CN110662544A - 具有有用的药学应用的稠合三唑并嘧啶化合物 - Google Patents

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Abstract

一种化合物和/或其药学上可接受的盐具有以下式A。这些化合物可以为PIKfyve激酶抑制剂。

Description

具有有用的药学应用的稠合三唑并嘧啶化合物
对相关申请的交叉引用
本申请要求于2017年3月24日提交的U.S.临时申请No.62/601,501的权益，其以其整体并入本文。
技术领域
本公开涉及可以为PIKfyve激酶抑制剂并且对于例如癌症和自身免疫性疾病等疾病的治疗有用的化合物和/或其药学上可接受的盐。
背景技术
PIKfyve为使PtdIns(3)P在肌醇环的5位磷酸化从而产生3,5-二磷酸磷脂酰肌醇(PtdIns(3,5)P2)的磷酸肌醇激酶。
PIKfyve激酶为酵母Fab1的哺乳动物直系同源物(orthologue)，并且首先在哺乳动物细胞中被发现(Shisheva等人，“Cloning,characterization,and expression of anovel Zn2+-binding FYVE finger-containing phosphoinositide kinase in insulin-sensitive cells”Mol.Cell.Biol.19(1)，pp.623-34，1999)。随后将人类PYKfyve的cDNA和蛋白进行克隆和表征(Cabezas等人，“Cloning and subcellular localization of ahuman phosphatidylinositol 3-phosphate 5-kinase,PIKfyve/Fab1.”，Gene，371(1)，pp.34-41，2006)。人类PIKfyve基因位于2号染色体基因座2q34。该蛋白包括4个主要的结构域(domain)：1)PtdIns(3)P-结合FYVE结构域(氨基酸残基150至219)，2)膜结合DEP结构域(残基365至440)，3)伴侣蛋白样结构域(残基559至1064)和4)催化性磷酸肌醇激酶同源结构域(残基1791至2085)。PIKfyve蛋白的细胞内定位主要限于晚期和早期核内体的膜。在生物化学上，PIKfyve与磷酸肌醇(PI)底物相比显示强烈的对磷脂酰肌醇(PtdIns)的偏好性(preference)并且产生被确定为PtdIns 5-P和PtdIns 3,5-P2的两种产物(Sbrissa等人，“A mammalian ortholog of yeast Fab1p lipid kinase,synthesizes 5-phosphoinositides.Effect of insulin”，J.Biol.Chem.，274(31)，pp.21589-97，1999)。
由PIKfyve产生的PtdIns 3,5-P2对于维持晚期内吞膜(endocytic membrane)完整性是必要的(Ikonomov等人，“Functional dissection of lipid and protein kinasesignals of PIKfyve reveals the role of PtdIns 3,5-P2 production forendomembrane integrity”，J.Biol.Chem.，277(11)，pp.9206-11，2002)。据报道，除了PtdIns以外，PIKfyve也具有蛋白激酶活性并且可以进行自身磷酸化(auto-phosphorylation)(Sbrissa等人，“PIKfyve lipid kinase is a protein kinase:downregulation of 5'-phosphoinositide product formation byautophosphorylation”，Biochemistry，39(51)，pp.15980-9，2000)。
据报道，PIKfyve信号转导通路主要通过经充分证明的在内体运输(endosomaltrafficking)中的作用来调节多种生物学过程。PIKfyve生物学的一个重要方面为其参与作为细胞先天免疫系统的关键部分的Toll样受体信号转导。因此，最近将通过小分子化合物阿吡莫德(apilimod)来抑制响应于TLR激动剂的IL12/23分泌归因于化合物的抑制PIKfyve的PtdIns激酶活性的能力(Cai等人，“PIKfyve,a class III PI kinase,is thetarget of the small molecular IL-12/IL-23inhibitor apilimod and a player inToll-like receptor signaling”，Chem.Biol.，20(7)，pp.912-921，2013)。注意，还将阿吡莫德作为药剂在针对患有克罗恩病或类风湿性关节炎的患者的临床试验中进行研究。
失调的IL12/IL23细胞因子产生涉及包括炎性肠病、银屑病、类风湿性关节炎和多发性硬化的各种炎性疾病病理。最近的研究证明，针对IL12/IL23产生的又一种小分子抑制剂APY0201为PIKfyve的高选择性抑制剂(Hayakawa等人，“Structure-activityrelationship study,target identification,and pharmacological characterizationof a small molecular IL-12/23 inhibitor,APY0201”,Bioorg.Med.Chem.，22(11)，pp.3021-9,2014)。此外，针对通过小鼠巨噬细胞导致的IL-12产生的两种新的小分子抑制剂AS2677131和AS2795440也显示选择性地抑制PIKfyve激酶(Terajima等人，“Inhibitionof c-Rel DNA binding is critical for the anti-inflammatory effects of novelPIKfyve inhibitor”，Eur.J.Pharmacol.，780，pp.93-105,2016)。AS2677131还在实验动物中预防类风湿性关节炎的发展。
PIKfyve还代表了癌症中的药理学靶点。由于其参与对于自体吞噬和巨胞饮体(macropinosome)降解必要的细胞溶质空泡形成(cytosolic vacuolation)和溶酶体融合(lysosomal fusion)反应，对PIKfyve的抑制可以导致在一些癌症类型中运转的溶酶体依赖性营养素生成途径受阻(Kim等人，“Targeting cancer metabolism by simultaneouslydisrupting parallel nutrient access pathways”，J.Clin.Invest.，126(11)，pp.4088-4102，2016)。最近的研究证明，PIKfive(通过PtdIns 5-Ps)可以通过将Rho家族GTPaseRac1活化来调节癌细胞移动性和侵袭性(Dupuis-Coronas等人，“The nucleophosmin-anaplastic lymphoma kinase oncogene interacts,activates,and uses the kinasePIKfyve to increase invasiveness”，J.Biol.Chem.，286(37)，pp.32105-14，2011；Oppelt等人，“PIKfyve,MTMR3 and their product PtdIns5P regulate cancer cellmigration and invasion through activation of Rac1”，Biochem.J.，461(3)，pp.383-90，2014)。PIKfyve的小分子抑制剂YM201636在体外模型中强烈地抑制癌细胞的迁移(Oppelt等人)。通过在数种癌细胞系中观察到的阿吡莫德的抗增殖效应进一步支持PIKfyve抑制对于抗癌疗法的作用。PIKfyve抑制剂在B细胞非何杰金淋巴瘤中但是不在正常细胞中显示选择性的纳摩尔级细胞毒性(Gayle等人，“Identification of apilimod asa first-in-class PIKfyve kinase inhibitor for treatment of B-cell non-Hodgkinlymphoma”，Blood，doi：10.1182/blood-2016-09-736892，2017)。
科学研究共同支持选择PIKfyve作为治疗靶点用于在包括癌症和例如类风湿性关节炎、炎性肠病、银屑病和多发性硬化等自身免疫性疾病的数种疾病情况下的药物干预(pharmacological intervention)。因此，本领域技术人员应当将本发明中描述的小分子化合物的实用性视为适用的而不限于上述疾病。
发明内容
在一个方面，提供2,5,7-三取代的-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶，如式I的化合物和/或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002284412450000041
其中
R1为任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、或任选取代的杂芳基，条件是R1不为环己基，
R2为烷基、芳基、杂芳基、-N＝CH-烷基、-N＝CH-芳基或-N＝CH-杂芳基，其中烷基、芳基和杂芳基各自被任选地取代，
R3和R4独立地为H、任选取代的烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基、或任选取代的杂环基，条件是当R3和R4如此时，R1不为C1-3烷基；或者R3和R4与它们所连接的氮一起形成任选取代的杂环基。
式I的化合物和/或其药学上可接受的盐可以抑制PIKfyve激酶。
在另一方面，提供包含式I的化合物和/或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体的药物组合物。
在另一方面，提供治疗患有通过抑制PIKfyve激酶可治疗的疾病的个体的方法。所述方法包括对有需要的个体给予治疗有效量的包含式I的化合物和/或其药学上可接受的盐的药物组合物，其中这样的给药减轻或消除与所述疾病相关的症状。
附图说明
图1A-1D显示PIKfyve抑制剂选择性地抑制癌细胞系的生长。
图2A-2B显示APY0201和本公开的化合物1均阻断IL-23的分泌。
图3A-3C显示APY0201、阿吡莫德和本公开的化合物1在ML-2癌细胞系中诱导凋亡。
图4示出阿吡莫德、APY 0201、本公开的化合物1和YM201636在PIKfyve激酶抑制试验中的剂量反应曲线。
图5A-5C示出阿吡莫德、APY 0201、本公开的化合物1和YM201636对于不同的血液癌细胞系和在正常的人外周血单核细胞(PBMC)中的剂量反应曲线。
具体实施方式
如本说明书中所使用的，除非上下文另外明确地指明，单数形式"一个/种(a)"、"一个/种(an)"和"所述/该(the)"包括复数指示物。
当一个部分为环状环时，使用术语“n元”来描述环状环具有的环原子的个数。例如，4元环烷基是指例如环丁烷等具有4个环原子的环烷基。
如本文中单独或组合使用的，术语“烷基”是指仅通过单键连接并且不具有任何环状结构的包含1至20个碳原子的直链或支链烃。烷基的实例包括而不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基和二十烷基等。术语“低级烷基”是指仅通过单键连接并且不具有任何环状结构的包含1至6个碳原子的直链或支链烃，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基或戊基。
如本文中单独或组合使用的，术语"芳基"是指具有总计5至14个环原子的单环、双环(稠合的)和三环(稠合的或螺环)烃环系统。当芳基为单环时，单环为芳香族的并且不包含杂原子。当芳基为双环或三环时，双环或三环中的至少一个环为芳香族的并且不包含杂原子，并且当其它环为芳香族环时，其它环不包含杂原子，但是当其它环不为芳香族环时，其它环可以包含或者可以不包含杂原子。连接点可以在任意环原子上。芳基的实例包括而不限于苯、萘、茚满(indane)、1,2,3,4-四氢萘、苯并二氢吡喃、异苯并二氢吡喃、1,2,3,4-四氢喹啉、硫代苯并二氢吡喃1,1-二氧化物、6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯、和2,3-二氢苯并呋喃。
如本文中单独或组合使用的，术语“环烷基”是指具有总计3至14个环原子的单环、双环(稠合的、桥连的或螺环)或三环(稠合的或螺环)烃环系统，其完全饱和或者包含一个以上的不饱和单元，但是单环、双环或三环烃中的单个环均不是芳香族的，并且环原子均不是杂原子。连接点可以在饱和或不饱和的碳上。桥连的双环环烷基是指共用3个以上的碳原子、通过包含至少一个原子的桥使2个桥头碳原子分开的两个烃环。环烷基的实例包括但不限于环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、双环[2.2.2]辛烷、双环[2.2.1]庚烷、螺[2.5]辛烷、螺[3.5]壬烷、螺[4.5]癸烷、和螺[5.5]十一烷。
如本文中单独或组合使用的，术语“杂环基”是指具有4至15个环原子的单环、双环(稠合的、桥连的或螺环)或三环(稠合的或螺环)烃环系统，其完全饱和或者包含一个以上的不饱和单元，但是单环、双环或三环烃中的单个环均不是芳香族的，进一步地，环原子中的至少一个为杂原子。桥连的双环杂环基为其中至少一个碳被杂原子替代的桥连的双环环烷基。杂环基的实例包括但不限于氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉和四氢呋喃。连接点可以在饱和或不饱和的碳或者杂原子上。
如本文中单独或组合使用的，术语“杂芳基”是指具有总计5至14个环原子的单环、双环(稠合的)和三环(稠合的或螺环)环系统，其中单环以及双环和三环环系统中的至少一个环为芳香族的并且包含至少一个选自S、O和N的杂原子。连接点可以在任意环原子上。杂芳基的实例包括而不限于呋喃、噻吩、吡啶、嘧啶、吲哚、苯并呋喃、4,5,6,7-四氢苯并呋喃、4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩、和4,5,6,7-四氢-1H-吲哚。
如本文中单独或组合使用的，术语“任选取代的烷基”或具有相同作用的术语是指未取代的烷基(或未取代的低级烷基)或者由1个、2个或3个选自以下的基团取代的烷基：CN、卤素、-NRR、-NHSO2R、-C(O)NRR、-OR、芳基(例如苯基)、环烷基(例如环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷)、杂环烷基(例如氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉和四氢呋喃)、和杂芳基(例如单环杂芳基)，其中R独立地为H、烷基、芳基(例如苯基)、环烷基(例如环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷)、杂环烷基(例如氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉和四氢呋喃)、或杂芳基(例如单环杂芳基)。类似地，术语“任选取代的低级烷基”是指未取代的低级烷基或者由1个、2个或3个选自以上同一组基团中的基团取代的低级烷基。
如本文中单独或组合使用的，术语“任选取代的芳基”或具有相同作用的术语是指未取代的芳基或者由1个、2个或3个选自以下的基团取代的芳基：烷基、CN、卤素、-NRR、-NHSO2R、-C(O)NRR、-OR、芳基(例如苯基)、环烷基(例如环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷)、杂环烷基(例如氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉和四氢呋喃)、和杂芳基(例如单环杂芳基)，其中R独立地为H、烷基、芳基(例如苯基)、环烷基(例如环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷)、杂环烷基(例如氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉和四氢呋喃)、或杂芳基(例如单环杂芳基)。类似地，术语“任选取代的苯基”是指未取代的苯基或者由1个、2个或3个选自以上同一组基团中的基团取代的苯基。
如本文中单独或组合使用的，术语“任选取代的杂芳基”或具有相同作用的术语是指未取代的杂芳基或者由1个、2个或3个选自以下的基团取代的杂芳基：烷基、CN、卤素、-NRR、-NHSO2R、-OR、芳基(例如苯基)、环烷基(例如环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷)、杂环烷基(例如氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉和四氢呋喃)、和杂芳基(例如单环杂芳基)，其中R独立地为H、烷基、芳基(例如苯基)、环烷基(例如环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷)、杂环烷基(例如氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉和四氢呋喃)、或杂芳基(例如单环杂芳基)。类似地，术语“任选取代的单环杂芳基”是指未取代的单环杂芳基或者由1个、2个或3个选自以上同一组基团中的基团取代的单环杂芳基。
如本文中单独或组合使用的，术语“任选取代的环烷基”或具有相同作用的术语是指未取代的环烷基或者由1个、2个或3个选自以下的基团取代的环烷基：烷基、CN、卤素、-NRR、-NHSO2R、-OR、芳基(例如苯基)、环烷基(例如环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷)、杂环烷基(例如氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉和四氢呋喃)、和杂芳基(例如单环杂芳基)，其中R独立地为H、烷基、芳基(例如苯基)、环烷基(例如环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷)、杂环烷基(例如氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉和四氢呋喃)、或杂芳基(例如单环杂芳基)。
如本文中单独或组合使用的，术语“任选取代的杂环基”或具有相同作用的术语是指未取代的杂环烷基或者由1个、2个或3个选自以下的基团取代的杂环烷基：烷基、CN、卤素、-NRR、-NHSO2R、-OR、芳基(例如苯基)、环烷基(例如环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷)、杂环烷基(例如氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉和四氢呋喃)、和杂芳基(例如单环杂芳基)，其中R独立地为H、烷基、芳基(例如苯基)、环烷基(例如环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷)、杂环烷基(例如氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉和四氢呋喃)、或杂芳基(例如单环杂芳基)。类似地，术语“任选取代的单环杂环基”是指未取代的单环杂环基或者由1个、2个或3个选自以上同一组基团中的基团取代的单环杂环基。
在本说明书中，术语“个体”和“哺乳动物”可互换使用。它们二者均指人类或动物。
本说明书中公开的化合物可以以药学上可接受的盐的形式存在。如本文中所使用的，术语“药学上可接受的盐”是指本说明书中公开的化合物的无毒酸性/阴离子盐或碱性/阳离子盐形式。适当的药学上可接受的盐包括酸加成盐，其可以例如通过将本说明书中公开的化合物的溶液与例如盐酸、硫酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸等药学上可接受的酸的溶液混合来形成。
此外，当本说明书中公开的化合物携带酸性部分时，其适当的药学上可接受的盐可以包括：碱金属盐，例如钠盐或钾盐；碱土金属盐，例如钙盐或镁盐；以及与适当的有机配体形成的盐，例如季铵盐。因此，代表性的药学上可接受的盐包括而不限于乙酸盐、阿司匹林酸盐、苯磺酸盐(benzenesulfonate)、苯甲酸盐、苯磺酸盐(besylate)、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、钙、樟脑磺酸盐(camsylate)(或樟脑磺酸盐(camphorsulphonate))、碳酸盐、氯化物、柠檬酸盐、克拉维酸盐、二盐酸盐、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐(esylate)、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、谷氨酸盐、六氟磷酸盐、海苯酸盐(hibenzate)、海巴明(hydrabamine)、氢溴化物、氢溴酸盐(hydrobromine)、盐酸盐、氢碘酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、异硫代硫酸盐(isothionate)、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、硝酸盐、萘甲酸盐(naphthylate)、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、乳清酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、棕榈酸盐、磷酸盐/二磷酸盐/磷酸氢盐、蔗糖盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐。参见由Stahl and Wermauth编写的“Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use”(Wiley-VCH，Weinberg，德国，2002)。
本说明书中公开的化合物可以以未溶剂化或溶剂化的形式存在。如本文中所使用的，术语‘溶剂化物’描述了包含本说明书中公开的化合物和一种以上的药学上可接受的溶剂分子例如水、乙醇、DMSO或其它有机溶剂的分子复合物。当本说明书中公开的化合物与水形成溶剂化物时，可以使用术语“水合物”代替“溶剂化物”。药学上可接受的溶剂化物包括水合物和溶剂化物，其中溶剂可以由同位素取代，例如，D2O、d6-丙酮、d6-DMSO。
在第一方面，本公开涉及式I的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002284412450000091
其中
R1为任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、或任选取代的杂芳基，条件是R1不为环己基，
R2为烷基、芳基、杂芳基、-N＝CH-烷基、-N＝CH-芳基或-N＝CH-杂芳基，其中烷基、芳基和杂芳基各自被任选地取代，
R3和R4独立地为H、任选取代的烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基、或任选取代的杂环基，条件是当R3和R4如此时，R1不为C1-3烷基；或者R3和R4与它们所连接的氮一起形成任选取代的杂环基。
在一些实施方案中，R1为任选取代的苯基。在一些实施方案中，R1为任选取代的低级烷基。在一些实施方案中，R1为任选取代的单环杂芳基。在一些实施方案中，R1为任选取代的单环杂环基。
在一些实施方案中，R1为任选由一个或两个选自-F、-Cl、-CN、-OH、-C(O)NH2、-CF3、-NH2、-NHSO2-低级烷基、-OCF3、-O-低级烷基和低级烷基的基团取代的苯基。在一些实施方案中，R1为任选由一个或两个选自-F、-Cl、-CN、-OH、-C(O)NH2、-CF3、NH2、-NHSO2-低级烷基、-OCF3、-O-低级烷基和低级烷基的基团取代的吡啶基。在一些实施方案中，R1为任选由一个或两个选自-F、-Cl、-CN、-OH、-C(O)NH2、-CF3、-NH2、-NHSO2-低级烷基、-OCF3、-O-低级烷基和低级烷基的基团取代的嘧啶基。在一些实施方案中，R1为任选由一个或两个选自-F、-Cl、-CN、-OH、-C(O)NH2、-CF3、-NH2、-NHSO2-低级烷基、-OCF3、-O-低级烷基和低级烷基的基团取代的喹啉基或异喹啉基。
在一些实施方案中，R1为任选由一个或两个选自-F、-Cl、-CN、-OH、-C(O)NH2、-CF3、-NH2、-OCF3、-O-低级烷基、低级烷基、苯基和单环杂芳基的基团取代的低级烷基。在一些实施方案中，R1为氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃或吡咯烷基，其各自任选由一个或两个选自-F、-Cl、-CN、-OH、-C(O)NH2、-CF3、-NH2、-OCF3、-O-低级烷基和低级烷基的基团取代。
在一些实施方案中，R2为–N＝CH-芳基、-N＝CH-杂芳基、或–N＝CH-烷基，芳基、杂芳基和烷基各自任选由一个或两个选自-F、-Cl、-CN、-OH、-C(O)NH2、-CF3、-NH2、-NHSO2-低级烷基、-OCF3、-O-低级烷基、低级烷基、苯基和单环杂芳基的基团取代。在一些实施方案中，R2为–N＝CH-苯基、-N＝CH-萘基、-N＝CH-吡啶基、-N＝CH-吲哚基、或-N＝CH-低级烷基，苯基、萘基、吡啶基、吲哚基和低级烷基各自任选由一个或两个选自-F、-Cl、-CN、-OH、-C(O)NH2、-CF3、-NH2、-NHSO2-低级烷基、-OCF3、-O-低级烷基、低级烷基、苯基和单环杂芳基的基团取代。
在一些实施方案中，R3和R4独立地为任选由一个或两个选自CF3、OH、CN、NH2、-OCF3和-O-低级烷基的基团取代的低级烷基。在一些实施方案中，R3和R4与它们所连接的氮一起形成单环杂环基或双环杂环基或者双环芳基，单环杂环基、双环杂环基和双环芳基各自任选由一个或两个选自低级烷基的基团取代。单环杂环基或双环杂环基或者双环芳基可以包含额外的选自N、O和S的杂原子。在一些实施方案中，单环杂环基为4元、5元、6元或7元杂环基。单环杂环基的实例包括氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪、硫代吗啉、硫代吗啉-S-氧化物、硫代吗啉-S,S-二氧化物、氮杂环庚烷、1,4-氧杂氮杂环庚烷、和1,4-硫杂氮杂环庚烷。
在一些实施方案中，R1为
Figure BDA0002284412450000111
Figure BDA0002284412450000112
其中
Figure BDA0002284412450000113
表示与分子的其余部分的连接点。
在一些实施方案中，R2为
Figure BDA0002284412450000114
Figure BDA0002284412450000115
Figure BDA0002284412450000116
其中
Figure BDA0002284412450000117
表示与分子的其余部分的连接点。
在一些实施方案中，R3和R4独立地为甲基、异丙基或2-羟基乙基。在一些实施方案中，R3和R4与它们所连接的氮一起形成以下环中的一种：
Figure BDA0002284412450000121
Figure BDA0002284412450000122
其中
Figure BDA0002284412450000123
表示与分子的其余部分的连接点。
在一些实施方案中，式I的化合物和/或其药学上可接受的盐为式II的化合物和/或其药学上可接受的盐：
其中
R1为任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、或任选取代的杂芳基，条件是R1不为环己基，
R2为任选取代的烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、N＝CH-烷基、N＝CH-芳基或N＝CH-杂芳基，其中烷基、芳基和杂芳基可以被任选地取代，
R5、R6、R7和R8独立地为H或甲基。
在式II的一些实施方案中，R1为任选取代的苯基。在式II的一些实施方案中，R1为任选取代的低级烷基。在式II的一些实施方案中，R1为任选取代的单环杂芳基。在式II的一些实施方案中，R1为任选取代的单环杂环基。
在式II的一些实施方案中，R1为任选由一个或两个选自-F、-Cl、-CN、-OH、-C(O)NH2、-CF3、-NH2、-NHSO2-低级烷基、-OCF3、-O-低级烷基和低级烷基的基团取代的苯基。在式II的一些实施方案中，R1为任选由一个或两个选自-F、-Cl、-CN、-OH、-C(O)NH2、-CF3、NH2、-NHSO2-低级烷基、-OCF3、-O-低级烷基和低级烷基的基团取代的吡啶基。在式II的一些实施方案中，R1为任选由一个或两个选自-F、-Cl、-CN、-OH、-C(O)NH2、-CF3、-NH2、-NHSO2-低级烷基、-OCF3、-O-低级烷基和低级烷基的基团取代的嘧啶基。在式II的一些实施方案中，R1为任选由一个或两个选自-F、-Cl、-CN、-OH、-C(O)NH2、-CF3、-NH2、-NHSO2-低级烷基、-OCF3、-O-低级烷基和低级烷基的基团取代的喹啉基或异喹啉基。
在式II的一些实施方案中，R1为任选由一个或两个选自-F、-Cl、-CN、-OH、-C(O)NH2、-CF3、-NH2、-OCF3、-O-低级烷基、低级烷基、苯基和单环杂芳基的基团取代的低级烷基。在式II的一些实施方案中，R1为氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃或吡咯烷基，其各自任选由一个或两个选自-F、-Cl、-CN、-OH、-C(O)NH2、-CF3、-NH2、-OCF3、-O-低级烷基和低级烷基的基团取代。
在式II的一些实施方案中，R2为–N＝CH-芳基、-N＝CH-杂芳基、或–N＝CH-烷基，芳基、杂芳基和烷基各自任选由一个或两个选自-F、-Cl、-CN、-OH、-C(O)NH2、-CF3、-NH2、-NHSO2-低级烷基、-OCF3、-O-低级烷基、低级烷基、苯基和单环杂芳基的基团取代。在式II的一些实施方案中，R2为–N＝CH-苯基、-N＝CH-萘基、-N＝CH-吡啶基、-N＝CH-吲哚基、或-N＝CH-低级烷基，苯基、萘基、吡啶基、吲哚基和低级烷基各自任选由一个或两个选自-F、-Cl、-CN、-OH、-C(O)NH2、-CF3、-NH2、-NHSO2-低级烷基、-OCF3、-O-低级烷基、低级烷基、苯基和单环杂芳基的基团取代。
在式II的一些实施方案中，R1为
Figure BDA0002284412450000131
Figure BDA0002284412450000132
其中
Figure BDA0002284412450000133
表示与分子的其余部分的连接点。
在式II的一些实施方案中，R2为
Figure BDA0002284412450000141
Figure BDA0002284412450000142
Figure BDA0002284412450000143
其中
Figure BDA0002284412450000144
表示与分子的其余部分的连接点。
在一些实施方案中，式I的化合物和/或其药学上可接受的盐为式III的化合物和/或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002284412450000145
其中
R1为任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、或任选取代的杂芳基，条件是R1不为环己基，
R9为任选取代的烷基、任选取代的芳基、或任选取代的杂芳基，
R3和R4独立地为H、任选取代的烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基、或任选取代的杂环基；或者R3和R4与它们所连接的氮一起形成任选取代的杂环基。
在式III的一些实施方案中，R1为任选取代的苯基。在一些实施方案中，R1为任选取代的低级烷基。在式III的一些实施方案中，R1为任选取代的单环杂芳基。在式III的一些实施方案中，R1为任选取代的单环杂环基。
在式III的一些实施方案中，R1为任选由一个或两个选自-F、-Cl、-CN、-OH、-C(O)NH2、-CF3、-NH2、-NHSO2-低级烷基、-OCF3、-O-低级烷基和低级烷基的基团取代的苯基。在式III的一些实施方案中，R1为任选由一个或两个选自-F、-Cl、-CN、-OH、-C(O)NH2、-CF3、NH2、-NHSO2-低级烷基、-OCF3、-O-低级烷基和低级烷基的基团取代的吡啶基。在式III的一些实施方案中，R1为任选由一个或两个选自-F、-Cl、-CN、-OH、-C(O)NH2、-CF3、-NH2、-NHSO2-低级烷基、-OCF3、-O-低级烷基和低级烷基的基团取代的嘧啶基。在式III的一些实施方案中，R1为任选由一个或两个选自-F、-Cl、-CN、-OH、-C(O)NH2、-CF3、-NH2、-NHSO2-低级烷基、-OCF3、-O-低级烷基和低级烷基的基团取代的喹啉基或异喹啉基。
在式III的一些实施方案中，R1为任选由一个或两个选自-F、-Cl、-CN、-OH、-C(O)NH2、-CF3、-NH2、-OCF3、-O-低级烷基、低级烷基、苯基和单环杂芳基的基团取代的低级烷基。在式III的一些实施方案中，R1为氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃或吡咯烷基，其各自任选由一个或两个选自-F、-Cl、-CN、-OH、-C(O)NH2、-CF3、-NH2、-OCF3、-O-低级烷基和低级烷基的基团取代。
在式III的一些实施方案中，R9为芳基、杂芳基或烷基，其各自任选由一个或两个选自-F、-Cl、-CN、-OH、-C(O)NH2、-CF3、-NH2、-NHSO2-低级烷基、-OCF3、-O-低级烷基、低级烷基、苯基和单环杂芳基的基团取代。在式III的一些实施方案中，R9为苯基、萘基、吡啶基、吲哚基或低级烷基，苯基、萘基、吡啶基、吲哚基和低级烷基各自任选由一个或两个选自-F、-Cl、-CN、-OH、-C(O)NH2、-CF3、-NH2、-NHSO2-低级烷基、-OCF3、-O-低级烷基、低级烷基、苯基和单环杂芳基的基团取代。
在式III的一些实施方案中，R3和R4独立地为任选由一个或两个选自CF3、OH、CN、NH2、-OCF3和-O-低级烷基的基团取代的低级烷基。在式III的一些实施方案中，R3和R4与它们所连接的氮一起形成单环杂环基或双环杂环基或者双环芳基，单环杂环基、双环杂环基和双环芳基各自任选由一个或两个选自低级烷基的基团取代。单环杂环基或双环杂环基或者双环芳基可以包含额外的选自N、O和S的杂原子。在式III的一些实施方案中，单环杂环基为4元、5元、6元或7元杂环基。单环杂环基的实例包括氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪、硫代吗啉、硫代吗啉-S-氧化物、硫代吗啉-S,S-二氧化物、氮杂环庚烷、1,4-氧杂氮杂环庚烷、和1,4-硫杂氮杂环庚烷。
在式III的一些实施方案中，R1为 其中
Figure BDA0002284412450000163
表示与分子的其余部分的连接点。
在式III的一些实施方案中，R2为
Figure BDA0002284412450000164
Figure BDA0002284412450000165
Figure BDA0002284412450000166
其中
Figure BDA0002284412450000167
表示与分子的其余部分的连接点。
在式III的一些实施方案中，R3和R4独立地为甲基、异丙基或2-羟基乙基。在一些实施方案中，R3和R4与它们所连接的氮一起形成以下环中的一种：
Figure BDA0002284412450000168
其中
Figure BDA0002284412450000169
表示与分子的其余部分的连接点。
在本公开的范围内，除非另有规定，如本文中所公开的R1-R9中的每一个的各实施方案可以彼此任意组合。
在一些实施方案中，式I的化合物和/或其药学上可接受的盐选自以下化合物：
在第二方面，本公开涉及在本说明书中公开的包括其各个实施方案的包含式I的化合物和/或其药学上可接受的盐的药物组合物。可以将药物组合物单独或者与其它在治疗上有活性的化合物、药剂、药物或激素组合给予个体。除了如本说明书中公开的包括其各个实施方案的式I的化合物和/或其药学上可接受的盐以外，药物组合物可以包含另外的已知治疗癌症或自身免疫性疾病的在治疗上有效的药剂。
可以使用各种各样的方法中的任一种来制造药物组合物，所述方法包括而不限于常规的混合、溶解、制粒、制糖衣(dragee-making)、磨细、乳化、包封、包埋和冻干。药物组合物可以采取各种各样的形式中的任一种，所述形式包括而不限于无菌溶液剂、混悬剂、乳剂、冻干物(lyophilizate)、片剂、丸剂(pill)、微丸剂(pellet)、胶囊剂、散剂、糖浆剂、酏剂、或任意其它适合用于给药的剂型。
可以将药物组合物以片剂或胶囊剂的形式来提供用于口服给药，其包含约1.0至约1000毫克的式I的化合物和/或其药学上可接受的盐(包括其各个实施方案)，例如约1.0、5.0、10、15、20、25、50、75、100、150、200、250、300、400、500、600、750、800、900和1000毫克的式I的化合物和/或其药学上可接受的盐(包括其各个实施方案)。
药物组合物可以进一步包含药学上可接受的载体。如本文中所使用的，术语“药学上可接受的载体”是指在给药时基本上不具有长期或永久的有害作用的任意载体并且涵盖例如“药学上可接受的溶媒、稳定剂、稀释剂、添加剂、助剂或赋形剂”等术语。通常，将这样的载体与活性化合物混合或者允许其稀释或包封活性化合物，并且所述载体可以为固体、半固体或液体试剂。应当理解的是，活性成分可以是可溶的或者可以将其在期望的载体或稀释剂中作为混悬剂来递送。
可以使用各种各样的药学上可接受的载体中的任一种，所述载体包括而不限于：水性介质，如，例如，水、盐水、甘氨酸和透明质酸等；固体载体，如，例如，淀粉、硬脂酸镁、甘露醇、糖精钠、滑石、纤维素、葡萄糖、蔗糖、乳糖、海藻糖和碳酸镁等；溶剂；分散介质；包衣(coating)；抗细菌剂和抗真菌剂；等渗剂和吸收延迟剂；或任意其它非活性成分。药学上可接受的载体的选择可以取决于给药的方式。除非任意药学上可接受的载体与活性成分不相容，否则考虑将其用于药学上可接受的组合物中。可以在Pharmaceutical Dosage Formsand Drug Delivery Systems(Howard C.Ansel等人编，Lippincott Williams&WilkinsPublishers，第7版.1999)、Remington：The Science and Practice of Pharmacy(AlfonsoR.Gennaro编，Lippincott,Williams&Wilkins，第20版.2000)、Goodman&Gilman's ThePharmacological Basis of Therapeutics(Joel G.Hardman等人编，McGraw-HillProfessional，第10版.2001)和Handbook of Pharmaceutical Excipients(RaymondC.Rowe等人，APhA Publications，第4版，2003)中找到这样的药物载体的具体用途的非限制性实例。这些方案是常规的，并且任何修改均完全在本领域技术人员的范围内并且来自本文的教导。
在第三方面，本公开涉及治疗患有通过抑制PIKfyve激酶可治疗的疾病的个体的方法，所述方法包括对有需要的个体给予治疗有效量的包含式I的化合物和/或其药学上可接受的盐(包括其各个实施方案)的药物组合物，其中这样的给药减轻或消除与所述疾病相关的症状。
所述疾病包括各种形式的癌症和自身免疫性疾病。例如，癌症包括多发性骨髓瘤、非何杰金淋巴瘤、T细胞淋巴瘤和急性粒单核细胞性白血病。自身免疫性疾病包括例如类风湿性关节炎、炎性肠病、银屑病和多发性硬化。
以下实施例本质上为说明性的并且绝不旨在为限制性的。
实施例
实施例1
如以下所示，可以通过本领域技术人员已知的方法来制备式I的化合物。
羧酸与氨基胍在高温下、在酸性条件下的反应形成3-取代-1H-1,2,4-三唑-5-胺：
例如，苯甲酸与氨基胍反应(Kurzer,F.；Godfrey,L.E.A.Angewandte Chemie 75,(23)1157-75(1963))，从而得到3-苯基-1H-1,2,4-三唑-5-胺：
Figure BDA0002284412450000201
这样的氨基三唑将在各种各样的条件下以这样的方式与丙二酸酯或卤化物反应，从而形成2-取代-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5,7-二醇(Bioorganic&MedicinalChemistry Letters 22,(9),3198–3202(2012))：
由此，3-苯基-1H-1,2,4-三唑-5-胺与丙二酰氯反应，从而形成2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5,7-二醇：
Figure BDA0002284412450000203
使用多种例如磷酰氯、PBr5、亚硫酰氯或草酰氯等卤化剂中的任一种，可以使两个羟基容易地被氯或其它卤素替代(Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters 22,(9),3198–3202(2012))。
由此，2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5,7-二醇容易地与磷酰氯反应，从而得到5,7-二氯-2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶：
在温和的条件下，使7-Cl基团被仲胺选择性地替代(US 8957064B2)：
由此，5,7-二氯-2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶与吗啉反应，从而得到4-(5-氯-2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)吗啉：
Figure BDA0002284412450000213
然后，可以如下在较严苛的条件下用例如氨、甲胺或肼等强亲核的胺来置换5-氯基团(JP 04099775 A(1992))：
Figure BDA0002284412450000214
由此，4-(5-氯-2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)吗啉在高温下与水合肼反应，从而提供4-(5-肼基-2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)-吗啉：
如果置换5-氯基团的胺为肼，则其可以与最常见的醛反应，从而形成相应的亚氨基化合物：
Figure BDA0002284412450000221
由此，4-(5-肼基-2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)吗啉与例如苯甲醛等醛反应，从而得到(E)-4-(5-(2-亚苄基肼基)-2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)吗啉：
Figure BDA0002284412450000222
实施例2
(E)-4-(5-(2-(3-甲基亚苄基)肼基)-2-(吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)吗啉(化合物1)的制备
步骤1：3-(吡啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-5-胺的制备
Figure BDA0002284412450000223
将异烟酸(13.36g，108.5mmol)和氨基胍盐酸盐(5.0g，45.2mmol)在开口小瓶中的均质混合物在230℃下加热1h，此时气体逸出停止。经冷却的残余物在水中并且将其通过色谱在Amberlite CG-50–1型树脂上来纯化。用水洗脱除去过量的异烟酸并且进一步用0.5M碳酸铵溶液洗脱，得到纯的3-(吡啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-5-胺(5.97g，收率82％)。[M+H]+＝161.8。
步骤2：5,7-二氯-2-(吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶的制备
Figure BDA0002284412450000224
将3-(吡啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-5-胺(5.0g，31.0mmol)溶解在乙腈(125mL)中，用丙二酰氯(4.37g，31.0mmol)处理，并且在非活性气氛下搅拌2.5h，此时添加另一份丙二酰氯(2.18g，15mmol)。在另外搅拌2h之后，使反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。将各层分离并且将水层二次萃取。将合并的层干燥并且蒸发至干，从而得到粗制残余物，使其悬浮在冰冷的磷酰氯(50mL)中。将混合物加热回流5h。将反应混合物冷却并且减压除去大部分溶剂。使残余物在二氯甲烷和水之间分配，将有机层干燥并且蒸发从而留下残余物。通过使用乙酸乙酯–己烷的Combi快速色谱来纯化粗产物得到纯的5,7-二氯-2-(吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶(0.760g，收率9.2％)。[M+H]+＝265.9。
步骤3：4-(5-氯-2-(吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)吗啉的制备
将5,7-二氯-2-(吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶(0.520g，1.95mmol)溶解在二噁烷(10mL)中并且用吗啉(0.340g，3.9mmol)处理。将反应混合物在室温下搅拌30min，此时使混合物在二氯甲烷和水之间分配。将各层分离并且将水层用二氯甲烷再次萃取。将合并的有机层干燥并且蒸发至干。将固体残余物用少许甲醇来研磨、过滤并且干燥，从而得到纯的4-(5-氯-2-(吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)吗啉(0.600g，收率97％)。[M+H]+＝316.8。
步骤4：((E)-4-(5-(2-(3-甲基亚苄基)肼基)-2-(吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)吗啉(化合物1)的制备
Figure BDA0002284412450000232
使4-(5-氯-2-(吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)吗啉(0.600g，1.9mmol)和水合肼(1mL)在密封的小瓶中悬浮在乙醇(25mL)中，并且在微波反应器中在150℃下加热10min，然后在120℃下再加热10min。使经冷却的反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。将水相用乙酸乙酯二次萃取，并且将合并的有机萃取物干燥并蒸发至干。将粗制残余物([M+H]+＝313.1)悬浮在甲醇(10mL)中，并且添加乙酸(10μL)和3-甲基苯甲醛(0.228g，1.9mmol)。将所得混合物在室温下搅拌30min，此时添加另外的甲醇(5mL)和3-甲基苯甲醛(0.114g)。在室温下再搅拌60min之后，将反应进行过滤，并且将由此获得的固体(.597g，收率76％)溶解(taken up)在吡啶中并通过HPLC来进一步纯化，从而得到纯的((E)-4-(5-(2-(3-甲基亚苄基)肼基)-2-(吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)吗啉(化合物1)[M+H]+＝415.1。
实施例3
(E)-2,2-二甲基-4-(5-(2-(3-甲基亚苄基)肼基)-2-(吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)吗啉(化合物2)的制备
Figure BDA0002284412450000241
使用实施例2中所述的方法，在步骤3中用2,2-二甲基吗啉代替吗啉，制备(E)-2,2-二甲基-4-(5-(2-(3-甲基亚苄基)肼基)-2-(吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)吗啉。[M+H]+＝443.1。
实施例4
(E)-4-(5-(2-(3-甲基亚苄基)肼基)-2-(吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶-7-基)吗啉(化合物3)的制备
Figure BDA0002284412450000242
使用实施例2中所述的方法，在步骤1中用烟酸代替异烟酸，制备(E)-4-(5-(2-(3-甲基亚苄基)肼基)-2-(吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶-7-基)吗啉。[M+H]+＝415.1
实施例5
(E)-4-(5-(2-(3-甲氧基亚苄基)肼基)-2-(吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)吗啉(化合物4)的制备
Figure BDA0002284412450000251
使用实施例2中所述的方法，在步骤4中用3-甲氧基苯甲醛代替3-甲基苯甲醛，制备(E)-4-(5-(2-(3-甲氧基亚苄基)肼基)-2-(吡啶-4-基)-[1,2,4]-三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)吗啉。[M+H]+＝431.1。
实施例6
(E)-N-(3-((2-(7-吗啉代-2-(吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)亚肼基)甲基)苯基)甲烷磺酰胺(化合物5)的制备
Figure BDA0002284412450000252
使用实施例2中所述的方法，在步骤4中用2-苯基乙胺代替肼，制备(E)-N-(3-((2-(7-吗啉代-2-(吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)亚肼基)甲基)苯基)甲烷磺酰胺。[M+H]+＝494.1。
实施例7
(E)-4-(5-(2-(3-甲基亚苄基)肼基)-2-(喹啉-4-基)-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶-7-基)吗啉(化合物6)的制备
Figure BDA0002284412450000261
使用实施例2中所述的方法，在步骤1中用喹啉-4-羧酸代替异烟酸，制备(E)-4-(5-(2-(3-甲基亚苄基)肼基)-2-(喹啉-4-基)-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶-7-基)吗啉。[M+H]+＝465.1。
实施例8
(E)-4-(5-(2-(3-甲基亚苄基)肼基)-2-(嘧啶-4-基)-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶-7-基)吗啉(化合物7)的制备
Figure BDA0002284412450000262
使用实施例2中所述的方法，在步骤1中用嘧啶-4-羧酸代替异烟酸，制备(E)-4-(5-(2-(3-甲基亚苄基)肼基)-2-(嘧啶-4-基)-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶-7-基)吗啉。[M+H]+＝416.1。
实施例9
(E)-4-(5-(2-((1H-吲哚-3-基)亚甲基)肼基)-2-(吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶-7-基)吗啉(化合物8)的制备
Figure BDA0002284412450000263
使用实施例2中所述的方法，在步骤4中用吲哚-3-甲醛代替3-甲基苯甲醛，制备(E)-4-(5-(2-((1H-吲哚-3-基)亚甲基)肼基)-2-(吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶-7-基)吗啉。[M+H]+＝440.1。
实施例10
(E)-4-(5-(2-(吡啶-3-基亚甲基)肼基)-2-(吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶-7-基)吗啉(化合物9)的制备
Figure BDA0002284412450000271
使用实施例2中所述的方法，在步骤4中用吡啶-3-甲醛代替3-甲基苯甲醛，制备(E)-4-(5-(2-(吡啶-3-基亚甲基)肼基)-2-(吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶-7-基)吗啉。[M+H]+＝402.1。
实施例11
(E)-3-((2-(7-吗啉代-2-(吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)亚肼基)甲基)苄腈(化合物10)的制备
Figure BDA0002284412450000272
使用实施例2中所述的方法，在步骤4中用3-氰基苯甲醛代替3-甲基苯甲醛，制备(E)-3-((2-(7-吗啉代-2-(吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)亚肼基)甲基)苄腈。[M+H]+＝426.1。
实施例12
(E)-4-(5-(2-((6-甲氧基萘-2-基)亚甲基)肼基)-2-(吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)吗啉(化合物11)的制备
Figure BDA0002284412450000273
使用实施例2中所述的方法，在步骤4中用6-甲氧基-2-萘甲醛代替3-甲基苯甲醛，制备(E)-4-(5-(2-((6-甲氧基萘-2-基)亚甲基)肼基)-2-(吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)吗啉。[M+H]+＝481.1。
实施例13
(E)-4-(5-(2-(3-异丙基亚苄基)肼基)-2-(吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)吗啉(化合物12)的制备
Figure BDA0002284412450000281
使用实施例2中所述的方法，在步骤4中用3-异丙基苯甲醛代替3-甲基苯甲醛，制备(E)-4-(5-(2-(3-异丙基亚苄基)肼基)-2-(吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)吗啉。[M+H]+＝443.1。
实施例14
PIKfyve抑制剂APY0201选择性地抑制癌细胞系的生长
在以下两种化合物的存在下评估数种癌细胞系的存活率(viability)：PIKfyve抑制剂APY0201和Dinaciclib(CDK抑制剂，也是本领域技术人员已知的癌细胞生长的有效抑制剂)。对三种癌细胞系(多发性骨髓瘤KMS12E、非何杰金淋巴瘤SU-DHL4、T细胞淋巴瘤Hut-78)和源自健康个体的正常的人外周血单核细胞进行试验。将细胞在补充有10％胎牛血清的RPMI培养基中铺板在384孔板中。以30μL/孔的总体积，将癌细胞以1000个细胞/孔铺板并且将正常细胞以每孔10,000个细胞铺板。在铺板之后即刻，以如下5种浓度添加供试化合物：10μM-1μM-0.01μM-0.001μM，对于每个浓度一式两份。将细胞在含有5％CO2的湿润的培养箱中、在37℃下暴露于化合物70小时。通过Presto Blue试剂(Thermo Scientific/Invitrogen)来测定细胞存活率。Dinaciclib以类似的效力(IC50：10nM-15nM)抑制所有细胞类型的存活率。PIKfyve抑制剂APY0201有效地抑制三种癌细胞系的存活率(IC50：33nM-46nM)，但是，与Dinaciclib不同，其不会显著地抑制正常的PBMC的存活率(IC50>10μM)，证明其对癌细胞的选择性超过正常细胞>100倍。参见图1A-1D。
类似地，在阿吡莫德、APY0201、本公开的化合物1(记载于本公开的实施例2中的)和YM201636的存在下，评估癌细胞系T细胞淋巴瘤Hut-78和多发性骨髓瘤KMS12E以及正常的人外周血单核细胞的存活率。阿吡莫德、APY0201和化合物1显示对癌细胞的选择性超过正常细胞：
Figure BDA0002284412450000291
也参见图5A-C。
实施例15
PIKfyve抑制剂APY0201和化合物1(记载于本公开的实施例2中的)对用LPS刺激的正常的人外周单核细胞的IL23分泌的影响
将人PBMC在补充有10％FBS的RPMI培养基中以每孔150,000个细胞的密度铺板在96孔板中。将细胞用化合物预温育2h。在预温育之后，将细胞用100ng/mL LPS刺激18小时。通过ELISA(人IL-23Quantikine ELISA试剂盒，R&D cat#D2300B)来测定分泌的IL-23。结论：APY0201和化合物1(指定为NSN22769)完全阻断由LPS诱导的PBMC导致的IL-23的分泌。参见图2A和2B。
实施例16
PIKfyve抑制剂和化合物1(记载于本公开的实施例2中的)在ML-2癌细胞系中诱导凋亡
将急性粒单核细胞性白血病细胞ML-2在补充有10％FBS的RPMI培养基中以每孔50,000个细胞的密度铺板在96孔板中。将细胞暴露于化合物，并且在暴露于化合物后15h、24h和41h，在细胞中测量早期凋亡标记物半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3/7(Caspase 3/7)活性。使用
Figure BDA0002284412450000301
3/7检测(Promega)并且根据由制造商提供的方案来测定半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶活性。结论：包括化合物1(指定为NSN22769)的所有三种化合物均在ML-2细胞中引起半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3/7活化，其为早期凋亡的标志。参见图3A-3C。
实施例17
生物化学PIKfyve试验
在杆状病毒表达系统中表达为N-末端GST融合蛋白(265kDa)的全长人重组PIKFYVE从Carna Biosciences(Kobe，日本)获得。Bodipy标记的磷脂酰肌醇3-磷酸(PI3P)从Echelon Biosciences(Salt Lake City，UT USA)获得。1,2-二辛酰基-sn-甘油-3-磷酸-L-丝氨酸(PS)购自Avanti Polar Lipids(Alabaster，AL US)。
如下来制备PI3P/PS底物：在玻璃容器中在氯仿中制备10mM PS的储备液。在50mMHEPES(pH7.5)中制备1mM PI3P储备液。在实验之前，使PS储备液在氮气流下迅速地蒸发，并且将干燥的丸粒重新悬浮在50mM HEPES(pH7.5)中达到最终浓度为20μM。将重悬的PS与PI3P以10:1的摩尔比(10μM PS和1μM PIP2)混合。将制备的PI3P/PS混合物在超声水浴中超声处理15min(3次，每次5min)。
激酶反应如下以20μL的总体积组装(assemble)在384孔板(Greiner)中：将激酶蛋白在包含25mM HEPES(pH 7.5)、1mM DTT、2.5mM MgCl2和2.5mM MnCl2、0.005％Triton X-100的分析缓冲液中预稀释，并且将其分配至384孔板中(每孔10μL)。将供试化合物在DMSO中连续预稀释并且通过声学分配(acoustic dispensing)(Labcyte Echo)添加至蛋白样品中。使DMSO的浓度在所有样品中均等于1％。将所有供试化合物在12个浓度下一式三份进行试验。将对照样品(在不存在抑制剂、仅DMSO的情况下0％抑制)和100％抑制(在不存在酶的情况下)一式四份组装，并且用于计算在化合物存在下的％抑制。通过添加10μL补充有ATP的PI3P/PS底物来引发反应。酶的最终浓度为2nM，ATP的最终浓度为10μM。使激酶反应在室温下进行3h。在温育之后，通过添加50μL终止缓冲液(100mM HEPES，pH7.5，0.01％TritonX-100，20mM EDTA)来将反应淬灭。在微流体电泳仪(microfluidic electrophoresisinstrument)(Caliper
Figure BDA0002284412450000311
3000，Caliper Life Sciences/Perkin Elmer)上分析终止板(terminated plate)。PI(3)P底物和PI(3,5)P产物峰的相对荧光强度的变化为所测量的参数。将各供试样品中的活性确定为产物与总和的比(PSR)：P/(S+P)，其中P为产物的峰高，并且S为底物的峰高。
使用以下等式来确定抑制百分比(Pinh)：
Pinh＝(PSR0％inh-PSR化合物)/(PSR0％inh-PSR100％inh)*100，其中：PSR化合物为在化合物存在下的产物/总和比，PSR0％inh为在不存在化合物的情况下的产物/总和比，并且PSR100％inh为在不存在酶的情况下的产物/总和比。为了确定化合物的IC50(50％抑制)，使用XLfit软件(IDBS)通过4参数sigmoid剂量反应模型来拟合％-inh cdata(Pinh对化合物浓度)。
在该试验中，测试阿吡莫德、APY0201、本公开的化合物1(记载于本公开的实施例2中的)和YM201636抑制PIKfyve激酶的能力。结果在图4和以下的表中示出：
Figure BDA0002284412450000312

Claims (27)

1.一种式I的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0002284412440000011
其中
R1为任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、或任选取代的杂芳基，条件是R1不为环己基，
R2为烷基、芳基、杂芳基、-N＝CH-烷基、-N＝CH-芳基或-N＝CH-杂芳基，其中所述烷基、芳基和杂芳基各自被任选地取代，
R3和R4独立地为H、任选取代的烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基、或任选取代的杂环基，条件是当R3和R4如此时，R1不为C1-3烷基；或者R3和R4与它们所连接的氮一起形成任选取代的杂环基。
2.根据权利要求1所述的化合物和/或其药学上可接受的盐，其为式II的化合物和/或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0002284412440000012
其中
R1为任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、或任选取代的杂芳基，条件是R1不为环己基，
R2为任选取代的烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、N＝CH-烷基、N＝CH-芳基或N＝CH-杂芳基，其中烷基、芳基和杂芳基可以被任选地取代，
R5、R6、R7和R8独立地为H或甲基。
3.根据权利要求1所述的化合物和/或其药学上可接受的盐，其为式III的化合物和/或其药学上可接受的盐：
其中
R1为任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、或任选取代的杂芳基，条件是R1不为环己基，
R9为任选取代的烷基、任选取代的芳基、或任选取代的杂芳基，
R3和R4独立地为H、任选取代的烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基、或任选取代的杂环基；或者R3和R4与它们所连接的氮一起形成任选取代的杂环基。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物和/或其药学上可接受的盐，其中R1为任选取代的苯基、任选取代的低级烷基、任选取代的单环杂芳基、或任选取代的单环杂环基。
5.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物和/或其药学上可接受的盐，其中R1为任选由一个或两个选自-F、-Cl、-CN、-OH、-C(O)NH2、-CF3、-NH2、-NHSO2-低级烷基、-OCF3、-O-低级烷基和低级烷基的基团取代的苯基。
6.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物和/或其药学上可接受的盐，其中R1为任选由一个或两个选自-F、-Cl、-CN、-OH、-C(O)NH2、-CF3、NH2、-NHSO2-低级烷基、-OCF3、-O-低级烷基和低级烷基的基团取代的吡啶基。
7.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物和/或其药学上可接受的盐，其中R1为任选由一个或两个选自-F、-Cl、-CN、-OH、-C(O)NH2、-CF3、-NH2、-NHSO2-低级烷基、-OCF3、-O-低级烷基和低级烷基的基团取代的嘧啶基。
8.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物和/或其药学上可接受的盐，其中R1为任选由一个或两个选自-F、-Cl、-CN、-OH、-C(O)NH2、-CF3、-NH2、-NHSO2-低级烷基、-OCF3、-O-低级烷基和低级烷基的基团取代的喹啉基或异喹啉基。
9.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物和/或其药学上可接受的盐，其中R1为任选由一个或两个选自-F、-Cl、-CN、-OH、-C(O)NH2、-CF3、-NH2、-OCF3、-O-低级烷基、低级烷基、苯基和单环杂芳基的基团取代的低级烷基。
10.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物和/或其药学上可接受的盐，其中R1为氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃或吡咯烷基，其各自任选由一个或两个选自-F、-Cl、-CN、-OH、-C(O)NH2、-CF3、-NH2、-OCF3、-O-低级烷基和低级烷基的基团取代。
11.根据权利要求1或2所述的化合物和/或其药学上可接受的盐，其中R2为–N＝CH-芳基、-N＝CH-杂芳基、或–N＝CH-烷基，芳基、杂芳基和烷基各自任选由一个或两个选自-F、-Cl、-CN、-OH、-C(O)NH2、-CF3、-NH2、-NHSO2-低级烷基、-OCF3、-O-低级烷基、低级烷基、苯基和单环杂芳基的基团取代。
12.根据权利要求1或2所述的化合物和/或其药学上可接受的盐，其中R2为–N＝CH-苯基、-N＝CH-萘基、-N＝CH-吡啶基、-N＝CH-吲哚基、或-N＝CH-低级烷基，苯基、萘基、吡啶基、吲哚基和低级烷基各自任选由一个或两个选自-F、-Cl、-CN、-OH、-C(O)NH2、-CF3、-NH2、-NHSO2-低级烷基、-OCF3、-O-低级烷基、低级烷基、苯基和单环杂芳基的基团取代。
13.根据权利要求1或3所述的化合物和/或其药学上可接受的盐，其中R3和R4独立地为任选由一个或两个选自CF3、OH、CN、NH2、-OCF3和-O-低级烷基的基团取代的低级烷基。
14.根据权利要求1或3所述的化合物和/或其药学上可接受的盐，其中R3和R4与它们所连接的氮一起形成单环杂环基或双环杂环基或者双环芳基，所述单环杂环基、双环杂环基和双环芳基各自任选由一个或两个选自低级烷基的基团取代。
15.根据权利要求14所述的化合物和/或其药学上可接受的盐，其中所述单环杂环基为氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪、硫代吗啉、硫代吗啉-S-氧化物、硫代吗啉-S,S-二氧化物、氮杂环庚烷、1,4-氧杂氮杂环庚烷、或1,4-硫杂氮杂环庚烷。
16.根据权利要求3所述的化合物和/或其药学上可接受的盐，其中R9为芳基、杂芳基或烷基，其各自任选由一个或两个选自-F、-Cl、-CN、-OH、-C(O)NH2、-CF3、-NH2、-NHSO2-低级烷基、-OCF3、-O-低级烷基、低级烷基、苯基和单环杂芳基的基团取代。
17.根据权利要求3所述的化合物和/或其药学上可接受的盐，其中R9为苯基、萘基、吡啶基、吲哚基或低级烷基，苯基、萘基、吡啶基、吲哚基和低级烷基各自任选由一个或两个选自-F、-Cl、-CN、-OH、-C(O)NH2、-CF3、-NH2、-NHSO2-低级烷基、-OCF3、-O-低级烷基、低级烷基、苯基和单环杂芳基的基团取代。
18.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物和/或其药学上可接受的盐，其中R1为
Figure FDA0002284412440000041
Figure FDA0002284412440000042
其中
Figure FDA0002284412440000043
表示与分子的其余部分的连接点。
19.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物和/或其药学上可接受的盐，其中R2为
Figure FDA0002284412440000044
Figure FDA0002284412440000045
Figure FDA0002284412440000046
其中
Figure FDA0002284412440000047
表示与分子的其余部分的连接点。
20.根据权利要求1或3所述的化合物和/或其药学上可接受的盐，其中R3和R4独立地为甲基、异丙基或2-羟基乙基。
21.根据权利要求1或3所述的化合物和/或其药学上可接受的盐，其中R3和R4与它们所连接的氮一起形成以下环中的一种：
Figure FDA0002284412440000052
其中
Figure FDA0002284412440000053
表示与分子的其余部分的连接点。
22.根据权利要求1所述的化合物和/或其药学上可接受的盐，其选自以下化合物：
Figure FDA0002284412440000054
Figure FDA0002284412440000061
23.一种药物组合物，其包含权利要求1的化合物和/或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
24.一种治疗患有通过抑制PIKfyve激酶可治疗的疾病的个体的方法，所述方法包括对有需要的个体给予治疗有效量的包含权利要求1的化合物和/或其药学上可接受的盐的药物组合物，其中这样的给药减轻或消除与所述疾病相关的症状。
25.根据权利要求24所述的方法，其中所述疾病选自各种形式的癌症和自身免疫性疾病。
26.根据权利要求25所述的方法，其中所述癌症选自多发性骨髓瘤、非何杰金淋巴瘤、T细胞淋巴瘤和急性粒单核细胞性白血病。
27.根据权利要求25所述的方法，其中所述自身免疫性疾病选自类风湿性关节炎、炎性肠病、银屑病和多发性硬化。
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