JP2020511549A - 有用な医薬用途を有する縮合トリアゾロ−ピリミジン化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
[0001] 本出願は、全体として本明細書に組み込まれる、2017年3月24日出願の米国特許仮出願第62/601,501号の利益を主張する。
[式中、
R1は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり(ただし、R1は、シクロヘキシルでない)、
R2は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、−N=CH−アルキル、−N=CH−アリール、または−N=CH−ヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アリールおよびヘテロアリールのそれぞれは、置換されていてもよく、
R3およびR4は独立して、H、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、もしくは置換されていてもよいヘテロシクリルであり(ただし、R3およびR4がこのような場合、R1は、C1〜3アルキルでない)、またはR3およびR4はそれらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよいヘテロシクリルを形成する]
の化合物および/またはその薬学的に許容される塩などの2,5,7−三置換−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジンが提供される。
[式中、
R1は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり(ただし、R1は、シクロヘキシルでない)、
R2は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、−N=CH−アルキル、−N=CH−アリール、または−N=CH−ヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アリールおよびヘテロアリールのそれぞれは、置換されていてもよく、
R3およびR4は独立して、H、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、もしくは置換されていてもよいヘテロシクリルであり(ただし、R3およびR4がこのような場合、R1は、C1〜3アルキルでない)、またはR3およびR4はそれらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよいヘテロシクリルを形成する]
の化合物またはその薬学的に許容される塩を対象にする。
[式中、
は、分子の残りの部分への結合点を示す]
である。
[式中、
は、分子の残りの部分への結合点を示す]
である。
[式中、
は、分子の残りの部分への結合点を示す]
の1つを形成する。
[式中、
R1は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり(ただし、R1は、シクロヘキシルでない)、
R2は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、N=CH−アルキル、N=CH−アリール、またはN=CH−ヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アリールおよびヘテロアリールは置換されていてもよく、
R5、R6、R7、およびR8は独立して、Hまたはメチルである]
の化合物および/またはその薬学的に許容される塩である。
[式中、
は、分子の残りの部分への結合点を示す]
である。
[式中、
は、分子の残りの部分への結合点を示す]
である。
[式中、
R1は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり(ただし、R1は、シクロヘキシルでない)、
R9は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり、
R3およびR4は独立して、H、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、もしくは置換されていてもよいヘテロシクリルであり、またはR3およびR4はそれらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよいヘテロシクリルを形成する]
の化合物および/またはその薬学的に許容される塩である。
[式中、
は、分子の残りの部分への結合点を示す]
である。
[式中、
は、分子の残りの部分への結合点を示す]
である。
[式中、
は、分子の残りの部分への結合点を示す]
の1つを形成する。
[0070] 式Iの化合物は、以下に例示する当業者に公知の方法によって調製することができる。
例えば、安息香酸はアミノグアニジンと反応して(Kurzer, F.; Godfrey, L. E. A. Angewandte Chemie 75, (23) 1157-75 (1963))、3−フェニル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミンを生成する:
(E)−4−(5−(2−(3−メチルベンジリデン)ヒドラジニル)−2−(ピリジン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)モルホリン(化合物1)の調製
工程1:3−(ピリジン−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミンの調製
工程2:5,7−ジクロロ−2−(ピリジン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジンの調製
工程3:4−(5−クロロ−2−(ピリジン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)モルホリンの調製
工程4:((E)−4−(5−(2−(3−メチルベンジリデン)ヒドラジニル)−2−(ピリジン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)モルホリン(化合物1)の調製
(E)−2,2−ジメチル−4−(5−(2−(3−メチルベンジリデン)ヒドラジニル)−2−(ピリジン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)モルホリン(化合物2)の調製
(E)−4−(5−(2−(3−メチルベンジリデン)ヒドラジニル)−2−(ピリジン−3−イル)−[1,2,4]トリアゾール[1,5−a]ピリミジン−7−イル)モルホリン(化合物3)の調製
(E)−4−(5−(2−(3−メトキシベンジリデン)ヒドラジニル)−2−(ピリジン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)モルホリン(化合物4)の調製
(E)−N−(3−((2−(7−モルホリノ−2−(ピリジン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−イル)ヒドラゾノ)メチル)フェニル)メタンスルホンアミド(化合物5)の調製
(E)−4−(5−(2−(3−メチルベンジリデン)ヒドラジニル)−2−(キノリン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾール[1,5−a]ピリミジン−7−イル)モルホリン(化合物6)の調製
(E)−4−(5−(2−(3−メチルベンジリデン)ヒドラジニル)−2−(ピリミジン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾール[1,5−a]ピリミジン−7−イル)モルホリン(化合物7)の調製
(E)−4−(5−(2−((1H−インドール−3−イル)メチレン)ヒドラジニル)−2−(ピリジン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾール[1,5−a]ピリミジン−7−イル)モルホリン(化合物8)の調製
(E)−4−(5−(2−(ピリジン−3−イルメチレン)ヒドラジニル)−2−(ピリジン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾール[1,5−a]ピリミジン−7−イル)モルホリン(化合物9)の調製
(E)−3−((2−(7−モルホリノ−2−(ピリジン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−イル)ヒドラゾノ)メチル)ベンゾニトリル(化合物10)の調製
(E)−4−(5−(2−((6−メトキシナフタレン−2−イル)メチレン)ヒドラジニル)−2−(ピリジン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)モルホリン(化合物11)の調製
(E)−4−(5−(2−(3−イソプロピルベンジリデン)ヒドラジニル)−2−(ピリジン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)モルホリン(化合物12)の調製
PIKfyve阻害薬APY0201は、がん細胞系の増殖を選択的に阻害する
[0097] いくつかのがん細胞系の生存率を、2つの化合物:PIKfyve阻害薬APY0201、およびディナシクリブ(がん細胞増殖の強力な阻害薬としても当業者に公知であるCDK阻害薬)の存在下で評価した。多発性骨髄腫KMS12E、非ホジキンリンパ腫SU−DHL4、T細胞リンパ腫Hut−78の3つのがん細胞系、および健常個体に由来する正常なヒト末梢血単核細胞を試験した。細胞を、384ウェルプレートにおいて10%ウシ胎仔血清を添加したRPMI培地に播種した。がん細胞を1000細胞/ウェルで播種し、正常細胞を1ウェル当たり10,000細胞で全体積30μL/ウェルとして播種した。播種の直後に、被験化合物を5つの濃度:10μM−1μM−0.01μM−0.001μMで各濃度についてデュプリケートウェルに添加した。細胞を、加湿インキュベータ中で5%CO2を用いて化合物に37℃で70時間曝露した。細胞生存率をPresto Blue試薬(Thermo Scientific/Invitrogen)によって決定した。ディナシクリブは、すべての細胞タイプの生存率を同様の効力で阻害した(IC50:10nM〜15nM)。PIKfyve阻害薬APY0201は、3つのがん細胞系の生存率を強力に阻害した(IC50:33nM〜46nM)が、ディナシクリブと異なって、正常PBMCの生存率を有意には阻害せず(IC50>10μM)、これは、正常細胞に比べてがん細胞に対する選択性が>100倍であることを示す。図1A〜1Dを参照のこと。
図5A〜Cも参照のこと。
LPSで刺激された正常ヒト末梢単球によるIL23分泌に対するPIKfyve阻害薬APY0201および化合物1(本開示の実施例2に記載されている)の効果
[0099] ヒトPBMCを、96ウェルプレートにおいて1ウェル当たり150,000細胞の密度で10%FBSを添加したRPMI培地に播種した。細胞を化合物と共に2時間プレインキュベートした。プレインキュベートした後に、細胞を100ng/mLのLPSで18時間刺激した。分泌されたIL−23をELISAによって決定した(ヒトIL-23 Quantikine ELISAキット、R&D cat#D2300B)。結論:APY0201および化合物1(NSN22769と称する)は、LPS誘導PBMCによるIL−23の分泌を完全にブロックした。図2Aおよび2Bを参照のこと。
PIKfyve阻害薬および化合物1(本開示の実施例2に記載されている)は、ML−2がん細胞系においてアポトーシスを誘導する
[0100] 急性骨髄単球性白血病細胞ML−2を、96ウェルプレートにおいて1ウェル当たり50,000細胞の密度で10%FBSを補充したRPMI培地に播種した。細胞を化合物に曝露し、早期アポトーシスマーカーであるカスパーゼ3/7活性を化合物に曝露して15時間、24時間および41時間後に細胞において測定した。カスパーゼ活性は、Caspase−Glo(登録商標)3/7Assay(Promega)を使用して、製造業者によって提供されたプロトコルに従って決定された。結論: 化合物1(NSN22769と称する)を含む3つの化合物はすべて、ML−2細胞において早期アポトーシスの特徴であるカスパーゼ3/7活性化を起こした。図3A〜3Cを参照のこと。
生化学的PIKfyveアッセイ
[0101] バキュロウイルス発現系においてN末端GST−融合タンパク質(265kDa)として発現した全長ヒト組換えPIKFYVEは、Carna Biosciences(Kobe、Japan)から得られた。Bodipy標識ホスファチジルイノシトール3−ホスフェート(PI3P)は、Echelon Biosciences(Salt Lake City, UT USA)から得られた。1,2−ジオクタノイル−sn−グリセロ−3−ホスホ−L−セリン(PS)は、Avanti Polar Lipids(Alabaster、AL US)から購入した。
Claims (27)
- 式I
[式中、
R1は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり(ただし、R1は、シクロヘキシルでない)、
R2は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、−N=CH−アルキル、−N=CH−アリール、または−N=CH−ヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アリールおよびヘテロアリールのそれぞれは、置換されていてもよく、
R3およびR4は独立して、H、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、もしくは置換されていてもよいヘテロシクリルであり(ただし、R3およびR4がこのような場合、R1は、C1〜3アルキルでない)、またはR3およびR4はそれらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよいヘテロシクリルを形成する]
の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - 式II
[式中、
R1は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり(ただし、R1は、シクロヘキシルでない)、
R2は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、N=CH−アルキル、N=CH−アリール、またはN=CH−ヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アリールおよびヘテロアリールは置換されていてもよく、
R5、R6、R7、およびR8は独立して、Hまたはメチルである]
の化合物および/またはその薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の化合物および/またはその薬学的に許容される塩。 - 式III
[式中、
R1は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり(ただし、R1は、シクロヘキシルでない)、
R9は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり、
R3およびR4は独立して、H、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、もしくは置換されていてもよいヘテロシクリルであり、またはR3およびR4はそれらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよいヘテロシクリルを形成する]
の化合物および/またはその薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の化合物および/またはその薬学的に許容される塩。 - R1が、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい単環式ヘテロアリール、または置換されていてもよい単環式ヘテロシクリルである、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物および/またはその薬学的に許容される塩。
- R1が、−F、−Cl、−CN、−OH、−C(O)NH2、−CF3、−NH2、−NHSO2−低級アルキル、−OCF3、−O−低級アルキル、および低級アルキルから選択される1つまたは2つの基で置換されていてもよいフェニルである、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物および/またはその薬学的に許容される塩。
- R1が、−F、−Cl、−CN、−OH、−C(O)NH2、−CF3、NH2、−NHSO2−低級アルキル、−OCF3、−O−低級アルキル、および低級アルキルから選択される1つまたは2つの基で置換されていてもよいピリジニルである、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物および/またはその薬学的に許容される塩。
- R1が、−F、−Cl、−CN、−OH、−C(O)NH2、−CF3、−NH2、−NHSO2−低級アルキル、−OCF3、−O−低級アルキル、および低級アルキルから選択される1つまたは2つの基で置換されていてもよいピリミジニルである、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物および/またはその薬学的に許容される塩。
- R1が、−F、−Cl、−CN、−OH、−C(O)NH2、−CF3、−NH2、−NHSO2−低級アルキル、−OCF3、−O−低級アルキル、および低級アルキルから選択される1つまたは2つの基で置換されていてもよいキノリニルまたはイソキノリニルである、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物および/またはその薬学的に許容される塩。
- R1が、−F、−Cl、−CN、−OH、−C(O)NH2、−CF3、−NH2、−OCF3、−O−低級アルキル、低級アルキル、フェニル、および単環式ヘテロアリールから選択される1つまたは2つの基で置換されていてもよい低級アルキルである、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物および/またはその薬学的に許容される塩。
- R1が、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラン、またはピロリジニルであり、これらのそれぞれが、−F、−Cl、−CN、−OH、−C(O)NH2、−CF3、−NH2、−OCF3、−O−低級アルキル、および低級アルキルから選択される1つまたは2つの基で置換されていてもよい、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物および/またはその薬学的に許容される塩。
- R2が、−N=CH−アリール、−N=CH−ヘテロアリール、または−N=CH−アルキルであり、アリール、ヘテロアリール、およびアルキルのそれぞれが、−F、−Cl、−CN、−OH、−C(O)NH2、−CF3、−NH2、−NHSO2−低級アルキル、−OCF3、−O−低級アルキル、低級アルキル、フェニル、および単環式ヘテロアリールから選択される1つまたは2つの基で置換されていてもよい、請求項1または2に記載の化合物および/またはその薬学的に許容される塩。
- R2が、−N=CH−フェニル、−N=CH−ナフタレニル、−N=CH−ピリジニル、−N=CH−インドリル、または−N=CH−低級アルキルであり、フェニル、ナフタレニル、ピリジニル、インドリル、および低級アルキルのそれぞれが、−F、−Cl、−CN、−OH、−C(O)NH2、−CF3、−NH2、−NHSO2−低級アルキル、−OCF3、−O−低級アルキル、低級アルキル、フェニル、および単環式ヘテロアリールから選択される1つまたは2つの基で置換されていてもよい、請求項1または2に記載の化合物および/またはその薬学的に許容される塩。
- R3およびR4が独立して、CF3、OH、CN、NH2、−OCF3、および−O−低級アルキルから選択される1つまたは2つの基で置換されていてもよい低級アルキルである、請求項1または3に記載の化合物および/またはその薬学的に許容される塩。
- R3およびR4が、それらが結合している窒素と一緒になって、単環式もしくは二環式ヘテロシクリルまたは二環式アリールを形成し、単環式、二環式ヘテロシクリルおよび二環式アリールのそれぞれが、低級アルキルから選択される1つまたは2つの基で置換されていてもよい、請求項1または3に記載の化合物および/またはその薬学的に許容される塩。
- 単環式ヘテロシクリルが、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン(pyrolidine)、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、チオモルホリン、チオモルホリン−S−オキシド、チオモルホリン−S,S−ジオキシド、アゼパン、1,4−オキサゼパン、または1,4−チアゼパンである、請求項14に記載の化合物および/またはその薬学的に許容される塩。
- R9が、アリール、ヘテロアリール、またはアルキルであり、これらのそれぞれが、−F、−Cl、−CN、−OH、−C(O)NH2、−CF3、−NH2、−NHSO2−低級アルキル、−OCF3、−O−低級アルキル、低級アルキル、フェニル、および単環式ヘテロアリールから選択される1つまたは2つの基で置換されていてもよい、請求項3に記載の化合物および/またはその薬学的に許容される塩。
- R9が、フェニル、ナフタレニル、ピリジニル、インドリル、または低級アルキルであり、フェニル、ナフタレニル、ピリジニル、インドリル、および低級アルキルのそれぞれが、−F、−Cl、−CN、−OH、−C(O)NH2、−CF3、−NH2、−NHSO2−低級アルキル、−OCF3、−O−低級アルキル、低級アルキル、フェニル、および単環式ヘテロアリールから選択される1つまたは2つの基で置換されていてもよい、請求項3に記載の化合物および/またはその薬学的に許容される塩。
- R1が、
[式中、
は、分子の残りの部分への結合点を示す]
である、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物および/またはその薬学的に許容される塩。 - R2が、
[式中、
は、分子の残りの部分への結合点を示す]
である、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物および/またはその薬学的に許容される塩。 - R3およびR4が独立して、メチル、イソプロピル、または2−ヒドロキシルエチルである、請求項1または3に記載の化合物および/またはその薬学的に許容される塩。
- R3およびR4が、それらが結合している窒素と一緒になって、以下の環:
[式中、
は、分子の残りの部分への結合点を示す]
の1つを形成する、請求項1または3に記載の化合物および/またはその薬学的に許容される塩。 - 以下の化合物:
から選択される、請求項1に記載の化合物および/またはその薬学的に許容される塩。 - 請求項1に記載の化合物および/またはその薬学的に許容される塩と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
- PIKfyveキナーゼの阻害によって治療可能な疾患を患っている個体を治療する方法であって、それを必要とする個体に、請求項1に記載の化合物および/またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物の治療有効量を投与する工程を含み、このような投与が、疾患に関連する症状を低減または除去する、方法。
- 疾患が、様々な形態のがんおよび自己免疫障害から選択される、請求項24に記載の方法。
- がんが、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、T細胞リンパ腫、および急性骨髄単球性白血病から選択される、請求項25に記載の方法。
- 自己免疫障害が、関節リウマチ、炎症性腸疾患、乾癬、および多発性硬化症から選択される、請求項25に記載の方法。
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