuen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel (I)
N A5nA5nA
wobei die Substituenten folgende Bedeutungen haben:
♦ ♦ * *
- R2 und R3 ein Η-Atom, eine Alkylgruppe der Kehtenlänge C- bis C3 oder ein Halogenated;
- R4 eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe der Kettenlänge C4 b-is Cq, gegebenenfalls durch Alkoxy- oder Alkyl gruppen der Kettenlänge C1 bis Cj substituierte Aralkylgruppen, 2.5-Dioxaheptyl- oder 3-Oxahexylreste;
- Rj. ein Η-Atom, eine Alkylgruppe der Kettenlänge C1 bis G3, eine Hydroxyethyl- bzw. Hydroxypropy1gruppe;
- Rq und R7 Η-Atome, eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe der Kettenlänge C1 bis C5, wobei .RQ und R7 auch Bestandteile eines cycloaliphatischen Ringes sein können.
Die Substituenten in 5- und 7-Stellung können auch gegeneinander vertauscht werden.
Aus der Vielzahl eier möglichen Verbindungen der angegebenen Substituenten gemäß Formel (I) '-vurden folgende Verbindungen hinsichtlich ihrer Herz-Kreislaufwirkung als besonders wirksam gefunden:
- 5-Piperidino-7-(N-(n-pentyl)-lsj-(ß-hydrox>'ethyl)-amino)-striazolo(l,5-a)pyrimidin
- 5-Diethylamino-7-(N-(n-pentyl)-N-(ß-hydroxyethyl)-amino)-striazolo(l;5-a)pyrimidin
- 5-Diethylamino-7-(N-(n-hexyl)-N-(ß-Hydroxyethyl)-amino)-striazolo(l,5-a)pyrimidin
- 5-Piperidino-7-(N-(n-hexyl)-N-(ß-hydroxyethyl)-amino)-striazolo(l/5-a)pyrimidin
- 5-Morpholino-7-(N-(n-butyl)-N-(ß-hydrox>'ethyl)-ar.ino)-striazolo(l,5-a)pyrimidin
- 5-Piperidino-7-(N-(ethox>'ethyl)-N-(ß-iiydroxyethyl)-amino)-striazolo(l ,5-a)pyriniidin
- 5-Diethylamino-7-(M-(ethoxyethyl)-N-(ß-hydrox>'ethyl)-amino)-s-triazolo(l/5-a)pyriinidin
Die Verbindungen entsprechend Formel (I) lassen sich besonders gut in Form ihrer physiologisch gut verträglichen Salze anwenden. Zur Salzbildung eignen sich besonders Chlor-, Brom- oder Oodwasserstoffsäure, Schwefel- und Salpetersäure, Oxal-, Malon- und Weinsäure.
Die erfindungsgerciäßen Verbindungen der Formel (I) lassen sich in Analogie zu den Verbindungen der DD 61 269 durch Umsetzung von Triazolopyriraidinen der allgemeinen Formel (II)
HC1C
(π)
in der R2 und R3 die angebenen Bedeutungen haben und Hai für in Chloroder Bromatom steht; mit Aminen der allgemeinen Formel (III)
R(4 oder 6) (III)
R(5 oder 7)
wobei Rj c r ljnfj 7 die angegebenen Bedeutungen haben, herstellen. Die Reaktionen werden in Lösungsmitteln wie Wasser, WasserAAlkohol-Gemischen, Alkoholen, Toluen oder Benzin durchgeführt. Die Reaktion verläuft in zwei Stufen mit den jeweilig substituierten Aminen. Bei Temperaturen unterhalb 293 K wird zunächst das Halogenatom in 7-Stellung durch Amine substituiert und bei Temperaturen bis zum Siedepunkt des jeweils verwendeten Lösungsmittels das Halogenatom in 5-Stellung. Zum Abfangen der bei der Reaktion entstehenden Halogenwasserstoffsäuren werden die im Überschuß eingesetzten Amine der allgemeinen Formel (III) oder Triethylamin, Alkalicarbonate bzw. Ätzalkalien eingesetzt. Die Aufarbeitung der Rohprodukte wird in üblicher Weise vorgenommen. Die Endprodukte werden von den Nebenprodukten durch Extraktion, Destillation oder Umkristallisation getrennt und gereinigt. Störende Verfärbungen können durch Zugabe von Adsorbentien, wie Aktivkohle, Aluminiumoxid oder Bleicherde entfernt werden.
Die erhaltenen Verbindungen können mit Säuren in ihre Salze überführt werden. Werden stereoisomere Verbindungen erhalten, können diese nach bekannten Verfahren in ihre Bestandteile zerlegt werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen, insbesondere die genannten Einzelverbindungen, weisen im Tierversuch hochwirksame und therapeutisch
fr -3 Λ *
Interessante Eigenschaften auf. Im Mittelpunkt steht dabei eine Hemming der ThroBibozytcnafjgregation in vitro und in vivo die entsprechende Wirkungen bekannter. Arznei stoffe vvie Acetylsalicylsiiuro oder Tr'opidil im dos Melirfache übersteigen. An isolierten Herz- und -vorhofpr&paroten entfalten sie eine Koronardilßtetion und eine positiv inotrope Wirksamkeit. Der Blutdruck wirti vorzugsweise bei hypertoner Ausg«n08-lage nesenkt. Sie verhindern einen durch iTypcrosiiKüorcn I3edingungen incfiJ?irrten DeForcyatinnsverlust ü&r Erythrozyten sov/i« deren NeigiJng 2xsr Aggregation und verbessern damit die Strörounnsbecfinfjunsen im Äiikrozirkulotiofisbcreich i^er eine Beeinftussunri des"Ar«c!ii(iot!Söure-Sfcoffwechsels vermindern sie die Bildung von Throtnboxan A^ bzw fördern sie die "Synthese aggregotiönstieeaiaender Prostaglandine- ifisbesondsro vor» SVostacycHn Die Verbindungen erweisen sich el& antinrrhythmlsch wirksam.
Eine weeent! ich© Eifjenschaft der neuen Verbindungers besteht in einer
Sie erweisen sieh dabei als Kalziusminfcaganissten mit hoher Sjiezifität ins Sinne von Fleekenstein (Fleckenstfiifi A.: GaI ic ium öntegonism in heart mti eiüooth miisele- 3. WiI^y 8. Sons New York l..)83). Ihre besondere! Vorteile gegenüber bekannten Ca- -Antagonisten ergeiien sich au« einer hohen Spezifität und Wirkungsstärke ihres leicht reversiblen Effektes sowie die-Entfaltung ihrer Witxsfi^eit besonders bei hrtchfrequenter Stimulation errofjharer fellen. Ihr vielseitiges ph?,rfadto!;ologischfis Wirkungsepekfcrusi. und ihre gerinne a!iuto Toxiziißt erlauben den Einsatz der erfinriungsgetaSßen Verbindungen als Thorr^»eufcika for ischämische Herz- und Kreislauferkrankungen und zeichnen.' sie gegenüber tjisher bekannten Verbindungen aus Die Anwendung erfolgt als Injektionslösung in Forr! einer 5-%i0en w^5rigen Lösung oder in Form von mich bekannten Methoden unihüllten Granulaten tier''»jefflamr-nsetaing 58 f Wirkstoff 20 % Lnktose 19 % Wasser und 3 % Magnesiumstearät-
Oie Erfindung wird durch folgende Beispiele erlSutert; Beispiel 1
18,9 g 5.7-0ichlor-s-triazolo(l,5-a)pyrit8idin vserden in 50 tu Ethanol gelost bzw. suspendiert wni bei 278 his 283 K rait t\ar Losung von 26.1 g n-Amyh?thanoIasiin in 25 ml Ethanol longsata versetzt Dabei wird gerührt xmu nach fieendigung der Zugabe noch 1 Stunde bei 2S3 bis 2£S K gehalten, önnn {?iht «?»an üwr entstandenen Suspension die Lösung von 17 0 g Piperidin in 20 ml Ethanol bei 293 bis 298 K zu und halt 3 Stunden bei 313 bis 323 K und engt den Ansatz ein. Danach wird in 100 ml Methylenchlorid aufgenosmen, 3 mal rait je 75 ml Wasser gewaschen, des Wasser abgetrennt. Das Methylenchlorid wird eingeengt der Rückstand kristallisiert. Aus Benzin umkristallißiert erholt man 26 5 cj. Piperidino-^-CN-Cn-pentyD-N-Cft-hydroxyethyO-araind)^- triazalo(l,5-a)pyr!saidin (BO % der Theorie) vora Schumizpunkt 390 bis 391 K
BAD ORIGINAL
Beispiel 2
18,9 g 5.7-Dichlor-s-*triazolo(l,5-a)pyrimidin werden in 50 ml Ethanol gelöst bzw. suspendiert und bei 278 bis 283 K mit der Lösung von 26,1 g n-Amylethanolamiη in 25 ml Ethanol langsam versetzt. Dabei wird der Ansatz gerührt und nach Beendigung der Zugabe noch 1 Stunde bei 283 bis 288 K gelassen. Die entstandene Suspension wird abgesaugt, in 50 ml Ethanol suspendiert und bei 293 bis 298 K mit der Lösung von 14,6 g Diethylamin versetzt.
Der Ansatz wird dann 3 Stunden unter Rückfluß gehalten und anschließend unter Vakuum eingeengt. Der Ruckstand wird in 100 ml Methylenchlorid aufgenommen, die Methylenchloridphase mit 50 ml Wasser gewaschen und abgetrennt. Das Methylenchlorid wird eingeengt, der Rückstand kristallisiert und aus Ether umkristallisiert. Das entstandene 5-Diethylamino-7-(N-(n-pentyl)-N-(ß-hydroxyethyl)-amino)-s-triazolo-(l,5-a)pyrimidin vom Schmelzpunkt 352 bis 353 K fällt in einer Ausbeute von 225 g (70 % der Theorie) an.
Beispiel 3
In 50 ml Ethanol werden 18,9 g 5.7-Dichlor-s-triazolo(l,5-a)pyrimidin suspendiert. Bei 5 bis 100C läßt man unter Rühren 29,4 g n-Hexylaminoethanol zutropfen, läßt die Temperatur des Ansatzes auf 293 K kommen und rührt ihn 1 Stunde bei dieser Temperatur. Dann wird die angefallene Verbindung abgesaugt, erneut in 150 ml Ethanol suspendiert. Bei Raumtemperatur gibt man 15 g Diethylamin zu, erhitzt das Gemisch dann 3 Stunden zum Sieden. Der Ansatz wird unter Vakuum eingeengt, der Rückstand in 75 ml Chloroform aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Nach dem Waschen wird die organische Phase eingeengt, das erhaltene 5-Diethylamino-7-(n-hexyl)-IM-(ß-hydroxyethyl)-amino)-s-triazolo(l,5-a)pyrimidin aus Petrolether urakristallisiert. Der Schmelzpunkt beträgt 335 bis 336 K und die Ausbeute 16,2 g (50 % der Theorie).
Beispiel 4
Die Reaktionsdurchführung erfolgt wie in Beispiel 3 beschrieben. Für Diethylamin werden 17,1 g Piperidin eingesetzt. Das entstandene 5-Piperidino-7-(N-(n-hexyl)-N-(ß-hydroxyethyl)-amino)-s-triazolo-(l,5-a)pyrimidin wird aus Benzen umkristallisiert. Die Ausbeute beträgt 28 g und der Schmelzpunkt 354 K.
Beispiel 5
18,9 g 5.7-0ichlor-s~tPiazolo(l/5-a)pyriBiidin werden im Gemisch von 50 ml Ethanol/50 ml Wasser suspendiert. Bei einer Temperatur von bis 283 K gibt man langsam 23,6 g n-Butylarainoethanol zu und rührt den Ansatz 3 Stunden bei Raumtemperatur. Die ausgefallene Verbindung wird dann abgesaugt, erneut in 150 ml Methanol suspendiert, 17,4 g Morpholin werden langsam zugegeben und der Ansatz zwei Stunden unter Rückfluß gehalten. Das Methanol wird eingeengt, der Rückstand wird in 75 ml Methylenchlorid aufgenommen und 2mal mit je 50 ml Wasser gewaschen. Nach dem Einengen verbleibt das 5-Morpholino-7-(n-butyl)-iSi-(ß-hydroxyethyl)-amino)-8-triazolo(l,5-a)pyrimidin vom Schmelzpunkt 375 K mit einer Ausbeute von 16 g (50 % d. Theorie).
Beispiel 6
In 200 ml Methanol werden 18,9 g 5.7-Dichlor-s-triazolo(l,5-a)-pyrimidin suspendiert. Bei 5 bis 283 K gibt man 26,6 N-(Ethoxyethyl)-N-(ß-hydroxyethyl)-N-(ß-hydroxyethyl)-amin zu und rührt den Ansatz noch 2 Stunden bei 288 bis 293 K. Anschließend wird das Reaktionsprodukt abgesaugt, erneut in 75 ml Methanol suspendiert, mit 17 g Piperidin versetzt und 3 Stunden bei Siedetemperatur gehalten. Die Suspension wird eingeengt, der Rückstand auskristallisiert. Das 5-Piperidino-7-(fy[-(ethoxyethyl)-N-(ß-hydroxyethyl)-amino)-s-triazolo-(l,5-a)pyrimidin hat, aus Essigsäureethylester umkristallisiert, einem Schmelzpunkt von 393 bis 394 K bei einer Ausbeute von 22 g (65 % der Theorie).
Beispiel 7 .
Die Versuchsdurchführung erfolgt wie in Beispiel 6 angeführt, für 17 g Piperidin werden 14,6 g Diethylamin eingesetzt. Aus.Benzin umkristallisiert erhält man 17,4 g (54 % der Theorie) 5-Diethylaraino-7-(N-(ethoxyethyl)-N-(ß-hydroxyethyl)-amino)-s-triazolo(l,5-a)-pyrimidin vom Schmelzpunkt 342 bis 343 K.

Claims (4)

  1. Erfindungsansprüche
    die Substituenten folgende Bedeutungen haben:
    - Rj und Rg ein H-Atomt eine Alkylgruppe der Kettenlänge C. bis C~ oder etn Halogenatom;
    - R, eine gerad- oder verzwetgtkettige Alkylgruppe der Kettenlänge C. bis CQ, gegebenenfalls durch Alkoxy- oder
    •fr 2?
    Alkylgruppen der KettenIMnge C- bis Cg substituierte Aralkylgruppen, 2.5-Dtoxaheptyl- oder 3-Oxahexylreste;
    - Rc ein Η-Atom, etne Alkylgruppe der Kettenlänge C- bis Cgι etne Hydroxyethyl- bzw. Hydroxypropylgruppe;
    - Rg und R- Η-Atome, eine gerad- oder verzwetgtketttge Alkylgruppe der Kettenlänge C1. bis C,-, wobei Rg und R- auch Bestandteile eines cycloalJphatlschen Rtnges sein können. Die Substituenten in 5- und 7-Stellung können auch gegeneinander vertauscht werden.
  2. 2. Neue s-Trtazolo(1,5-a)pyrimtdine gemäß Punkt 1 insbesondere
    - 5-Piperidlno-7-{N-(n-pentyl)-N-(ß-hydroxyethyl)-amtno)-s-triazolo(1,5-a)pyrtmidtn
    - 5-Dtethylamtno-7-(N~(n-pentyl)-N-(ß-hydroxyethyl)-amino)-s-trtazolo( 1,5-a)pyrtmtdtn
    • 5«Diethylamino-7-(N-(n-hexyl)-N-(ß-hydroxyethyl)-amtno)-s-trtazolo(1,5-a)pyrimtdin
    - 5-Pipertdtno-7-(n-hexyl)-N-(ß-hydroxyethyl)-amtno)-s-triazolo(1,5-a)pyrtmidin
    - 5-iMorphoIino-7-(N-(n-butyI)-N-(ß-hydroxyethyl)-amino)-s-triazolod , 5-a)pyrimIdin
    - 5-P5peridino-7-(N-(ethoxyethyl)-N-(ß-hydroxyethyl)-amino)-s-triazo!o(1 ,5-a)pyrimidin
    - 5-Diethylamino-7-(N-(ethoxyethyl)-N-(ß-hydroxyethyl)-amlno)-s-triazolo(l , 5-a)pyrimid]n
  3. 3. Verfahren zur Darstellung der Verbindungen gemäß Formel (I), insbesondere der Verbindungen gemäß Punkt 2, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
    (H)
    in der R^ und R- die genannten Bedeutungen haben und für Halogen ein Chlor- oder Bromatom steht, mit Aminen der allgemeinen Formel (III)
    sw6)
    in der R, bis R,-, die genannten Bedeutungen haben in zwei Stufen in Anwesenheit von Lösungsmitteln, deren erste bei Temperaturen bis 293 K und deren zweite bei Temperaturen bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels verläuft.
  4. 4. Arzneimittel dadurch gekennzeichnet, daß es eine der Verbindungen gemäß Formel (I), insbesondere eine der Verbindungen
    - 5-P5peridino-7-(N-(n-pentyl)-N-(ß-hydroxyethyl)-am?no)-s-triazolo(1 ,5-a)pyrimidin
    - 5-D}ethylamino-7-/N-(n-Pentyl)-N-(ß-hydroxyethyl)-amino)-s-triazolo(1,5-a)pyrimidin
    5~Diethylam]no-7"-(N-(n-hexyl)-N-(ß-hydroxyethyl)~amlno)-s~trlazolo(1 , 5-a)pynmldin 5-PIp eridino-7-( n-hexy I J-N-(B -hydroxy ethyl) 'ami no) s-trlazolo(1 ,5-a)pynm!din 5-Morp hoM η o-7»(N-(n-b u ty I)-N-(B -hydroxy ethyl) -amino) s-trlazoio(1 ,5-a)pyrimid5n 5-Ptper?d!no-7-(N-(ethoxyethy!)-N-(ß-hydroxyethyl)-amino)-s-trtazoio( 1 ,5-a)pyrimidin 5-diethylamino-7-(N-(ethoxy ethyl)-N-(ß-hydroxy ethyl)-amlno)-s-trtazolo( 1 ,5-a)pyrtmid!n
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