CN103189379A - 双环嘧啶 - Google Patents

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CN103189379A CN2011800435667A CN201180043566A CN103189379A CN 103189379 A CN103189379 A CN 103189379A CN 2011800435667 A CN2011800435667 A CN 2011800435667A CN 201180043566 A CN201180043566 A CN 201180043566A CN 103189379 A CN103189379 A CN 103189379A
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Abstract

式(I)的化合物，其为Pi3K/Akt途径的有效抑制剂，其制备方法及其作为药物的用途。

Description

双环嘧啶
技术领域
本发明涉及取代的双环嘧啶、它们的制备方法及用途。
背景技术
在美国癌症是第二最流行的死亡原因，每年导致450,000人死亡。虽然鉴定一些可能的癌症的环境和遗传原因已取得实质性进展，但是需要靶向癌症和相关疾病的额外的治疗方法。特别需要用于治疗与失调的生长/增殖相关的疾病的治疗方法。
癌症是对具有获得性功能能力(如增加的存活/凋亡抗性以及无限增殖潜力)的细胞的选择性过程之后发生的复杂疾病。因此，优选开发用于针对建立的肿瘤的不同特征的癌症疗法的药物。
已证实介导哺乳动物细胞的重要存活信号的一种途径包含受体酪氨酸激酶样血小板衍生的生长因子受体(PDGF-R)、人表皮生长因子2/3受体(HER2/3)或胰岛素样生长因子1受体(IGF-1R)。通过配体各自激活后，这些受体激活磷脂酰肌醇3-激酶(Pi3K)/Akt途径。磷脂酰肌醇3-激酶(Pi3K)/Akt蛋白激酶途径是控制细胞生长、增殖和存活，驱动肿瘤发展的中心。因此在丝氨酸-苏氨酸特异性信号传导激酶类别中，治疗性干预对包括同工酶Akt1(PKBα)、Akt2(PKBβ)和Akt3(PKBγ)的Akt(蛋白激酶B；PKB)具有高度兴趣。Akt主要以Pi3-激酶依赖性方式激活，并且该激活通过肿瘤抑制物PTEN(磷酸酶和张力蛋白同系物)来调节，PTEN主要作为Pi3K的功能拮抗剂发挥作用。
Pi3K/Akt途径调节基本的细胞功能(例如转录、翻译、生长和存活)，并且牵涉包括糖尿病和癌症在内的人疾病。该途径在诸如乳腺癌和前列腺癌的广泛肿瘤实体中常常过度激活。上调可以是由于在上游并参与其直接激活的受体酪氨酸激酶(例如EGFR、HER2/3)的过量表达或组成型激活，或者一些组分的获得或丧失功能的突变体如PTEN的丧失。在人癌症中，与任何其他途径相比，包括突变、扩增和重排在内的基因组改变更频繁地靶向该途径，可能p53和视网膜母细胞瘤途径除外。Pi3K/Akt途径的改变触发生物学事件的级联，驱动肿瘤发展、存活、血管发生和转移。
Akt激酶的激活促进增加的营养吸收，将细胞转化至葡萄糖依赖性代谢，这重定向脂质前体和氨基酸至支持细胞生长和增殖的合成代谢过程。具有过度激活的Akt的这些代谢表型导致恶性肿瘤，其表现为代谢转化为有氧糖酵解(Warburg效应)。在这方面，Pi3K/Akt途径讨论为在不利生长条件如葡萄糖耗尽或低氧下存活的中心。
激活的PI3K/Akt途径的另一方面是保护细胞免于程序性细胞死亡(“凋亡”)，因此认为其转导存活信号。通过作为肿瘤细胞中抗凋亡信号传导的调节物发挥作用，Pi3K/Akt途径，特别是Akt自身是癌症治疗的靶标。激活的Akt磷酸化并调节几个靶标，例如BAD、GSK3或FKHRL1，所述靶标影响不同的信号传导途径如细胞存活、蛋白合成或细胞移动。这个Pi3K/Akt途径还在肿瘤细胞对常规抗癌疗法的抗性中起主要作用。因此阻断Pi3K/Akt途径可以同时抑制肿瘤细胞的增殖(例如通过抑制代谢作用)并使其对促凋亡剂敏感。
Akt抑制选择性地使肿瘤细胞对凋亡刺激如Trail、喜树碱和多柔比星敏感。根据肿瘤的遗传背景/分子操作，Akt抑制剂可能在单一疗法中也诱导凋亡细胞死亡。
从WO2008/070016已知三环Akt抑制剂，其为非特异性Akt激酶抑制剂。尚未公开任何特异性化合物的数据。不同Akt抑制剂公开于WO2009/021992、WO2010088177、WO2010114780。在最近的公开中，Y.Li等人(Bioorg.Med.Chem.Lett.2009,19,834-836及其中引用的参考文献)详述了发现最佳Akt抑制剂的困难。Akt抑制剂在多种疾病环境如癌症中的潜在应用使得向目前可用的那些提供新的改良的Akt抑制剂是高度期望的。
发明内容
上述问题的解决方法是提供改进的Akt抑制剂，从而目前的化合物具有改善的药物动力学谱。现在已发现下文详细描述的新的取代的双环嘧啶是具有改善的药物动力学谱的Akt抑制剂。
根据第一方面，本发明涉及式(I)的化合物或者所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体，或者所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐
Figure BDA00002902415900031
其中环C与其稠和的嘧啶形成环系统，所述环系统选自
Figure BDA00002902415900032
其中*标示连接点，
其中
R1为氢，或者选自1-6C-烷基、3-7C-环烷基、芳基、杂芳基的基团，
其中所述基团任选地由取代基相同或不同地取代一次或多次，所述取代基选自：羟基、卤素、1-6C-烷基、1-4C-卤代烷基、1-6C-烷氧基、-NR8R9、氰基、-C(O)NR8R9、-C(O)OR10、-NHC(O)R11、-NHS(O)2R11；
R12为氢、卤素、-NR13R14，或者选自1-6C-烷基、3-7C-环烷基、芳基、杂芳基的基团，
其中所述基团任选地由取代基相同或不同地取代一次或多次，所述取代基选自：羟基、卤素、1-6C-烷基、1-4C-卤代烷基、1-6C-烷氧基、-NR8R9、氰基、-C(O)NR8R9、-C(O)OR10、-NHC(O)R11、-NHS(O)2R11；
R2为氢、卤素、氰基，或者选自1-6C-烷基、3-7C-环烷基、芳基、杂芳基、(1-6C-亚烷基)-芳基、(1-6C-亚烷基)-杂芳基的基团，
其中所述基团任选地由取代基相同或不同地取代一次或多次，所述取代基选自：羟基、卤素、1-6C-烷基、1-4C-卤代烷基、1-6C-羟基烷基、1-6C-烷氧基、-NR8R9、氰基、-C(O)NR8R9、-C(O)OR10、-NHC(O)R11、-NHS(O)2R11、-S(O)2R11、-S(O)2NR8R9；
R3为氢、1-6C-烷基、3-7C-环烷基或NR15R16；
R4为苯基，其任选地由取代基相同或不同地取代一次或多次，所述取代基选自：1-6C-烷基、卤素、氰基；
R5为氢、卤素；
R6为氢、1-6C-烷基；
R8、R9可以相同或不同，为氢、1-4C-烷基(任选地由卤素、羟基、单-或二-(1-4C-烷基氨基)、1-4C-烷氧基相同或不同地取代一次或多次)或3-7C-环烷基，或者
在-NR8R9的情况下，R8和R9与它们连接的氮一起还可以形成3-6C-杂环；
R10为氢、1-6C-烷基；
R11为1-4C-烷基(任选地由卤素、羟基相同或不同地取代一次或多次)或3-7C-环烷基；
R13、R14可以相同或不同，为氢，或者选自1-6C-烷基、3-7C-环烷基、芳基、杂芳基、(1-6C-亚烷基)-芳基、(1-6C-亚烷基)-杂芳基的基团，
其中所述基团任选地由取代基相同或不同地取代一次或多次，所述取代基选自：羟基、卤素、1-6C-烷基、1-4C-卤代烷基、1-6C-烷氧基、氰基；
R15、R16可以相同或不同，为氢，或者选自1-6C-烷基、3-7C-环烷基、(1-6C-亚烷基)-芳基、(1-6C-亚烷基)-杂芳基的基团，
其中所述基团任选地由取代基相同或不同地取代一次或多次，所述取代基选自：羟基、卤素、1-6C-烷基、1-4C-卤代烷基、1-6C-烷氧基、氰基、3-7C-环烷基、杂环基、-C(O)NR10R11、-C(O)OR10、-NHC(O)R11、-NHS(O)2R11，或者
R15和R16与它们连接的氮一起还可以形成3-6C-杂环；
X为-(CH2)n-；
n为0、1、2或3；
Y为-CH2-、-CH(OH)-。
本发明的另一实施方案是权利要求1的化合物或者所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体，或者所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐，其中
R1为氢，或者选自1-6C-烷基、3-7C-环烷基、芳基、杂芳基的基团，
其中所述基团任选地由取代基相同或不同地取代一次或多次，所述取代基选自：羟基、卤素、1-6C-烷基、1-4C-卤代烷基、1-6C-烷氧基、-NR8R9、氰基、-C(O)NR8R9、-C(O)OR10、-NHC(O)R11、-NHS(O)2R11；
R12为氢、卤素、-NR13R14，或者选自1-6C-烷基、3-7C-环烷基、芳基、杂芳基的基团，
其中所述基团任选地由取代基相同或不同地取代一次或多次，所述取代基选自：羟基、卤素、1-6C-烷基、1-4C-卤代烷基、1-6C-烷氧基、-NR8R9、氰基、-C(O)NR8R9、-C(O)OR10、-NHC(O)R11、-NHS(O)2R11；
R2为氢、卤素、氰基，或者选自1-6C-烷基、3-7C-环烷基、芳基、杂芳基、(1-6C-烷基)-芳基、(1-6C-烷基)-杂芳基的基团，
其中所述基团任选地由取代基相同或不同地取代一次或多次，所述取代基选自：羟基、卤素、1-6C-烷基、1-4C-卤代烷基、1-6C-烷氧基、-NR8R9、氰基、-C(O)NR8R9、-C(O)OR10、-NHC(O)R11、-NHS(O)2R11、-S(O)2R11、-S(O)2NR8R9；
R3为氢、1-6C-烷基、3-7C-环烷基或NR15R16；
R4为苯基，其任选地由取代基相同或不同地取代一次或多次，所述取代基选自：1-6C-烷基、卤素、氰基；
R5为氢、卤素；
R6为氢、1-6C-烷基；
R8、R9可以相同或不同，为氢、1-4C-烷基(任选地由卤素、羟基、单-或二-(1-4C-烷基氨基)、1-4C-烷氧基或3-7C-环烷基相同或不同地取代一次或多次，或者
在-NR8R9的情况下，R8和R9与它们连接的氮一起还可以形成3-6C-杂环；
R10为氢、1-6C-烷基；
R11为1-4C-烷基(任选地由卤素、羟基相同或不同地取代一次或多次)或3-7C-环烷基；
R13、R14可以相同或不同，为氢，或者选自1-6C-烷基、3-7C-环烷基、芳基、杂芳基、(1-6C-烷基)-芳基、(1-6C-烷基)-杂芳基的基团，
其中所述基团任选地由取代基相同或不同地取代一次或多次，所述取代基选自：羟基、卤素、1-6C-烷基、1-4C-卤代烷基、1-6C-烷氧基、氰基；
R15、R16可以相同或不同，为氢，或者选自1-6C-烷基、3-7C-环烷基、(1-6C-烷基)-芳基、(1-6C-烷基)-杂芳基的基团，
其中所述基团任选地由取代基相同或不同地取代一次或多次，所述取代基选自：羟基、卤素、1-6C-烷基、1-4C-卤代烷基、1-6C-烷氧基、氰基、3-7C-环烷基、杂环基、-C(O)NR10R11、-C(O)OR10、-NHC(O)R11、-NHS(O)2R11，或者
在-NR15R16的情况下，R15和R16与它们连接的氮一起还可以形成3-6C-杂环；
X为-(CH2)n-；
n为0、1、2或3；
Y为-CH2-、-CH(OH)-。
本发明的另一实施方案是权利要求1的化合物或者所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体，或者所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐。或者所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体，或者所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐，其中
R1为氢，或者选自1-6C-烷基、3-7C-环烷基、芳基、杂芳基的基团，
其中所述基团任选地由取代基相同或不同地取代一次或多次，所述取代基选自：羟基、卤素、1-6C-烷基、1-4C-卤代烷基、1-6C-烷氧基、-NR8R9、氰基、-C(O)NR8R9、-C(O)OR10、-NHC(O)R11、-NHS(O)2R11；
R12为氢、卤素、-NR13R14，或者选自1-6C-烷基、3-7C-环烷基、芳基、杂芳基的基团，
其中所述基团任选地由取代基相同或不同地取代一次或多次，所述取代基选自：羟基、卤素、1-6C-烷基、1-4C-卤代烷基、1-6C-烷氧基、-NR8R9、氰基、-C(O)NR8R9、-C(O)OR10、-NHC(O)R11、-NHS(O)2R11；
R2为氢、卤素、氰基，或者选自1-6C-烷基、3-7C-环烷基、芳基、杂芳基、(1-6C-亚烷基)-芳基、(1-6C-亚烷基)-杂芳基的基团，
其中所述基团任选地由取代基相同或不同地取代一次或多次，所述取代基选自：羟基、卤素、1-6C-烷基、1-4C-卤代烷基、1-6C-羟基烷基、1-6C-烷氧基、-NR8R9、氰基、-C(O)NR8R9、-C(O)OR10、-NHC(O)R11、-NHS(O)2R11、-S(O)2R11、-S(O)2NR8R9；
R3为氢、1-6C-烷基、3-7C-环烷基或NR15R16；
R4为苯基，其任选地由取代基相同或不同地取代一次或多次，所述取代基选自：1-6C-烷基、卤素、氰基；
R5为氢、卤素；
R6为氢；
R8、R9可以相同或不同，为氢、1-4C-烷基(任选地由卤素、羟基、单-或二-1-4C-烷基氨基)、1-4C-烷氧基相同或不同地取代一次或多次)或3-7C-环烷基，或者
在-NR8R9的情况下，R8和R9与它们连接的氮一起还可以形成3-6C-杂环；
R10为氢、1-6C-烷基；
R11为1-4C-烷基(任选地由卤素、羟基相同或不同地取代一次或多次)或3-7C-环烷基；
R13、R14可以相同或不同，为氢，或者选自1-6C-烷基、3-7C-环烷基、芳基、杂芳基、(1-6C-亚烷基)-芳基、(1-6C-亚烷基)-杂芳基的基团，
其中所述基团任选地由取代基相同或不同地取代一次或多次，所述取代基选自：羟基、卤素、1-6C-烷基、1-4C-卤代烷基、1-6C-烷氧基、氰基；
R15、R16可以相同或不同，为氢，或者选自1-6C-烷基、3-7C-环烷基、(1-6C-亚烷基)-芳基、(1-6C-亚烷基)-杂芳基的基团，
其中所述基团任选地由取代基相同或不同地取代一次或多次，所述取代基选自：羟基、卤素、1-6C-烷基、1-4C-卤代烷基、1-6C-烷氧基、氰基、3-7C-环烷基、杂环基、-C(O)OR10，或者
R15、R16与它们连接的氮原子一起还可以形成任选地包含额外的氮或氧原子的5元或6元杂环；
X为-(CH2)n-；
n为0、1、2或3；
Y为-CH2-、-CH(OH)-。
本发明的另一方面为式(I)的化合物或者所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体，或者所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐。或者所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体，或者所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐，其中
R1为氢，或者选自1-6C-烷基、3-7C-环烷基、芳基、杂芳基的基团，
其中所述基团任选地由取代基相同或不同地取代一次或多次，所述取代基选自：羟基、卤素、1-6C-烷基、1-4C-卤代烷基、1-6C-烷氧基、-NR8R9、氰基、-C(O)NR8R9、-C(O)OR10、-NHC(O)R11、-NHS(O)2R11；
R12为氢、卤素、-NR13R14，或者选自1-6C-烷基、3-7C-环烷基、芳基、杂芳基的基团，
其中所述基团任选地由取代基相同或不同地取代一次或多次，所述取代基选自：羟基、卤素、1-6C-烷基、1-4C-卤代烷基、1-6C-烷氧基、-NR8R9、氰基、-C(O)NR8R9、-C(O)OR10、-NHC(O)R11、-NHS(O)2R11；
R2为氢、卤素、氰基，或者选自1-6C-烷基、3-7C-环烷基、芳基、杂芳基、(1-6C-烷基)-芳基、(1-6C-烷基)-杂芳基的基团，
其中所述基团任选地由取代基相同或不同地取代一次或多次，所述取代基选自：羟基、卤素、1-6C-烷基、1-4C-卤代烷基、1-6C-烷氧基、-NR8R9、氰基、-C(O)NR8R9、-C(O)OR10、-NHC(O)R11、-NHS(O)2R11、-S(O)2R11、-S(O)2NR8R9；
R3为氢、1-6C-烷基、3-7C-环烷基或NR15R16；
R4为苯基，其任选地由取代基相同或不同地取代一次或多次，所述取代基选自：1-6C-烷基、卤素、氰基；
R5为氢、卤素；
R6为氢；
R8、R9可以相同或不同，为氢、1-4C-烷基(任选地由卤素、羟基、单-或二-(1-4C-烷基氨基)、1-4C-烷氧基或3-7C-环烷基相同或不同地取代一次或多次，或者
在-NR8R9的情况下，R8和R9与它们连接的氮一起还可以形成3-6C-杂环；
R10为氢、1-6C-烷基；
R11为1-4C-烷基(任选地由卤素、羟基相同或不同地取代一次或多次)或3-7C-环烷基；
R13、R14可以相同或不同，为氢，或者选自1-6C-烷基、3-7C-环烷基、芳基、杂芳基、(1-6C-烷基)-芳基、(1-6C-烷基)-杂芳基的基团，
其中所述基团任选地由取代基相同或不同地取代一次或多次，所述取代基选自：羟基、卤素、1-6C-烷基、1-4C-卤代烷基、1-6C-烷氧基、氰基；
R15、R16可以相同或不同，为氢，或者选自1-6C-烷基、3-7C-环烷基、(1-6C-烷基)-芳基、(1-6C-烷基)-杂芳基的基团，
其中所述基团任选地由取代基相同或不同地取代一次或多次，所述取代基选自：羟基、卤素、1-6C-烷基、1-4C-卤代烷基、1-6C-烷氧基、氰基、3-7C-环烷基、杂环基、-C(O)OR10；
X为-(CH2)n-；
n为0、1、2或3；
Y为-CH2-、-CH(OH)-。
本发明的另一实施方案是权利要求1的化合物或者所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体，或者所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐，其中
R1为氢，或者选自1-6C-烷基、3-7C-环烷基、芳基、杂芳基的基团，
其中所述基团任选地由取代基相同或不同地取代一次或多次，所述取代基选自：羟基、卤素、1-6C-烷基、1-4C-卤代烷基、1-6C-烷氧基、-NR8R9、氰基、-C(O)NR8R9、-C(O)OR10、-NHC(O)R11、-NHS(O)2R11；
R12为氢、卤素、-NR13R14，或者选自1-6C-烷基、3-7C-环烷基、芳基、杂芳基的基团，
其中所述基团任选地由取代基相同或不同地取代一次或多次，所述取代基选自：羟基、卤素、1-6C-烷基、1-4C-卤代烷基、1-6C-烷氧基、-NR8R9、氰基、-C(O)NR8R9、-C(O)OR10、-NHC(O)R11、-NHS(O)2R11；
R2为氢、卤素、氰基，或者选自1-6C-烷基、3-7C-环烷基、芳基、杂芳基、(1-6C-亚烷基)-芳基、(1-6C-亚烷基)-杂芳基的基团，
其中所述基团任选地由取代基相同或不同地取代一次或多次，所述取代基选自：羟基、卤素、1-6C-烷基、1-4C-卤代烷基、1-6C-羟基烷基、1-6C-烷氧基、-NR8R9、氰基、-C(O)NR8R9、-C(O)OR10、-NHC(O)R11、-NHS(O)2R11、-S(O)2R11、-S(O)2NR8R9；
R3为氢、1-6C-烷基、3-7C-环烷基或NR15R16；
R4为苯基；
R5为氢；
R6为氢；
R8、R9可以相同或不同，为氢、1-4C-烷基(任选地由卤素、羟基、单-或二-(1-4C-烷基氨基)、1-4C-烷氧基相同或不同地取代一次或多次)或3-7C-环烷基，或者
在-NR8R9的情况下，R8和R9与它们连接的氮一起还可以形成3-6C-杂环；
R10为氢、1-6C-烷基；
R11为1-4C-烷基(任选地由卤素、羟基相同或不同地取代一次或多次)或3-7C-环烷基
R13、R14可以相同或不同，为氢，或者选自1-6C-烷基、3-7C-环烷基、芳基、杂芳基、(1-6C-亚烷基)-芳基、(1-6C-亚烷基)-杂芳基的基团，
其中所述基团任选地由取代基相同或不同地取代一次或多次，所述取代基选自：羟基、卤素、1-6C-烷基、1-4C-卤代烷基、1-6C-烷氧基、氰基；
R15、R16可以相同或不同，为氢，或者选自1-6C-烷基、3-7C-环烷基、(1-6C-烷基)-芳基、(1-6C-烷基)-杂芳基的基团，
其中所述基团任选地由取代基相同或不同地取代一次或多次，所述取代基选自：羟基、卤素、1-6C-烷基、1-4C-卤代烷基、1-6C-烷氧基、氰基、3-7C-环烷基、杂环基、-C(O)OR10，或者
或者R15、R16与它们连接的氮原子一起还可以形成任选地包含额外的氮或氧原子的5元或6元杂环；
X为-(CH2)n-；
n为0、1或2；
Y为-CH2-、-CH(OH)-。
本发明的另一方面为式(I)的化合物或者所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体，或者所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐，其中
R1为氢，或者选自1-6C-烷基、3-7C-环烷基、芳基、杂芳基的基团，
其中所述基团任选地由取代基相同或不同地取代一次或多次，所述取代基选自：羟基、卤素、1-6C-烷基、1-4C-卤代烷基、1-6C-烷氧基、-NR8R9、氰基、-C(O)NR8R9、-C(O)OR10、-NHC(O)R11、-NHS(O)2R11；
R12为氢、卤素、-NR13R14，或者选自1-6C-烷基、3-7C-环烷基、芳基、杂芳基的基团，
其中所述基团任选地由取代基相同或不同地取代一次或多次，所述取代基选自：羟基、卤素、1-6C-烷基、1-4C-卤代烷基、1-6C-烷氧基、-NR8R9、氰基、-C(O)NR8R9、-C(O)OR10、-NHC(O)R11、-NHS(O)2R11；
R2为氢、卤素、氰基，或者选自1-6C-烷基、3-7C-环烷基、芳基、杂芳基、(1-6C-烷基)-芳基、(1-6C-烷基)-杂芳基的基团，
其中所述基团任选地由取代基相同或不同地取代一次或多次，所述取代基选自：羟基、卤素、1-6C-烷基、1-4C-卤代烷基、1-6C-烷氧基、-NR8R9、氰基、-C(O)NR8R9、-C(O)OR10、-NHC(O)R11、-NHS(O)2R11、-S(O)2R11、-S(O)2NR8R9；
R3为氢、1-6C-烷基、3-7C-环烷基或NR15R16；
R4为苯基；
R5为氢；
R6为氢；
R8、R9可以相同或不同，为氢、1-4C-烷基(任选地由卤素、羟基、单-或二-(1-4C-烷基氨基)、1-4C-烷氧基或3-7C-环烷基相同或不同地取代一次或多次，或者
在-NR8R9的情况下，R8和R9与它们连接的氮一起还可以形成3-6C-杂环；
R10为氢、1-6C-烷基；
R11为1-4C-烷基(任选地由卤素、羟基相同或不同地取代一次或多次)或3-7C-环烷基；
R13、R14可以相同或不同，为氢，或者选自1-6C-烷基、3-7C-环烷基、芳基、杂芳基、(1-6C-烷基)-芳基、(1-6C-烷基)-杂芳基的基团，
其中所述基团任选地由取代基相同或不同地取代一次或多次，所述取代基选自：羟基、卤素、1-6C-烷基、1-4C-卤代烷基、1-6C-烷氧基、氰基；
R15、R16可以相同或不同，为氢，或者选自1-6C-烷基、3-7C-环烷基、(1-6C-烷基)-芳基、(1-6C-烷基)-杂芳基的基团，
其中所述基团任选地由取代基相同或不同地取代一次或多次，所述取代基选自：羟基、卤素、1-6C-烷基、1-4C-卤代烷基、1-6C-烷氧基、氰基、3-7C-环烷基、杂环基、-C(O)OR10；
X为-(CH2)n-；
n为0、1、2或3；
Y为-CH2-、-CH(OH)-。
本发明的另一实施方案是权利要求1的化合物或者所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体，或者所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐，其中
R1为氢，或者选自1-3C-烷基、3-6C-环烷基、芳基、杂芳基的基团，
其中所述基团任选地由取代基相同或不同地取代一次或多次，所述取代基选自：羟基、卤素、1-3C-烷基、1-3C-卤代烷基、1-3C-烷氧基、-NR8R9、氰基、-C(O)NR8R9、-C(O)OR10、-NHC(O)R11、-NHS(O)2R11；
R12为氢、卤素、-NR13R14，或者选自1-3C-烷基、3-6C-环烷基、芳基、杂芳基的基团，
其中所述基团任选地由取代基相同或不同地取代一次或多次，所述取代基选自：羟基、卤素、1-3C-烷基、1-3C-卤代烷基、1-3C-烷氧基、-NR8R9、氰基、-C(O)NR8R9、-C(O)OR10、-NHC(O)R11、-NHS(O)2R11；
R2为氢、卤素、氰基，或者选自1-3C-烷基、3-6C-环烷基、芳基、杂芳基、(1-3C-亚烷基)-芳基、(1-3C-亚烷基)-杂芳基的基团，
其中所述基团任选地由取代基相同或不同地取代一次或多次，所述取代基选自：羟基、卤素、1-3C-烷基、1-3C-卤代烷基、1-3C-羟基烷基、1-3C-烷氧基、-NR8R9、氰基、-C(O)NR8R9、-C(O)OR10、-NHC(O)R11、-NHS(O)2R11、-S(O)2R11、-S(O)2NR8R9；
R3为氢、1-3C-烷基、3-6C-环烷基或NR15R16；
R4为苯基；
R5为氢；
R6为氢；
R8、R9可以相同或不同，为氢、1-3C-烷基(任选地由卤素、羟基、单-或二-(1-3C-烷基氨基)、1-3C-烷氧基相同或不同地取代一次或多次)或3-6C-环烷基，或者
在-NR8R9的情况下，R8和R9与它们连接的氮一起还可以形成3-6C-杂环；
R10为氢、1-3C-烷基；
R11为1-3C-烷基(任选地由卤素、羟基相同或不同地取代一次或多次)或3-6C-环烷基；
R13、R14可以相同或不同，为氢，或者选自1-3C-烷基、3-6C-环烷基、芳基、杂芳基、(1-3C-亚烷基)-芳基、(1-3C-亚烷基)-杂芳基的基团，
其中所述基团任选地由取代基相同或不同地取代一次或多次，所述取代基选自：羟基、卤素、1-3C-烷基、1-3C-卤代烷基、1-3C-烷氧基、氰基；
R15、R16可以相同或不同，为氢，或者选自1-3C-烷基、3-6C-环烷基、(1-3C-亚烷基)-芳基、(1-3C-亚烷基)-杂芳基的基团，
其中所述基团任选地由取代基相同或不同地取代一次或多次，所述取代基选自：羟基、卤素、1-3C-烷基、1-3C-卤代烷基、1-3C-烷氧基、氰基、3-6-环烷基、杂环基、-C(O)OR10，或者
或者R15、R16与它们连接的氮原子一起还可以形成任选地包含额外的氮或氧原子的5元或6元杂环；
X为-(CH2)n-；
n为0、1或2；
Y为-CH2-、-CH(OH)-。
本发明的另一实施方案是权利要求1的化合物或者所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体，或者所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐，其中
R1为氢、1-6C-烷基；
R12为氢、1-6C-烷基、3-7C-环烷基、杂芳基、NR13R14；
R2为氢、芳基、杂芳基，
其中所述芳基任选地由取代基相同或不同地取代一次或多次，所述取代基选自：卤素、1-6C-羟基烷基、氰基、-S(O)2R11、C(O)NR8R9；
R3为氢、1-6C-烷基、NR15R16；
R4为苯基；
R5为氢；
R6为氢；
R8、R9为氢；
R10为氢、1-4C-烷基；
R11为1-4C-烷基；
R13、R14可以相同或不同，为氢，或者选自1-6C-烷基、芳基、(1-6C-亚烷基)-杂芳基的基团，其中所述基团任选地由1-6C-烷氧基取代；
R15、R16可以相同或不同，为氢，或者选自1-6C-烷基、3-7C-环烷基、(1-6C-亚烷基)-芳基的基团，
其中所述基团任选地由取代基相同或不同地取代一次或多次，所述取代基选自：羟基、卤素、1-6C-烷氧基、3-7C-环烷基、-C(O)OR10，或者
R15、R16与它们连接的氮原子一起还可以形成包含一个氧原子的6元环；
X为-(CH2)n-；
n为0、1或2；
Y为-CH2-。
本发明的另一实施方案是权利要求1的化合物或者所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体，或者所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐，其中
R1为氢、1-3C-烷基；
R12为氢、1-3C-烷基、3-6C-环烷基、杂芳基、NR13R14；
R2为氢、芳基、杂芳基，
其中所述芳基任选地由取代基相同或不同地取代一次或多次，所述取代基选自：卤素、1-3C-羟基烷基、氰基、-S(O)2R11、C(O)NR8R9；
R3为氢、1-3C-烷基、NR15R16；
R4为苯基；
R5为氢；
R6为氢；
R8、R9为氢；
R10为氢、1-3C-烷基；
R11为1-3C-烷基；
R13、R14可以相同或不同，为氢，或者选自1-3C-烷基、芳基、(1-3C-亚烷基)-杂芳基的基团，其中所述基团任选地由1-3C-烷氧基取代；
R15、R16可以相同或不同，为氢，或者选自1-3C-烷基、3-6C-环烷基、(1-3C-亚烷基)-芳基的基团，
其中所述基团任选地由取代基相同或不同地取代一次或多次，所述取代基选自：羟基、卤素、1-6C-烷氧基、3-7C-环烷基、-C(O)OR10，或者
R15、R16与它们连接的氮原子一起还可以形成包含一个氧原子的6元环；
X为-(CH2)n-；
n为0、1或2；
Y为-CH2-。
本发明的另一方面为式(I)的化合物或者所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体，或者所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐，其中，
R1为氢、1-6C-烷基；
R12为氢、1-6C-烷基、3-7C-环烷基、杂芳基、NR13R14；
R2为氢、卤素、芳基，
其中所述芳基任选地由取代基相同或不同地取代一次或多次，所述取代基选自：卤素、氰基、-S(O)2R11；
R3为氢、1-6C-烷基、NR15R16；
R4为苯基；
R5为氢；
R6为氢；
R11为1-4C-烷基；
R13、R14可以相同或不同，为氢，或者选自1-6C-烷基、芳基、(1-6C-烷基)-杂芳基的基团，其中所述基团任选地由1-6C-烷氧基取代；
R15、R16可以相同或不同，为氢，或者选自1-6C-烷基、3-7C-环烷基、(1-6C-烷基)-芳基、(1-6C-烷基)-杂芳基的基团，
其中所述基团任选地由取代基相同或不同地取代一次或多次，所述取代基选自：卤素、1-6C-烷基、1-6C-烷氧基、3-7C-环烷基、-C(O)OR10；
X为-(CH2)n-；
n为0、1或2；
Y为-CH2-。
本发明的另一实施方案是权利要求1的化合物或者所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体，或者所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐，其中
R1为氢、甲基；
R12为氢、甲基、环丙基、N-甲基-吡唑基、吡啶基、NR13R14；
R2为氢，1H-吡唑-基，或者由氟、氰基、-S(O)2R11、C(O)NR8R9、羟基甲基取代一次或多次的苯基；
R3为氢、甲基、NR15R16；
R4为苯基；
R5为氢；
R6为氢；
R8、R9为氢；
R11为甲基；
R13、R14可以相同或不同，为氢、甲基、乙基、-CH(CH3)2、-(CH2)2-OCH3、苯基、-CH2-(吡啶基)，
R15、R16可以相同或不同，为氢，任选地由-C(O)OCH2CH3取代的环丙基、环丁基，任选地由羟基取代的环己基，或者任选地由甲氧基、环丙基、4-氟-苯基取代的1-4C-烷基，或者
R15、R16与它们连接的氮原子一起形成吗啉环；
X为(-CH2-)n；
n为0、1或2；
Y为-CH2-。
本发明的另一方面为式(I)的化合物或者所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体，或者所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐，其中
R1为氢、甲基；
R12为氢、甲基、环丙基、N-甲基-吡唑、吡啶、NR13R14；
R2为氢，溴，或者由氰基、-S(O)2R11取代的苯基；
R3为氢、甲基、NR15R16；
R4为苯基；
R5为氢；
R6为氢；
R11为甲基；
R13、R14可以相同或不同，为氢、甲基、乙基、-(CH2)2-OCH3、苯基、-CH2-(吡啶基)；
R15、R16可以相同或不同，为氢，甲基、异丙基、环丙基、任选地由-C(O)OCH2CH3取代的环丁基，或者由甲氧基、环丙基、4-氟-苯基、N-甲基-吡唑取代的1-4C-烷基；
X为-(CH2)n-；
n为0、1或2；
Y为-CH2-。
在本发明的一方面中，如上文所述的式(I)的化合物选自：
1-[4-(2-甲基-6-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-苯基]-环丁基胺，
1-[4-(2-甲基-6-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-苯基]-环戊基胺，
1-[4-(2-甲基-6-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-苯基]-环丙基胺，
1-[4-(2,7-二甲基-6-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-苯基]-环丁基胺，
1-[4-(2-环丙基-6-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-苯基]-环丁基胺，
1-[4-(6-苯基-咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)-苯基]-环丁基胺，
1-[4-(2-甲基-6-苯基-咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)-苯基]-环丁基胺，
{7-[4-(1-氨基-环丁基)-苯基]-6-苯基-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-基)-环丙基胺，
1-[4-(5-吗啉代-4-基-6-苯基-咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)-苯基]-环丁基胺，
{7-[4-(1-氨基-环丁基)-苯基]-6-苯基-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-基}-((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-胺，
{7-[4-(1-氨基-环丁基)-苯基]-2-甲基-6-苯基-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-基)-环丙基胺，
{7-[4-(1-氨基-环丁基)-苯基]-2-甲基-6-苯基-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-基}-((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-胺，
{5-[4-(1-氨基环丁基)-苯基]-6-苯基-2-吡啶-2-基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-叔丁胺，
{5-[4-(1-氨基环丁基)-苯基]-6-苯基-2-吡啶-2-基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-环丙基胺，
1-[4-(7-吗啉-4-基-6-苯基-2-吡啶-2-基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-苯基]-环丁基胺，
1-{5-[4-(1-氨基环丁基)-苯基]-2-甲基-6-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基氨基}-环丁烷羧酸乙酯，
{5-[4-(1-氨基-环丁基)-苯基]-2-甲基-6-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-(3-甲氧基-丙基)-胺，
{5-[4-(1-氨基-环丁基)-苯基]-2-甲基-6-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-胺，
1-{4-[3-(4-甲磺酰基-苯基)-6-苯基-咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基]-苯基}-环丁基胺，
{5-[4-(1-氨基-环丁基)-苯基]-6-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基}-(2-甲氧基-乙基)-胺，
{5-[4-(1-氨基-环丁基)-苯基]-6-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基}-乙基-胺，
1-{4-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]-苯基}-环丁基胺，
{5-[4-(1-氨基-环丁基)-苯基]-6-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基}-甲基-胺，
{5-[4-(1-氨基-环丁基)-苯基]-6-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基}-苯基-胺，
{5-[4-(1-氨基-环丁基)-苯基]-6-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基}-异丙基-胺，
{5-[4-(1-氨基-环丁基)-苯基]-6-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基}-吡啶-4-基甲基-胺，
{5-[4-(1-氨基-环丁基)-苯基]-2-甲基-6-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-异丙基-胺，
{5-[4-(1-氨基-环丁基)-苯基]-2-甲基-6-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-环丁基-胺，
{5-[4-(1-氨基-环丁基)-苯基]-2-甲基-6-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-环丙基甲基-胺，
{5-[4-(1-氨基-环丁基)-苯基]-2-环丙基-6-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-甲基-胺，
{5-[4-(1-氨基-环丁基)-苯基]-2-甲基-6-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-乙基-胺，
{5-[4-(1-氨基-环丁基)-苯基]-2-甲基-6-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-环丙基-胺，
{5-[4-(1-氨基-环丁基)-苯基]-2-甲基-6-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-甲基-胺，
{5-[4-(1-氨基-环丁基)-苯基]-2-甲基-6-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-(2-甲氧基-乙基)-胺，
4-{5-[4-(1-氨基-环丁基)-苯基]-2-环丙基-6-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基氨基}环己醇
1-{4-[3-(4-氟苯基)-6-苯基-咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基]-苯基}-环丁基胺
(5-{7-[4-(1-氨基-环丁基)-苯基]-6-苯基-咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基}-2-氟-苯基)-甲醇
3-{7-[4-(1-氨基-环丁基)-苯基]-6-苯基-咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基}-苯甲酰胺
1-{4-[6-苯基-3-(1H-吡唑-4-基)-咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基]-苯基}-环丁基胺
或者所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体，或者所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐。
本发明的另一方面为上文所示表的前35种化合物，或者所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体，或者所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐。
本发明的一方面为公开于实施例的化合物以及用于它们的合成的中间体。
本发明的另一方面为中间体(III)，其中所有残基如权利要求1-5所定义。
本发明的另一方面为本发明的化合物的立体异构体和互变异构体，特别是实施例中公开的化合物的立体异构体和互变异构体。
本发明的另一方面为本发明的化合物的N-氧化物。
本发明的另一方面为式(I)的化合物，其中
环C与其稠和的嘧啶形成环系统，所述环系统选自
Figure BDA00002902415900201
其中*标示连接点，在环系统A的情况下导致式I-A的化合物，或者在式B的环系统的情况下导致式I-B的化合物。
本发明的另一方面为式(I)的化合物，其中
环C与其稠和的嘧啶形成环系统，所述环系统选自
Figure BDA00002902415900202
其中*标示连接点。
本发明的另一方面为式(I)的化合物，其中
环C与其稠和的嘧啶形成环系统，所述环系统选自
Figure BDA00002902415900211
其中*标示连接点。
本发明的另一方面为式(I)的化合物，其中
R1为氢，或者选自1-6C-烷基、3-7C-环烷基、芳基、杂芳基的基团，
其中所述基团任选地由取代基相同或不同地取代一次或多次，所述取代基选自：羟基、卤素、1-6C-烷基、1-4C-卤代烷基、1-6C-烷氧基、-NR8R9、氰基、-C(O)NR8R9、-C(O)OR10、-NHC(O)R11、-NHS(O)2R11。
本发明的另一方面为式(I)的化合物，其中
R1为氢，或者选自1-3C-烷基、3-6C-环烷基、芳基、杂芳基的基团，
其中所述基团任选地由取代基相同或不同地取代一次或多次，所述取代基选自：羟基、卤素、1-3C-烷基、1-3C-卤代烷基、1-3C-烷氧基、-NR8R9、氰基、-C(O)NR8R9、-C(O)OR10、-NHC(O)R11、-NHS(O)2R11。
本发明的另一方面为式(I)的化合物，其中
R1为氢，或者任选地由取代基相同或不同地取代一次或多次的1-6C-烷基，所述取代基选自：羟基、卤素、1-6C-烷氧基。
本发明的另一方面为式(I)的化合物，其中
R1为氢、1-6C-烷基，优选氢或1-3C-烷基。
本发明的另一方面为式(I)的化合物，其中
R1为氢、甲基。
本发明的另一方面为式(I)的化合物，其中
R1为甲基。
本发明的另一方面为式(I)的化合物，其中
R1为氢。
本发明的另一方面为式(I)的化合物，其中
R12为氢、卤素、-NR13R14，或者选自1-6C-烷基、3-7C-环烷基、芳基、杂芳基的基团，
其中所述基团任选地由取代基相同或不同地取代一次或多次，所述取代基选自：羟基、卤素、1-6C-烷基、1-4C-卤代烷基、1-6C-烷氧基、-NR8R9、氰基、-C(O)NR8R9、-C(O)OR10、-NHC(O)R11、-NHS(O)2R11。
本发明的另一方面为式(I)的化合物，其中
R12为氢、1-6C-烷基、3-7C-环烷基、杂芳基、NR13R14。
本发明的另一方面为式(I)的化合物，其中
R12为氢、1-3C-烷基、3-6C-环烷基、杂芳基、NR13R14。
本发明的另一方面为式(I)的化合物，其中
R12为氢、甲基、环丙基、N-甲基-吡唑基、吡啶基、NR13R14。
本发明的另一方面为式(I)的化合物，其中
R12为NR13R14。
本发明的另一方面为式(I)的化合物，其中
R2为氢、卤素、氰基，或者选自1-6C-烷基、3-7C-环烷基、芳基、杂芳基、(1-6C-烷基)-芳基、(1-6C-烷基)-杂芳基的基团，
其中所述基团任选地由取代基相同或不同地取代一次或多次，所述取代基选自：羟基、卤素、1-6C-烷基、1-4C-卤代烷基、1-6C-烷氧基、-NR8R9、氰基、-C(O)NR8R9、-C(O)OR10、-NHC(O)R11、-NHS(O)2R11、-S(O)2R11、-S(O)2NR8R9。
本发明的另一方面为式(I)的化合物，其中
R2为芳基、杂芳基，
其中所述基团任选地由取代基相同或不同地取代一次或多次，所述取代基选自：羟基、卤素、1-6C-烷基、1-4C-卤代烷基、1-6C-烷氧基、-NR8R9、氰基、-C(O)NR8R9、-C(O)OR10、-NHC(O)R11、-NHS(O)2R11、-S(O)2R11、-S(O)2NR8R9。
本发明的另一方面为式(I)的化合物，其中
R2为氢、芳基、杂芳基，
其中所述芳基或杂芳基任选地由取代基相同或不同地取代一次或多次，所述取代基选自：卤素、1-6C-烷基、1-4C-卤代烷基、1-6C-羟基烷基、1-6C-烷氧基、-NR8R9、氰基、-C(O)NR8R9、-C(O)OR10、-NHC(O)R11、-NHS(O)2R11、-S(O)2R11、-S(O)2NR8R9。
本发明的另一方面为式(I)的化合物，其中
R2为氢、芳基、杂芳基，
其中所述芳基或杂芳基任选地由取代基相同或不同地取代一次或多次，所述取代基选自：卤素、1-3C-烷基、1-3C-卤代烷基、1-3C-羟基烷基、1-3C-烷氧基、-NR8R9、氰基、-C(O)NR8R9、-C(O)OR10、-NHC(O)R11、-NHS(O)2R11、-S(O)2R11、-S(O)2NR8R9。
R2为氢、芳基、杂芳基，
其中所述芳基或杂芳基任选地由取代基相同或不同地取代一次或多次，所述取代基选自：卤素、1-3C-羟基烷基、氰基、-C(O)NR8R9、-S(O)2R11。
本发明的另一方面为式(I)的化合物，其中
R2为任选地由取代基相同或不同地取代一次或多次的苯基，所述取代基选自：羟基、卤素、1-6C-烷基、1-4C-卤代烷基、1-6C-烷氧基、-NR8R9、氰基、-C(O)NR8R9、-C(O)OR10、-NHC(O)R11、-NHS(O)2R11、-S(O)2R11、-S(O)2NR8R9。
本发明的另一方面为式(I)的化合物，其中
R2为氢、卤素、芳基，
其中所述芳基任选地由取代基相同或不同地取代一次或多次，所述取代基选自：卤素、氰基、-S(O)2R11。
本发明的另一方面为式(I)的化合物，其中
R2为氢，溴，或者由氰基、-S(O)2R11取代的苯基。
本发明的另一方面为式(I)的化合物，其中
R3为氢、1-6C-烷基、3-7C-环烷基或NR15R16。
本发明的另一方面为式(I)的化合物，其中
R3为氢、1-6C-烷基、NR15R16。
本发明的另一方面为式(I)的化合物，其中
R3为氢、1-3C-烷基、NR15R16。
本发明的另一方面为式(I)的化合物，其中
R3为氢、甲基、NR15R16。
本发明的另一方面为式(I)的化合物，其中
R3为氢。
本发明的另一方面为式(I)的化合物，其中
R3为甲基
本发明的另一方面为式(I)的化合物，其中
R3为NR15R16。
本发明的另一方面为式(I)的化合物，其中
R4为任选地由取代基相同或不同地取代一次或多次的苯基，所述取代基选自：1-6C-烷基、卤素、氰基。
本发明的另一方面为式(I)的化合物，其中
R4为任选地由卤素相同或不同地取代一次或多次的苯基。
本发明的另一方面为式(I)的化合物，其中
R4为任选地由氟取代一次或多次的苯基。
本发明的另一方面为式(I)的化合物，其中
R4为未取代的苯基。
本发明的另一方面为式(I)的化合物，其中
R5为氢、卤素。
本发明的另一方面为式(I)的化合物，其中
R5为氢、氟。
本发明的另一方面为式(I)的化合物，其中
R5为氢。
本发明的另一方面为式(I)的化合物，其中
R6为氢、1-6C-烷基。
本发明的另一方面为式(I)的化合物，其中
R6为氢。
本发明的另一方面为式(I)的化合物，其中
R8、R9可以相同或不同，为氢、1-4C-烷基(任选地由卤素、羟基、单-或二-1-4C-烷基氨基相同或不同地取代一次或多次)、1-4C-烷氧基或3-7C-环烷基，或者
在-NR8R9的情况下，R8和R9与它们连接的氮一起还可以形成3-6C-杂环，优选5元或6元杂环。
本发明的另一方面为式(I)的化合物，其中
R8、R9可以相同或不同，为氢、1-4C-烷基(任选地由卤素、羟基、单-或二-(1-4C-烷基氨基)、1-4C-烷氧基或3-7C-环烷基相同或不同地取代一次或多次。
本发明的另一方面为式(I)的化合物，其中
R8为氢，并且R9为氢、1-4C-烷基(任选地由卤素、羟基、单-或二-(1-4C-烷基氨基)、1-4C-烷氧基或3-7C-环烷基相同或不同地取代一次或多次。
本发明的另一方面为式(I)的化合物，其中
R8为氢，并且R9为1-4C-烷基(任选地由卤素、羟基、单-或二-(1-4C-烷基氨基)、1-4C-烷氧基或3-7C-环烷基相同或不同地取代一次或多次。
本发明的另一方面为式(I)的化合物，其中
R8为氢，并且R9为1-4C-烷基或3-7C-环烷基。
本发明的另一方面为式(I)的化合物，其中
R8为氢，并且R9为1-4C-烷基。
本发明的另一优选方面为式(I)的化合物，其中
R8和R9均为氢。
本发明的另一方面为式(I)的化合物，其中
R10为氢、1-6C-烷基，优选氢或1-3C-烷基。
本发明的另一方面为式(I)的化合物，其中
R11为1-4C-烷基(任选地由卤素、羟基相同或不同地取代一次或多次)或3-7C-环烷基。
本发明的另一方面为式(I)的化合物，其中
R11为1-4C-烷基。
本发明的另一方面为式(I)的化合物，其中
R11为甲基。
本发明的另一方面为式(I)的化合物，其中
R13、R14可以相同或不同，为氢，或者选自1-6C-烷基、3-7C-环烷基、芳基、杂芳基、1-6C-烷基-芳基、1-6C-烷基-杂芳基的基团，
其中所述基团任选地由取代基相同或不同地取代一次或多次，所述取代基选自：羟基、卤素、1-6C-烷基、1-4C-卤代烷基、1-6C-烷氧基、氰基。
本发明的另一方面为式(I)的化合物，其中
R13、R14可以相同或不同，为氢，或者选自1-6C-烷基、芳基、1-6C-烷基-杂芳基的基团，其中所述基团任选地由1-6C-烷氧基取代。
本发明的另一方面为式(I)的化合物，其中
R13、R14可以相同或不同，为氢，或者任选地由取代基相同或不同地取代一次或多次的芳基，所述取代基选自：羟基、卤素、1-6C-烷基、1-4C-卤代烷基、1-6C-烷氧基、氰基。
本发明的另一方面为式(I)的化合物，其中
R13、R14可以相同或不同，为氢，或者任选地由取代基相同或不同地取代一次或多次的杂芳基，所述取代基选自：羟基、卤素、1-6C-烷基、1-4C-卤代烷基、1-6C-烷氧基、氰基。
本发明的另一方面为式(I)的化合物，其中
R13、R14可以相同或不同，为氢、甲基、乙基、-CH(CH3)2、-(CH2)2-OCH3、苯基、-CH2-(吡啶基)。
本发明的另一方面为式(I)的化合物，其中
R13、R14可以相同或不同，为氢、甲基、乙基、-(CH2)2-OCH3、苯基、-CH2-(吡啶基)。
本发明的另一方面为式(I)的化合物，其中
R13为氢，并且R14为氢或者选自1-6C-烷基、3-7C-环烷基、芳基、杂芳基、1-6C-烷基-芳基、1-6C-烷基-杂芳基的基团，
其中所述基团任选地由取代基相同或不同地取代一次或多次，所述取代基选自：羟基、卤素、1-6C-烷基、1-4C-卤代烷基、1-6C-烷氧基、氰基。
本发明的另一方面为式(I)的化合物，其中
R13为氢，并且R14为氢或者选自1-6C-烷基、芳基、1-6C-烷基-杂芳基的基团，其中所述基团任选地由1-6C-烷氧基取代。
本发明的另一方面为式(I)的化合物，其中
R13为氢，并且R14为任选地由取代基相同或不同地取代一次或多次的芳基，所述取代基选自：羟基、卤素、1-6C-烷基、1-4C-卤代烷基、1-6C-烷氧基、氰基。
本发明的另一方面为式(I)的化合物，其中
R13为氢，并且R14为任选地由取代基相同或不同地取代一次或多次的杂芳基，所述取代基选自：羟基、卤素、1-6C-烷基、1-4C-卤代烷基、1-6C-烷氧基、氰基。
本发明的另一方面为式(I)的化合物，其中
R13为氢，并且R14为选自1-6C-烷基、芳基、1-6C-烷基-杂芳基的基团，其中所述基团任选地由1-6C-烷氧基取代。
本发明的另一方面为式(I)的化合物，其中
R13为氢，并且R14为甲基、乙基、-(CH2)2-OCH3、苯基、-CH2-(吡啶基)。
本发明的另一方面为式(I)的化合物，其中
R13为氢，并且R14为甲基、乙基、-CH(CH3)2、-(CH2)2-OCH3、苯基、-CH2-(吡啶基)。
本发明的另一方面为式(I)的化合物，其中
R15、R16可以相同或不同，为氢，或者选自1-6C-烷基、3-7C-环烷基、1-6C-烷基-芳基、1-6C-烷基-杂芳基的基团，
其中所述基团任选地由取代基相同或不同地取代一次或多次，所述取代基选自：羟基、卤素、1-6C-烷基、1-4C-卤代烷基、1-6C-烷氧基、氰基、3-7C-环烷基、杂环基、-C(O)NR10R11、-C(O)OR10、-NHC(O)R11、-NHS(O)2R11，或者
在-NR15R16的情况下，R15和R16与它们连接的氮一起还可以形成3-6C-杂环。
本发明的另一方面为式(I)的化合物，其中
R15、R16可以相同或不同，为氢，或者选自1-3C-烷基、3-6C-环烷基、1-3C-烷基-芳基、1-3C-烷基-杂芳基的基团，
其中所述基团任选地由取代基相同或不同地取代一次或多次，所述取代基选自：羟基、卤素、1-3C-烷基、1-3C-卤代烷基、1-3C-烷氧基、氰基、3-6-环烷基、杂环基、-C(O)NR10R11、-C(O)OR10、-NHC(O)R11、-NHS(O)2R11，或者
在-NR15R16的情况下，R15和R16与它们连接的氮一起还可以形成3-6C-杂环。
本发明的另一方面为式(I)的化合物，其中
R15、R16可以相同或不同，为氢，或者选自1-6C-烷基、3-7C-环烷基、(1-6C-烷基)-芳基、(1-6C-烷基)-杂芳基的基团，
其中所述基团任选地由取代基相同或不同地取代一次或多次，所述取代基选自：羟基、卤素、1-6C-烷基、1-4C-卤代烷基、1-6C-烷氧基、氰基、3-7C-环烷基、杂环基、-C(O)OR10。
本发明的另一方面为式(I)的化合物，其中
R15、R16可以相同或不同，为氢，或者选自1-6C-烷基、3-7C-环烷基、(1-6C-烷基)-芳基、(1-6C-烷基)-杂芳基的基团，
其中所述基团任选地由取代基相同或不同地取代一次或多次，所述取代基选自：卤素、1-6C-烷基、1-6C-烷氧基、3-7C-环烷基、-C(O)OR10。
本发明的另一方面为式(I)的化合物，其中
R15、R16可以相同或不同，为氢、甲基、异丙基、环丙基、任选地由-C(O)OCH2CH3取代的环丁基，或者由甲氧基、环丙基、4-氟-苯基、N-甲基-吡唑取代的1-4C-烷基。
本发明的另一方面为式(I)的化合物，其中
R15为氢，并且R16为氢，或者选自1-3C-烷基、3-6C-环烷基、1-3C-烷基-芳基、1-3C-烷基-杂芳基的基团，
其中所述基团任选地由取代基相同或不同地取代一次或多次，所述取代基选自：羟基、卤素、1-3C-烷基、1-3C-卤代烷基、1-3C-烷氧基、氰基、3-6-环烷基、杂环基、-C(O)NR10R11、-C(O)OR10、-NHC(O)R11、-NHS(O)2R11，或者
在-NR15R16的情况下，R15和R16与它们连接的氮一起还可以形成3-6C-杂环。
本发明的另一方面为式(I)的化合物，其中
R15为氢，并且R16为选自1-6C-烷基、3-7C-环烷基、(1-6C-烷基)-芳基、(1-6C-烷基)-杂芳基的基团，
其中所述基团任选地由取代基相同或不同地取代一次或多次，所述取代基选自：卤素、1-6C-烷基、1-6C-烷氧基、3-7C-环烷基、-C(O)OR10。
本发明的另一方面为式(I)的化合物，其中
R15为氢，并且R16为选自1-6C-烷基、3-6C-环烷基、(1-6C-烷基)-芳基的基团，
其中所述基团任选地由取代基相同或不同地取代一次或多次，所述取代基选自：羟基、卤素、1-3C-烷氧基、3-5C-环烷基、-C(O)OR10。
本发明的另一方面为式(I)的化合物，其中
R15为氢，并且R16为选自1-3C-烷基、3-6C-环烷基、(1-3C-烷基)-芳基的基团，
其中所述基团任选地由取代基相同或不同地取代一次或多次，所述取代基选自：羟基、卤素、1-3C-烷氧基、3-5C-环烷基、-C(O)O(1-3C-烷基)。
本发明的另一方面为式(I)的化合物，其中
R15为氢，并且R16为甲基、异丙基、环丙基、任选地由-C(O)OCH2CH3取代的环丁基，或者由甲氧基、环丙基、4-氟-苯基、N-甲基-吡唑取代的1-4C-烷基。
R15为氢，并且R16为任选地由羟基、-C(O)OCH2CH3取代的甲基、异丙基、环丙基、环丁基、环己基；或者由甲氧基、环丙基、4-氟-苯基取代的1-4C-烷基。
本发明的另一方面为式(I)的化合物，其中
X为-(CH2)n-。
本发明的另一方面为式(I)的化合物，其中
n为0、1、2或3。
本发明的另一方面为式(I)的化合物，其中
n为0、1或2。
本发明的另一方面为式(I)的化合物，其中
n为0或1。
本发明的另一方面为式(I)的化合物，其中
n为0。
本发明的一优选方面为式(I)的化合物，其中
n为1或2。
本发明的另一方面为式(I)的化合物，其中
n为2。
本发明的另一方面为式(I)的化合物，其中
Y为-CH2-、-CH(OH)-。
本发明的一优选方面为式(I)的化合物，其中
Y为-CH2-。
在上述方面的另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R6为氢，R5为氢，并且R4为未取代的苯基部分。
在上述方面的另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R5为氢，并且R4为未取代的苯基部分。
在上述方面的另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R5为氢，R4为未取代的苯基部分，并且R3为氢。
在上述方面的另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R5为氢，R4为未取代的苯基部分，并且R3为氢。
定义
除非在权利要求书中另有定义，下文定义的组分可以任选地由取代基相同或不同地取代一次或多次，所述取代基选自：
羟基、卤素、氰基、1-6C-烷基、1-4C-卤代烷基、1-6C-烷氧基、-NR8R9、氰基、(=O)、-C(O)NR8R9、-C(O)OR10、-NHC(O)R11、-NHS(O)2R11。被卤素取代多次的烷基组分还包括完全卤化的烷基部分，例如CF3。
当组分包括多于一个部分时，例如-O-(1-6C烷基)-3-7C-环烷基，可能的取代基的位置可以在这些部分中的任一个的任何合适的位置。在组分开头处的连字符标示连接至分子剩余部分的点。当环是取代的时，取代基可以在环的任何合适的位置，还可以在环氮原子上。
当用于本说明书时，术语“包含”包括“由…组成”。
如果在描述中提到“如上文所述”或“上文所述”，其指在本说明书内任何前述页面中作出的任何公开。
在本发明理解内的“合适”表示化学上可能通过技术人员知识内的方法来制备。
“1-6C-烷基”是具有1-6个碳原子的直链或支化的烷基。实例为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基、戊基、己基，优选1-4个碳原子(1-4C-烷基)，更优选1-3个碳原子(1-3C-烷基)。本文提到的具有另一数目碳原子的其他烷基组分应当如上文所述来定义，同时考虑它们链的不同长度。通常称为“亚烷基”部分的包含烷基链(作为组分的两个其他部分之间的桥部分)的组分的这些部分按照上文烷基的定义来定义，包括链的优选长度，例如亚甲基、亚乙基、正亚丙基、异亚丙基、正亚丁基、异亚丁基、叔亚丁基。
对于术语“1-6C-羟基烷基”，理解为其包括1-6C-烷基的链定义，并且羟基烷基组分包含在链的任何可能位置的一个羟基。
“单-或二-1-4C-烷基氨基”基团，除了氮原子，独立地包含一个或两个上述1-4C-烷基基团。实例为甲基氨基、乙基氨基、异丙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基和二异丙基氨基基团。
在本发明含义内的“卤素”为碘、溴、氯或氟，优选在本发明含义内的“卤素”为氯或氟。
“1-4C-卤代烷基”是具有1-4个碳原子的直链或支化的烷基，其中至少一个氢被卤素原子取代。实例为氯甲基或2-溴乙基。对于部分或完全氟化的C1-C4-烷基，考虑以下部分或完全氟化的基团，例如：氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、1,1-二氟乙基、1,2-二氟乙基、1,1,1-三氟乙基、四氟乙基和五氟乙基，其中优选氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、1,1-二氟乙基或1,1,1-三氟乙基。考虑术语1-4C-卤代烷基涵盖部分或完全氟化的C1-C4-烷基。
“1-6C-烷氧基”表示这样的基团，除了氧原子，其还包含具有1-6个碳原子的直链或支化的烷基基团。可以提到的实例为己氧基、戊氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、丙氧基、异丙氧基、乙氧基和甲氧基基团，优选甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基。
“3-7C-环烷基”代表环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基，优选环丙基。
“3-7C-杂环基”或“杂环基”表示单环或多环，优选单环或二环，更优选单环的非芳香杂环基团，其包含4-10个，优选4-7个，更优选5-6个环原子，以及多达3个，优选多达2个来自由N、O、S、SO、SO2组成的系列的杂原子和/或杂基团，优选氮原子或氧原子，在特定实施方案中为氧。杂环基基团可以是饱和或部分不饱和的，并且除非另有说明，可以任选地由取代基相同或不同地取代一次或多次，所述取代基选自：1-4C-烷基、1-4C-卤代烷基、1-4C-烷氧基、羟基、氟，其中所述1-4C-烷基可以任选地由羟基进一步取代。特别优选的杂环基团为4-至7-元单环饱和杂环基基团，其具有多达2个来自由O、N和S组成的系列的杂原子。通过实例的方式并按照优先级，可以提到以下基团：氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、氮杂环丁烷基、3-羟基氮杂环丁烷基、3-氟氮杂环丁烷基、3,3-二氟氮杂环丁烷基、吡咯烷基、3-羟基吡咯烷基、吡咯啉基、哌啶基、3-羟基哌啶基、4-羟基哌啶基、3-氟哌啶基、3,3-二氟哌啶基、4-氟哌啶基、4,4-二氟哌啶基、哌嗪基、N-甲基-哌嗪基、N-(2-羟基乙基)-哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、氮杂环庚烷基、高哌嗪基、N-甲基-高哌嗪基。
在-NR8R9或NR15R16的情况下，当R8和R9与它们连接的氮原子一起或者R15和R16与它们连接的氮原子一起形成3-6C-杂环时，术语“3-6C-杂环”包括所有饱和的杂环，其包含4-7个环原子，并且具有1或2个氮原子，或者1个氮原子和1个氧原子。3-6C-杂环可以任选地由取代基相同或不同地取代一次或多次，所述取代基选自：1-4C-烷基、1-4C-卤代烷基、1-4C-烷氧基、羟基、氟，其中所述1-4C-烷基可以任选地由羟基进一步取代。优选实例为氮杂环丁烷、3-羟基氮杂环丁烷、3-氟氮杂环丁烷、3,3-二氟氮杂环丁烷、吡咯烷、3-羟基吡咯烷、哌啶、3-羟基哌啶、4-羟基哌啶、3-氟哌啶、3,3-二氟哌啶、4-氟哌啶、4,4-二氟哌啶、哌嗪、N-甲基-哌嗪、N-(2-羟基乙基)-哌嗪、吗啉。
“芳基”表示单环或双环芳香碳环基团，通常其具有6-10个碳原子；例如苯基或萘基。优选苯基。芳基部分可以被以下取代基相同或不同地取代一次或多次：羟基、卤素、氰基、1-6C-烷基、1-4C-卤代烷基、1-6C-烷氧基、-NR8R9、氰基、-C(O)NR8R9、-C(O)OR10、-NHC(O)R11、-NHS(O)2R11。
术语“1-6C-烷基-芳基”或“-(1-6C-亚烷基)-芳基”表示如上文定义的芳基基团，其通过直链或支化的烷基链连接至分子的剩余部分，优选-(CH2)-芳基。特别优选苄基。
术语“杂芳基”表示单环5元或6元芳香杂环，其包括但不限于5元杂芳基基团呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基(1,2,4-三唑基、1,3,4-三唑基或1,2,3-三唑基)、噻二唑基(1,3,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,2,3-噻二唑基或1,2,4-噻二唑基)和噁二唑基(1,3,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,2,3-噁二唑基或1,2,4-噁二唑基)，以及6元杂芳基基团吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基。优选的5元或6元杂芳基基团为呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基。更优选的5元或6元杂芳基基团为呋喃-2-基、噻吩-2-基、吡咯-2-基、噻唑基、噁唑基、1,3,4-噻二唑基、1,3,4-噁二唑基、吡啶-2-基、吡啶-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、吡嗪-2-基或哒嗪-3-基。
术语“(1-6C-烷基)-杂芳基”或“(1-6C-亚烷基)-杂芳基”表示如上文定义的杂芳基基团，其通过直链或支化的烷基链连接至分子的剩余部分，优选1-4C-烷基-杂芳基，其中特别优选-(CH2)-杂芳基。
NR8R9基团包括例如NH2、N(H)CH3、N(CH3)2、N(H)CH2CH3和N(CH3)CH2CH3。在-NR8R9的情况下，当R8和R9与它们连接的氮原子一起形成3-6C-杂环时，术语“3-6C-杂环”如上文所定义。
NH(CO)R11基团包括例如NH(CO)CH3、NH(CO)C2H5、NH(CO)C3H7、NH(CO)CH(CH3)2。
NHS(O)2R11基团包括例如NHS(O)2CH3、NHS(O)2C2H5、NHS(O)2C3H7、NHS(O)2CH(CH3)2。
C(O)NR8R9基团包括例如C(O)NH2、C(O)N(H)CH3、C(O)N(CH3)2、C(O)N(H)CH2CH3、C(O)N(CH3)CH2CH3或C(O)N(CH2CH3)2。在-NR8R9的情况下，当R8和R9与它们连接的氮原子一起形成3-6C-杂环时，术语“3-6C-杂环”如上文所定义。
C(O)OR10基团包括例如C(O)OH、C(O)OCH3、C(O)OC2H5、C(O)C3H7、C(O)CH(CH3)2、C(O)OC4H9、C(O)OC5H11、C(O)OC6H13；对于C(O)O(1-6C-烷基)，烷基部分可以是直链或支化的。
通常并且除非另有说明，杂芳基或杂亚芳基基团包括其所有可能的异构形式，例如其位置异构体。因此，对于一些说明性非限制性实例，术语吡啶基或亚吡啶基包括吡啶-2-基、亚吡啶-2-基、吡啶-3-基、亚吡啶-3-基、吡啶-4-基和亚吡啶-4-基；或者术语噻吩基或亚噻吩基包括噻吩-2-基、亚噻吩-2-基、噻吩-3-基和亚噻吩-3-基。
除非另有说明，如本文所述任选取代的组分可以在任何可能的位置互相独立地被取代一次或多次。当任何变量在任何组分中出现超过一次时，每个定义是独立的。
在R2、R13、R14、R15的情况下，应当理解选自(1-6C-亚烷基)-芳基或(1-6C-亚烷基)-杂芳基的基团优选在(1-6C-亚烷基)部分内未被取代，或者(1-6C-亚烷基)部分任选地由一个或两个氟原子取代。
除非另有说明，本文提到的杂芳基、杂亚芳基或杂环基基团可以被它们的给定取代基或母体分子基团在任何可能的位置取代，例如在任何可取代的环碳或环氮原子。类似地，应当理解对于任何杂芳基或杂环基基团，可能通过任何合适的原子(如果化学上合适)连接至分子的剩余部分。除非另有说明，认为本文提到的具有不饱和价的杂芳基环或亚杂芳基环的任何杂原子具有氢原子以饱和价。除非另有说明，包含可季铵化的氨基-或亚氨基-类型环氮原子(-N=)的环可以优选不被所述取代基或母体分子基团在这些氨基-或亚氨基-类型环氮原子上季铵化。
在本发明的化合物的特性的上下文中，术语“药物动力学谱”表示如在合适的实验中测量的一个单一参数或其组合，包括渗透性、生物利用度、暴露，以及药效学参数如持续时间，或者药理作用的大小。
本发明的化合物的盐包括所有无机和有机酸加成盐以及与碱形成的盐，特别是所有药学可接受的无机和有机酸加成盐以及与碱形成的盐，尤其是通常用于药学的所有药学可接受的无机和有机酸加成盐以及与碱形成的盐。
本发明的一方面是本发明的化合物的盐，包括所有无机和有机酸加成盐，特别是所有药学可接受的无机和有机酸加成盐，尤其是通常用于药学的所有药学可接受的无机和有机酸加成盐。本发明的另一方面是与二或三羧酸形成的盐。
酸加成盐的实例包括但不限于盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硝酸盐、硫酸盐、氨基磺酸盐、甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、柠檬酸盐、D-葡糖酸盐、苯甲酸盐、2-(4-羟基苯甲酰基)-苯甲酸盐、丁酸盐、水杨酸盐、磺基水杨酸盐、乳酸盐、马来酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、草酸盐、丙二酸盐、丙酮酸盐、乙酰乙酸盐、酒石酸盐、硬脂酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、3-羟基-萘甲酸盐、苯磺酸盐、萘二磺酸盐以及三氟乙酸盐。
与碱基形成的盐的实例包括但不限于锂、钠、钾、钙、铝、镁、钛、葡甲胺、铵、任选衍生自NH3或具有1-16个C-原子的有机胺的盐，例如乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二异丙胺、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己基胺、二甲基氨基乙醇、普鲁卡因、二苄胺、N-甲基吗啉、精氨酸、赖氨酸、乙二胺、N-甲基哌啶和胍盐。
盐包括不溶于水的盐以及特别地水溶性的盐。
根据本领域技术人员，例如当以结晶形式分离时，本发明的式(I)的化合物以及它们的盐可以包含变化量的溶剂。因此，本发明的式(I)的化合物的所有溶剂合物和特别地所有水合物以及本发明的式(I)的化合物的盐的所有溶剂合物和特别地所有水合物包括在本发明的范围内。
本发明的一方面是如实验部分公开的盐。
任选地，式(I)的化合物可以转化为它们的N-氧化物。N-氧化物还可以通过中间体的方式引入。N-氧化物可以通过在合适的温度如0°C-40°C下于适当的溶剂如二氯甲烷中用氧化剂如间-氯过苯甲酸处理适当的前体来制备。形成N-氧化物的其他相应方法对于技术人员是常规的。
本发明还包括本发明的化合物的所有合适的同位素变体。本发明的化合物的同位素变体定义为其中至少一个原子被具有相同原子序数但是与自然中通常或主要发现的原子量不同的原子量的原子代替。可以掺入本发明的化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘的同位素，分别如2H(氘)、3H(氚)、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129I和131I。本发明的化合物的某些同位素变体，例如其中掺入一个或多个放射性同位素如3H或14C的那些同位素变体可用于药物和/或底物组织分布研究。氚化和碳-14即14C同位素特别优选，因为它们易于制备和可检测性。此外，用同位素如氘取代可以提供更大的代谢稳定性所致的某些治疗优点，例如增加的体内半衰期或减少的剂量需要，并且因此在某些情况下可以优选。本发明的化合物的同位素变体一般可以通过本领域技术人员已知的常规方法制备，例如通过说明性方法，或者通过此后实施例中所述的制备，使用合适的试剂的适当同位素变体。
在本发明中术语“组合”如本领域技术人员已知地使用，并且可以作为固定组合、非固定组合或成套部件(kit-of-part)存在。
在本发明中“固定组合”如本领域技术人员已知地使用，并且定义为这样的组合，其中所述第一活性成分和所述第二活性成分在一个单位剂量或单一实体中一起存在。“固定组合”的一个实例是这样的药物组合物，其中所述第一活性成分和所述第二活性成分存在于混合物中用于同时给药，例如在制剂中。“固定组合”的另一实例是这样的药物组合，其中所述第一活性成分和所述第二活性成分存在于一个单元中但不在混合物中。
在本发明中非固定组合或“成套部件”如本领域技术人员已知地使用，并且定义为这样的组合，其中所述第一活性成分和所述第二活性成分存在于超过一个单元中。非固定组合或成套部件的一个实例是这样的组合，其中所述第一活性成分和所述第二活性成分分开地存在。非固定组合或成套部件的组分可以分开、顺序、同时(simultaneously)、同时(concurrently)或按时间顺序交错给药。
术语“(化疗)抗癌剂”包括但不限于(i)烷化/氨基甲酰化剂如环磷酰胺异环磷酰胺
Figure BDA00002902415900362
塞替派
Figure BDA00002902415900363
美法仑
Figure BDA00002902415900364
或氯乙基亚硝脲(BCNU)；(ii)铂衍生物如顺铂
Figure BDA00002902415900365
奥沙利铂沙铂或卡铂
Figure BDA00002902415900367
(iii)抗有丝分裂剂/微管蛋白抑制剂如长春花生物碱(长春新碱、长春碱、长春瑞滨)，紫杉烷类如紫杉醇
Figure BDA00002902415900368
多西他赛和类似物及其新制剂和缀合物(如具有结合至白蛋白的紫杉醇的纳米颗粒制剂
Figure BDA000029024159003610
)，埃坡霉素如埃坡霉素B
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氮杂埃坡霉素
Figure BDA000029024159003612
或沙戈匹隆(Sagopilone)；(iv)拓扑异构酶抑制剂如蒽环霉素(例如多柔比星/
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)、表鬼臼毒素(例如依托泊苷/)以及喜树碱和喜树碱类似物(例如伊立替康
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或托泊替康
Figure BDA000029024159003616
)；(v)嘧啶拮抗剂如5-氟尿嘧啶(5-FU)、卡培他滨
Figure BDA000029024159003617
、阿糖胞苷(Arabinosylcytosine)/阿糖胞苷(Cytarabin)
Figure BDA000029024159003618
或吉西他滨
Figure BDA000029024159003619
；(vi)嘌呤拮抗剂如6-巯嘌呤
Figure BDA000029024159003620
、6-硫鸟嘌呤或氟达拉滨
Figure BDA000029024159003621
以及(vii)叶酸拮抗剂如甲氨蝶呤
Figure BDA000029024159003622
或培美曲塞(premetrexed)。
术语“靶标特异性抗癌剂”包括但不限于(i)激酶抑制剂如伊马替尼、ZD-1839/吉非替尼
Figure BDA00002902415900372
、Bay43-9006(索拉非尼，
Figure BDA00002902415900373
)、SU11248/舒尼替尼
Figure BDA00002902415900374
、OSI-774/厄洛替尼
Figure BDA00002902415900375
、达沙替尼
Figure BDA00002902415900376
、拉帕替尼
Figure BDA00002902415900377
，或者还参见下文，伐他拉尼、凡德他尼
Figure BDA00002902415900378
或帕唑帕尼；(ii)蛋白酶体抑制剂如PS-341/硼替佐米
Figure BDA00002902415900379
；(iii)组蛋白脱乙酰酶抑制剂如SAHA、PXD101、MS275、MGCD0103、缩肽/FK228、NVP-LBH589、丙戊酸(VPA)、CRA/PCI24781、ITF2357、SB939和丁酸酯(iv)热休克蛋白90抑制剂如17-丙烯基氨基格尔德霉素(17-allylaminogeldanamycin)(17-AAG)或17-二甲基氨基格尔德霉素(17-dimethylaminogeldanamycin)(17-DMAG)；(v)血管靶向剂(VTA)如考布他汀A4磷酸酯或AVE8062/AC7700以及抗血管生成药如VEGF抗体，例如贝伐珠单抗
Figure BDA000029024159003711
，或者KDR酪氨酸激酶抑制剂如PTK787/ZK222584
Figure BDA000029024159003712
或凡德他尼
Figure BDA000029024159003713
或帕唑帕尼；(vi)单克隆抗体如曲妥珠单抗
Figure BDA000029024159003714
、利妥昔单抗(美罗华)、阿仑珠单抗
Figure BDA000029024159003716
、托西莫单抗
Figure BDA000029024159003717
、C225/西妥昔单抗
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、阿瓦斯丁(见上文)或帕尼单抗
Figure BDA000029024159003719
以及单克隆抗体的突变体和缀合物，例如吉妥珠单抗奥佐米星或替伊莫单抗
Figure BDA000029024159003721
，以及抗体片段；(vii)基于寡核苷酸的治疗剂如G-3139/奥利美生或者DNMT1抑制剂MG98；(viii)Toll样受体/TLR9激动剂如
Figure BDA000029024159003723
，TLR7激动剂如咪喹莫德
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或艾托立宾及其类似物，或者TLR7/8激动剂如瑞喹莫德，以及免疫刺激RNA如TLR7/8激动剂；(ix)蛋白酶抑制剂；(x)激素治疗剂如抗雌激素剂(例如他莫昔芬或雷洛昔芬)、抗雄激素剂(例如氟他胺或康士德)、LHRH类似物(例如亮丙立德、戈舍瑞林或曲普瑞林)以及芳化酶抑制剂(例如弗隆、瑞宁得(Arimedex)或阿诺新)。
其他“靶标特异性抗癌剂”包括博来霉素、类视黄醇如全反式视黄酸(ATRA)、DNA甲基转移酶抑制剂如5-氮杂-2’-脱氧胞苷(地西他滨，
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)和5-氮杂胞苷
Figure BDA000029024159003726
、阿拉诺新、细胞因子如白介素-2、干扰素如干扰素α2或干扰素-γ、bcl2拮抗剂(例如ABT-737或类似物)、死亡受体激动剂如TRAIL、DR4/5激动性抗体、FasL以及TNF-R激动剂(例如TRAIL受体激动剂如马帕木单抗或来沙木单抗)。
抗癌剂的具体实例包括但不限于5FU、放线菌素D(actinomycin D)、阿巴瑞克、阿昔单抗、阿柔比星、阿达帕林、阿仑珠单抗、六甲蜜胺、氨鲁米特、氨普立糖、氨柔比星、阿那曲唑、安西他滨、青蒿素、硫唑嘌呤、巴利昔单抗、苯达莫司汀、贝伐珠单抗、BEXXAR、比卡鲁胺、博来霉素、硼替佐米、溴尿苷、白消安、CAMPATH、卡培他滨、卡铂、卡波醌、卡莫司汀、西曲瑞克、苯丁酸氮芥、氮芥、顺铂、克拉屈滨、氯米芬、环磷酰胺、达卡巴嗪、达克珠单抗、放线菌素D(DACTINOMYCIN)、达沙替尼、柔红霉素、地西他滨、地洛瑞林、右雷佐生、多西他赛、去氧氟尿苷、多柔比星、屈洛昔芬、屈他雄酮、依地福新、依氟鸟氨酸、乙嘧替氟、表柔比星、环硫雄醇、依他铂、爱必妥、厄洛替尼、雌莫司汀、依托泊苷、依西美坦、法倔唑、非那雄胺、氟尿苷、氟胞嘧啶、氟达拉滨、氟尿嘧啶、氟他胺、福美坦、膦甲酸、磷雌酚、福莫司汀、氟维司群、吉非替尼、GENASENSE、吉西他滨、格列卫、戈舍瑞林、胍立莫司、赫赛汀、伊达比星、碘苷、异环磷酰胺、伊马替尼、英丙舒凡、英利昔单抗、伊立替康、伊沙匹隆、兰瑞肽、拉帕替尼、来曲唑、亮丙瑞林、洛铂、洛莫司汀、亮丙立德(LUPROLIDE)、美法仑、巯嘌呤、甲氨蝶呤、美妥替哌、米铂、米非司酮、米替福新、米立司亭、米托胍腙、二溴卫矛醇、丝裂霉素、米托蒽醌、咪唑立宾、莫特沙芬、MYLOTARG、那托司亭、奈巴库单抗(NEBAZUMAB)、奈达铂、尼鲁米特、尼莫司汀、奥曲肽、奥美昔芬、奥沙利铂、紫杉醇、帕利珠单抗、帕尼单抗、帕妥匹隆、帕唑帕尼、培门冬酶、培非司亭、培美曲塞、喷曲肽、喷司他丁、培磷酰胺、哌泊舒凡、吡柔比星、普卡霉素、泼尼莫司汀、丙卡巴肼、丙帕锗、丙螺氯铵、雷洛昔芬、雷替曲塞、雷莫司汀、豹蛙酶、拉布立酶、雷佐生、利妥昔单抗、利福平、利曲舒凡、罗莫肽、芦波妥林、沙戈匹隆、沙格司亭、沙铂、西罗莫司、索布佐生、索拉非尼、螺莫司汀、链佐星、舒尼替尼、他莫昔芬、他索纳明、替加氟、替莫泊芬、替莫唑胺、替尼泊苷、睾内酯、塞替派、胸腺法新、硫米嘌呤、托泊替康、托瑞米芬、TRAIL、曲妥珠单抗、曲奥舒凡、三亚胺醌、三甲曲沙、曲普瑞林、曲磷胺、乌瑞替派、戊柔比星、伐他拉尼、凡德他尼、维替泊芬、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨、伏氯唑、ZEVALIN以及ZOLINZA。
本发明的化合物和它们的盐可以互变异构体的形式存在，这包括在本发明的实施方案中。
根据它们的结构，本发明的化合物可以不同的立体异构形式存在。这些形式包括构型异构体或任选存在的构象异构体(对映体和/或非对映异构体，包括那些阻转异构体)。因此本发明包括对映体、非对映异构体及其混合物。从对映体和/或非对映异构体的这些混合物，用本领域已知的方法可以分离纯立体异构形式，优选色谱方法，特别是利用非手性或手性相的高压液相色谱(HPLC)。本发明还包括独立于比例的上述立体异构体的所有混合物，包括外消旋物。
本发明的一些化合物和盐可以不同的结晶形式(多晶型物)存在，这在本发明的范围内。
此外，式(I)的化合物的衍生物以及转化为式(I)的化合物的衍生物的盐或者生物系统中衍生物的盐(生物前体或前药)涵盖在本发明内。所述生物系统例如哺乳动物生物体，特别是人个体。例如，生物前体通过代谢过程转化为式(I)的化合物或其盐。
如下文所述用于合成权利要求1-6的化合物的中间体以及它们用于合成权利要求1-6的化合物的用途是本发明的另一方面。优选中间体是如下文公开的中间体实例。
本发明的化合物可以制备如下。
本发明的化合物可以根据以下方案来制备，
反应方案1
Figure BDA00002902415900401
其中应当理解反应方案1中的通式(I*)代表权利要求1的通式(I)的化合物。
本发明的化合物可以根据反应方案1来制备，其中X、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R12具有权利要求1中定义的含义，其中A为N或CR2；Rz具有R1或R12的含义；Rx具有R6的含义，并且还可以为保护基团；Ry为H或保护基团，其中Rx与Ry一起或者Y与Rx一起可以形成环状保护基团；Hal为卤素；Xa为离去基团如卤素，或者磺酰基酯，优选Cl、Br、I、OTs、OTf或ONf；M为-B(OH)2、-Sn(1-4C-烷基)3、-ZnCl、-ZnBr、-ZnI或
Figure BDA00002902415900402
通式(I*)的化合物可以制备自通式(II)的化合物。Rx可以任选地为R6，或者保护基团，或者需要进一步操作的其他这样的前体。例如，通式(II)的化合物中的Rx可以为保护基团如Boc基团、-CO(OtBu)，或者Rx和Ry与它们连接的氮一起形成环状保护基团如苯邻二甲酰亚胺。因此通式(I*)的化合物的制备可以通过使用适当的脱保护反应来完成，例如在Boc基团的情况下，酸性反应条件，例如，用4M氯化氢在二噁烷中的溶液，在适当的溶剂中，例如DCM和甲醇，在环境温度下。脱保护Boc基团的其他条件，或者可以适合用于封闭通式(II)的化合物中的氨基官能团的其他保护基团，包括它们的合成和脱保护在例如T.W.Greene,Protective Groups in OrganicSynthesis,John Wiley&Sons,1999,3rd Ed.或P.Kocienski,Protecting Groups,Thieme Medical Publishers,2000中找到。相似地，当Ry不是H时，则Ry为保护基团，例如当Rx和Ry一起形成环状保护基团如邻苯二酰胺时。
通式(II)的化合物可以通过使通式(III)的化合物与通式(IV)的化合物反应来制备，例如通过过渡金属催化的C-C键形成。这种过渡金属催化的C-C键形成反应可以这样完成，例如，如果M具有
Figure BDA00002902415900411
的含义并且Xa为Cl，在合适的溶剂中，如THF、NMP、DMF、DME、二噁烷或上述溶剂的混合物，在合适的碱的存在下，如碳酸钠或碳酸钾水溶液，在合适的温度下，如60°C-120°C，以及通过采用合适的金属催化剂，例如钯催化剂，如1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)[Pd(dppf)Cl2]、双(三-叔丁基膦)钯(0)[Pd(PtBu3)2]或Pd(PPh3)4。通式(IV)的化合物可以利用已知的方法制备自通式(V)的化合物，例如，如果M具有
Figure BDA00002902415900412
的含义，通过钯催化的硼化(borylation)反应，使用合适的金属配合物，如从合适的钯盐和合适的膦配体(例如，PdCl2(CH3CN)2和SPhos(CAS657408-07-6))原位形成的钯配合物，或者预先形成的靶配合物，如合适的硼试剂，如频哪醇硼烷或双(频哪醇合)二硼(CAS73183-34-3)，合适的溶剂，如二噁烷、DMSO或THF，以及升高的温度，如高达溶剂的沸点，优选80-120°C。利用频哪醇硼烷的钯催化的芳基卤化物的硼化的类似方法由Buchwaldet al in J.Org.Chem.2008,p5589报道。或者，硼化可以通过卤素-金属交换，然后用合适的硼酸酯猝灭阴离子来完成。例如，通式(IV)的化合物可以与2Eq的仲丁基锂或正丁基锂在合适的溶剂如THF中于合适的温度(如-78°C至-20°C，优选-78°C至-50°C)下反应，然后与频哪醇硼酸甲酯或频哪醇硼酸异丙酯反应。类似的方法在文献中已知，例如EP1870099。
通式(V)和(VI)的化合物是可商购的，可以利用下文描述的方法制备，可以利用已知的方法制备，或者可以通过本领域技术人员已知的类似方法制备。
本发明的一方面是通式(III)和(IV)的化合物反应以形成通式(II)的化合物以及去保护通式(II)的化合物以形成通式(I*)的化合物。
反应方案2
Figure BDA00002902415900421
通式(III)的化合物可以根据反应方案2来制备，其中A、R1、R3和R4具有上文定义的含义；Xa和Xb为卤素；Rz具有如上文定义的含义R1或R12，并且R’为1-4C-烷基。
其中R3为氢的通式(III)的化合物可以获得自通式(VII)的化合物。这个反应可以例如通过在合适的温度(如0°C-80°C，优选环境温度)下于合适的溶剂如THF、甲醇和水的混合物中与合适的还原剂如锌或锌/铜对反应来完成。或者，这个反应可以例如通过在合适的温度(如0°C-80°C，优选0°C至环境温度)下于氨溶液、二氯甲烷和盐水的混合物中与锌反应来完成。
或者，其中R3为NR15R16的式(III)的化合物可以通过相应的式(VII)的化合物与各自相应的氨基化合物HNR15R16如NH2CH3在合适的温度(如50°C至溶剂的沸点)下于合适的溶剂如THF、NMP或DMF中反应来获得。
或者，其中R3具有1-4C-烷基或3-7C-环烷基的含义的通式(III)化合物可以例如制备自相应的式(XI)的化合物，通过用合适的卤化试剂处理，在Xa具有Cl的含义的情况下如三氯氧化磷，或者在Xa具有Br的含义的情况下如三溴化磷或三溴氧化磷。
通式(VII)的化合物可以用合适的卤化试剂如三氯氧化磷、三溴化磷、三溴氧化磷合成自相应的式(VIII)的化合物。
通式(VIII)的化合物可以通过相应的式(X)的氨基杂环与式(IX)的丙二酸酯缩合来制备。例如，这个反应可以在80-200°C的升高的温度下于DMF中通过采用碱如二氮杂(1,3)二环[5.4.0]十一烷(DBU)或三丁胺来完成。
例如，其中R3为1-4C-烷基或3-7C-环烷基的通式(XI)的化合物可以通过相应的式(X)的氨基杂环与式(XII)的β酮酸酯的缩合来制备。例如，这个反应可以在80-200°C的升高的温度下于DMF中通过采用碱如DBU或三丁胺来完成。
通式(X)、(XI)或(XII)的化合物是可商购的，可以利用下文描述的方法制备，可以利用已知的方法制备，或者可以通过本领域技术人员已知的类似方法制备。
反应方案3
Figure BDA00002902415900431
通式(I-A)的化合物可以如上文所述制备自通式(II-A)的化合物，用于通式(I*)的化合物[反应方案1]。
通式(II-A)的化合物可以根据反应方案3来制备，其中A为C-R2，其中R2不是H，X、Y、R1、R3、R4、R5和R6具有上文定义的含义，其中Rx具有R6的含义并且还可以为保护基团；Ry为H或保护基团，其中Rx与Ry一起或者Y与Rx一起可以形成环状保护基团；Xa和Xc为卤素，优选Cl、Br或I；M为-B(OH)2、-Sn(1-4C-烷基)3、-ZnCl、-ZnBr、-ZnI或
Figure BDA00002902415900441
根据反应方案3，通式(II-A)的化合物可以通过已知的方法如过渡金属催化的反应制备自通式(XV)的化合物。例如，其中R2具有1-3C-烷基、3-7C-环烷基、-CN、芳基、杂芳基、2-4C-烯基和2-4C-炔基的含义的化合物可以获得自通式(XV)的化合物，其中Xc具有卤素含义，通过与金属有机试剂反应，例如但不限于1-3C-烷基-B(OH)2、1-3C-烷基-ZnCl、1-3C-烷基-ZnBr、1-3C-烷基-ZnI、3-7C-环烷基-B(OH)2、3-7C-环烷基-ZnCl、3-7C-环烷基-ZnBr、3-7C-环烷基-ZnI、芳基-B(OH)2、芳基-ZnCl、芳基-ZnBr、芳基-ZnI、杂芳基-B(OH)2、杂芳基-ZnCl、杂芳基-ZnBr、芳基-ZnI、2-4C-烯基-B(OH)2、2-4C-烯基-ZnCl、2-4C-烯基-ZnBr、2-4C-烯基-ZnI、2-4C-炔基-B(OH)2、2-4C-炔基-ZnCl、2-4C-炔基-ZnBr、2-4C-炔基-ZnI、Zn(CN)2和具有末端三键的2-4C-炔基。例如在芳基-B(OH)2的情况下，通过采用合适的金属催化剂如1,1双(二苯基膦基)二茂铁二氯钯(II)，在合适的碱如碳酸钠水溶液的存在下，在合适的溶剂如二噁烷中，在合适的温度下，如80°C至溶剂的沸点。
通式(XV)的化合物可以通过已知的卤化反应制备自通式(XIV)的化合物。例如，在Xc为Br的情况下，可以用合适的溴化剂如NBS进行溴化。通式(XIV)的化合物可以通过与通式(IV)的化合物反应与上述方法类似地制备自通式(XIII)的化合物。
在另一变体中，通式(II)的化合物可以通过改变步骤的顺序来进行，从而进行(XIII)的卤化，引入R2以及最后与(IV)反应。在另一变体中，通式(II)的化合物可以通过改变步骤的顺序来进行，从而进行(XIII)的卤化，与(IV)反应以及最后引入R2。
本发明的一优选方面是根据反应方案1-3，特别是根据实施例制备权利要求1-6的化合物的方法。
商业用途
本发明的式(I)的化合物和式(I)的化合物的立体异构体此后称为本发明的化合物。特别地，本发明的化合物是药学可接受的。本发明的化合物具有有价值的药学特性，这使得它们可商业利用。特别地，它们抑制Pi3K/Akt途径并表现出细胞活性。预期它们可商业应用于疾病(例如依赖于过度激活的Pi3K/Akt的疾病)的治疗。PI3K/AKT途径的异常激活对于人肿瘤的起始和维持是必不可少的步骤，因此其抑制，例如用AKT抑制剂抑制理解为治疗人肿瘤的有效方法。最近的综述参见Garcia-Echeverria et al(Oncogene,2008,27,551-5526)。
在本发明中细胞活性和类似术语如本领域技术人员已知地使用，例如磷酸化的抑制、细胞增殖的抑制、凋亡的诱导或化疗增敏。
在本发明中化疗增敏和类似术语如本领域技术人员已知地使用。这些刺激物包括例如死亡受体和存活途径的效应物以及细胞毒性/化疗和靶向剂和最终的放射治疗。根据本发明，凋亡的诱导和类似术语用来鉴定在与化合物接触的细胞中执行程序性细胞死亡的化合物或者与常规用于治疗的其他化合物联合的化合物。
在本发明中凋亡如本领域技术人员已知地使用。在与本发明的化合物接触的细胞中诱导凋亡可能不必与细胞增殖的抑制偶联。优选地，增殖的抑制和/或凋亡的诱导对于具有异常细胞生长的细胞是特异性的。
此外，本发明的化合物在细胞和组织中抑制蛋白激酶活性，引起朝向去磷酸化底物蛋白的转变，并且作为功能性结果，例如凋亡的诱导、细胞周期阻滞和/或对化疗和靶标特异性癌症药物致敏。在一优选实施方案中，Pi3K/Akt途径的抑制单独或与标准细胞毒性或靶向癌症药物联合诱导如本文所述的细胞效应。
除了发现AKT信号途径的抑制会抑制氧诱导的视网膜病变模型中的视网膜新血管形成，还显示AKT抑制对脉络膜新血管形成的潜在治疗用途(Wang et al.,Acta Histochem.Cytochem.44(2):103-111,2011;Yang et al.,Investigative Ophthalmology&Visual Science(IOVS),April2009,Vol.50,No.4)。这些结果导致这样的结论，AKT抑制可以为与眼部新血管形成相关的眼部疾病如AMD、MD和糖尿病视网膜病变提供可用的治疗。
因此本发明的一实施方案包括治疗与眼部新血管形成相关的眼部疾病(特别是AMD、MD和糖尿病视网膜病变)的方法以及这些化合物用于治疗所述疾病的用途，所述方法包括给予通式(I)的化合物。
本发明的化合物表现出抗增殖和/或促凋亡和/或化疗增敏特性。因此，本发明的化合物可用于治疗过度增殖性病症，特别是癌症。因此，本发明的化合物可用来在患有过度增殖性病症如癌症的哺乳动物如人中诱导抗增殖和/或促凋亡和/或化学增敏效应。
本发明还涉及本发明的化合物或其药学可接受的盐，其用于治疗和/或预防，优选治疗(过度)增殖性疾病和/或对凋亡的诱导应答的病症，这包括良性瘤形成和恶性瘤形成，特别是恶性瘤形成，包括如下文公开的癌症和肿瘤类型。
本发明的化合物在哺乳动物如人中表现出抗增殖和/或促凋亡特性，这是由于癌细胞的代谢活性的抑制，所述癌细胞尽管在不利的生长条件如葡萄糖耗尽、低氧或其他化学压力下仍能够存活。
因此，本发明的化合物可用于治疗、改善或预防如本文所述的良性或恶性行为的疾病，例如用于抑制细胞瘤形成。
在本发明中瘤形成如本领域技术人员已知地使用。良性瘤形成描述为细胞的过度增殖，不能在体内形成侵袭性、转移性肿瘤。相比之下，恶性瘤形成描述为具有多种细胞和生物化学异常的细胞，能够形成全身性疾病，例如在远端器官中形成肿瘤转移。
本发明的化合物可以优选用于治疗恶性瘤形成。可用本发明的化合物治疗的恶性瘤形成的实例包括实体和血液系统肿瘤。实体瘤可以示例为乳腺、膀胱、骨、脑、中枢和周围神经系统、结肠、内分泌腺(例如甲状腺和肾上腺皮质)、食道、子宫内膜、生殖细胞、头和颈、肾(kidney)、肝、肺、喉和下咽、间皮瘤、卵巢、胰、前列腺、直肠、肾(renal)、小肠、软组织、睾丸、胃、皮肤、输尿管、阴道和外阴的肿瘤。恶性瘤形成包括遗传性癌症，示例有视网膜母细胞瘤和维耳姆斯瘤。此外，恶性瘤形成包括所述器官中的原发性肿瘤以及远端器官中相应的继发性肿瘤(“肿瘤转移”)。血液系统肿瘤可以示例为白血病和淋巴瘤的侵袭性和惰性形式，即非霍奇金病、慢性和急性髓性白血病(CML/AML)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、霍奇金病、多发性骨髓瘤以及T-细胞淋巴瘤。还包括骨髓增生异常综合征、浆细胞瘤形成、副肿瘤性综合征和未知原发部位的癌症以及AIDS相关的恶性肿瘤。
作为优选实施方案，本发明还包括用于治疗乳腺癌的方法。
应当注意到恶性瘤形成不必要求在远端器官中形成转移。某些肿瘤通过它们的侵袭性生长特性对原发器官本身产生破坏性影响。这些可以导致组织和器官结构的破坏，最终导致指定器官功能的衰竭和死亡。
抗药性对于标准癌症疗法的频繁失败特别重要。这种抗药性是由各种细胞和分子机制引起的。抗药性的一方面是由用PKB/Akt作为关键信号传导激酶的抗凋亡存活信号的组成性激活引起的。Pi3K/Akt途径的抑制导致对标准化疗或靶标特异性癌症疗法的重新致敏。结果，本发明的化合物的商业适用性不限于癌症患者的第一线治疗。在一优选实施方案中，具有对癌症化疗或靶标特异性抗癌药物的抗性的癌症患者还适合用这些化合物治疗，用于例如第二线或第三线治疗循环。特别地，本发明的化合物可以与标准化疗或靶向药物联用以使肿瘤对这些物质重新敏化。
本发明的化合物适合治疗、预防或改善如上文所述的良性和恶性行为的疾病，例如良性或恶性瘤形成，特别是癌症，尤其是对Pi3K/Akt途径抑制敏感的癌症。
本发明还包括治疗、预防或改善患有上述疾病状况、疾病(illness)、病症或疾病之一的哺乳动物(包括人)的方法，优选治疗哺乳动物，包括人。所述方法的特征在于将药理活性和治疗有效和可耐受量的一种或多种本发明的化合物给予需要这样的治疗的个体。
本发明还包括治疗、预防或改善哺乳动物(包括人)中对Pi3K/Akt途径的抑制应答的疾病的方法，优选治疗哺乳动物(包括人)中对Pi3K/Akt途径的抑制应答的疾病，所述方法包括向所述哺乳动物给予药理活性和治疗有效和可耐受量的一种或多种本发明的化合物。
本发明还包括抑制细胞中的蛋白激酶活性的方法，所述方法包括将药理活性和治疗有效和可耐受量的一种或多种本发明的化合物给予需要这样的治疗的患者。
本发明还包括治疗哺乳动物中良性或恶性行为的过度增殖性疾病和/或对凋亡的诱导应答的病症的方法，例如癌症，特别是任何上述那些癌症疾病，所述方法包括将药理活性和治疗有效和可耐受量的一种或多种本发明的化合物给予所述哺乳动物。
本发明还包括在哺乳动物中抑制细胞过度增殖或阻滞异常细胞生长的方法，所述方法包括将药理活性和治疗有效和可耐受量的一种或多种本发明的化合物给予所述哺乳动物。
本发明还包括在良性或恶性瘤形成(特别是癌症)的治疗中诱导凋亡的方法，所述方法包括将药理活性和治疗有效和可耐受量的一种或多种本发明的化合物给予需要这样的治疗的个体。
本发明还包括抑制细胞中的蛋白激酶活性的方法，所述方法包括将药理活性和治疗有效和可耐受量的一种或多种本发明的化合物给予需要这样的治疗的患者。
本发明还包括在哺乳动物中对化疗或靶标特异性抗癌剂增敏的方法，所述方法包括将药理活性和治疗有效和可耐受量的一种或多种本发明的化合物给予所述哺乳动物。
本发明还包括治疗哺乳动物(包括人)中的良性和/或恶性瘤形成(特别是恶性瘤形成，尤其是癌症)的方法，所述方法包括将药理活性和治疗有效和可耐受量的一种或多种本发明的化合物给予所述哺乳动物。
本发明还包括治疗实体和血液系统肿瘤的方法，其中实体瘤可以示例为乳腺、膀胱、骨、脑、中枢和周围神经系统、结肠、内分泌腺(例如甲状腺和肾上腺皮质)、食道、子宫内膜、生殖细胞、头和颈、肾(kidney)、肝、肺、喉和下咽、间皮瘤、卵巢、胰、前列腺、直肠、肾(renal)、小肠、软组织、睾丸、胃、皮肤、输尿管、阴道和外阴的肿瘤。恶性瘤形成包括遗传性癌症，示例有视网膜母细胞瘤和维耳姆斯瘤。此外，恶性瘤形成包括所述器官中的原发性肿瘤以及远端器官中相应的继发性肿瘤(“肿瘤转移”)，并且血液系统肿瘤可以示例为白血病和淋巴瘤的侵袭性和惰性形式，即非霍奇金病、慢性和急性髓性白血病(CML/AML)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、霍奇金病、多发性骨髓瘤以及T-细胞淋巴瘤。还包括骨髓增生异常综合征、浆细胞瘤形成、副肿瘤性综合征和未知原发部位的癌症以及AIDS相关的恶性肿瘤。
本发明还涉及所述化合物用于制备药物组合物的用途，所述药物组合物用于治疗、预防和/或改善一种或多种所述疾病，优选用于治疗一种或多种所述疾病。
本发明还涉及所述化合物用于制备药物组合物的用途，所述药物组合物用于治疗、预防或改善，优选治疗过度增殖性疾病和/或对凋亡的诱导应答的病症，例如良性或恶性瘤形成，特别是恶性瘤形成，尤其是癌症，特别是上文提到的癌症疾病和肿瘤类型。
本发明还涉及本发明的化合物用于制备药物组合物的用途，所述药物组合物用于治疗、预防或改善，优选治疗良性或恶性瘤形成，特别是恶性瘤形成，尤其是癌症，例如任何上述那些癌症疾病和肿瘤类型。
本发明还涉及本发明的化合物或其药学可接受的盐，其用于治疗和/或预防，优选治疗(过度)增殖性疾病和/或对凋亡的诱导应答的病症，这包括良性瘤形成和恶性瘤形成，包括癌症。
本发明还涉及本发明的化合物或其药学可接受的盐用于制备药物组合物的用途，所述药物组合物用于治疗、预防或改善由单一蛋白激酶或多种蛋白激酶的功能失调介导的疾病和/或对凋亡的诱导应答的病症。
本发明还涉及一种药物组合物，其包含本发明的化合物或其药学可接受的盐，用于治疗和/或预防，优选治疗(过度)增殖性疾病和/或对凋亡的诱导应答的病症，这包括良性瘤形成和恶性瘤形成，包括癌症。
本发明还涉及本发明的化合物和药学可接受的盐用于制备药物组合物的用途，所述药物组合物可以用于对化疗和/或靶标特异性抗癌剂增敏。
本发明还涉及本发明的化合物用于制备药物组合物的用途，所述药物组合物可以用于对上文提到的那些疾病(特别是癌症)的放射治疗增敏。
本发明还涉及本发明的化合物用于制备药物组合物的用途，所述药物组合物可以用于治疗对蛋白激酶抑制剂疗法敏感并与细胞瘤形成不同的疾病。这些非恶性疾病包括但不限于良性前列腺增生、神经纤维瘤病、皮肤病和骨髓增生异常综合征。
本发明还涉及包含一种或多种本发明的化合物以及药学可接受的载体或稀释剂的药物组合物。
本发明还涉及包含一种或多种本发明的化合物以及药学可接受的辅助剂和/或赋形剂的药物组合物。
本发明的药物组合物通过本身已知并且本领域技术人员熟悉的方法来制备。作为药物组合物，本发明的化合物(=活性化合物)直接使用，或者优选与合适的药学辅助剂和/或赋形剂联用，例如以片剂、包衣片剂、糖锭剂、丸剂、扁囊剂、颗粒剂、胶囊剂、胶囊形片剂、栓剂、贴剂(例如TTS)、乳剂(例如微乳剂或脂质乳剂)、混悬剂(例如纳米混悬剂)、凝胶剂、增溶物(solubilisate)或溶液剂(例如无菌溶液)的形式，或者包裹在脂质体中或者作为β-环糊精或β-环糊精衍生的包合配合物等，活性化合物含量有利地为0.1-95%，并且通过辅助剂和/或赋形剂的适当选择，可以实现确切适合活性化合物和/或期望的作用发生的药物给药形式(例如延迟释放形式或肠溶形式)。
本领域技术人员由于他/她的专业知识而熟悉适合期望的药物制剂、制品或组合物的辅助剂、媒介物、赋形剂、稀释剂、载体或佐剂。除了溶剂，可以使用凝胶形成剂、软膏基质和其他活性化合物赋形剂，例如抗氧化剂、分散剂、乳化剂、防腐剂、增溶剂(例如聚氧乙烯甘油三蓖麻醇酸酯35、PEG400、吐温80、Captisol、Solutol HS15等)、着色剂、络合剂、渗透促进剂、稳定剂、填充剂、粘合剂、增稠剂、崩解剂、缓冲剂、pH调节剂(例如以获得中性、碱性或酸性制剂)、聚合物、润滑剂、包衣剂、抛射剂、张力调节剂、表面活性剂、增香剂、甜味剂或染料。
特别地，使用适合期望的制剂和期望的给药模式的类型的辅助剂和/或赋形剂。
本发明的化合物、药物组合物或组合的给药可以任何本领域可用的一般接受的给药模式进行。合适的给药模式的说明性实例包括静脉内、口服、鼻部、肠胃外、局部、透皮和直肠递送。优选口服和静脉内递送。
通常，可以给予本发明的药物组合物，从而活性化合物的剂量在Pi3K/Akt途径抑制剂的常规范围中。具体地，在0.01-4000mg活性化合物每天的范围中的剂量对于具有70kg体重的平均成年患者是优选的。在这方面，应当注意到剂量取决于例如所用的具体化合物，治疗的物种，治疗的个体的年龄、体重、一般健康、性别和饮食，给药模式和时间，排泄速率，待治疗的疾病的严重程度以及药物组合。
所述药物组合物可以单剂量每天或者多个亚剂量如2-4个剂量每天给药。所述药物组合物的单剂量单位可以包含例如0.01mg-4000mg，优选0.1mg-2000mg，更优选0.5-1500mg，最优选1-500mg的活性化合物。此外，所述药物组合物可以适合每周、每月或甚至更不频繁的给药，例如通过使用植入物，例如皮下或肌肉内植入物，通过使用难溶性盐形式的活性化合物或者通过使用偶联至聚合物的活性化合物。
本发明还涉及组合，其包含一种或多种选自本发明的化合物的第一活性成分以及一种或多种选自化疗抗癌剂和靶标特异性抗癌剂的第二活性成分，例如用于治疗、预防或改善对Pi3K/Akt途径的抑制应答或敏感的疾病，例如良性或恶性行为的过度增殖性疾病和/或对凋亡的诱导应答的病症，特别是癌症，例如任何上述那些癌症疾病。
本发明还涉及包含一种或多种本发明的化合物作为唯一活性成分以及药学可接受的载体或稀释剂的药物组合物用于制备药物产品的用途，所述药物产品用于治疗和/或预防上述疾病。
根据待治疗或预防的具体疾病，通常给药以治疗或预防该疾病的其他治疗活性剂可以任选地与本发明的化合物共给药。如本文所用，已知通常给药以治疗或预防特定疾病的其他治疗剂适合所治疗的疾病。
作为本发明的化合物的组合配对物的上文提到的抗癌剂包括其药学可接受的衍生物，例如它们的药学可接受的盐。
本领域技术人员知道共给药的其他治疗剂的总每日剂量和给药形式。所述总每日剂量可以广泛变化，这取决于组合的物质。
在实施本发明中，本发明的化合物可以在联合治疗中与一种或多种标准治疗剂(化疗和/或靶标特异性抗癌剂)单独、顺序、同时(simultaneously)、同时(concurrently)或按时间顺序交错给药(例如作为组合的单位剂型、作为单独的单位剂型、作为相邻的分立单位剂型、作为固定或非固定组合、作为成套部件或者作为混合物)，特别是本领域已知的抗癌剂，例如任何上文提到的那些抗癌剂。
在这个上下文中，本发明还涉及包含第一活性成分和第二活性成分的组合，所述第一活性成分为至少一种本发明的化合物，所述第二活性成分为至少一种本领域已知的抗癌剂，例如一种或多种上文提到的那些抗癌剂，用于在治疗中单独、顺序、同时(simultaneous)、同时(concurrent)或按时间顺序交错使用，例如在任何本文提到的那些疾病的治疗中。
本发明还涉及包含第一活性成分和第二活性成分以及任选存在的药学可接受的载体或稀释剂的药物组合物，所述第一活性成分为至少一种本发明的化合物，所述第二活性成分为至少一种本领域已知的抗癌剂，例如一种或多种上文提到的那些抗癌剂，用于在治疗中单独、顺序、同时(simultaneous)、同时(concurrent)或按时间顺序交错使用。
本发明还涉及组合产品，其包含：
a.)与药学可接受的载体或稀释剂一起配制的至少一种本发明的化合物，以及
b.)与药学可接受的载体或稀释剂一起配制的至少一种本领域已知的抗癌剂，例如一种或多种上文提到的那些抗癌剂。
本发明还涉及成套部件，其包含第一活性成分以及药学可接受的载体或稀释剂的制品，所述第一活性成分为本发明的化合物；第二活性成分以及药学可接受的载体或稀释剂的制品，所述第二活性成分为本领域已知的抗癌剂，例如上文提到的那些抗癌剂之一；用于在治疗中同时(simultaneous)、同时(concurrent)、顺序、单独或按时间顺序交错使用。任选地，所述试剂盒包含其在治疗中使用的说明书，例如治疗过度增殖性疾病以及对Pi3K/Akt途径的抑制应答或敏感的疾病，例如良性或恶性瘤形成，特别是癌症，更精确地，任何上述那些癌症疾病。
本发明还涉及组合制品，其包含至少一种本发明的化合物和至少一种本领域已知的抗癌剂，用于同时(simultaneous)、同时(concurrent)、顺序或单独给药。
本发明还涉及具有Pi3K/Akt途径抑制活性的本发明的组合、组合物、制剂、制品或试剂盒。
此外，本发明还涉及在联合疗法中治疗患者的过度增殖性疾病和/或对凋亡的诱导应答的病症如癌症的方法，所述方法包括将如本文所述的组合、组合物、制剂、制品或试剂盒给予有需要的所述患者。
此外，本发明还涉及治疗患者的良性或恶性行为的过度增殖性疾病和/或对凋亡的诱导应答的病症如癌症的方法，所述方法包括在联合疗法中将药理活性和治疗有效和可耐受量的药物组合物以及药理活性和治疗有效和可耐受量的一种或多种本领域已知的抗癌剂单独、同时(simultaneously)、同时(concurrently)、顺序或按时间顺序交错给予有需要的所述患者，所述药物组合物包含本发明的化合物以及药学可接受的载体或稀释剂，所述抗癌剂例如一种或多种本文提到的那些抗癌剂。
此外，本发明涉及治疗、预防或改善患者的过度增殖性疾病和/或对凋亡的诱导应答的病症的方法，例如良性或恶性瘤形成，如癌症，特别是任何本文提到的那些癌症疾病，所述方法包括向有需要的所述患者单独、同时(simultaneously)、同时(concurrently)、顺序或按时间顺序交错给予一定量的第一活性化合物和一定量的至少一种第二活性化合物，所述第一活性化合物为本发明的化合物，所述至少一种第二活性化合物为标准治疗剂，特别是至少一种本领域已知的抗癌剂，例如本文提到的一种或多种化疗和靶标特异性抗癌剂，其中所述第一活性化合物和所述第二活性化合物的量导致治疗效果。
此外，本发明涉及治疗、预防或改善，特别是治疗患者的过度增殖性疾病和/或对凋亡的诱导应答的病症的方法，例如良性或恶性瘤形成，特别是恶性瘤形成，如癌症，尤其是任何本文提到的那些癌症疾病和肿瘤类型，所述方法包括给予本发明的组合。
此外，本发明还涉及本发明的组合物、组合、制剂、制品或试剂盒用于制备药物产品如商业包装或药物的用途，所述药物产品用于治疗、预防或改善，特别是治疗过度增殖性疾病和/或对凋亡的诱导应答的病症，例如恶性或良性瘤形成，特别是恶性瘤形成，如癌症，尤其是本文提到的那些疾病和肿瘤类型。
本发明还涉及包含本发明的一种或多种化合物以及说明书的商业包装，其用于与一种或多种化疗和/或靶标特异性抗癌剂(例如任何本文提到的那些)同时(simultaneous)、同时(concurrent)、顺序或单独使用。
本发明还涉及基本上由作为唯一活性成分的本发明的一种或多种化合物以及说明书组成的商业包装，其用于与一种或多种化疗和/或靶标特异性抗癌剂(例如任何本文提到的那些)同时(simultaneous)、同时(concurrent)、顺序或单独使用。
本发明还涉及包含一种或多种化疗和/或靶标特异性抗癌剂(例如任何本文提到的那些)以及说明书的商业包装，其用于与本发明的一种或多种化合物同时(simultaneous)、同时(concurrent)、顺序或单独使用。
在本发明的联合治疗的上下文中提到的组合物、组合、制品、制剂、试剂盒或包装还可以包括一种以上本发明的化合物和/或一种以上所述本领域已知的抗癌剂。
本发明的组合或成套部件的第一和第二活性成分可以提供为不同的制剂(即互相独立)，其随后在联合治疗中一起用于同时(simultaneous)、同时(concurrent)、顺序、单独或按时间顺序交错使用；或者作为组合包装的不同组分一起包装并存在，用于在联合治疗中同时(simultaneous)、同时(concurrent)、顺序、单独或按时间顺序交错使用。
本发明的组合或成套部件的第一和第二活性成分的药物制剂的类型可以是相符的，即将两种成分配制在独立的片剂或胶囊剂中，或者可以是不同的，即适合不同的给药形式，例如将一种活性成分配制为片剂或胶囊剂并将另一种配制为用于例如静脉内给药。
本发明的组合、组合物或试剂盒的第一和第二活性成分的量可以一起包含治疗有效量，用于治疗、预防或改善过度增殖性疾病和/或对凋亡的诱导应答的病症，特别是本文提到的那些疾病之一，例如恶性或良性瘤形成，特别是恶性瘤形成，例如癌症，如任何本文提到的那些癌症疾病和肿瘤类型。
此外，本发明的化合物可以用于癌症的手术前或手术后治疗。
此外，本发明的化合物可以与放射治疗联用。
本领域技术人员会理解，本发明不限于本文所述的具体实施方案，而是覆盖如所附权利要求书定义的本发明的精神和范围内的所述实施方案的所有修改。
以下实施例更详细地说明本发明，但不限制它。其制备未明确描述的本发明的其他化合物可以类似的方式制备。
在实施例中提到的化合物及其盐表示本发明的优选实施方案以及覆盖如具体实施例公开的式(I)的化合物的残基的所有亚组合的权利要求。
实验部分中使用的术语“根据”某方法的含义是指“类似地”使用所述方法。
实验部分
下表列出本段以及中间体实施例和实施例部分中所用的缩写，只要它们不在正文中解释。当出现在谱中时说明NMR峰形式，可能更高阶的效应未考虑。化学名利用MDL ISIS Draw中实施的AutoNom2000来产生。在某些情况下，可商购的试剂的一般接受的名称代替AutoNom2000产生的名称使用。
Figure BDA00002902415900551
Figure BDA00002902415900561
其他缩写具有本领域技术人员通常了解的含义。
本申请描述的发明的各个方面通过以下实施例来说明，并不意图以任何方式限制本发明。
实施例
UPLC-MS标准方法
分析UPLC-MS如下文所述来进行。除非另有说明，使用方法A。质量(m/z)从正模式电喷雾电离报道，除非指明负模式(ES-)。
UPLC-MS方法A
仪器：Waters Acquity UPLC-MS SQD3001；柱：Acquity UPLC BEH C181.750x2.1mm；洗脱液A：水+0.1%甲酸或0.2%氨，洗脱液B：乙腈；梯度：0-1.6min1-99%B,1.6-2.0min99%B；流速0.8ml/min；温度：60°C；进样2μl；DAD扫描：210-400nm。
UPLC-MS方法B
仪器：Waters Acquity UPLC-MS ZQ4000；柱：Acquity UPLC BEH C181.750x2.1mm；洗脱液A：水+0.05%甲酸或0.2%氨，洗脱液B：乙腈+0.05%甲酸；梯度：0-1.6min1-99%B,1.6-2.0min99%B；流速0.8ml/min；温度60°C；进样：2μl；DAD扫描：210-400nm。
中间体实施例
{1-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-环丁基}-氨基甲酸叔丁酯
步骤1：[1-(4-溴-苯基)-环丁基]-氨基甲酸叔丁酯
可商购的[1-(4-溴-苯基)-环丁基]-胺盐酸盐[CAS1193389-40-0](8.99g,34.24mmol)的游离碱制备如下：将(8.99g,34.24mmol)的盐酸盐加入DCM中并用碳酸氢钠水溶液和水顺序洗涤，并且将有机部分干燥和浓缩。
在氮气下将粗胺加入无水THF(120mL)和二异丙基乙胺(17.62mL,102.71mmol)中，并且加入THF(20mL)中的二碳酸二叔丁酯(8.22g,37.66mmol)的溶液。将反应在rt下搅拌过夜。将混合物在EtOAc和水之间分配，并且将萃取的有机相用盐水洗涤并在真空中浓缩以给出标题化合物。
或者，标题化合物还可以通过已知的方法制备，例如WO2008/70041中给出的那些方法，特别是从可商购的(4-溴-苯基)-乙腈。
步骤2：{1-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-环丁基}-氨基甲酸叔丁酯
将10g(30.7mmol)[1-(4-溴苯基)-环丁基]-氨基甲酸叔丁酯、8.56g(33.7mmol)双-(频哪醇合)二硼、750.9mg(0.92mmol)1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁二氯钯(II)和9.03g(92mmol)乙酸钾提供在已脱气10’的180mLTHF中。将反应混合物在回流下加热直至起始原料已消失(通常2小时)。在60°C下反应混合物变暗。将反应混合物倒在水(200mL)上，并且加入乙酸乙酯(500mL)。将混合物剧烈搅拌2小时。分离有机相后，将水相用乙酸乙酯(300mL)再萃取一次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤并干燥(硫酸钠)。溶剂蒸发后，将黑色油状的残余物在硅胶上通过色谱来纯化(洗脱液：己烷/乙酸乙酯)。获得10.4g(90.8%)标题化合物。
MS(ES+,M+1):374
1H-NMR(400MHz,d6-DMSO):δ7.61(d,2H),7.55-7.65(br.1H),7.35(d,2H),2.22-2.42(m,4H),1.88-2.02(m,1H),1.65-1.82(m,1H),1.00-1.38(m,21H).
或者，标题化合物还可以通过已知的方法制备，例如WO2008/70041中给出的那些方法。
以下中间体通过使用适当的芳基溴化物来类似地制备。
Figure BDA00002902415900581
中间体实施例Int-1-0：7-氯-6-苯基咪唑并[1,2-a]嘧啶
Figure BDA00002902415900582
步骤1：6-苯基咪唑并[1,2-a]嘧啶-5,7-二醇
将131mL DMF中的26.1g(110.4mmol)苯基丙二酸二乙酯、20g(110.4mol)2-氨基咪唑硫酸盐和49mL(331.2mmol)DBU在100°C下加热15h。去除溶剂后，将残余物溶于200mL水。将反应混合物用4M盐酸(约100mL)酸化至pH1。收集沉淀，产生15.2g(60.6%)期望的产物。
1H-NMR(300MHz,d6-DMSO):δ12.3(非常br.,1H),11.3(非常br.,1H),7.49(d,1H),7.39-7.49(m,2H),7.38(d,1H),7.20-7.32(m,2H),7.06-7.19(m,1H).
步骤2：5,7-二氯-6-苯基咪唑并[1,2-a]嘧啶
将73.3mL(802.7mmol)三氯氧化磷逐滴(小心)加入15.2g(66.9mmol)6-苯基咪唑并[1,2-a]嘧啶-5,7-二醇中。加入12.7ml(100.3mmol)N,N-二甲基苯胺后，将混合物在100°C下加热两个半小时。冷却之后，将混合物分批倒入大量冰水中，并且用4M盐酸酸化。将形成的沉淀吸出并在真空炉中干燥，产生11g(62.3%)期望的产物。通过萃取滤液，分离1g(5.7%)额外的产物。
1H-NMR(300MHz,d6-DMSO):δ8.26(d,1H),8.13(d,1H),7.48-7.62(m,3H),7.38-7.48(m,2H).
步骤3：7-氯-6-苯基咪唑并[1,2-a]嘧啶
将4.8g(18.2mmol)5,7-二氯-6-苯基咪唑并[1,2-a]嘧啶溶于415mL乙醇。加入295mL水和177mL THF后，分批加入4.6g(116.5mmol)氯化铵和7.6g(116.3mmol)锌。将反应混合物在室温下搅拌过夜。加入额外的1g锌，并且继续搅拌5小时。将锌吸出，并且通过蒸发去除有机溶剂。将沉淀吸出并在真空炉中干燥，产生2.6g(62.3%)期望的产物，其包含20%的6-苯基咪唑并[1,2-a]嘧啶。
1H-NMR(300MHz,d6-DMSO):δ9.11(s,1H),7.92(d,1H),7.78(d,1H),7.39-7.60(m,5H).
中间体实施例Int-1-1：7-氯-2-甲基-6-苯基-咪唑并[1,2-a]嘧啶
步骤1：2-甲基-6-苯基-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5,7-二醇
将18g(135mmol)5-甲基-1H-咪唑-2-基胺溶于155mL DMF，并且加入31.8g(135mmol)苯基丙二酸二乙酯。逐滴加入61.5g(404mmol)1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯后，将反应混合物在100°C下搅拌16h。去除DMF，并且将深褐色油状残余物用150mL水处理(完全溶解)。在室温下加入2M盐酸(250mL)直至pH为1。在冰浴冷却下搅拌1h后，通过过滤收集形成的晶体以产生产物(10.2g=31%)，其无需进一步纯化而使用。
MS(CI,M+1):242
1H-NMR(300MHz,d6-DMSO):δ12.25(br.,1H),10.97(br.,1H),7.33-7.48(m,2H),7.18-7.30(m,3H),7.05-7.18(m,1H),2.21(s,3H).
步骤2：5,7-二氯-2-甲基-6-苯基-咪唑并[1,2-a]嘧啶
将10.2g(42.3mmol)2-甲基-6-苯基-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5,7-二醇溶于48mL(515mmol)三氯氧化磷和8.6mL(67.6mmol)N,N-二甲基苯胺。将混合物在100°C下加热16h。由于起始原料的存在，加入额外的18.4mL三氯氧化磷和1.5mL N,N-二甲基苯胺。继续加热2天。将三氯氧化磷蒸发，并且将油状残余物用冰水处理(注意：由于发热的强烈发生，搅拌和冷却是必需的)。沉淀形成。加入30mL二氯甲烷后，通过过滤收集沉淀，并且用二氯甲烷/水洗涤。将粗沉淀与2N氢氧化钠(200mL)搅拌1小时并通过过滤收集，用水洗涤并干燥。获得10.54g(89.6%)期望的化合物。
MS(CI,M+1):278
1H-NMR(300MHz,d6DMSO):δ7.82(s,1H),7.38-7.58(m,5H),2.40(s,3H).
步骤3：7-氯-2-甲基-6-苯基-咪唑并[1,2-a]嘧啶
将8.3g(30mmol)5,7-二氯-2-甲基-6-苯基-咪唑并[1,2-a]嘧啶溶于14.5mL甲醇和85mL THF。加入3.4mL乙酸后，分批加入5.8g(45mmol)锌/铜对，并且将混合在rt搅拌四个半小时。将反应混合物通过玻璃微纤维滤器过滤并用大量的甲醇洗涤。去除溶剂并将残余物重新溶解于乙酸乙酯中。用盐水洗涤2次并在硫酸钠上干燥之后，将溶剂蒸发，并且通过在硅胶上色谱(洗脱液：二氯甲烷/甲醇)来纯化残余物，仅产生260mg期望的化合物。将2N氢氧化钠加入反应的锌/铜浆直至pH为8。之后将该浆用各300mL乙酸乙酯/甲醇(1%)处理4次。每次将溶剂混合物倒出并合并萃取物。溶剂蒸发后，获得3.1g期望的产物。重复这个过程产生额外的2.32g产物。总共获得74.4%的标题化合物。
MS(CI,M+1):244
1H-NMR(300MHz,d6-DMSO):δ8.99(s,1H),7.64(s,1H),7.40-7.58(m,5H),2.35(s,3H).
中间体实施例Int-1-2：5-氯-2-甲基-6-苯基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶
Figure BDA00002902415900601
步骤1：2-甲基-6-苯基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5,7-二醇
将25.0g3-氨基-5-甲基三唑和66.0mL苯基丙二酸二乙酯在100mLN,N-二丁基丁烷-1-胺中的溶液在185°C下搅拌20h。冷却至室温后，反应混合物由两层组成。将上层去除，并且将下层用10%w/w氢氧化钠溶液和水稀释。将水层用二乙醚萃取并用浓盐酸酸化，直至产物的沉淀完成。通过过滤收集沉淀以产生所述产物，其无需进一步纯化而使用。
MS(M+1):243
特征性1H NMR(200MHz,d6-DMSO)信号:7.4(m,2H);7.3(m,2H);7.2(m,1H);2.4(s,3H)ppm.
步骤2：5,7-二氯-2-甲基-6-苯基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶
将35.0g2-甲基-6-苯基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5,7-二醇悬浮于80mL三氯氧化磷中，并且加入27.47mL N,N-二甲基苯胺。将混合物在100°C下搅拌1h。去除过量的三氯氧化磷，并且将残余物溶于二氯甲烷、水和冰的混合物。分离有机相，并且将水相用二氯甲烷萃取。将合并的有机相在硫酸钠上干燥，并且将溶剂蒸发。粗产物无需进一步纯化而使用。
RT=1.15min;m/z=279(ES+,M+1)
(300MHz,d6-DMSO):δ7.48-7.60(m,3H),7.35-7.48(m,2H),2.58(s,3H)ppm.
步骤3：5-氯-2-甲基-6-苯基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶
将34.5g5,7-二氯-2-甲基-6-苯基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶溶于500mL二氯甲烷。加入500mL盐水、250mL25%氨水溶液和34.0g锌粉，并且将混合物在室温下搅拌1h。将反应混合物通过硅藻土过滤并用二氯甲烷和水洗涤。分离有机相，并且将水相用二氯甲烷萃取。将合并的二氯甲烷相在硫酸钠上干燥，并且将溶剂蒸发。通过在硅胶上色谱(二氯甲烷/乙酸乙酯)来纯化粗产物以产生期望的化合物。
MS(M+1):245
特征性1H NMR(300MHz,d6-DMSO)信号:9.45(s,1H),2.6(s,3H)ppm.
在咪唑并嘧啶的情况下，以下中间体实施例与上文和WO2009/021992所述方法类似地制备，使相应的氨基咪唑与适当取代的苯基丙二酸二乙酯反应，然后与三氯氧化磷反应，并且如果期望，将二氯衍生物还原为单氯衍生物。
在三唑并嘧啶的情况下，中间体与上文和WO2009/021992所述方法类似地制备，使取代的氨基三唑与适当取代的苯基丙二酸二乙酯反应，然后与三氯氧化磷反应，并且如果期望，将二氯衍生物还原为单氯衍生物。
Figure BDA00002902415900631
中间体实施例Int-2-0：{1-[4-(2-甲基-6-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-苯基]-环丁基}-氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA00002902415900632
将5-氯-2-甲基-6-苯基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶(59mg,0.24mmol)、{1-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-环丁基}-氨基甲酸叔丁酯(134mg)、碳酸钾(100mg)、Pd(PtBu3)2(CAS No.53199-31-8,12.3mg)、NMP(0.11mL)、二噁烷(0.46mL)和水(0.2mL)的混合物在微波辐照(Biotage Initiator60)下于80°C下加热10min。将反应用水稀释，用EtOAc萃取，并且将有机层干燥和浓缩。通过在硅胶上色谱(洗脱液：梯度洗脱DCM至95%DCM/乙醇)然后用DIP/EtOAc研制来进行纯化以给出标题化合物(76mg)，其无需进一步纯化而用于下一步。
UPLC-MS:RT=1.33min;m/z=456.28(M+1).
以下中间体类似地制备自适当的5-氯[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶和适当的硼酸酯。
Figure BDA00002902415900641
中间体实施例Int-3-0：{1-[4-(6-苯基-咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)-苯基]-环丁基}-氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA00002902415900651
将包含8%的6-苯基-咪唑并[1,2-b]嘧啶的500mg(2mmol)7-氯-6-苯基-咪唑并[1,2-b]嘧啶(中间体实施例Int-1-0)、1.1g(3mmol){1-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-环丁基}-氨基甲酸叔丁酯、73.6mg(0.9mmol)1,1双(二苯基膦基)二茂铁二氯钯(II)和636.8mg(6mmol)碳酸钠(10%)提供在微波瓶中。加入已脱气的14mL二噁烷和3.9mL水。将反应混合物用氮气通气并在105°C下搅拌18h。该反应在相同条件下进行3次。这4个反应混合物共同进行后处理。将它们倒在150mL水和500mL EtOAc上，并且剧烈搅拌2小时。分离有机相后，将水相用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物用水洗涤并在硫酸钠上干燥。去除干燥剂后，将溶剂蒸发。然而，在这个残余物中，仅发现痕量的标题化合物。因此，将水相用600mL二氯甲烷稀释并萃取(相不分离)。周末之后，固体在有机相中沉淀。将具有固体的有机相从水相分离并去除溶剂，之前不干燥该相。将残余物悬浮于少量二氯甲烷中，通过纸滤器吸出并用二氯甲烷洗涤，产生700mg期望的化合物。
1H-NMR(300MHz,d6-DMSO):δ9.01(s,1H),7.92(d,1H),7.78(d,1H),7.50-7.62(m,1H),7.20-7.40(m,8H),2.25-2.42(m,4H),1.88-2.05(m,1H),1.65-1.82(m,1H),0.98-1.42(m,9H).
中间体实施例Int-3-1：{1-[4-(2-甲基-6-苯基-咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)-苯基]-环丁基}-氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA00002902415900652
将150mg(0.62mmol)7-氯-2-甲基-6-苯基-咪唑并[1,2-a]嘧啶(中间体实施例Int-1-1)、299mg(0.8mmol){1-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-环丁基}-氨基甲酸叔丁酯、255mg(1.85mmol)碳酸钾、31.5mg(0.06mmol)双(三-叔丁基膦)钯(0)提供在1.2mL二噁烷、1.1mL水和0.3mL NMP中(未完全溶解)。将反应混合物在微波中搅拌30’。将反应混合倒在水上并用EtOAc萃取两次。将合并的有机萃取物用水洗涤并在硫酸钠上干燥。去除干燥剂后，将溶剂蒸发，并且通过在硅胶上色谱(洗脱液：二氯甲烷/甲醇)来纯化残余物，产生191.5mg污染的标题化合物。
MS(CI+,M+1):495
1H-NMR(300MHz,d6-DMSO):δ8.90(s,1H),7.63(s,1H),7.10-7.36(m,9H),2.19-2.42(m,with a singulet within,7H),1.80-2.01(m,1H),1.62-1.80(m,1H),0.93-1.39(m,9H).
中间体实施例Int-3-2：{1-[4-(5-环丙基氨基-6-苯基-咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基]苯基]-环丁基}-氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA00002902415900661
步骤1：(7-氯-6-苯基-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-基)-环丙基胺
将648.5mg(11.4mmol)环丙基胺加入12.6mL DMF中的中间体实施例Int-1-0所述的1.2g(4.5mmol)5,7-二氯-6-苯基咪唑并[1,2-a]嘧啶(未完全溶解)。将反应混合物在微波中于100°C下加热20’。将该浅褐色透明溶液倒在50mL水上。加入200mL甲基-叔丁基醚和10mL二氯甲烷后，将混合物搅拌30’。在水相和有机相之间形成沉淀。将混合物用甲基-叔丁基醚萃取2次。将合并的有机萃取物正常后处理，将溶剂蒸发，并且在光谱检测后将残余物最终丢弃。将现在在水相中的沉淀吸出，用水洗涤并干燥，产生694.4mg(51%)标题化合物。
MS(ES+,M+1):285
1H-NMR(400MHz,d6-DMSO):δ8.05(d,1H),7.65(s,1H),7.55(d,1H),7.31-7.45(m,5H),1.81-1.90(m,1H),0.42-0.51(m,2H),0.09-0.17(m,2H).
步骤2：{1-[4-(5-环丙基氨基-6-苯基-咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基]苯基]-环丁基}-氨基甲酸叔丁酯
向8.3mL DME中的690mg(2.4mmol)(7-氯-6-苯基-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-基)-环丙基胺(未完全溶解)加入1.18g(3.15mmol){1-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-环丁基}-氨基甲酸叔丁酯、5mL碳酸钠水溶液(10%)和98.9mg(0.121mmol)1,1双(二苯基膦基)二茂铁二氯钯(II)。将反应混合物用氩气通气并在微波中于90°C下加热50’(未完全溶解)。加入50mL水和150mL二氯甲烷后，将反应混合物剧烈搅拌1小时。分离有机相，并且将水相用二氯甲烷萃取2次(每次150mL)。将合并的有机萃取物用水洗涤，干燥，过滤并去除溶剂。通过在硅胶上色谱(洗脱液：二氯甲烷/甲醇)来纯化残余物，产生仅包含少量期望的标题产物的407.6mg产物，以及包含强烈污染的期望化合物的额外部分242.6mg。
MS(ES+,M+1):496
以下中间体实施例如中间体实施例Int-3-2所述类似地制备。
Figure BDA00002902415900671
Figure BDA00002902415900691
中间体实施例Int-4-0：{1-[4-(7-叔丁基氨基-6-苯基-2-吡啶-2-基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-苯基]-环丁基}-氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA00002902415900692
步骤1：叔丁基-(5-氯-6-苯基-2-吡啶-2-基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)-胺
将1g(2.9mmol)5,7-二氯-6-苯基-2-吡啶-2-基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶(中间体实施例Int-1-4)和0.53g(7.3mmol)叔丁胺溶于8.1mL DMF(未完全溶解)。将反应混合物在微波中于100°C下加热20’。将溶剂蒸发，并且通过在硅胶上色谱(洗脱液：二氯甲烷/甲醇)来纯化残余物，产生640mg(57.8%)标题化合物。
1H-NMR(300MHz,d6-DMSO):δ8.76(d,1H),8.23(d,1H),8.01(dd,1H),7.40-7.64(m,6H),1.39(s,9H).
步骤2：{1-[4-(7-叔丁基氨基-6-苯基-2-吡啶-2-基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-苯基]-环丁基}-氨基甲酸叔丁酯
将200mg(0.53mmol)叔丁基-(5-氯-6-苯基-2-吡啶-2-基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)-胺提供在1.8mL DME中(未完全溶解)。加入394mg(1.05mmol){1-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-环丁基}-氨基甲酸叔丁酯、0.97ml碳酸钠水溶液(10%)和19.3mg(23.8mmol)1,1双(二苯基膦基)二茂铁二氯钯(II)后，将反应混合物蒸发3次，用氩气通气并在90°C下加热18小时。将反应混合物用水(15mL)和二氯甲烷(30mL)稀释并在室温下搅拌1小时。分离有机相，并且将水相用二氯甲烷萃取2次(每次30ml)。将合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，干燥并过滤。去除溶剂后，通过在硅胶上色谱(洗脱液：二氯甲烷/甲醇)来纯化残余物，产生310mg标题化合物，然而其是污染的。
MS(ES+,M+1):590
1H-NMR(400MHz,d6-DMSO):δ8.79(d,1H),8.29(d,1H),8.01(dd,1H),7.12-7.64(m,10H),2.19-2.42(m,4H),1.82-2.02(m,1H),1.60-1.82(m,1H),1.18-1.49(m,18H).
以下中间体实施例如中间体实施例Int-4-0所述类似地制备。
Figure BDA00002902415900701
Figure BDA00002902415900711
中间体实施例Int-5-0：{1-[4-(2-溴-6-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-苯基]-环丁基}-氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA00002902415900731
步骤1：2-溴-5-氯-6-苯基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶
通过在第一步中使用5-溴-2H-[1,2,4]三唑-3-基胺(根据WO2003/80614制备)与上文5-氯-2-甲基-6-苯基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶类似地制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,d6-DMSO):δ9.60(s,1H),7.54–7.56(m,5H)ppm.
步骤2：{1-[4-(2-溴-6-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-苯基]-环丁基}-氨基甲酸叔丁酯
向2-溴-5-氯-6-苯基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶(870mg)和{1-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-环丁基}-氨基甲酸叔丁酯(1.15g)在DME(9.5mL)中的混合物加入10%碳酸钠水溶液(6.2mL)和Pd(dppf)Cl2(114mg)。将所得的橙红色悬浮液在微波辐照下于100°C下加热50分钟。在冷却时，将混合物在DCM和水之间分配，将水相用DCM萃取，并且将合并的有机相用盐水洗涤，干燥和浓缩。通过在硅胶上色谱来进行纯化以给出略微不纯的白色泡沫状标题化合物(360mg)。
UPLC-MS:RT=1.46min;m/z=471.28(M+1).
中间体实施例Int-6-0：(1-{4-[2-(2-甲氧基-乙基氨基)-6-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]-苯基}-环丁基)-氨基甲酸叔丁酯
将{1-[4-(2-溴-6-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-苯基]-环丁基}-氨基甲酸叔丁酯(180mg)和2-甲氧基乙基胺(52mg,0.06mL)在NMP(2mL)中的溶液在微波辐照下于100°C下加热30min。UPLC-MS显示不完全转化。加入另外的2-甲氧基乙基胺(52mg,0.06mL)，并且将混合物在100°C下加热过夜，这时UPLC-MS显示起始原料耗尽。在真空中去除挥发物，并且将粗标题化合物直接用于下一步，无需进一步纯化。
UPLC-MS:RT=1.34min;m/z=515.70(M+1).
以下中间体通过使{1-[4-(2-溴-6-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-苯基]-环丁基}-氨基甲酸叔丁酯与适当的胺反应来类似地制备。
Figure BDA00002902415900741
中间体实施例Int-7-0：(1-{4-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]-苯基}-环丁基)-氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA00002902415900742
将{1-[4-(2-溴-6-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-苯基]-环丁基}-氨基甲酸叔丁酯(180mg)、1-甲基-1H-吡唑-4-硼酸频哪醇酯(79mg)、Pd(dppf)Cl2(14mg)、10%碳酸钠水溶液(0.75mL)和DME(1.175mL)的混合物在微波辐照下于100°C下加热1小时。在冷却时，将混合物用水稀释，用DCM萃取，并且将合并的有机相用盐水洗涤，干燥和浓缩。通过色谱纯化给出标题化合物。
UPLC-MS:RT=1.45min;m/z=522.50(M+1).
中间体实施例Int-8-0：{1-[4-(2-甲基氨基-6-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-苯基]-环丁基}-氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA00002902415900751
与{1-[4-(2-甲基-6-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-苯基]-环丁基}-氨基甲酸叔丁酯步骤1-4类似地制备{1-[4-(2-甲基氨基-6-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-苯基]-环丁基}-氨基甲酸叔丁酯，除了在步骤1中用N*3*-甲基-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(利用下文的方法制备)代替3-氨基-5-甲基三唑。
UPLC-MS:RT=1.30min;m/z=471.28(M+1);
1H NMR(400MHz,d6-DMSO):δ9.04(s,1H),7.58(br s),7.22–7.32(m,9H),6.92(q,1H),2.86(d,3H),2.32(br m,4H),1.96(br m,1H),1.75(br m,1H),1.32(br s,6H),1.10(br s,3H)ppm.
N*3*-甲基-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺的制备
将N-氰基-N,S-二甲基异硫脲(14.22g,0.108mol)和80%水合肼(13.1mL)在乙醇(54mL)中的悬浮液在回流下加热2小时，这时该悬浮液溶解。在冷却时，将混合物在真空中浓缩为无色的油，将其用石油醚在0°C下研制直至观察到沉淀。将固体过滤，用石油醚洗涤并干燥以给出紫色固体状的标题化合物(12.75g)，其完全用于下一步，无需进一步纯化。
MS(ESI,M+1):114
以下中间体通过在步骤1中使用适当的二氨基三唑来与{1-[4-(2-甲基氨基-6-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-苯基]-环丁基}-氨基甲酸叔丁酯类似地制备。
Figure BDA00002902415900761
中间体实施例Int-9-0：{1-[4-(7-异丙基氨基-2-甲基-6-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-苯基]-环丁基}-氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA00002902415900762
步骤1：(5-氯-2-甲基-6-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)-异丙基-胺
以下反应一式两份地进行，并且在后处理时合并。将5,7-二氯-2-甲基-6-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶(2g)在DMF(15.5mL)中的悬浮液用异丙胺(1.52mL)处理，并且将混合物在微波辐照下于100°C下加热15分钟。在冷却时，将合并的反应用水稀释，并且将所得的悬浮液过滤并干燥以给出标题化合物(2.8g)。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO):δ7.42–7.51(m,6H),3.28(m,1H),2.47(s,3H),0.96(d,6H)ppm
步骤2：{1-[4-(7-异丙基氨基-2-甲基-6-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-苯基]-环丁基}-氨基甲酸叔丁酯
将(5-氯-2-甲基-6-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)-异丙基-胺(374mg)和{1-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-环丁基}-氨基甲酸叔丁酯(926mg)在DME(6mL)中的混合物用10%碳酸钠水溶液(2.49mL)处理并放置在氮气下。加入Pd(dppf)Cl2(45.6mg)，并且将混合物在微波辐照下于100°C下加热45分钟。在冷却时，将反应在水和EtOAc之间分配，将水相用EtOAc萃取，并且将合并的有机相干燥和浓缩。通过在硅胶上色谱(洗脱液：梯度洗脱100%己烷至100%EtOAc)来进行纯化以提供标题混合物，轻微污染(5-氯-2-甲基-6-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)-异丙基-胺。
UPLC-MS:RT=1.47min;m/z=513.32(M+1).
以下中间体通过在步骤1中使用适当的中间体和胺来与{1-[4-(7-异丙基氨基-2-甲基-6-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-苯基]-环丁基}-氨基甲酸叔丁酯类似地制备。
Figure BDA00002902415900771
Figure BDA00002902415900781
Figure BDA00002902415900791
中间体实施例Int-10-0
Figure BDA00002902415900792
(1-{4-[3-(4-氟苯基)-6-苯基-咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基]-苯基}-环丁基)-氨基甲酸叔丁酯
将2.07mL二噁烷和0.29mL水(两种溶剂均已脱气)中的100mg(0.19mmol){1-[4-(3-溴-6-苯基-咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)-苯基]-环丁基}-氨基甲酸叔丁酯、53.9mg(0.39mmol)4-(氟苯基)-硼酸、15.7mg(0.02mmol)1,1双(二苯基膦基)二茂铁二氯-钯(II)和61.2mg(0.58mmol)碳酸钠在微波中于105°C下加热。将反应混合物倒在水/二氯甲烷/饱和的氯化铵上并剧烈搅拌30’。将有机相分离，用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)并过滤。将溶剂蒸发，并且粗残余物(175mg>100%)无需进一步纯化而用于下一步。
UPLC-MS:RT=1.44min;m/z=535(ES+,M+1)
以下中间体实施例与中间体实施例Int-10-0类似地通过使{1-[4-(3-溴-6-苯基-咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)-苯基]-环丁基}-氨基甲酸叔丁酯与适当的硼酸反应来制备。
Figure BDA00002902415900801
Figure BDA00002902415900811
实施例1-0：1-[4-(2-甲基-6-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-苯基]-环丁基胺
Figure BDA00002902415900812
在氮气下将{1-[4-(2-甲基-6-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-苯基]-环丁基}-氨基甲酸叔丁酯(692mg)和4M盐酸在二噁烷(15mL)中的溶液的混合物在rt下搅拌。完成时，将混合物在真空中浓缩，悬浮于稀碳酸氢钠水溶液中并过滤。将滤液用DCM萃取，干燥并在真空中浓缩。用EtOAc研制给出标题化合物(330mg)；
UPLC-MS:RT=0.80min;m/z=353.27(100%,M-NH2),370.29(M+1);
1H NMR(400MHz,d6-DMSO):δ9.32(s,1H),7.28–7.39(m,9H),2.54(s,3H),2.29–2.36(m,2H),1.88–2.10(m,5H),1.58–1.67(m,1H)ppm;
熔点=206.7°C.
将来自水性后处理的残余物和来自研制的母液合并，并通过制备反相HPLC进行纯化以给出另外的标题化合物(95mg)。
实施例1-1：1-[4-(2-甲基-6-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-苯基]-环戊基胺
在氮气下将{1-[4-(2-甲基-6-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-苯基]-环戊基}-氨基甲酸叔丁酯(376mg)和4M盐酸在二噁烷(8mL)中的溶液的混合物在rt下搅拌过夜。将混合物在真空中浓缩，加入EtOAc中并用稀碳酸氢钠水溶液洗涤，过滤并在真空中浓缩。通过制备反相HPLC进行纯化以给出甲酸污染的标题化合物(76mg)。
UPLC-MS:RT=0.80min;m/z=353.27(100%,M-NH2),370.29(M+1);
1H NMR(400MHz,d6-DMSO):δ9.32(s,1H),7.43(d,2H),7.28–7.38(m,7H),2.53(s,3H),1.81–1.89(m,6H),1.66–1.71(m,2H)ppm.
类似地制备以下实施例。
Figure BDA00002902415900822
实施例2-0：1-[4-(6-苯基-咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)-苯基]-环丁基胺
Figure BDA00002902415900832
将74.5mg(0.17mmol){1-[4-(6-苯基-咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)-苯基]-环丁基}-氨基甲酸叔丁酯(中间体实施例Int-2-0)溶于2.8mL二噁烷。在二噁烷中加入0.42mL4M盐酸后，将反应混合物在室温下搅拌20小时。去除溶剂，用碳酸氢钠使残余物为pH9，并且将混合物搅拌1小时。将反应混合物用乙酸乙酯萃取3次(每次30mL)。将合并的有机萃取物用水洗涤并在硫酸钠上干燥。过滤和蒸发溶剂后，通过在硅胶上色谱(洗脱液：二氯甲烷/甲醇)来纯化残余物，产生3.5mg(5.8%)期望的化合物。
MS(ES+,M+1):341
1H-NMR(300MHz,CD3OD):δ8.86(s,1H),7.87(d,1H),7.78(d,1H),7.20-7.48(m,9H),2.42-2.59(m,2H),2.12-2.29(m,2H),1.98-2.12(m,1H),1.65-1.80(m,1H).
实施例2-1：1-[4-(2-甲基-6-苯基-咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)-苯基]-环丁基胺
Figure BDA00002902415900833
将185mg(0.41mmol){1-[4-(2-甲基-6-苯基-咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)-苯基]-环丁基}-氨基甲酸叔丁酯(中间体实施例Int-2-1)溶于4mL二噁烷中的4M盐酸。将反应混合物在室温下搅拌5天。去除溶剂，用饱和的碳酸氢钠使残余物为pH9。将反应混合物用二氯甲烷萃取2次(每次80mL)。将合并的有机萃取物用水洗涤并在硫酸钠上干燥。过滤和蒸发溶剂后，通过在硅胶上色谱(洗脱液：二氯甲烷/甲醇)来纯化残余物，产生53.1mg(35%)标题化合物。
MS(CI+,M+1):355
1H-NMR(300MHz,d6-DMSO):δ8.90(s,1H),7.62(s,1H),7.18-7.39(m,9H),2.88(very br.,2H),2.39(s,3H),2.28-2.39(m,2H),1.89-2.10(m,3H),1.52-1.68(m,1H).
实施例2-2：{7-[4-(1-氨基-环丁基)-苯基]-6-苯基-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-基)-环丙基胺
Figure BDA00002902415900841
将405mg{1-[4-(5-环丙基氨基-6-苯基-咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基]苯基]-环丁基}-氨基甲酸叔丁酯(中间体实施例Int-2-2)与4.1mL二噁烷中的4M盐酸在室温下搅拌5天。将溶剂蒸发，并且将残余物用碳酸氢钠水溶液(pH9)处理。搅拌2小时后，加入100mL乙酸乙酯并继续搅拌3小时。分离有机相，并且将水相用乙酸乙酯(50mL)萃取。将合并的有机萃取物用水洗涤，干燥，过滤并去除溶剂。通过HPLC(2次)纯化残余物后，获得58mg标题化合物。
UPLC-MS:RT=0.66min;m/z=394(ES-,M-1)
1H-NMR(300MHz,CD3OD):δ8.49(br.,1H),8.05(d,1H),7.65(d,1H),7.15-7.42(m,9H),2.60-2.78(m,2H),2.41-2.60(m,2H),2.28-2.38(m,1H),2.08-2.28(m,1H),1.79-2.00(m,1H),0.48-0.59(m,2H),0.29-0.42(m,2H).
以下实施例根据实施例2-2通过使相应的中间体Int-2与二噁烷中的4M盐酸反应来类似地制备。
Figure BDA00002902415900851
Figure BDA00002902415900861
实施例3-0：{5-[4-(1-氨基环丁基)-苯基]-6-苯基-2-吡啶-2-基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-叔丁胺
Figure BDA00002902415900862
将310mg(0.53mmol){1-[4-(7-叔丁基氨基-6-苯基-2-吡啶-2-基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-苯基]-环丁基}-氨基甲酸叔丁酯(中间体实施例Int-3-0)溶于14.8mL二噁烷。在二噁烷中加入14.8mL4M盐酸后，将反应混合物在室温下搅拌6h。将溶剂蒸发，并且将残余物用乙酸乙酯和水处理。搅拌2小时后，将反应混合物用乙酸乙酯萃取2次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥并过滤。将溶剂蒸发，并且在胺硅胶上纯化残余物(洗脱液：二氯甲烷/甲醇)，产生标题化合物，然而其是污染的。进一步色谱和额外的HPLC后，获得14mg(5.2%)纯标题化合物。
MS(ES+,M+1):490
1H-NMR(300MHz,CD3OD):δ8.78(d,1H),8.35(d,1H),8.01(dd,1H),7.49-7.60(m,1H),7.22-7.49(m,9H),2.40-2.58(m,2H),2.15-2.30(m,2H),1.97-2.13(m,1H),1.62-1.80(m,1H),1.52(s,9H).
以下实施例根据实施例4通过使相应的中间体实施例Int-3与二噁烷中的4M盐酸反应来类似地制备。
Figure BDA00002902415900871
Figure BDA00002902415900881
实施例4-0：1-{4-[3-(4-甲磺酰基-苯基)-6-苯基-咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基]-苯基}-环丁基胺
Figure BDA00002902415900891
步骤1：{1-[4-(3-溴-6-苯基-咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基]-苯基}-环丁基)-氨基甲酸叔丁酯
将397mg(0.9mmol){1-[4-(6-苯基-咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)-苯基]-环丁基}-氨基甲酸叔丁酯溶于7.2mL三氯甲烷。加入240.6mg(1.35mmol)N-溴琥珀酰亚胺后，将反应混合物在回流下加热两个半小时。将溶剂蒸发，并且通过在硅胶上色谱(洗脱液：二氯甲烷/甲醇)来纯化残余物，产生357.6mg粗标题化合物，然而其包含大量琥珀酰亚胺。
MS(ES+,M+1):519/521
1H-NMR(300MHz,d6-DMSO):δ8.59(s,1H),7.93(s,1H),7.17-7.39(m,9H),2.20-2.39(m,4H),1.82-2.02(m,1H),1.60-1.80(m,1H),0.95-1.40(m,9H).
步骤2：(1-{4-[3-(4-甲磺酰基-苯基)-6-苯基-咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基]-苯基}-环丁基)-氨基甲酸叔丁酯
将7.2mL二噁烷和1.3mL水(两种溶剂均已脱气10’)中的350mg(0.67mmol){1-[4-(3-溴-6-苯基-咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基]-苯基}-环丁基)-氨基甲酸叔丁酯、269.5mg(1.35mmol)4-(甲磺酰基苯基)硼酸、58.9mg(0.067mmol)1,1双(二苯基膦基)二茂铁二氯钯(II)和214mg(2.02mmol)碳酸钠在用微波盖密封的微波瓶中于105°C下加热18小时(加热块)。将反应混合物倒在水(50mL)/二氯甲烷(150mL)上并剧烈搅拌30’。分离有机相，并且将水相用二氯甲烷(50mL)再萃取一次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤两次，干燥(硫酸钠)，过滤并将溶剂蒸发。因为水相包含一些产物，将其在200mL乙酸乙酯/甲醇(5%)中搅拌90分钟。分离有机相，用盐水洗涤，干燥，过滤并去除溶剂。合并的粗残余物(384.6mg，污染的)无需进一步纯化而用于下一步。
UPLC-MS:RT=1.36min;m/z=595(ES+,M+1)
步骤3：1-{4-[3-(4-甲磺酰基-苯基)-6-苯基-咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基]-苯基}-环丁基胺
将384.6mg(0.65mmol)(1-{4-[3-(4-甲磺酰基-苯基)-6-苯基-咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基]-苯基}-环丁基)-氨基甲酸叔丁酯(粗)在21.9mL二噁烷中的4M盐酸中于室温下搅拌3天。去除溶剂，并且将残余物用饱和的碳酸氢钠处理直至pH为9。在室温下搅拌2小时后，加入100mL二氯甲烷并继续搅拌3小时。分离有机相，并且将水相用50mL二氯甲烷再萃取一次。将合并的有机萃取物用水和盐水洗涤。干燥和过滤后，去除溶剂并通过HPLC纯化残余物，产生19.9mg标题化合物。
1H-NMR(400MHz,d6-DMSO):δ9.01(s,1H),8.53(s,1H),8.30(d,2H),8.01(d,2H),7.21-7.44(m,9H),3.25(s,3H),2.28-2.39(m,2H),1.89-2.12(m,3H),1.53-1.70(m,1H).
以下实施例根据实施例4-0类似地制备，通过使{1-[4-(3-溴-6-苯基-咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基]-苯基}-环丁基)-氨基甲酸叔丁酯与适当的硼酸反应，切割保护基团，随后纯化，或者在实施例4-3的情况下，通过切割{1-[4-(3-溴-6-苯基-咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基]-苯基}-环丁基)-氨基甲酸叔丁酯的保护基团，随后纯化。
以下实施例与上述实施例类似地制备。
Figure BDA00002902415900901
Figure BDA00002902415900911
Figure BDA00002902415900921
Figure BDA00002902415900931
Figure BDA00002902415900941
实施例6-0
Figure BDA00002902415900951
1-{4-[3-(4-氟苯基)-6-苯基-咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基]-苯基}-环丁基胺
将175mg粗(1-{4-[3-(4-氟苯基)-6-苯基-咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基]-苯基}-环丁基)-氨基甲酸叔丁酯溶于9.8mL二噁烷中的4M氯化氢。将反应混合物在室温下搅拌3小时。溶剂蒸发后，将残余物溶于甲醇并提供在PoraPak Rxn CX柱上。将柱用100mL甲醇洗涤，并且将产物用甲醇/氨洗脱。去除溶剂，并且通过HPLC纯化残余物，产生44.8mg标题化合物。
UPLC-MS:RT=0.97min;m/z=418(ES+,M-NH2)
1H-NMR(300MHz,dDMSO):δ8.70(s,1H),8.00(s,1H),7.75-7.89(m,2H),7.20-7.43(m,11H),2.22-2.38(m,2H),2.19(br.,2H),1.88-2.09(m,3H),1.52-1.69(m,1H).以下实施例根据实施例6-0通过切割相应的中间体实施例中的保护基团然后纯化来类似地制备。
Figure BDA00002902415900952
生物学研究
以下测定可以用来说明本发明的化合物的商业用途。
将实施例在所选的生物学测定中测试一次或多次。当测试超过一次时，数据报道为平均值或中值，其中
·平均值，也称为算术平均值，代表获得的值的总和除以测试的次数，以及
·中值代表当以升序或降序排列时值的组的中间数。如果数据集中的值的数目为奇数，则中值为中间的值。如果数据集中的值的数目为偶数，则中值为两个中间值的算术平均值。
实施例合成一次或多次。当合成超过一次时，来自生物学测定的数据代表利用获得自一个或多个合成批次测试的数据集计算的平均值或中值。
生物学测定1.0：Akt1激酶测定
本发明的化合物的Akt1抑制活性采用如以下段落所述的Akt1TR-FRET测定来定量。
昆虫细胞中表达的His-标记的人重组激酶全长Akt1购自Invitrogen(部件号PV3599)。作为激酶反应的底物，使用生物素化的肽生物素-Ahx-KKLNRTLSFAEPG(酰胺形式的C端)，其可以购自例如公司Biosynthan GmbH(Berlin-Buch,Germany)。
为了测定，将50nl的100倍浓缩的测试化合物在DMSO中的溶液移液至黑色低体积384孔微量滴定板(Greiner Bio-One,Frickenhausen,Germany)中，加入2μl的Akt1在测定缓冲液[50mM TRIS/HCl pH7.5，5mMMgCl2，1mM二硫苏糖醇，0.02%(v/v)Triton X-100(Sigma)]中的溶液，并且将混合物在22°C下温育15min以允许测试化合物在激酶反应开始之前预结合至酶。然后通过加入3μl的腺苷三磷酸(ATP，16.7μM=>5μl测定体积中的终浓度为10μM)和底物(1.67μM=>5μl测定体积中的终浓度为1μM)在测定缓冲液中的溶液来起始激酶反应，并且将所得的混合物在22°C下温育60min的反应时间。测定中Akt1的浓度根据酶批次的活性来调整，并且适当选择以具有线性范围中的测定，典型的酶浓度在约0.05ng/μl(5μl测定体积中的终浓度)的范围中。
通过加入5μl的HTRF检测试剂(200nM链霉亲和素-XL665[Cisbio]和1.5nM抗磷酸-丝氨酸抗体[Millipore,cat.#35-001]和0.75nM LANCEEu-W1024标记的抗小鼠IgG抗体[Perkin Elmer])在EDTA水溶液(50mMHEPES/NaOH pH7.5中的100mM EDTA、0.1%(w/v)牛血清白蛋白)中的溶液来终止反应。
将所得的混合物在22°C下温育1h以允许生物素化的磷酸化的肽结合至链霉亲和素-XL665和抗体。随后通过测量从抗小鼠IgG-Eu-Chelate至链霉亲和素-XL665的共振能量转移来评价磷酸化底物的量。因此，在HTRF读数器如Rubystar(BMG Labtechnologies,Offenburg,Germany)或Viewlux(Perkin-Elmer)中测量在350nm激发后在620nm和665nm的荧光发射。665nm和622nm的发射的比值用作磷酸化底物的量的测量。将数据归一化(没有抑制剂的酶反应=0%抑制，所有其他测定组分但没有酶=100%抑制)。通常测试化合物在相同微量滴定板上以20μM-1nM范围中的10个不同浓度(20μM、6.7μM、2.2μM、0.74μM、0.25μM、82nM、27nM、9.2nM、3.1nM和1nM，稀释系列在测定之前通过系列1:3稀释100倍浓储存溶液的水平来制备)测试，每个浓度重复的值，并且利用内部软件通过4个参数拟合计算IC50值。
生物学测定2.0：Akt2激酶测定
本发明的化合物的Akt2抑制活性采用如以下段落所述的Akt2TR-FRET测定来定量。
昆虫细胞中表达并由PDK1激活的His-标记的人重组激酶全长Akt2购自Invitrogen(部件号PV3975)。作为激酶反应的底物，使用生物素化的肽生物素-Ahx-KKLNRTLSFAEPG(酰胺形式的C端)，其可以购自例如公司Biosynthan GmbH(Berlin-Buch,Germany)。
为了测定，将50nl的100倍浓缩的测试化合物在DMSO中的溶液移液至黑色低体积384孔微量滴定板(Greiner Bio-One,Frickenhausen,Germany)中，加入2μl的Akt2在测定缓冲液[50mM TRIS/HCl pH7.5，5mMMgCl2，1mM二硫苏糖醇，0.02%(v/v)Triton X-100(Sigma)]中的溶液，并且将混合物在22°C下温育15min以允许测试化合物在激酶反应开始之前预结合至酶。然后通过加入3μl的腺苷三磷酸(ATP，16.7μM=>5μl测定体积中的终浓度为10μM)和底物(1.67μM=>5μl测定体积中的终浓度为1μM)在测定缓冲液中的溶液来起始激酶反应，并且将所得的混合物在22°C下温育60min的反应时间。测定中Akt2的浓度根据酶批次的活性来调整，并且适当选择以具有线性范围中的测定，典型的酶浓度在约0.2ng/μl(5μl测定体积中的终浓度)的范围中。
通过加入5μl的HTRF检测试剂(200nM链霉亲和素-XL665[Cisbio]和1.5nM抗磷酸-丝氨酸抗体[Millipore,cat.#35-001]和0.75nM LANCEEu-W1024标记的抗小鼠IgG抗体[Perkin Elmer])在EDTA水溶液(50mMHEPES/NaOH pH7.5中的100mM EDTA、0.1%(w/v)牛血清白蛋白)中的溶液来终止反应。
将所得的混合物在22°C下温育1h以允许生物素化的磷酸化的肽结合至链霉亲和素-XL665和抗体。随后通过测量从抗小鼠IgG-Eu-Chelate至链霉亲和素-XL665的共振能量转移来评价磷酸化底物的量。因此，在TR-FRET读数器如Rubystar(BMG Labtechnologies,Offenburg,Germany)或Viewlux(Perkin-Elmer)中测量在350nm激发后在620nm和665nm的荧光发射。665nm和622nm的发射的比值用作磷酸化底物的量的测量。将数据归一化(没有抑制剂的酶反应=0%抑制，所有其他测定组分但没有酶=100%抑制)。通常测试化合物在相同微量滴定板上以20μM-1nM范围中的10个不同浓度(20μM、6.7μM、2.2μM、0.74μM、0.25μM、82nM、27nM、9.2nM、3.1nM和1nM，稀释系列在测定之前通过系列1:3稀释100倍浓储存溶液的水平来制备)测试，每个浓度重复的值，并且利用内部软件通过4个参数拟合计算IC50值。
本发明的优选化合物显示在Akt1或Akt2激酶测定中：中值IC50<5μM，更优选地，中值IC50<0.5μM，甚至更优选地，中值IC50≤0.1μM。
下表给出本发明的所选实施例的所选数据。
实施例 Akt1，中值IC50，μM Akt2，中值IC50，μM
1-0 0.794 0.960
1-1 2.574 3.260
1-2 3.013 2.222
1-3 0.526 1.022
1-4 0.755 0.408
2-0 2.223 1.639
2-1 0.474 0.487
2-2 2.046 1.583
2-3 13.106 7.471
2-4 10.630 1.270
2-5 未测试 0.540
2-6 13.012 2.864
3-0 1.126 0.061
3-1 2.383 2.319
3-2 20.000 6.637
3-3 20.000 1.121
3-4 18.195 9.345
3-5 18.839 3.557
4-0 0.329 0.299
5-0 1.834 0.877
5-1 0.958 0.502
5-2 0.376 0.340
5-3 0.527 0.381
5-4 0.283 0.197
5-5 1.467 0.234
5-6 5.650 2.548
5-7 0.672 0.549
5-8 0.731 0.303
5-9 0.854 0.541
5-10 0.930 0.982
5-11 1.731 1.120
5-12 1.853 0.904
5-13 2.243 2.240
5-14 3.246 2.319
5-15 11.579 0.936
6-0 1.415 0.681
6-1 未测试 0.629
6-2 0.824 0.205
6-3 0.235 0.165
细胞测定3.0：p-AKT1/2/3-S473、-T308和p-4E-BP1-T70测定
在一组实验中研究作用的分子机制以评价应答细胞系如KPL4乳腺肿瘤细胞系(PIK3CAH1047R、HER2O/E和激素独立的)中PI3K-AKT-mTOR途径的抑制。PI3K-AKT-mTOR轴的磷酸-底物用作读出以反映途径抑制。将细胞以60-80%汇合/孔接种在96-孔细胞培养板中。在37°C5%CO2下培养过夜之后，将细胞用化合物和媒介物在37°C下处理2小时。此后，将细胞在150μl裂解缓冲液中裂解，并且如说明书所述用相应的
Figure BDA00002902415901001
Figure BDA00002902415901002
测定试剂盒(Perkin Elmer：4E-BP1测定试剂盒Cat#TRG4E2S10K；Akt1/2/3p-Ser473#TGRA4S500和Akt1/2/3p-Thr308#TGRA3S500以及IgG检测试剂盒#6760617M)确定在T308和S473位点的磷酸-AKT以及在T70位点的p-4E-BP1的水平。所有测量至少一式两份进行，并且通过独立的重复来证实。
或者，利用
Figure BDA00002902415901003
测定系统(Fa.Meso Scale Discovery,Cat#N41100B-1)的“Akt Duplex”按照制造商的说明书测量pAKT-S473。每个测定使用20μg蛋白提取物，并且在一个孔中同时测量总AKT和p-AKT含量。所有测量至少一式两份进行，并且通过独立的重复来证实。P-AKT的值表示为P-AKT水平与提取物的总AKT含量相比的百分比。
下表给出本发明的所选实施例的所选数据。
实施例 pAKT-S743中值IC50，μM
1-0 未测试
1-1 未测试
1-2 未测试
1-3 未测试
1-4 未测试
2-0 未测试
2-1 未测试
2-2 未测试
2-3 未测试
2-4 未测试
2-5 未测试
2-6 未测试
3-0 未测试
3-1 未测试
3-2 未测试
3-3 未测试
3-4 未测试
3-5 未测试
4-0 0.23
5-0 未测试
5-1 未测试
5-2 0.13
5-3 未测试
5-4 未测试
5-5 未测试
5-6 未测试
5-7 未测试
5-8 未测试
5-9 未测试
5-10 未测试
5-11 未测试
5-12 未测试
5-13 未测试
5-14 未测试
5-15 未测试
6-0 0.92
6-1 0.54
6-2 1.15
6-3 0.24
生物学测定4.0：肿瘤细胞增殖测定
在基于细胞的测定中测试化合物，所述测定测量化合物在72h药物暴露后抑制肿瘤细胞增殖的能力。利用
Figure BDA00002902415901021
(CTG,Promega,cat#G7571/2/3)确定细胞成活力。
Figure BDA00002902415901022
发光细胞成活力测定是确定培养物中活细胞数量的均相方法。检测是基于使用萤光素酶反应来测量来自活细胞的ATP的量。细胞中ATP的量与细胞成活力相关。在丧失膜完整性的几分钟内，细胞丧失合成ATP的能力，并且内源性ATP酶破坏任何剩余的ATP，因此ATP的水平急剧下降。
将细胞以3000-5000个细胞/孔(取决于细胞系)平板接种在MTP(Corning；#3603，黑色板，透明的平底)上的90μL生长培养基中。对于测定的每个细胞系，将细胞平板接种在单独的板上用于在t=0小时和t=72小时时间点确定荧光。在37°C下温育过夜后，根据制造方案加入10μl培养基和100μl CTG溶液后确定t=0样品的化学发光值。将t=72小时时间点的平板用10倍终浓度稀释于生长培养基中的化合物处理，将10μL加入细胞培养板中。然后将细胞在37°C下温育72小时。确定t=72小时样品的化学发光值。对于数据分析，简单地说，利用MTS软件包分析来自用来反映生长的100%抑制(“Ci”)的24h平板和未抑制的生长的DMSO对照(“C0”)的数据的IC50和Hill系数。利用参考化合物作为标准品控制实验。
在这个测定中本发明的优选实施例显示抑制细胞系如KPL-4乳腺癌细胞系的细胞生长，具有<10μM的中值IC50，更优选地，中值IC50≤1μM。
下表给出本发明的所选实施例的所选数据。
实施例 KPL-4增殖IC50，μM
1-0 3.22
1-1 未测试
1-2 未测试
1-3 未测试
1-4 1.41
2-0 未测试
2-1 1.97
2-2 未测试
2-3 未测试
2-4 未测试
2-5 3.62
2-6 未测试
3-0 1.74
3-1 未测试
3-2 未测试
3-3 未测试
3-4 未测试
3-5 未测试
4-0 1.27
5-0 未测试
5-1 未测试
5-2 0.93
5-3 2.17
5-4 6.19
5-5 2.20
5-6 未测试
5-7 未测试
5-8 3.64
5-9 未测试
5-10 未测试
5-11 未测试
5-12 未测试
5-13 未测试
5-14 未测试
5-15 未测试
6-0 2.54
6-1 2.10
6-2 10.00
6-3 5.11
生物学实施例5.0–Caco2通透性测定
将Caco-2细胞(购自DSMZ Braunschweig,Germany)以4.5x104个细胞/孔的密度接种在24孔插板上，0.4μm孔径，并且使其在补充了10%胎牛血清、1%GlutaMAX(100x,GIBCO)、100U/ml青霉素、100μg/ml链霉素(GIBCO)和1%非必需氨基酸(100x)的DMEM培养基中生长15天。将细胞维持在37°C下潮湿的5%CO2气氛中。每2-3天更换培养基。在进行渗透测定之前，用不含FCS的hepes-碳酸盐转运缓冲液(pH7.2)代替培养基。对于单层完整性的评价，测量跨上皮电阻(TEER)。将测试化合物预溶于DMSO中并将其以2μM的终浓度加入顶端或基底外侧室。在37°C下温育2h之前和之后，从两个室采集样品。用甲醇沉淀之后通过LC/MS/MS分析来进行化合物含量分析。以顶端至基底外侧(A→B)和基底外侧至顶端(B→A)方向计算通透性(Papp)。使用以下方程式计算表观通透性：
Papp=(Vr/Po)(1/S)(P2/t)
其中Vr为接收室中培养基的体积，Po为t=0时供体室中测试药物的测量的峰面积，S为单层的表面积，P2为温育2h后接受室中测试药物的测量的峰面积，并且t为温育时间。通过Papp B-A除以Papp A-B来计算流出率基底外侧(B)比顶端(A)。此外，计算化合物回收率。作为测定对照，平行分析参考化合物。
生物学实施例6.0–体内大鼠药物动力学
对于体内药物动力学实验，将测试化合物以0.5-1mg/kg的剂量静脉内给予雄性Wistar大鼠并以1-10mg/kg的剂量胃内(intragastral)给予雄性Wistar大鼠，利用良好耐受量的增溶剂如PEG400将其配制为溶液。
对于静脉内给药后的药物动力学，测试化合物作为i.v.团给药，并且在剂量给药后2min、8min、15min、30min、45min、1h、2h、4h、6h、8h和24h采集血液样品。根据预期的半衰期，在较晚的时间点(例如48h、72h)采集额外的样品。对于胃内给药后的药物动力学，将测试化合物胃内给予禁食大鼠，并且在剂量给药后5min、15min、30min、45min、1h、2h、4h、6h、8h和24h采集血液样品。根据预期的半衰期，在较晚的时间点(例如48h、72h)采集额外的样品。将血液收集入肝素锂试管,Sarstedt)并以3000rpm离心15min。采集来自上清(血浆)的100μL等份，通过加入400μL冷乙腈来沉淀并在-20°C下冷冻过夜。随后将样品解冻并在3000rpm、4°C下离心20分钟。采集上清的等份用于分析测试，使用具有LCMS/MS检测的Agilent1200HPLC-系统。利用PK计算软件通过非隔室分析计算PK参数。
来源于i.v.后浓度-时间曲线的PK参数：CL血浆：测试化合物的总血浆清除率(以L/kg/h计)；CL血液：测试化合物的总血液清除率；CL血浆*Cp/Cb(以L/kg/h计)，其中Cp/Cb是血浆和血液中浓度的比值。计算自i.g.后浓度时间曲线的PK参数：Cmax：最大血浆浓度(以mg/L计)；Cmaxnorm：Cmax除以给药剂量(以kg/L计)；Tmax：观察到Cmax的时间点(以h计)。计算自i.v.和i.g.浓度-时间谱的参数：AUCnorm：从t=0h至无穷大(推算的)的浓度-时间曲线下面积除以给药剂量(以kg*h/L计)；AUC(0-tlast)norm：从t=0h至可以测量血浆浓度的最后时间点的浓度-时间曲线下面积除以给药剂量(以kg*h/L计)；t1/2：终端半衰期(以h计)；F：口服生物利用度：胃内给药后的AUCnorm除以静脉内给药后的AUCnorm(以%计)。
本领域技术人员会知道显示抗癌化合物的体内效力的方法。通过说明的方式，以下实施例描述在小鼠异种移植模型中定量体内效力的方法。技术人员能够应用这类原理来从可选肿瘤材料衍生模型。
生物学实施例7.0作用研究的体内异种移植模型
为了证实化合物在肿瘤中通过预期的作用模式作用，在用50mg/kg化合物处理一次的PC3前列腺肿瘤中研究AKT蛋白的磷酸化。
在这个程度上，将PC3人前列腺肿瘤异种移植至无胸腺裸鼠。根据ATCC方案将PC3肿瘤细胞在包含10%FCS的推荐培养基中培养并收获用于在亚汇合(70%)状态下移植。将悬浮于50%Matrigel中的3x106个肿瘤细胞皮下植入雄性小鼠的腹股沟区。允许肿瘤生长至60-80mm2的预定大小。当肿瘤大小近似时，将动物随机化为处理组和对照组(组大小：9只动物)并开始处理。将动物用50mg/kg化合物或媒介物每口服给药(p.o.)处理一次，通过胃管进行。每只动物的处理均基于个体体重。在处理后2、5和24小时，将各3只动物处死并切除PC3肿瘤。将约5x5x5mm的肿瘤样品在冰上于MSD裂解缓冲液中在蛋白酶和磷酸酶抑制剂的存在下利用TissueLyzer(Qiagen,Germany)裂解。在基于ELISA的测定中分析来自肿瘤组织的提取物中的p-AKT S473水平。这个测定按照制造商的说明书基于
Figure BDA00002902415901061
测定系统(Fa.Meso Scale Discovery,Cat#N41100B-1)的“AktDuplex”。每个测定使用20μg蛋白提取物，并且在一个孔中同时测量总AKT和p-AKT含量。所有测量至少一式两份进行，并且通过独立的重复来证实。
P-AKT的值表示为P-AKT水平与提取物的总AKT含量相比的百分比。分析媒介物处理的肿瘤以确定这种模型中P-AKT的基础水平并用作归一化对照以确定相对于媒介物水平的%P-AKT。
本发明的优选化合物在这个测定中显示：在处理后2小时，更优选在处理后5小时，甚至更优选在处理后24小时，相对于媒介物水平P-AKT<30%。
下表给出本发明的所选实施例的所选数据。
实施例 在5小时相对于对照的P-AKT%
1-0 3.2
2-1 6.7
5-2 17.9
生物学实施例7.1体内异种移植效力研究
为了确定化合物的治疗效力和耐受性，可以观察异种移植至裸鼠的PC3前列腺肿瘤的肿瘤生长。将小鼠用媒介物或化合物处理。
在这种程度上，如上所述建立PC3异种移植。允许肿瘤生长至25-35mm2的预定大小。当肿瘤大小近似时，将动物随机化为处理组和对照组(组大小：8只动物)并开始处理。每只动物的处理均基于个体体重，并且通过胃管进行口服给药(p.o.)。对于小鼠，口服施用体积为10ml/kg。将小鼠用50mg/kg化合物每天处理一次。
通过利用卡尺确定肿瘤面积(最长的直径及其垂直线的乘积)来评价肿瘤应答。监测动物体重作为处理相关的毒性的测量。肿瘤面积和体重的测量每周进行2-3次。利用SigmaStat软件评价统计分析。进行方差的单向分析，并且通过成对比较法(Dunn’s法)比较与对照的差异。用研究结束时的最终肿瘤重量计算T/C比例(处理/对照)。

Claims (15)

1.式(I)的化合物或者所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体，或者所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐
Figure FDA00002902415800011
其中环C与其稠和的嘧啶形成环系统，所述环系统选自
Figure FDA00002902415800012
其中*标示连接点；
其中
R1为氢，或者选自1-6C-烷基、3-7C-环烷基、芳基、杂芳基的基团，
其中所述基团任选地由取代基相同或不同地取代一次或多次，所述取代基选自：羟基、卤素、1-6C-烷基、1-4C-卤代烷基、1-6C-烷氧基、-NR8R9、氰基、-C(O)NR8R9、-C(O)OR10、-NHC(O)R11、-NHS(O)2R11；
R12为氢、卤素、-NR13R14，或者选自1-6C-烷基、3-7C-环烷基、芳基、杂芳基的基团，
其中所述基团任选地由取代基相同或不同地取代一次或多次，所述取代基选自：羟基、卤素、1-6C-烷基、1-4C-卤代烷基、1-6C-烷氧基、-NR8R9、氰基、-C(O)NR8R9、-C(O)OR10、-NHC(O)R11、-NHS(O)2R11；
R2为氢、卤素、氰基，或者选自1-6C-烷基、3-7C-环烷基、芳基、杂芳基、(1-6C-亚烷基)-芳基、(1-6C-亚烷基)-杂芳基的基团，
其中所述基团任选地由取代基相同或不同地取代一次或多次，所述取代基选自：羟基、卤素、1-6C-烷基、1-4C-卤代烷基、1-6C-羟基烷基、1-6C-烷氧基、-NR8R9、氰基、-C(O)NR8R9、-C(O)OR10、-NHC(O)R11、-NHS(O)2R11、-S(O)2R11、-S(O)2NR8R9；
R3为氢、1-6C-烷基、3-7C-环烷基或NR15R16；
R4为苯基，其任选地由取代基相同或不同地取代一次或多次，所述取代基选自：1-6C-烷基、卤素、氰基；
R5为氢、卤素；
R6为氢、1-6C-烷基；
R8、R9可以相同或不同，为氢、1-4C-烷基(任选地由卤素、羟基、单-或二-(1-4C-烷基氨基)、1-4C-烷氧基相同或不同地取代一次或多次)或3-7C-环烷基，或者
在-NR8R9的情况下，R8和R9与它们连接的氮一起还可以形成3-6C-杂环；
R10为氢、1-6C-烷基；
R11为1-4C-烷基(任选地由卤素、羟基相同或不同地取代一次或多次)或3-7C-环烷基；
R13、R14可以相同或不同，为氢，或者选自1-6C-烷基、3-7C-环烷基、芳基、杂芳基、(1-6C-亚烷基)-芳基、(1-6C-亚烷基)-杂芳基的基团，
其中所述基团任选地由取代基相同或不同地取代一次或多次，所述取代基选自：羟基、卤素、1-6C-烷基、1-4C-卤代烷基、1-6C-烷氧基、氰基；
R15、R16可以相同或不同，为氢，或者选自1-6C-烷基、3-7C-环烷基、(1-6C-亚烷基)-芳基、(1-6C-亚烷基)-杂芳基的基团，
其中所述基团任选地由取代基相同或不同地取代一次或多次，所述取代基选自：羟基、卤素、1-6C-烷基、1-4C-卤代烷基、1-6C-烷氧基、氰基、3-7C-环烷基、杂环基、-C(O)NR10R11、-C(O)OR10、-NHC(O)R11、-NHS(O)2R11，或者
R15和R16与它们连接的氮一起还可以形成3-6C-杂环；
X为-(CH2)n-；
n为0、1、2或3；
Y为-CH2-、-CH(OH)-。
2.如权利要求1所述的式(I)的化合物或者所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体，或者所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐，或者所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体，或者所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐
其中
R1为氢，或者选自1-6C-烷基、3-7C-环烷基、芳基、杂芳基的基团，
其中所述基团任选地由取代基相同或不同地取代一次或多次，所述取代基选自：羟基、卤素、1-6C-烷基、1-4C-卤代烷基、1-6C-烷氧基、-NR8R9、氰基、-C(O)NR8R9、-C(O)OR10、-NHC(O)R11、-NHS(O)2R11；
R12为氢、卤素、-NR13R14，或者选自1-6C-烷基、3-7C-环烷基、芳基、杂芳基的基团，
其中所述基团任选地由取代基相同或不同地取代一次或多次，所述取代基选自：羟基、卤素、1-6C-烷基、1-4C-卤代烷基、1-6C-烷氧基、-NR8R9、氰基、-C(O)NR8R9、-C(O)OR10、-NHC(O)R11、-NHS(O)2R11；
R2为氢、卤素、氰基，或者选自1-6C-烷基、3-7C-环烷基、芳基、杂芳基、(1-6C-亚烷基)-芳基、(1-6C-亚烷基)-杂芳基的基团，
其中所述基团任选地由取代基相同或不同地取代一次或多次，所述取代基选自：羟基、卤素、1-6C-烷基、1-4C-卤代烷基、1-6C-羟基烷基、1-6C-烷氧基、-NR8R9、氰基、-C(O)NR8R9、-C(O)OR10、-NHC(O)R11、-NHS(O)2R11、-S(O)2R11、-S(O)2NR8R9；
R3为氢、1-6C-烷基、3-7C-环烷基或NR15R16；
R4为苯基，其任选地由取代基相同或不同地取代一次或多次，所述取代基选自：1-6C-烷基、卤素、氰基；
R5为氢、卤素；
R6为氢；
R8、R9可以相同或不同，为氢、1-4C-烷基(任选地由卤素、羟基、单-或二-1-4C-烷基氨基)、1-4C-烷氧基相同或不同地取代一次或多次)或3-7C-环烷基，或者
在-NR8R9的情况下，R8和R9与它们连接的氮一起还可以形成3-6C-杂环；
R10为氢、1-6C-烷基；
R11为1-4C-烷基(任选地由卤素、羟基相同或不同地取代一次或多次)或3-7C-环烷基；
R13、R14可以相同或不同，为氢，或者选自1-6C-烷基、3-7C-环烷基、芳基、杂芳基、(1-6C-亚烷基)-芳基、(1-6C-亚烷基)-杂芳基的基团，
其中所述基团任选地由取代基相同或不同地取代一次或多次，所述取代基选自：羟基、卤素、1-6C-烷基、1-4C-卤代烷基、1-6C-烷氧基、氰基；
R15、R16可以相同或不同，为氢，或者选自1-6C-烷基、3-7C-环烷基、(1-6C-亚烷基)-芳基、(1-6C-亚烷基)-杂芳基的基团；
其中所述基团任选地由取代基相同或不同地取代一次或多次，所述取代基选自：羟基、卤素、1-6C-烷基、1-4C-卤代烷基、1-6C-烷氧基、氰基、3-7C-环烷基、杂环基、-C(O)OR10，或者
R15、R16与它们连接的氮原子一起还可以形成任选地包含额外的氮或氧原子的5元或6元杂环；
X为-(CH2)n-；
n为0、1、2或3；
Y为-CH2-、-CH(OH)-。
3.如权利要求1或2所述的式(I)的化合物或者所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体，或者所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐
其中
R1为氢，或者选自1-6C-烷基、3-7C-环烷基、芳基、杂芳基的基团，
其中所述基团任选地由取代基相同或不同地取代一次或多次，所述取代基选自：羟基、卤素、1-6C-烷基、1-4C-卤代烷基、1-6C-烷氧基、-NR8R9、氰基、-C(O)NR8R9、-C(O)OR10、-NHC(O)R11、-NHS(O)2R11；
R12为氢、卤素、-NR13R14，或者选自1-6C-烷基、3-7C-环烷基、芳基、杂芳基的基团，
其中所述基团任选地由取代基相同或不同地取代一次或多次，所述取代基选自：羟基、卤素、1-6C-烷基、1-4C-卤代烷基、1-6C-烷氧基、-NR8R9、氰基、-C(O)NR8R9、-C(O)OR10、-NHC(O)R11、-NHS(O)2R11；
R2为氢、卤素、氰基，或者选自1-6C-烷基、3-7C-环烷基、芳基、杂芳基、(1-6C-亚烷基)-芳基、(1-6C-亚烷基)-杂芳基的基团，
其中所述基团任选地由取代基相同或不同地取代一次或多次，所述取代基选自：羟基、卤素、1-6C-烷基、1-4C-卤代烷基、1-6C-羟基烷基、1-6C-烷氧基、-NR8R9、氰基、-C(O)NR8R9、-C(O)OR10、-NHC(O)R11、-NHS(O)2R11、-S(O)2R11、-S(O)2NR8R9；
R3为氢、1-6C-烷基、3-7C-环烷基或NR15R16；
R4为苯基；
R5为氢；
R6为氢；
R8、R9可以相同或不同，为氢、1-4C-烷基(任选地由卤素、羟基、单-或二-(1-4C-烷基氨基)、1-4C-烷氧基相同或不同地取代一次或多次)或3-7C-环烷基，或者
在-NR8R9的情况下，R8和R9与它们连接的氮一起还可以形成3-6C-杂环；
R10为氢、1-6C-烷基；
R11为1-4C-烷基(任选地由卤素、羟基相同或不同地取代一次或多次)或3-7C-环烷基；
R13、R14可以相同或不同，为氢，或者选自1-6C-烷基、3-7C-环烷基、芳基、杂芳基、(1-6C-亚烷基)-芳基、(1-6C-亚烷基)-杂芳基的基团，
其中所述基团任选地由取代基相同或不同地取代一次或多次，所述取代基选自：羟基、卤素、1-6C-烷基、1-4C-卤代烷基、1-6C-烷氧基、氰基；
R15、R16可以相同或不同，为氢，或者选自1-6C-烷基、3-7C-环烷基、(1-6C-亚烷基)-芳基、(1-6C-亚烷基)-杂芳基的基团，
其中所述基团任选地由取代基相同或不同地取代一次或多次，所述取代基选自：羟基、卤素、1-6C-烷基、1-4C-卤代烷基、1-6C-烷氧基、氰基、3-7C-环烷基、杂环基、-C(O)OR10，或者
或者R15、R16与它们连接的氮原子一起还可以形成任选地包含额外的氮或氧原子的5元或6元杂环；
X为-(CH2)n-；
n为0、1或2；
Y为-CH2-、-CH(OH)-。
4.如权利要求1或2所述的式(I)的化合物或者所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体，或者所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐，
其中
R1为氢、1-6C-烷基；
R12为氢、1-6C-烷基、3-7C-环烷基、杂芳基、NR13R14；
R2为氢、芳基、杂芳基，
其中所述芳基任选地由取代基相同或不同地取代一次或多次，所述取代基选自：卤素、1-6C-羟基烷基、氰基、-S(O)2R11、C(O)NR8R9；
R3为氢、1-6C-烷基、NR15R16；
R4为苯基；
R5为氢；
R6为氢；
R8、R9为氢；
R10为氢、1-4C-烷基；
R11为1-4C-烷基；
R13、R14可以相同或不同，为氢，或者选自1-6C-烷基、芳基、(1-6C-亚烷基)-杂芳基的基团，其中所述基团任选地由1-6C-烷氧基取代；
R15、R16可以相同或不同，为氢，或者选自1-6C-烷基、3-7C-环烷基、(1-6C-亚烷基)-芳基的基团，
其中所述基团任选地由取代基相同或不同地取代一次或多次，所述取代基选自：羟基、卤素、1-6C-烷氧基、3-7C-环烷基、-C(O)OR10，或者
R15、R16与它们连接的氮原子一起还可以形成包含一个氧原子的6元环；
X为-(CH2)n-；
n为0、1或2；
Y为-CH2-。
5.如权利要求1或2所述的式(I)的化合物或者所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体，或者所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐，
其中
R1为氢、甲基；
R12为氢、甲基、环丙基、N-甲基-吡唑基、吡啶基、NR13R14；
R2为氢，1H-吡唑-基，或者由氟、氰基、-S(O)2R11、C(O)NR8R9、羟基甲基取代一次或多次的苯基；
R3为氢、甲基、NR15R16；
R4为苯基；
R5为氢；
R6为氢；
R8、R9为氢；
R11为甲基；
R13、R14可以相同或不同，为氢、甲基、乙基、-CH(CH3)2、-(CH2)2-OCH3、苯基、-CH2-(吡啶基)；
R15、R16可以相同或不同，为氢，任选地由-C(O)OCH2CH3取代的环丙基、环丁基，任选地由羟基取代的环己基，或者任选地由甲氧基、环丙基、4-氟-苯基取代的1-4C-烷基，或者
R15、R16与它们连接的氮原子一起形成吗啉环；
X为(-CH2-)n；
n为0、1或2；
Y为-CH2-。
6.如权利要求1或2所述的式(I)的化合物，其选自：
1-[4-(2-甲基-6-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-苯基]-环丁基胺，
1-[4-(2-甲基-6-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-苯基]-环戊基胺，
1-[4-(2-甲基-6-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-苯基]-环丙基胺，
1-[4-(2,7-二甲基-6-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-苯基]-环丁基胺，
1-[4-(2-环丙基-6-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-苯基]-环丁基胺，
1-[4-(6-苯基-咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)-苯基]-环丁基胺，
1-[4-(2-甲基-6-苯基-咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)-苯基]-环丁基胺，
{7-[4-(1-氨基-环丁基)-苯基]-6-苯基-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-基)-环丙基胺，
1-[4-(5-吗啉代-4-基-6-苯基-咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)-苯基]-环丁基胺，
{7-[4-(1-氨基-环丁基)-苯基]-6-苯基-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-基}-((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-胺，
{7-[4-(1-氨基-环丁基)-苯基]-2-甲基-6-苯基-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-基)-环丙基胺，
{7-[4-(1-氨基-环丁基)-苯基]-2-甲基-6-苯基-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-基}-((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-胺，
{5-[4-(1-氨基环丁基)-苯基]-6-苯基-2-吡啶-2-基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-叔丁胺，
{5-[4-(1-氨基环丁基)-苯基]-6-苯基-2-吡啶-2-基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-环丙基胺，
1-[4-(7-吗啉-4-基-6-苯基-2-吡啶-2-基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-苯基]-环丁基胺，
1-{5-[4-(1-氨基环丁基)-苯基]-2-甲基-6-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基氨基}-环丁烷羧酸乙酯，
{5-[4-(1-氨基-环丁基)-苯基]-2-甲基-6-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-(3-甲氧基-丙基)-胺，
{5-[4-(1-氨基-环丁基)-苯基]-2-甲基-6-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-胺，
1-{4-[3-(4-甲磺酰基-苯基)-6-苯基-咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基]-苯基}-环丁基胺，
{5-[4-(1-氨基-环丁基)-苯基]-6-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基}-(2-甲氧基-乙基)-胺，
{5-[4-(1-氨基-环丁基)-苯基]-6-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基}-乙基-胺，
1-{4-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]-苯基}-环丁基胺，
{5-[4-(1-氨基-环丁基)-苯基]-6-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基}-甲基-胺，
{5-[4-(1-氨基-环丁基)-苯基]-6-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基}-苯基-胺，
{5-[4-(1-氨基-环丁基)-苯基]-6-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基}-异丙基-胺，
{5-[4-(1-氨基-环丁基)-苯基]-6-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基}-吡啶-4-基甲基-胺，
{5-[4-(1-氨基-环丁基)-苯基]-2-甲基-6-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-异丙基-胺，
{5-[4-(1-氨基-环丁基)-苯基]-2-甲基-6-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-环丁基-胺，
{5-[4-(1-氨基-环丁基)-苯基]-2-甲基-6-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-环丙基甲基-胺，
{5-[4-(1-氨基-环丁基)-苯基]-2-环丙基-6-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-甲基-胺，
{5-[4-(1-氨基-环丁基)-苯基]-2-甲基-6-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-乙基-胺，
{5-[4-(1-氨基-环丁基)-苯基]-2-甲基-6-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-环丙基-胺，
{5-[4-(1-氨基-环丁基)-苯基]-2-甲基-6-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-甲基-胺，
{5-[4-(1-氨基-环丁基)-苯基]-2-甲基-6-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-(2-甲氧基-乙基)-胺，
4-{5-[4-(1-氨基-环丁基)-苯基]-2-环丙基-6-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基氨基}环己醇，
1-{4-[3-(4-氟苯基)-6-苯基-咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基]-苯基}-环丁基胺，
(5-{7-[4-(1-氨基-环丁基)-苯基]-6-苯基-咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基}-2-氟-苯基)-甲醇，
3-{7-[4-(1-氨基-环丁基)-苯基]-6-苯基-咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基}-苯甲酰胺，
1-{4-[6-苯基-3-(1H-吡唑-4-基)-咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基]-苯基}-环丁基胺。
7.通式(II)的化合物，
Figure FDA00002902415800101
其中
Rx为R6或保护基团
Ry为氢或保护基团，
其中Rx与Ry一起，或者Y与Rx一起可以形成环状保护基团，
Rz为R1或R12
其中X、Y、R1、R12、R3、R4、R5和R6如权利要求1中所定义。
8.通式(II)的化合物用于制备通式(I)的化合物的用途。
9.如权利要求1-6中任一项所述的通式(I)的化合物用于治疗或预防疾病的用途。
10.如权利要求9所述的通式(I)的化合物的用途，其中所述疾病是过度增殖性疾病和/或对凋亡的诱导应答的病症。
11.如权利要求10所述的通式(I)的化合物的用途，其中所述过度增殖性疾病和/或对凋亡的诱导应答的病症为良性或恶性瘤形成。
12.一种药物组合物，其包含至少一种如权利要求1-6中任一项所述的通式(I)的化合物，以及至少一种药学可接受的辅助剂。
13.如权利要求12所述的组合物，其用于治疗良性或恶性瘤形成。
14.一种组合，其包含一种或多种选自如权利要求1-6中任一项所述的通式(I)的化合物的第一活性成分，以及一种或多种选自化疗抗癌剂和靶标特异性抗癌剂的第二活性成分。
15.一种试剂盒，其包含如权利要求1所述的通式(I)的化合物。
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