CN103596957B - 作为akt激酶抑制剂的咪唑并哒嗪 - Google Patents

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Abstract

Description

作为AKT激酶抑制剂的咪唑并哒嗪
发明领域
本发明涉及取代的咪唑并哒嗪、其制备方法以及其用途。
背景技术
在美国，癌症是第二普遍的死因，每年致使450000人死亡。尽管在确认癌症的一些可能的环境和遗传病因方面已有实质性进展，仍然需要针对癌症及相关疾病的其它治疗方式。具体地，需要治疗与生长失调/增殖相关的疾病的治疗方法。
癌症是起因于具有获得性功能能力(如存活性增高/抗细胞凋亡和无限的增殖潜力)的细胞的选择过程的复杂疾病。因此，优选开发用于针对既有肿瘤的显著特征的癌症疗法的药物。
已证明介导哺乳动物细胞的重要存活信号的一个途径包括受体酪氨酸激酶，如血小板衍生的生长因子受体(PDGF-R)、人类表皮生长因子2/3受体(HER2/3)或胰岛素样生长因子1受体(IGF-1R)。分别被配体激活后，这些受体激活磷脂酰肌醇3-激酶(Pi3K)/Akt途径。磷脂酰肌醇3-激酶(Pi3K)/Akt蛋白激酶途径对控制细胞生长、增殖和存活至关重要，其促使肿瘤发展。因此，在丝氨酸-苏氨酸特异性信号转导激酶类内，具有同工酶Akt1(PKBα)、Akt2(PKBβ)和Akt3(PKBγ)的Akt(蛋白激酶B;PKB)具有高度的治疗干预含义。Akt主要以Pi3-激酶依赖性的方式被激活，并且该激活通过肿瘤抑制基因PTEN(磷酸酶和张力蛋白同系物)(其基本上作为Pi3K的功能性拮抗剂起作用)调节。
此Pi3K/Akt途径调节基本的细胞功能(例如转录、翻译、生长和存活)，并且涉及包括糖尿病和癌症在内的人类疾病。在大范围的肿瘤实体如乳腺癌和前列腺癌中，此途径常被过度激活。上调可能是由于过度表达或组成性激活受体酪氨酸激酶(如EGFR,HER2/3)，受体酪氨酸激酶是上游的并且涉及它们的直接激活或者一些组件的功能获得变体或功能缺失变体，如PTEN缺失。与可能除了p53和视网膜母细胞瘤途径之外的人类癌症中的任何其它途径相比，该途径更频繁地成为基因组改变包括突变、扩增和重排的靶标。Pi3K/Akt途径的改变触发促进肿瘤发展、存活、血管发生和转移的生物事件的级联。
激活Akt激酶促使营养素摄取量增加，使细胞转向葡萄糖依赖性代谢(其使脂质前体和氨基酸再导向维持细胞生长和增殖的合成代谢过程)。具有过度激活的Akt的这些代谢表型导致表现出向有氧糖酵解的代谢转变(Warburg效应)的恶性肿瘤。论及此方面，尽管生长条件不利例如葡萄糖缺乏或缺氧，Pi3K/Akt途径仍然被认为对存活至关重要。
激活的PI3K/Akt途径的另一方面是保护细胞免于程序性细胞死亡(凋亡)，因此被认为转导存活信号。由于在肿瘤细胞中作为抗凋亡信号转导的调节者起作用，所以Pi3K/Akt途径，特别是Akt本身是癌症疗法的靶标。激活的Akt磷酸化并调节若干靶标，如BAD、GSK3或FKHRL1(它们影响不同的信号转导途径，如细胞存活、蛋白合成或细胞移动)。此Pi3K/Akt途径还在肿瘤细胞对常规抗癌疗法的抗性中起重要作用。因此，阻断Pi3K/Akt途径可同时抑制肿瘤细胞的增殖(例如通过抑制代谢效应)并使其对促凋亡剂致敏。
Akt抑制选择性地使肿瘤细胞对凋亡刺激物如Trail、喜树碱和多柔比星致敏。取决于肿瘤的遗传背景/分子机制(molecular apperations)，Akt抑制剂还可在单一疗法中诱导凋亡性细胞死亡。
因此，Akt似乎是用于治疗癌症的合适的标靶。
存在多种与Akt抑制化合物有关的公开，例如WO2009/148887、WO2009/148916、WO2010104933、WO2010114780、WO2011033265。
在最近的公开中，Y.Li等人(Bioorg.Med.Chem.Lett.2009,19,834-836及其中所引文献)详述了发现最佳Akt抑制剂的困难。由于Akt抑制剂在多种疾病情况如癌症中的潜在应用，因此特别期望提供新的Akt抑制剂替代那些现有的Akt抑制剂。
发明内容
以上问题的解决方案是提供替代的Akt抑制剂。现已发现下文详述的新的咪唑并哒嗪化合物是适于治疗癌症的Akt抑制剂。
根据第一方面，本发明涉及式(I)的化合物，或者所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体，或者所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐，
其中：
R1为氢、羟基、NR5R6、卤素、氰基、CO(NR8R9)、C(O)OR8、C(O)(1-6C-烷基)、NHC(O)(1-6C-烷基)、NHS(O)2R11、NHC(O)NHR11、-S(O)n-1-6C-烷基、-S(O)2NR5R6或选自以下的基团：1-6C-烷基、1-6C-烷氧基、3-7C-环烷基、芳基、杂芳基、-(1-6C-烷基)-芳基、-(1-6C-烷基)-杂芳基、-O-(3-7C-环烷基)、-O-芳基、-O-(3-7C-杂环基)、-O-杂芳基、-O-(1-6C-烷基)-杂芳基、-O-(1-6C-烷基)-(3-7C-杂环基)、-O-(1-6C-烷基)-芳基、2-6C-烯基、2-6C-炔基，其中所述基团任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次：羟基、卤素、1-6C-烷基、1-4C-卤代烷基、1-6C-烷氧基、-NR8R9、氰基、-C(O)NR8R9、-C(O)OR10、-NHC(O)R11、-NHC(O)NHR11、-NHS(O)2R11、3-7-环烷基、3-7C-杂环基、芳基；
R2是氢、羟基、NR5R6、卤素、氰基、CO(NR8R9)、C(O)OR8、C(O)(1-6C-烷基)、NHC(O)(1-6C-烷基)、NHS(O)2R11、NHC(O)NHR11、-S(O)n-1-6C-烷基、-S(O)2NR5R6或选自以下的基团：1-6C-烷基、1-6C-烷氧基、3-7C-环烷基、芳基、杂芳基、-(1-6C-烷基)-芳基、-(1-6C-烷基)-杂芳基、-O-(3-7C-环烷基)、-O-芳基、-O-(3-7C-杂环基)、-O-杂芳基、-O-(1-6C-烷基)-杂芳基、-O-(1-6C-烷基)-(3-7C-杂环基)、-O-(1-6C-烷基)-芳基、2-6C-烯基、2-6C-炔基，其中所述基团任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次：羟基、卤素、1-6C-烷基、1-4C-卤代烷基、1-6C-烷氧基、-NR8R9、氰基、-C(O)NR8R9、-C(O)OR10、-NHC(O)R11、-NHC(O)NHR11、-NHS(O)2R11、3-7C-杂环基、芳基；
R3是氢、羟基、NR5R6、卤素、氰基、CO(NR8R9)、C(O)OR8、C(O)(1-6C-烷基)、NHS(O)2R11、NHC(O)NHR11、-S(O)n-1-6C-烷基、-S(O)2NR5R6或选自以下的基团：1-6C-烷基、1-6C-烷氧基、3-7C-环烷基、芳基、杂芳基、-(1-6C-烷基)-芳基、-(1-6C-烷基)-杂芳基、-O-(3-7C-环烷基)、-O-芳基、-O-(3-7C-杂环基)、-O-杂芳基、-O-(1-6C-烷基)-杂芳基、-O-(1-6C-烷基)-(3-7C-杂环基)、-O-(1-6C-烷基)-芳基、NHC(O)(1-6C-烷基)、2-6C-烯基、2-6C-炔基，其中所述基团任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次：羟基、卤素、1-6C-烷基、1-4C-卤代烷基、1-6C-烷氧基、-NR8R9、氰基、-C(O)NR8R9、-C(O)OR10、-NHC(O)R11、-NHC(O)NHR11、-NHS(O)2R11、3-7C-杂环基、芳基；
R4是任选地被卤素原子相同或不同地取代一次、两次或三次的苯基；
R5是氢、1-6C-烷基；
R6是氢、1-6C-烷基；
R8是氢、任选地被羟基取代的1-6C-烷基；
R9是氢、1-6C-烷基；
R10是氢、1-6C-烷基；
R11是氢、1-6C-烷基；
X、Y是CH2；
N是0、1、2。
根据第二方面，本发明涉及如权利要求1所述的式(I)的化合物，或者所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体，或者所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐，其中：
R1是氢、羟基、NR5R6、卤素、氰基、CO(NR8R9)、C(O)OR8、C(O)(1-6C-烷基)、NHC(O)(1-6C-烷基)、NHS(O)2R11、NHC(O)NHR11、-S(O)n-1-6C-烷基、-S(O)2NR5R6或选自以下的基团：1-6C-烷基、1-6C-烷氧基、3-7C-环烷基、芳基、杂芳基、-(1-6C-烷基)-芳基、-(1-6C-烷基)-杂芳基、-O-(3-7C-环烷基)、-O-芳基、-O-(3-7C-杂环基)、-O-杂芳基、-O-(1-6C-烷基)-杂芳基、-O-(1-6C-烷基)-(3-7C-杂环基)、-O-(1-6C-烷基)-芳基、2-6C-烯基、2-6C-炔基，其中所述基团任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次：羟基、卤素、1-6C-烷基、1-4C-卤代烷基、1-6C-烷氧基、-NR8R9、氰基、-C(O)NR8R9、-C(O)OR10、-NHC(O)R11、-NHC(O)NHR11、-NHS(O)2R11、3-7C-杂环基、芳基；
R2是氢、羟基、NR5R6、卤素、氰基、CO(NR8R9)、C(O)OR8、C(O)(1-6C-烷基)、NHC(O)(1-6C-烷基)、NHS(O)2R11、NHC(O)NHR11、-S(O)n-1-6C-烷基、-S(O)2NR5R6或选自以下的基团：1-6C-烷基、1-6C-烷氧基、3-7C-环烷基、芳基、杂芳基、-(1-6C-烷基)-芳基、-(1-6C-烷基)-杂芳基、-O-(3-7C-环烷基)、-O-芳基、-O-(3-7C-杂环基)、-O-杂芳基、-O-(1-6C-烷基)-杂芳基、-O-(1-6C-烷基)-(3-7C-杂环基)、-O-(1-6C-烷基)-芳基、2-6C-烯基、2-6C-炔基，其中所述基团任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次：羟基、卤素、1-6C-烷基、1-4C-卤代烷基、1-6C-烷氧基、-NR8R9、氰基、-C(O)NR8R9、-C(O)OR10、-NHC(O)R11、-NHC(O)NHR11、-NHS(O)2R11、3-7C-杂环基、芳基；
R3是氢、羟基、NR5R6、卤素、氰基、CO(NR8R9)、C(O)OR8、C(O)(1-6C-烷基)、NHC(O)(1-6C-烷基)、NHS(O)2R11、NHC(O)NHR11、-S(O)n-1-6C-烷基、-S(O)2NR5R6或选自以下的基团：1-6C-烷基、1-6C-烷氧基、3-7C-环烷基、芳基、杂芳基、-(1-6C-烷基)-芳基、-(1-6C-烷基)-杂芳基、-O-(3-7C-环烷基)、-O-芳基、-O-(3-7C-杂环基)、-O-杂芳基、-O-(1-6C-烷基)-杂芳基、-O-(1-6C-烷基)-(3-7C-杂环基)、-O-(1-6C-烷基)-芳基、2-6C-烯基、2-6C-炔基，其中所述基团任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次：羟基、卤素、1-6C-烷基、1-4C-卤代烷基、1-6C-烷氧基、-NR8R9、氰基、-C(O)NR8R9、-C(O)OR10、-NHC(O)R11、-NHC(O)NHR11、-NHS(O)2R11、3-7C-杂环基、芳基；
R4是任选地被卤素原子相同或不同地取代一次、两次或三次的苯基；
R5是氢、1-6C-烷基；
R6是氢、1-6C-烷基；
R8是氢、1-6C-烷基；
R9是氢、1-6C-烷基；
R10是氢、1-6C-烷基；
R11是氢、1-6C-烷基；
X、Y是CH2；
n是0、1、2。
本发明的另一方面涉及如权利要求1所述的式(I)的化合物，或者所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体，或者所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐，其中：
R1是氢、羟基、NR5R6、卤素、氰基、CO(NR8R9)、C(O)OR8、C(O)(1-3C-烷基)、NHC(O)(1-6C-烷基)、NHS(O)2R11、NHC(O)NHR11、-S(O)n-1-3C-烷基、-S(O)2NR5R6或选自以下的基团：1-3C-烷基、1-3C-烷氧基、3-6C-环烷基、芳基、杂芳基、-(1-3C-烷基)-芳基、-(1-3C-烷基)-杂芳基、-O-(3-6C-环烷基)、-O-芳基、-O-(3-6C-杂环基)、-O-杂芳基、-O-(1-3C-烷基)-杂芳基、-O-(1-3C-烷基)-(3-6C-杂环基)、-O-(1-3C-烷基)-芳基、2-3C-烯基、2-3C-炔基，其中所述基团任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次：羟基、卤素、1-3C-烷基、1-3C-卤代烷基、1-3C-烷氧基、-NR8R9、氰基、-C(O)NR8R9、-C(O)OR10、-NHC(O)R11、-NHC(O)NHR11、-NHS(O)2R11、3-6C-环烷基、3-6C-杂环基、芳基；
R2是氢、羟基、NR5R6、卤素、氰基、CO(NR8R9)、C(O)OR8、C(O)(1-3C-烷基)、NHC(O)(1-3C-烷基)、NHS(O)2R11、NHC(O)NHR11、-S(O)n-1-3C-烷基、-S(O)2NR5R6或选自以下的基团：1-3C-烷基、1-3C-烷氧基、3-6C-环烷基、芳基、杂芳基、-(1-3C-烷基)-芳基、-(1-3C-烷基)-杂芳基、-O-(3-6C-环烷基)、-O-芳基、-O-(3-6C-杂环基)、-O-杂芳基、-O-(1-3C-烷基)-杂芳基、-O-(1-3C-烷基)-(3-6C-杂环基)、-O-(1-3C-烷基)-芳基、2-3C-烯基、2-3C-炔基，其中所述基团任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次：羟基、卤素、1-3C-烷基、1-3C-卤代烷基、1-3C-烷氧基、-NR8R9、氰基、-C(O)NR8R9、-C(O)OR10、-NHC(O)R11、-NHC(O)NHR11、-NHS(O)2R11、3-6C-杂环基、芳基；
R3是氢、羟基、NR5R6、卤素、氰基、CO(NR8R9)、C(O)OR8、C(O)(1-3C-烷基)、NHS(O)2R11、NHC(O)NHR11、-S(O)n-1-3C-烷基、-S(O)2NR5R6或选自以下的基团：1-3C-烷基、1-3C-烷氧基、3-6C-环烷基、芳基、杂芳基、-(1-3C-烷基)-芳基、-(1-3C-烷基)-杂芳基、-O-(3-6C-环烷基)、-O-芳基、-O-(3-6C-杂环基)、-O-杂芳基、-O-(1-3C-烷基)-杂芳基、-O-(1-3C-烷基)-(3-6C-杂环基)、-O-(1-3C-烷基)-芳基、NHC(O)(1-3C-烷基)、2-3C-烯基、2-3C-炔基，其中所述基团任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次：羟基、卤素、1-3C-烷基、1-3C-卤代烷基、1-3C-烷氧基、-NR8R9、氰基、-C(O)NR8R9、-C(O)OR10、-NHC(O)R11、-NHC(O)NHR11、-NHS(O)2R11、3-6C-杂环基、芳基；
R4是任选地被卤素原子相同或不同地取代一次、两次或三次的苯基；
R5是氢、1-3C-烷基；
R6是氢、1-3C-烷基；
R8是氢、任选地被羟基取代的1-3C-烷基；
R9是氢、1-3C-烷基；
R10是氢、1-3C-烷基；
R11是氢、1-3C-烷基；
X、Y是CH2；
n是0、1、2。
本发明的另一方面涉及如权利要求1所述的式(I)的化合物，或者所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体，或者所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐，其中：
R1是氢、羟基、NR5R6、CO(NR8R9)、C(O)OR8、NHC(O)(1-6C-烷基)，或选自以下的基团：1-3C-烷基、1-3C-烷氧基、3-6C-环烷基、芳基、杂芳基，其中所述基团任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次：卤素、1-3C-烷基、1-3C-烷氧基、-C(O)OR10、3-6C-环烷基、3-6C-杂环基、芳基；
R2是氢、羟基、NR5R6、卤素、氰基、CO(NR8R9)、C(O)OR8、C(O)(1-3C-烷基)、NHC(O)(1-3C-烷基)、NHS(O)2R11、NHC(O)NHR11、-S(O)n-1-3C-烷基、-S(O)2NR5R6或选自以下的基团：1-3C-烷基、1-3C-烷氧基、3-6C-环烷基、芳基、杂芳基、-(1-3C-烷基)-芳基、-(1-3C-烷基)-杂芳基、-O-(3-6C-环烷基)、-O-芳基、-O-(3-6C-杂环基)、-O-杂芳基、-O-(1-3C-烷基)-杂芳基、-O-(1-3C-烷基)-(3-6C-杂环基)、-O-(1-3C-烷基)-芳基、2-3C-烯基、2-3C-炔基，其中所述基团任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次：羟基、卤素、1-3C-烷基、1-3C-卤代烷基、1-3C-烷氧基、-NR8R9、氰基、-C(O)NR8R9、-C(O)OR10、-NHC(O)R11、-NHC(O)NHR11、-NHS(O)2R11、3-6C-杂环基、芳基；
R3是氢、羟基、NR5R6、卤素、氰基、CO(NR8R9)、C(O)OR8、C(O)(1-3C-烷基)、NHS(O)2R11、NHC(O)NHR11、-S(O)n-1-3C-烷基、-S(O)2NR5R6或选自以下的基团：1-3C-烷基、1-3C-烷氧基、3-6C-环烷基、芳基、杂芳基、-(1-3C-烷基)-芳基、-(1-3C-烷基)-杂芳基、-O-(3-6C-环烷基)、-O-芳基、-O-(3-6C-杂环基)、-O-杂芳基、-O-(1-3C-烷基)-杂芳基、-O-(1-3C-烷基)-(3-6C-杂环基)、-O-(1-3C-烷基)-芳基、NHC(O)(1-3C-烷基)、2-3C-烯基、2-3C-炔基，其中所述基团任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次：羟基、卤素、1-3C-烷基、1-3C-卤代烷基、1-3C-烷氧基、-NR8R9、氰基、-C(O)NR8R9、-C(O)OR10、-NHC(O)R11、-NHC(O)NHR11、-NHS(O)2R11、3-6C-杂环基、芳基；
R4是任选地被卤素原子相同或不同地取代一次、两次或三次的苯基；
R5是氢、1-3C-烷基；
R6是氢、1-3C-烷基；
R8是氢、任选地被羟基取代的1-3C-烷基；
R9是氢、1-3C-烷基；
R10是氢、1-3C-烷基；
R11是氢、1-3C-烷基；
X、Y是CH2；
n是0、1、2。
本发明的又一方面涉及如权利要求1所述的式(I)的化合物，或者所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体，或者所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐，其中
R1是OR7；
R2是氢；
R3是C(O)NR8R9、C(O)OR8、卤素、1-6C-烷基、1-6C-烷氧基；
R4是任选地被卤素原子相同或不同地取代一次、两次或三次的苯基；
R5是氢、1-6C-烷基；
R6是氢、1-6C-烷基；
R7是1-4C-卤代烷基；
R8是氢、1-6C-烷基；
R9是氢、1-6C-烷基；
R10是氢、1-6C-烷基；
R11是氢、1-6C-烷基；
X、Y是CH2；
n是0、1、2。
本发明的又一方面涉及如权利要求1所述的式(I)的化合物，或者所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体，或者所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐，其中：
R1是氢、1-4C-烷氧基；
R2是氢；
R3是C(O)NH2、C(O)OR8、卤素、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基；
R4是任选地被卤素原子相同或不同地取代一次、两次或三次的苯基；
R5是氢、1-4C-烷基；
R6是氢、1-4C-烷基；
R7是1-4C-卤代烷基；
R8是氢、1-4C-烷基；
R9是氢、1-4C-烷基；
R10是氢、1-4C-烷基；
R11是氢、1-4C-烷基；
X、Y是CH2；
n是0、1、2。
本发明的另一方面涉及式(I)的化合物，或者所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体，或者所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐，
其中：
R1是氢、甲氧基、乙氧基；
R2是氢；
R3是C(O)NH2、C(O)OR8、1-3C-烷基、溴、甲氧基、乙氧基；
R4是任选地被卤素原子相同或不同地取代一次、两次或三次的苯基；
R5是氢、1-4C-烷基；
R6是氢、1-4C-烷基；
R7是1-4C-卤代烷基；
R8是氢、1-4C-烷基；
R9是氢、1-4C-烷基；
R10是氢、1-4C-烷基；
R11是氢、1-4C-烷基；
X、Y是CH2；
n是0、1、2。
本发明的又一方面是式(I)的化合物，或者所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体，或者所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐，
其中：
R1是氢、1-3C-烷氧基；
R2是氢；
R3是1-3C-烷基、1-3C-烷氧基、卤素、三氟甲基、C(O)NH2、COOR8；
R4是苯基；
R8是氢、1-4C-烷基；
X、Y是CH2。
本发明另一方面是式(I)的化合物，或者所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体，或者所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐，
其中：
R1是氢、羟基、氨基、甲氧基、乙氧基、丁氧基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、吡唑-3-基、1-甲基-吡唑-3-基、咪唑-2-基、甲基、丙基、-O-(CH2)-O-CH3、-O-CH2-苯基、-O-CH2-环丙基、-C(O)OCH3、-C(O)-NHCH3、-C(O)-NH2、4-氟-苯基、-(CH2)2-C(O)OCH3、环丙基、-NH-C(O)CH3；
R2是氢、甲基；
R3是氢、羟基、氨基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-O-CH2-C(O)OCH3、-S-CH3、-SO2-CH3、溴、氯、三氟甲基、C(O)NH2、COOH、C(O)OCH3、C(O)OCH2CH3、C(O)NH2、C(O)NHCH3、C(O)N(CH3)2、C(O)NH(CH2)2-OH、-CH=CH2、4-氟-苯基、NHC(O)CH3、NHC(O)CF3、NH-SO2-CH3、C(O)CH3；
R4是苯基；
X、Y是CH2。
本发明的另一方面是式(I)的化合物，或者所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体，或者所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐，
其中：
R1是氢、甲氧基；
R2是氢；
R3是甲基、乙基、甲氧基、溴、三氟甲基、C(O)NH2、COOH、C(O)OCH3、C(O)OCH2CH3；
R4是苯基；
X、Y是CH2。
在本发明的一个方面中，上述式(I)的化合物选自：
本发明的一个方面是实例中公开的化合物以及用于其合成的中间体，特别是下文路线1中所示的通式(II)的化合物。
本发明的另一方面是如权利要求1所述的式(I)的化合物，其中：
R1是氢、羟基、NR5R6、CO(NR8R9)、C(O)OR8、NHC(O)(1-6C-烷基)或选自以下的基团：1-3C-烷基、1-3C-烷氧基、3-6C-环烷基、芳基、杂芳基，其中所述基团任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次：卤素、1-3C-烷基、1-3C-烷氧基、-C(O)OR10、3-6C-环烷基、3-6C-杂环基、芳基。
本发明的另一方面是如权利要求1所述的式(I)的化合物，其中：
R1是氢、羟基、NR5R6、CO(NR8R9)、C(O)OR8、NHC(O)(1-6C-烷基)或选自以下的基团：1-3C-烷基、1-3C-烷氧基、3-6C-环烷基、杂芳基，其中所述基团任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次：卤素、1-3C-烷基、1-3C-烷氧基、-C(O)OR10、3-6C-环烷基、芳基。
本发明的另一方面是如权利要求1所述的式(I)的化合物，其中：
R1是氢、羟基、NR5R6、CO(NR8R9)、C(O)OR8、NHC(O)(1-6C-烷基)或选自以下的基团：1-3C-烷基、1-3C-烷氧基、3-6C-环烷基、芳基，其中所述基团任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次：卤素、1-3C-烷基、1-3C-烷氧基、-C(O)OR10、3-6C-环烷基、3-6C-杂环基、芳基。
本发明的另一方面是如权利要求1所述的式(I)的化合物，其中：
R1是氢、羟基、NR5R6、CO(NR8R9)、C(O)OR8、NHC(O)(1-6C-烷基)或选自以下的基团：1-3C-烷基、1-3C-烷氧基、3-6C-环烷基，其中所述基团任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次：卤素、1-3C-烷基、1-3C-烷氧基、-C(O)OR10、3-6C-环烷基、3-6C-杂环基、芳基。
本发明的另一方面是如权利要求1所述的式(I)的化合物，其中：
R1是氢、-C(O)NH(1-3C-烷基)、-C(O)NH2或选自以下的基团：1-6C-烷氧基、任选地被1-3C-烷基、1-3C-烷氧基取代的杂芳基。
本发明的另一方面是如权利要求1所述的式(I)的化合物，其中：
R1是1-6C-烷氧基，优选为1-4-烷氧基，特别为甲氧基。
本发明另一方面是如权利要求1所述的式(I)的化合物，其中R2是氢。
本发明的另一方面是如权利要求1所述的式(I)的化合物，其中：
R3是氢、羟基、NR5R6、卤素、氰基、CO(NR8R9)、C(O)OR8、C(O)(1-6C-烷基)、NHS(O)2R11、NHC(O)NHR11、-S(O)n-1-6C-烷基、-S(O)2NR5R6或选自以下的基团：1-6C-烷基、1-6C-烷氧基、3-7C-环烷基、芳基、杂芳基、-(1-6C-烷基)-芳基、-(1-6C-烷基)-杂芳基、-O-(3-7C-环烷基)、-O-芳基、-O-(3-7C-杂环基)、-O-杂芳基、-O-(1-6C-烷基)-杂芳基、-O-(1-6C-烷基)-(3-7C-杂环基)、-O-(1-6C-烷基)-芳基、NHC(O)(1-6C-烷基)、2-6C-烯基、2-6C-炔基，其中所述基团任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次：羟基、卤素、1-6C-烷基、1-4C-卤代烷基、1-6C-烷氧基、-NR8R9、氰基、-C(O)NR8R9、-C(O)OR10、-NHC(O)R11、-NHC(O)NHR11、-NHS(O)2R11、3-7C-杂环基、芳基。
本发明的另一方面是如权利要求1所述的式(I)的化合物，其中：
R3是氢、羟基、NR5R6、卤素、氰基、CO(NR8R9)、C(O)OR8、C(O)(1-3C-烷基)、NHS(O)2R11、NHC(O)NHR11、-S(O)n-1-3C-烷基、-S(O)2NR5R6或选自以下的基团：1-3C-烷基、1-3C-烷氧基、3-6C-环烷基、芳基、杂芳基、-(1-3C-烷基)-芳基、-(1-3C-烷基)-杂芳基、-O-(3-6C-环烷基)、-O-芳基、-O-(3-6C-杂环基)、-O-杂芳基、-O-(1-3C-烷基)-杂芳基、-O-(1-3C-烷基)-(3-6C-杂环基)、-O-(1-3C-烷基)-芳基、NHC(O)(1-3C-烷基)、2-3C-烯基、2-3C-炔基，其中所述基团任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次：羟基、卤素、1-3C-烷基、1-3C-卤代烷基、1-3C-烷氧基、-NR8R9、氰基、-C(O)NR8R9、-C(O)OR10、-NHC(O)R11、-NHC(O)NHR11、-NHS(O)2R11、3-6C-杂环基、芳基。
本发明的另一方面是如权利要求1所述的式(I)的化合物，其中：
R3是氢、羟基、氨基、溴、甲氧基、乙氧基、丁氧基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、吡唑-3-基、1-甲基-吡唑-3-基、咪唑-2-基、甲基、丙基、-O-(CH2)-O-CH3、-O-CH2-苯基、-O-CH2-环丙基、-C(O)OCH3、-C(O)-NHCH3、-C(O)-NH2、4-氟-苯基、-(CH2)2-C(O)OCH3、环丙基、-NH-C(O)CH3。
本发明的另一方面是如权利要求1所述的式(I)的化合物，其中：
R3是1-4C-烷基、COOR8、(CO)NH2、1-4C-烷氧基、卤素，特别为甲基、乙基、三氟甲基、氨基羰基、甲氧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、COOH、溴。
本发明的另一方面是如权利要求1所述的式(I)的化合物，其中：
R3是NR8R9、-C(O)OR10、-C(O)NR8R9。
在上述方面的另一实施方案中，本发明涉及如权利要求1所述的式(I)的化合物，其中R4是未取代的苯基基团。
本发明的另一方面是如权利要求1所述的式(I)的化合物，其中：
R8是氢、1-4C烷基，特别是氢或1-2C-烷基。
本发明的另一方面是如权利要求1所述的式(I)的化合物，其中n是0或2。
本发明的另一方面是如权利要求1所述的式(I)的化合物，其中R1选自以下基团：氢、羟基、NR5R6、CO(NR8R9)、C(O)OR8、NHC(O)(1-6C-烷基)或选自1-3C-烷基、1-3C-烷氧基、3-6C-环烷基、芳基、杂芳基的基团，其中所述基团任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次：卤素、1-3C-烷基、1-3C-烷氧基、-C(O)OR10、3-6C-环烷基、3-6C-杂环基、芳基，
并且
R3选自氢、羟基、NR5R6、卤素、氰基、CO(NR8R9)、C(O)OR8、C(O)(1-3C-烷基)、NHS(O)2R11、NHC(O)NHR11、-S(O)n-1-3C-烷基、-S(O)2NR5R6或选自以下的基团：1-3C-烷基、1-3C-烷氧基、3-6C-环烷基、芳基、杂芳基、-(1-3C-烷基)-芳基、-(1-3C-烷基)-杂芳基、-O-(3-6C-环烷基)、-O-芳基、-O-(3-6C-杂环基)、-O-杂芳基、-O-(1-3C-烷基)-杂芳基、-O-(1-3C-烷基)-(3-6C-杂环基)、-O-(1-3C-烷基)-芳基、NHC(O)(1-3C-烷基)、2-3C-烯基、2-3C-炔基，其中所述基团任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次：羟基、卤素、1-3C-烷基、1-3C-卤代烷基、1-3C-烷氧基、-NR8R9、氰基、-C(O)NR8R9、-C(O)OR10、-NHC(O)R11、-NHC(O)NHR11、-NHS(O)2R11、3-6C-杂环基、芳基。
本发明的另一方面是如权利要求1所述的式(I)的化合物，其中R1选自以下基团：氢、-C(O)NH(1-3C-烷基)、-C(O)NH2或选自1-6C-烷氧基、任选地被1-3C-烷基、1-3C-烷氧基取代的杂芳基的基团，并且R3是-C(O)NR8R9。
本发明的另一方面是如权利要求1所述的式(I)的化合物，其中R1选自以下基团：氢、-C(O)NH(1-3C-烷基)、-C(O)NH2或选自1-6C-烷氧基、任选地被1-3C-烷基、1-3C-烷氧基取代的杂芳基的基团，并且R3是NR8R9。
本发明的另一方面是如权利要求1所述的式(I)的化合物，其中R1选自以下基团：氢、-C(O)NH(1-3C-烷基)、-C(O)NH2或选自1-6C-烷氧基、任选地被1-3C-烷基、1-3C-烷氧基取代的杂芳基的基团，并且R3是-C(O)OR10。
本发明的另一方面是如权利要求1所述的式(I)的化合物，其中R1选自以下基团：氢、-C(O)NH(1-3C-烷基)、-C(O)NH2或选自1-6C-烷氧基、任选地被1-3C-烷基、1-3C-烷氧基取代的杂芳基的基团，并且R3是1-4C-烷基、COOR8、(CO)NH2、1-4C-烷氧基、卤素，特别是甲基、乙基、三氟甲基、氨基羰基、甲氧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、COOH、溴。
定义
“1-6C-烷基”是具有1至6个碳原子的直链或支链的烷基。实例是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基、戊基、己基，优选具有1至4个碳原子(1-4C-烷基)、更优选具有1至3个碳原子(1-3C-烷基)。具有另外的碳原子数的本文所提及的其他烷基组分应考虑其链的不同长度而如上述来定义。当“烷基”是由“烷基”连同另一组分组成的成分的一部分时，上文所给出的“烷基”的定义也适用。
术语“1-6C-烯基”应理解为优选表示直链或支链的一价烃基，其包含一个或多个双键并且具有2、3、4、5或6个碳原子，特别是2或3个碳原子(“2-3C-烯基”)，应理解，在所述烯基包含多于一个双键的情况下，所述双键可相互分离或者共轭。所述烯基是例如乙烯基、烯丙基、(E)-2-甲基乙烯基、(Z)-2-甲基乙烯基、高烯丙基、(E)-丁-2-烯基、(Z)-丁-2-烯基、(E)-丁-1-烯基、(Z)-丁-1-烯基、戊-4-烯基、(E)-戊-3-烯基、(Z)-戊-3-烯基、(E)-戊-2-烯基、(Z)-戊-2-烯基、(E)-戊-1-烯基、(Z)-戊-1-烯基、己-5-烯基、(E)-己-4-烯基、(Z)-己-4-烯基、(E)-己-3-烯基、(Z)-己-3-烯基、(E)-己-2-烯基、(Z)-己-2-烯基、(E)-己-1-烯基、(Z)-己-1-烯基、异丙烯基、2-甲基丙-2-烯基、1-甲基丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、(E)-1-甲基丙-1-烯基、(Z)-1-甲基丙-1-烯基、3-甲基丁-3-烯基、2-甲基丁-3-烯基、1-甲基丁-3-烯基、3-甲基丁-2-烯基、(E)-2-甲基丁-2-烯基、(Z)-2-甲基丁-2-烯基、(E)-1-甲基丁-2-烯基、(Z)-1-甲基丁-2-烯基、(E)-3-甲基丁-1-烯基、(Z)-3-甲基丁-1-烯基、(E)-2-甲基丁-1-烯基、(Z)-2-甲基丁-1-烯基、(E)-1-甲基丁-1-烯基、(Z)-1-甲基丁-1-烯基、1,1-二甲基丙-2-烯基、1-乙基丙-1-烯基、1-丙基乙烯基、1-异丙基乙烯基、4-甲基戊-4-烯基、3-甲基戊-4-烯基、2-甲基戊-4-烯基、1-甲基戊-4-烯基、4-甲基戊-3-烯基、(E)-3-甲基戊-3-烯基、(Z)-3-甲基戊-3-烯基、(E)-2-甲基戊-3-烯基、(Z)-2-甲基戊-3-烯基、(E)-1-甲基戊-3-烯基、(Z)-1-甲基戊-3-烯基、(E)-4-甲基戊-2-烯基、(Z)-4-甲基戊-2-烯基、(E)-3-甲基戊-2-烯基、(Z)-3-甲基戊-2-烯基、(E)-2-甲基戊-2-烯基、(Z)-2-甲基戊-2-烯基、(E)-1-甲基戊-2-烯基、(Z)-1-甲基戊-2-烯基、(E)-4-甲基戊-1-烯基、(Z)-4-甲基戊-1-烯基、(E)-3-甲基戊-1-烯基、(Z)-3-甲基戊-1-烯基、(E)-2-甲基戊-1-烯基、(Z)-2-甲基戊-1-烯基、(E)-1-甲基戊-1-烯基、(Z)-1-甲基戊-1-烯基、3-乙基丁-3-烯基、2-乙基丁-3-烯基、1-乙基丁-3-烯基、(E)-3-乙基丁-2-烯基、(Z)-3-乙基丁-2-烯基、(E)-2-乙基丁-2-烯基、(Z)-2-乙基丁-2-烯基、(E)-1-乙基丁-2-烯基、(Z)-1-乙基丁-2-烯基、(E)-3-乙基丁-1-烯基、(Z)-3-乙基丁-1-烯基、2-乙基丁-1-烯基、(E)-1-乙基丁-1-烯基、(Z)-1-乙基丁-1-烯基、2-丙基丙-2-烯基、1-丙基丙-2-烯基、2-异丙基丙-2-烯基、1-异丙基丙-2-烯基、(E)-2-丙基丙-1-烯基,(Z)-2-丙基丙-1-烯基、(E)-1-丙基丙-1-烯基、(Z)-1-丙基丙-1-烯基、(E)-2-异丙基丙-1-烯基、(Z)-2-异丙基丙-1-烯基、(E)-1-异丙基丙-1-烯基、(Z)-1-异丙基丙-1-烯基、(E)-3,3-二甲基丙-1-烯基、(Z)-3,3-二甲基丙-1-烯基、1-(1,1-二甲基乙基)乙烯基、丁-1,3-二烯基、戊-1,4-二烯基、己-1,5-二烯基或甲基己二烯基。特别地，所述基团是乙烯基或烯丙基。
术语“2-6C-炔基”应理解为优选表示直链或支链的一价烃基，其包含一个或多个叁键并且包含2、3、4、5或6个碳原子，特别是2或3个碳原子(“2-3C-炔基”)。所述C2-C6-炔基是例如乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基、丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、戊-1-炔基、戊-2-炔基、戊-3-炔基、戊-4-炔基、己-1-炔基、己-2-炔基、己-3-炔基、己-4-炔基、己-5-炔基、1-甲基丙-2-炔基、2-甲基丁-3-炔基、1-甲基丁-3-炔基、1-甲基丁-2-炔基、3-甲基丁-1-炔基、1-乙基丙-2-炔基、3-甲基戊-4-炔基、2-甲基戊-4-炔基、1-甲基戊-4-炔基、2-甲基戊-3-炔基、1-甲基戊-3-炔基、4-甲基戊-2-炔基、1-甲基戊-2-炔基、4-甲基戊-1-炔基、3-甲基戊-1-炔基、2-乙基丁-3-炔基、1-乙基丁-3-炔基、1-乙基丁-2-炔基、1-丙基丙-2-炔基、1-异丙基丙-2-炔基、2,2-二甲基丁-3-炔基、1,1-二甲基丁-3-炔基、1,1-二甲基丁-2-炔基或3,3-二甲基丁-1-炔基。特别地，所述炔基是乙炔基、丙-1-炔基或丙-2-炔基。
NR5R6表示“氨基”以及除氮原子外还独立地含有一个或两个上述1-6C-烷基的“单-或二-1-6C-烷基氨基”。实例是甲基氨基、乙基氨基、异丙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、甲基(乙基)氨基以及二异丙基氨基。这同样适用于权利要求书或说明书中提及的任何NRxRy残基。
“芳基”表示通常具有6个至10个碳原子的单环或二环芳族碳环基团；例如苯基或萘基。苯基是优选的。
术语“-(1-6C-烷基)-芳基”表示经由直链或支链的烷基链与分子的其余部分连接的如上所定义的芳基，优选为-(CH2)-芳基或-(CH2CH2)-芳基。苄基是特别优选的。
术语“芳氧基”或“-O-芳基”表示与术语芳基所定义相同的芳基部分，其中环经由氧原子与分子的其余部分连接。
术语“-O-(1-6C-烷基)-芳基”表示与术语芳基所定义相同的芳基部分，其中环经由-O-(1-6C烷基)间隔基与分子的其余部分连接。在此情形中，优选的-O-(1-6C烷基)间隔基是-O-(CH2)-或-O-(CH2CH2)-。苄氧基是特别优选的。
在本发明含义中的“卤素”是碘、溴、氯或氟，优选地，在本发明含义中的“卤素”是氯或氟，若在合成过程中使用卤素作为离去基团，则溴或碘是优选的。
“1-4C-卤代烷基”也可定义为被卤素取代一次或多次的烷基部分，其是具有1个至4个碳原子的直链或支链的烷基，其中至少一个氢被卤素原子取代。实例是氯甲基或2-溴乙基。对于部分或完全氟化的C1-C4-烷基而言，考虑以下部分或完全氟化的基团：例如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、1,1-二氟乙基、1,2-二氟乙基、1,1,1-三氟乙基、四氟乙基以及五氟乙基，其中氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、1,1-二氟乙基或1,1,1-三氟乙基是优选的。认为术语1-4C-卤代烷基涵盖了部分或完全氟化的C1-C4-烷基。
“1-6C-烷氧基”表示除氧原子外还含有具有1个至6个碳原子的直链或支链烷基的基团。可提及的实例是己氧基、戊氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、丙氧基、异丙氧基、乙氧基以及甲氧基，优选的是甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基。
“3-7C-环烷基”表示环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基，优选为环丙基。
“3-7C-环烷氧基”或“-O-(3-7C-环烷基)”表示环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基或环庚氧基，优选为环丙氧基。
术语“杂芳基”表示单环5-或6-元芳族杂环，其包括但不限于：5-元杂芳基：呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基(1,2,4-三唑基、1,3,4-三唑基或1,2,3-三唑基)、噻二唑基(1,3,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,2,3-噻二唑基或1,2,4-噻二唑基)以及噁二唑基(1,3,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,2,3-噁二唑基或1,2,4-噁二唑基)；以及6-元杂芳基：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基，优选的5-或6-元杂芳基是呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基。更优选的5-或6-元杂芳基是呋喃-2-基、噻吩-2-基、吡咯-2-基、噻唑基、噁唑基、1,3,4-噻二唑基、1,3,4-噁二唑基、吡啶-2-基、吡啶-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、吡嗪-2-基或哒嗪-3-基。
术语“-(1-6C-烷基)-杂芳基”表示经由直链或支链的烷基链与分子的其余部分连接的如上所定义的杂芳基，优选为-(CH2)-杂芳基或-(CH2CH2)-杂芳基，其中-(CH2)-杂芳基是特别优选的。
术语“杂芳氧基”或“-O-杂芳基”表示与术语杂芳基所定义相同的杂芳基部分，其中环经由氧原子与分子的其余部分连接。
术语“-O-(1-6C-烷基)-杂芳基”表示与术语杂芳基所定义相同的杂芳基部分，其中环经由-O-(1-6C烷基)间隔基与分子的其余部分连接。
术语“-O-(1-6C-烷基)间隔基”在本发明含义中可有所变化，其具有含有1个至6个、1个至5个、1个至4个、1个至3个、1个至2个或1个碳原子的亚烷基链，若可能，则该链可为直链或支链的。
“3-7C-杂环基”或“杂环基”表示单环或多环、优选单环或二环、更优选单环的非芳族杂环基团，其含有4个至10个、优选4个至7个环原子及至多3个、优选至多2个选自N、O、S、SO、SO2的杂原子和/或杂基团。所述杂环基可为饱和的或部分不饱和的，且除非另有说明，否则可任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次：1-4C-烷基、1-4C-卤代烷基、1-4C-烷氧基、羟基、氟，其中1-4C-烷基可任选地进一步被羟基取代。特别优选的杂环基是具有至多2个选自O、N和S的杂原子的4-至7-元单环饱和杂环基。可例示且优选提及的是以下基团：氧杂环丁基、四氢呋喃基、氮杂环丁基、3-羟基氮杂环丁基、3-氟氮杂环丁基、3,3-二氟氮杂环丁基、吡咯烷基、3-羟基吡咯烷基、吡咯啉基、哌啶基、3-羟基哌啶基、4-羟基哌啶基、3-氟哌啶基、3,3-二氟哌啶基、4-氟哌啶基、4,4-二氟哌啶基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、N-(2-羟基乙基)哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、氮杂环庚基(azepanyl)、高哌嗪基(homopiperazinyl)、N-甲基高哌嗪基。
术语“杂环基氧基”或“-O-杂环基”表示与术语杂环基所定义相同的杂环部分，其中环中的C原子经由氧原子与分子的其余部分连接。优选的杂环部分为未取代的，或可任选地在环氮原子上被选自以下的取代基取代：1-4C-烷基、1-4C-卤代烷基、1-4C-烷氧基。
术语“-O-(1-6C-烷基)-杂环基”表示与术语杂环基所定义相同的杂环基部分，其中环经由-O-(1-6C烷基)间隔基与分子的其余部分连接。在本发明的一个方面中，含有一个或多个环氮原子的杂环部分优选经由环氮原子之一与-O-(1-6-烷基)间隔基连接。
术语-(1-6C-烷基)-杂环基表示与术语杂环基所定义相同的杂环基部分，其中环经由-(1-6C烷基)间隔基与分子的其余部分连接。
NH(CO)1-6C-烷基或NH(CO)R11基团包括例如NH(CO)CH3、NH(CO)C2H5、NH(CO)C3H7、NH(CO)CH(CH3)2。
NHS(O)2R11基团包括例如NHS(O)2CH3、NHS(O)2C2H5、NHS(O)2C3H7、NHS(O)2CH(CH3)2。
NH(CO)NHR11基团包括例如NHC(O)NHCH3、NHC(O)NHC2H5。
C(O)NR8R9基团包括例如C(O)NH2、C(O)N(H)CH3、C(O)N(CH3)2、C(O)N(H)CH2CH3、C(O)N(CH3)CH2CH3或C(O)N(CH2CH3)2。对于-NR8R9，当R8和R9与它们所连接的氮原子一起形成3-6C-杂环时，术语“3-6C-杂环”如上文所定义。
C(O)OR8基团包括例如C(O)OH、C(O)OCH3、C(O)OC2H5、C(O)C3H7、C(O)CH(CH3)2、C(O)OC4H9、C(O)OC5H11、C(O)OC6H13；对于C(O)O(1-6C烷基)而言，烷基部分可为直链或支链的。
除非另有说明，否则如本文所述那样任选地被取代的成分可在任一可能的位置处被彼此独立地取代一次或多次。当任一变量在任一成分中出现多于一次时，每一定义是独立的。
对于R1、R2或R3，应理解的是，选自1-6C-烷基、1-6C-烷氧基、3-7C-环烷基、芳基、-(1-6C-烷基)-芳基、-(1-6C-烷基)-杂芳基、-O-(3-7C-环烷基)、-O-芳基、-O-(3-7C-杂环基)、-O-杂芳基、-O-(1-6C-烷基)-杂芳基、-O-(1-6C-烷基)-(3-7C-杂环基)、-O-(1-6C-烷基)-芳基的基团可任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次：羟基、卤素、1-6C-烷基、1-4C-卤代烷基、1-6C-烷氧基、-NR8R9、氰基、-C(O)NR8R9、-C(O)OR10、-NHC(O)R11、-NHS(O)2R11。优选为基团-(1-6C-烷基)-芳基、-(1-6C-烷基)-杂芳基、-O-(1-6C-烷基)-杂芳基、-O-(1-6C-烷基)-(3-7C-杂环基)、-O-(1-6C-烷基)-芳基。
除非另有说明，否则本文所提及的杂芳基或杂环基可在任一可能位置处(例如在任一可取代的环碳或环氮原子处)被给定的取代基或母体分子基团取代。类似地，应理解的是，若化学上适宜，则任一杂芳基或杂环基可经由任一合适的原子与分子的其余部分连接。除非另有说明，否则假定具有本文所述不饱和化合价的杂芳基环的任一杂原子具有一个或多个氢原子以使该化合价饱和。除非另有说明，否则含有可季铵化氨基-或亚氨基型环氮原子(-N=)的环可优选不在这些氨基-或亚氨基型环氮原子上被所提及的取代基或母体分子基团季铵化。
本发明所述的化合物的盐包括所有的无机酸和有机酸加成盐以及与碱形成的盐，特别是所有的药学可接受的无机酸和有机酸加成盐以及与碱形成的盐，尤其是所有的常用于药学的药学可接受的无机酸和有机酸加成盐以及与碱形成的盐。
本发明的一个方面是本发明化合物的盐，包括所有无机酸加成盐和有机酸加成盐，特别所有药学上可接受的无机酸加成盐和有机酸加成盐，特别常用于药学的所有药学上可接受的无机酸加成和有机酸加成盐。本发明另一方面是与二羧酸和三羧酸形成的盐。
酸加成盐的实例包括但不限于：盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硝酸盐、硫酸盐、氨基磺酸的盐、甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、柠檬酸盐、D-葡糖酸盐、苯甲酸盐、2-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸盐、丁酸盐、水杨酸盐、磺基水杨酸盐、乳酸盐、马来酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、草酸盐、丙二酸盐、丙酮酸盐、乙酰乙酸盐、酒石酸盐、硬脂酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、3-羟基-2-萘甲酸盐、苯磺酸盐、萘二磺酸盐和三氟乙酸盐。
与碱形成的盐的实例包括但不限于：锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、铝盐、镁盐、钛盐、葡甲胺、任选地衍生自NH3或具有1-16个C-原子的有机胺的铵盐，所述有机胺例如乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二异丙基胺、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己基胺、二甲基氨基乙醇、普鲁卡因、二苄基胺、N-甲基吗啉、精氨酸、赖氨酸、乙二胺、N-甲基哌啶和胍的盐。
所述盐包括水不溶性的盐，以及特别是水溶性盐。
根据本领域技术人员，本发明的式(I)的化合物及其盐可包含(例如，当以结晶形式分离时)各种量的溶剂。因此，本发明的范围还包括本发明的式(I)的化合物的所有溶剂合物，特别是所有水合物，以及本发明的式(I)的化合物的盐的所有溶剂合物，特别是所有水合物。
本发明中的术语“组合”如本领域技术人员所知的那样加以使用,并且可以固定组合、非固定组合或药盒(kit-of-parts)形式存在。
本发明中的“固定组合”如本领域技术人员所知的那样加以使用，并被定义为其中所述第一活性成分和所述第二活性成分以一个单位剂型或单一实体形式一起存在的组合。“固定组合”的一个实例是这样的药物组合物，其中所述第一活性成分和所述第二活性成分以用于同时给药的混合物的形式例如制剂形式存在。“固定组合”的另一个实例是这样的药物组合，其中所述第一活性成分和所述第二活性成分以非混合的一个单位的形式存在。
本发明中的非固定组合或“药盒”如本领域技术人员所知的那样加以使用，并被定义为其中所述第一活性成分和所述第二活性成分以多于一个单位的形式存在的组合。非固定组合或药盒的一个实例是其中所述第一活性成分和所述第二活性成分分开存在的组合。非固定组合或药盒的组分可分开地、连续地、同时地、并行地或时间上交错地给药。
术语“(化疗剂)抗癌剂”包括但不限于(i)烷化剂/氨甲酰化剂，例如环磷酰胺()、异环磷酰胺()、塞替派(Thiotepa)、美法仑()或氯乙基亚硝基脲(BCNU)；(ii)铂衍生物，如顺铂(BMS)、奥沙利铂()、沙铂或卡铂(BMS)；(iii)抗有丝分裂剂/微管蛋白抑制剂，例如长春花生物碱(长春新碱、长春碱、长春瑞滨)，紫杉烷类，例如紫杉醇()、多西他赛()和类似物以及其新的制剂和缀合物(如纳米颗粒制剂，其中紫杉醇与白蛋白结合)，埃坡霉素类，例如埃坡霉素B()、氮杂埃坡霉素(Azaepothilone)()或沙戈匹隆；(iv)拓扑异构酶抑制剂，例如蒽环类(例如多柔比星/)、表鬼臼毒素(例如依托泊苷/)以及喜树碱和喜树碱类似物(例如伊立替康/或托泊替康/)；(v)嘧啶拮抗剂，例如5-氟尿嘧啶(5-FU)、卡培他滨()、阿糖胞嘧啶/阿糖胞苷()或吉西他滨()；(vi)嘌呤拮抗剂，例如6-巯嘌呤(Puri-)、6-硫鸟嘌呤或氟达拉滨()，以及(vii)叶酸拮抗剂，例如甲氨蝶呤()或培美曲塞()。
术语“靶特异性抗癌剂”包括但不限于(i)激酶抑制剂，例如伊马替尼()、ZD-1839/吉非替尼()、Bay43-9006(索拉非尼、)、SU11248/舒尼替尼()、OSI-774/厄洛替尼()、达沙替尼(Dasatinib)()、拉帕替尼(Lapatinib)()，或者还参见以下，瓦他拉尼(Vatalanib)、凡德他尼(Vandetanib)()或帕唑帕尼(Pazopanib)；(ii)蛋白酶体抑制剂，例如PS-341/硼替佐米()；(iii)组蛋白脱乙酰酶抑制剂，如SAHA()、PXD101、MS275、MGCD0103、缩酚酸肽/FK228、NVP-LBH589、丙戊酸(VPA)、CRA/PCI24781、ITF2357、SB939和丁酸盐，(iv)热休克蛋白90抑制剂，如17-烯丙基氨基格尔德霉素(17-AAG)或17-二甲基氨基格尔德霉素(17-DMAG)；(v)血管靶向剂(VTA)如考布他汀A4磷酸盐或AVE8062/AC7700和抗血管发生药例如VEGF抗体如贝伐珠单抗()，或KDR酪氨酸激酶抑制剂如PTK787/ZK222584()或凡德他尼()或帕唑帕尼；(vi)单克隆抗体，例如曲妥珠单抗()、利妥昔单抗(MabThera/)、阿仑珠单抗()、托西莫单抗()、C225/西妥昔单抗()、Avastin(见上)或帕尼单抗(Panitumumab)()，以及单克隆抗体的变体和缀合物例如吉妥珠单抗奥佐米星()或替伊莫单抗()，以及抗体片段；(vii)寡核苷酸系治疗剂如G-3139/Oblimersen()或DNMT1抑制剂MG98；(viii)Toll-样受体/TLR9激动剂如、TLR7激动剂如咪喹莫特()或艾沙托立宾及其类似物，或TLR7/8激动剂如瑞喹莫德，以及免疫刺激性RNA如TLR7/8激动剂；(ix)蛋白酶抑制剂；(x)激素类治疗剂，例如抗雌激素(如他莫昔芬或雷洛昔芬)、抗雄激素(如氟他胺或Casodex)、LHRH类似物(如亮丙瑞林、戈舍瑞林或曲普瑞林)和芳香酶抑制剂(如Femara、Arimedex或Aromasin)。
其它“靶特异性抗癌剂”包括：博来霉素、类视色素例如全反式视黄酸(ATRA)、DNA甲基转移酶抑制剂例如5-氮杂-2’-脱氧胞苷(地西他滨、)和5-氮杂胞苷()、阿拉诺新、细胞因子例如白细胞介素-2、干扰素类例如干扰素α2或干扰素-γ、bcl2拮抗剂(如ABT-737或类似物)、死亡受体激动剂例如TRAIL、DR4/5激动性抗体、FasL和TNF-R激动剂(如TRAIL受体激动剂如马帕木单抗(mapatumumab)或来沙木单抗(lexatumumab))。
抗癌剂的具体实例包括但不限于：131I-chTNT、阿巴瑞克、阿比特龙、阿柔比星、阿地白介素、阿仑单抗、阿利维A酸、六甲蜜胺、氨鲁米特、氨柔比星、安吖啶、阿那曲唑、Arglabin、三氧化二砷、天冬酰胺酶、阿扎胞苷、巴利昔单抗、BAY80-6946、BAY1000394、BAY86-9766(RDEA119、贝洛替康、苯达莫司汀、贝伐珠单抗、贝沙罗汀、比卡鲁胺、比生群、博来霉素、硼替佐米、布舍瑞林、白消安、卡巴他赛(cabazitaxel)、亚叶酸钙、左亚叶酸钙、卡培他滨、卡铂、卡莫氟、卡莫司汀、catumaxomab、塞来昔布、西莫白介素、西妥昔单抗、苯丁酸氮芥、氯地孕酮、氮芥、顺铂、克拉屈滨、氯膦酸、氯法拉滨、crisantaspase、环磷酰胺、环丙孕酮、阿糖胞苷、达卡巴嗪、更生霉素、达依泊汀α、达沙替尼(dasatinib)、柔红霉素、地西他滨、地加瑞克、地尼白介素融合2毒素、地诺单抗、地洛瑞林、二溴螺氯铵、多西紫杉醇、去氧氟尿苷、多柔比星、多柔比星+雌酮、eculizumab、依决洛单抗、依利醋铵、eltrombopag、内皮他丁、依诺他滨、表柔比星、环硫雄醇、阿法依伯汀、倍他依泊汀、依他铂、eribulin、埃罗替尼、雌二醇、雌氮芥、依托泊甙、依维莫司、依西美坦、法倔唑、非格司亭、氟达拉滨、氟尿嘧啶、氟他胺、福美坦、福莫司汀、氟维司群、硝酸镓、加尼瑞克、吉非替尼、吉西他滨、吉姆单抗、glutoxim、戈舍瑞林、二盐酸组胺、组氨瑞林、羟基脲、I-125种子、伊班膦酸、替伊莫单抗、伊达比星、异环磷酰胺、伊马替尼、咪喹莫特、英丙舒凡、干扰素α、干扰素β、干扰素γ、ipilimumab、伊立替康、伊沙匹隆、兰瑞肽、拉帕替尼、来那度胺、来格司亭、香菇多糖、来曲唑、亮丙瑞林、左旋咪唑、利舒脲、洛铂、洛莫司汀、氯尼达明、马索罗酚、甲羟孕酮、甲地孕酮、美法仑、美雄烷、巯嘌呤、甲氨蝶呤、甲氧沙林、氨基酮戊酸甲酯、甲睾酮、mifamurtide、米替福新、米铂、二溴甘露醇、米托胍腙、二溴卫矛醇、丝裂霉素、米托坦、米托蒽醌、奈达铂、奈拉滨、尼洛替尼、尼鲁米特、nimotuzumab、尼莫司汀、硝氨丙吖啶、ofatumumab、奥美拉唑、奥普瑞白介素、奥沙利铂、p53基因治疗、紫杉醇、帕利夫明、钯-103种子、帕米磷酸、帕木单抗、pazopanib、培门冬酶、PEG-倍他依泊汀(甲氧基PEG-倍他依泊汀、聚乙二醇化非格司亭、聚乙二醇化干扰素α-2b、培美曲塞、喷他佐辛、喷司他丁、培洛霉素、培磷酰胺、溶链菌、吡柔比星、plerixafor、普利霉素、聚氨葡糖、聚磷酸雌二醇、云芝多糖-k、卟吩姆钠、pralatrexate、泼尼氮芥、丙卡巴肼、喹高利特、氯化镭223、雷洛昔芬、雷替曲塞、雷莫司汀、丙亚胺、regorafenib、利塞膦酸、利妥昔单抗、romidepsin、romiplostim、沙格司亭、sipuleucel-T、西左非兰、索布佐生、甘氨双唑钠(sodium glycididazole)、索拉非尼、链脲菌素、sunitinib、他拉泊芬、他米巴罗汀、他莫昔芬、他索那敏、替西白介素、喃氟啶、喃氟啶+吉美嘧啶+奥替拉西、替莫泊芬、替莫唑胺、替尼泊甙、睾酮、替曲膦、沙立度胺、噻替派、胸腺法新、硫鸟嘌呤、托珠单抗、托泊替坎、托瑞米芬、托西莫单抗、曲贝替定、曲妥珠单抗、曲奥舒凡、维甲酸、曲洛司坦、曲普瑞林、曲磷胺、色氨酸、乌苯美司、戊柔比星、凡德他尼、伐普肽、vemurafenib、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春氟宁、长春瑞滨、vorinostat、伏氯唑、钇-90玻璃微球、净司他丁、净司他丁斯酯、唑来膦酸、佐柔比星。
本发明的特别方面是包含至少一种如权利要求1所述的化合物及选自以下的抗癌药中的至少之一的组合：安西司亭、阿特吉-亮丙瑞林(atrigel-leuprolide)、阿西替尼、卡介苗(Bacillus Calmette-Guerin)(BCG)-Tice、波舒替尼、贝伦妥单抗-维多汀(brentuximab vedotin)、丙氨酸布立尼布、Cervarix、盐酸西那卡塞、克里唑替尼(crizotinib)、阿糖胞苷十八烷基磷酸酯(cytarabine ocfosfate)、己烯雌酚、多柔比星溶析珠粒(eluting beads)、盐酸恩扎妥林、依托泊苷磷酸二钠盐、氟尿苷、氟脱氧葡糖(18F)、加德西(Gardasil)、乙酸组氨瑞林、盐酸埃克替尼(icotinib hydrochloride)、丁烯英酯(ingenol mebutate)、干扰素α-2A、干扰素α-2b、干扰素α-n1、干扰素α、干扰素γ-n1、酮康唑、甲酰四氢叶酸/UFT、长效乙酸亮丙瑞林(leuprolide acetate depot)、左甲状腺素钠、脂质体阿糖胞苷、脂质体柔红霉素、脂质体多柔比星、M-Vax、MDV-3100、米哚妥林、盐酸米诺环素、二磷酸莫替沙尼、莫罗莫那CD3(muromonab-CD3)、奥利默森钠、醋酸奥曲肽、美琥他辛(omacetaxine mepesuccinate)、盐酸奥拉布林、紫杉醇纳米颗粒、聚谷氨酸紫杉醇(paclitaxel poliglumex)、盐酸PEG-脂质体多柔比星、盐酸匹罗卡品、马来酸匹克生琼、雷帕霉素、地磷莫司、甲磺酸芦布妥林水合物、ruxolitinib磷酸盐、促甲状腺素α、葡糖醛酸三甲曲沙、VAL-083、维司力农、长春新碱TCS、维鲁利秦(Virulizin)、唑罗莫司、AZD-8055、BEZ-235、BGT-226、BKM-120、CAL-101、CC-223、GDC-0980、GSK-2110183、GSK-2636771、OSI-027、哌立福辛、PF-04691502、pictrelisib、PX-866、磷酸曲西立滨、UCN-01、XL-147、XL-765、ARRY-162、AS-703026、E-6201、司美替尼、曲美替尼二甲基亚砜(trametinib dimethylsulfoxide)。
本发明的化合物及其盐可以包括在本发明实施方案中的互变异构体的形式存在。
本发明化合物可根据其结构而以不同立体异构体形式存在。这些形式包括构型异构体或任选地包括构象异构体(对映异构体和/或非对映异构体，包括阻转异构体)。因此，本发明包括对映异构体、非对映异构体以及其混合物。可利用本领域已知的方法(优选色谱法、特别是高压液相色谱法(HPLC))，使用非手性或手性相来从对映异构体和/或非对映异构体的那些混合物分离纯立体异构体形式。本发明还包括与比率无关的上述立体异构体的所有混合物，包括外消旋体。
本发明的化合物和盐中的一些可以以不同的结晶形式(多晶型物)存在，其在本发明的范围内。
另外，本发明包括在生物系统中被转化成式(I)的化合物或其盐的式(I)的化合物的衍生物及其盐(生物前体或前药)。所述生物系统是例如哺乳动物生物体，特别是人类个体。所述生物前体例如通过代谢过程被转化成式(I)的化合物或其盐。
如下所述的用于合成权利要求1-5的化合物的中间体以及它们用于合成权利要求1-5的化合物的用途是本发明的又一方面。优选的中间体是如下文所公开的中间体实施例。
可如下制备本发明化合物。
本发明化合物可根据以下路线来制备：
其中X、Y、R1、R2、R3和R4具有上文所定义的含义，其中Rx、Ry是R6或保护基；Hal是卤素，优选地，M是Mg-Hal、Zn-Hal或Li。
通式(I)的化合物可由通式(II)的化合物制备。Rx可任选地为R6或保护基或其他此类需要进一步处理的前体。
在有机合成中使用胺保护基为本领域技术人员公知的。胺保护基包括但不限于：
·氨基甲酸酯保护基，包括但不限于氨基甲酸甲酯、氨基甲酸乙酯、氨基甲酸9-芴基甲基酯(Fmoc)、氨基甲酸叔丁酯(BOC)、氨基甲酸烯丙酯以及氨基甲酸苄酯(CBZ)(包括在苯环上取代的氨基甲酸苄酯))，
·酰胺保护基，包括但不限于N-甲酰基酰胺和N-乙酰基酰胺，
·N-苄胺保护基，包括在苯环上取代的N-苄胺。
当式(I)化合物的Rx和Ry均为氢时，式(II)化合物的Rx可为保护基且式(II)化合物的Ry可为氢、与Rx相同的保护基或不同的保护基，或者Rx与Ry可结合而形成环状酰亚胺保护基，例如N-邻苯二甲酰基保护基。
胺保护基可与合适的试剂反应以脱除保护基并用氢替代该保护基。这类合适的试剂包括但不限于：
·酸试剂，包括但不限于盐酸、乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、硫酸、三溴化硼；酸试剂可用于脱除氨基甲酸叔丁酯、N-甲酰基酰胺或N-乙酰基酰胺保护基。
·碱试剂，包括但不限于氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸铯、氢氧化铵；碱试剂可用于脱除氨基甲酸甲酯、氨基甲酸9-芴酯、氨基甲酸乙酯、N-甲酰基酰胺或N-乙酰基酰胺保护基。
·亲核试剂，包括但不限于碘化锂、碘化钠、碘化钾、三甲基碘硅烷、肼；亲核试剂可用于脱除氨基甲酸苄酯、N-甲酰基酰胺、N-乙酰基酰胺或N-邻苯二甲酰基保护基。
·金属介导的试剂，包括但不限于镍试剂、钯试剂、铂试剂，可用于脱除氨基甲酸烯丙酯保护基。
·还原试剂，包括但不限于氨中的钠(sodium in ammonia)，或者氢源(例如但不限于氢气)、甲酸或甲酸与金属试剂(包括但不限于镍试剂、钯试剂、铂试剂)的盐的组合；还原试剂可用于脱除氨基甲酸9-芴基甲基酯、氨基甲酸苄酯或N-苄胺保护基。
例如，通式(II)化合物中的Rx可为保护基，例如Boc基团(即-CO(OtBu))。因此，通式(I)化合物的制备可通过使用合适的脱保护反应来实现，例如对于Boc基团，在环境温度下，在合适的溶剂(例如DCM和甲醇)中，以酸性反应条件(例如利用4M盐酸在二氧六环或三氟甲磺酸中的溶液)来实现。用于将Boc基团或其他保护基(其可适用于阻断通式(II)化合物中的氨基官能团)脱保护(包括其合成及脱除保护基)的其他条件参见例如T.W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley & Sons,1999，第3版；或P.Kocienski,Protective Groups,Thieme Medical Publishers,2000。类似地，当Ry不为H时，则Ry是保护基，例如Rx与Ry一起形成诸如酞酰胺的环状保护基。
此外，通式(II)的化合物可含有本身可被进一步修饰从而使得能够在R1、R2或R3基团中引入期望的官能团的官能团。这样的转换包括氧化、还原、亲核取代、亲电取代、自由基反应或金属促进的反应(metal promoted reaction)，例如金属辅助交叉偶联反应(metal assisted cross-coupling reaction)，例如Suzuki、Stille或Heck反应等。类似地，通式(I)的化合物也可以此方式修饰，从而提供本发明的其他化合物，条件是转换不会在-NHR6基团处引起不期望的副反应。
因此，本发明的另一方面是通过使通式(II)的化合物反应来制备如权利要求1所述的通式(I)的化合物的方法，
其中：
R1-R4具有如权利要求1所述的含义，并且
Rx、Ry是R6或保护基，
其中通过使用合适的脱保护反应来实现向通式(I)的化合物的转化，其中可使用如上文所述的保护基。
本发明另一方面是如上文所公开的方法，其中在脱保护步骤之后或之前，可进行进一步修饰以使得能够在R1、R2或R3基团中引入期望的官能团。
通式(II)的化合物可通过使用合适的环化反应而由通式(III)的中间体酮和通式(IV)的杂环胺制备。例如，通式(II)的化合物可通过在50℃至150℃的升高温度下使(III)与(IV)在合适的溶剂(例如DMF或乙醇)中反应来制备。使用诸如叔胺(例如三乙胺)的碱性添加剂可为有益的。
通式(IV)的化合物为可商购的，可使用实例中所述方法制备，可使用已知方法制备，或可通过与本领域技术人员已知的方法类似的方法制备。
通式(III)的化合物可通过使用合适的卤代反应由通式(V)的酮制备。例如，在卤素是Br的情况下，使用合适的溴化反应，例如在合适的温度(例如0℃至环境温度)下使通式(V)的酮与过溴化氢溴酸吡啶鎓(pyridinium hydrobromide perbromide)在合适的溶剂(例如THF)中反应。
通式(V)的化合物可使用已知的方法由通式(VI)的化合物制备，例如通过在低温(例如-78℃至-10℃、优选-30℃至-10℃)下，在诸如醚类溶剂(例如THF)的合适的溶剂中添加合适的有机金属试剂(VII)进行制备。优选的有机金属试剂是例如其中M为-MgCl或-MgBr、更优选为-MgCl的有机镁试剂。
通式(VI)的化合物可使用已知方法由通式(VIII)的化合物制备，例如通过钯催化的氰化反应，使用合适的催化剂(例如四(三苯基膦)钯(0)[Pd(PPh3)4])、合适的氰基源(例如二氰化锌)、合适的溶剂(例如DMF，其中无水DMF可为有益的)以及升高的温度(例如高达溶剂的沸点，优选在80℃下)进行制备。
通式(VIII)和(IX)的化合物为可商购的，可使用下文所述方法制备，可使用已知方法制备，或可通过与本领域技术人员已知的方法类似的方法制备。
本发明的一个方面是式(II)的化合物，特别地，其中Rx是Boc基团、-CO(OtBu)，且Ry是氢。
本发明的另一方面是制备通式(I)的化合物的方法，其特征在于使式(II)的化合物在环境温度下与4M盐酸在二氧六环或三氟甲磺酸中的溶液在合适的溶剂(例如DCM和甲醇)中反应，以形成式(I)的化合物，
其中R1-R4、X和Y具有如权利要求1所述的含义；且Rx是R6或保护基；Ry是氢或保护基；或者Rx与Ry一起或者Y与Rx一起可形成环状保护基；Hal是卤素；
因此，本发明的另一方面是式(II)的中间体用于制备式(I)的化合物的用途。
本发明的一个优选方面是根据实施例制备权利要求1-5的化合物的方法。
本领域技术人员已知，若在原料或中间体化合物上存在数个反应中心，可能需要通过保护基暂时屏蔽一个或多个反应中心以使反应专一地在期望的反应中心进行。关于大量已证实的保护基的使用的详细描述见于例如，T.W.Greene,Protective Groups inOrganic Synthesis,John Wiley & Sons,1999,第3版，或P.Kocienski,ProtectingGroups,Thieme Medical Publishers,2000。
按照本领域已知的方法分离和纯化本发明的化合物，例如，通过真空蒸除溶剂，并从适合的溶剂中重结晶所得的残余物，或者对其进行一种常规纯化方法，例如在适合的载体材料上的色谱法。此外，具有足够碱性或酸性官能团的本发明化合物的反相制备型HPLC可形成盐，例如在本发明化合物为足够碱性的情况下形成例如三氟乙酸盐或甲酸盐，或在本发明化合物为足够酸性的情况下形成例如铵盐。该类型的盐可通过本领域技术人员已知的多种方法分别转化为其游离碱或游离酸形式，或用作随后生物学测定中的盐。另外，在本发明化合物的分离期间，干燥过程可不完全除去痕量的共溶剂(特别是例如甲酸或三氟乙酸)以获得溶剂合物或包合络合物。本领域技术人员会认识到哪种溶剂合物或包合络合物可接受地用于随后生物测定。应理解的是，如本文所述那样分离的本发明化合物的特定形式(例如盐、游离碱、溶剂合物、包合络合物)不必是其中所述化合物可应用于生物测定以量化特定生物活性的唯一形式。
本发明的式(I)的化合物的盐可通过将游离化合物溶于适合的溶剂(例如，酮如丙酮、甲基乙基酮或甲基异丁基酮，醚如乙醚、四氢呋喃或二噁烷，氯代烃如二氯甲烷或氯仿，或低分子量脂族醇如甲醇、乙醇或异丙醇)中来获得，所述溶剂含有期望的酸或碱，或者之后向其中加入期望的酸或碱来获得。所述酸或碱可以等摩尔数量比或与之不同的比例用于制备盐，这取决于是否考虑一元-或多元-酸或碱并取决于期望何种盐。通过过滤、再沉淀、用所述盐的非溶剂沉淀，或者通过蒸发溶剂获得盐。所得的盐可转化成游离化合物，其继而可转化成盐。如此，例如可在工业规模的生产中作为过程产物获得的药学不可接受的盐可按照本领域技术人员已知的方法转化成药学可接受的盐。
本发明的化合物及其盐的纯的非对映体和纯的对映体可例如通过不对称合成、通过在合成中使用手性原料化合物，以及通过拆分合成中所得的对映体和非对映体混合物获得。
可按照本领域技术人员已知的方法，将对映体和非对映体混合物拆分成纯的对映体和纯的非对映体。优选地，通过结晶，特别是分级结晶，或者通过色谱法分离非对映体混合物。例如，可通过与手性助剂形成非对映体，拆分所得的非对映体，并除去所述手性助剂来分离对映体混合物。作为手性助剂，通过形成非对映体盐，例如手性酸如扁桃酸可用来分离对映体碱，手性碱可用来分离对映体酸。另外，非对映体衍生物例如非对映体酯可通过分别使用手性酸或手性醇作为手性助剂分别从醇的对映体混合物或酸的对映体混合物形成。此外，非对映体复合物或非对映体包合物可用于分离对映体混合物。或者，可在色谱中使用手性分离柱拆分对映体混合物。分离对映体的另一适合的方法是酶法分离。
本发明的一个优选方面是根据实施例制备权利要求1-5的化合物的方法。
任选地，可将式(I)的化合物转化为其盐，或任选地可将式(I)化合物的盐转化为游离化合物。相应的方法为本领域技术人员常用的。
任选地，可将式(I)的化合物转化为其N-氧化物。也可通过中间体的方式引入N-氧化物。可通过在合适的温度(0℃至40℃)下、在合适的溶剂(例如二氯甲烷)中，用氧化剂(例如间氯过苯甲酸)处理合适的前体来制备N-氧化物，其中室温通常是优选的。用于形成N-氧化物的其他相应方法为本领域技术人员常用的。
商业用途
本发明的式(I)的化合物和式(I)的化合物的立体异构体在下文中被称为本发明的化合物。特别地，本发明的化合物是药学可接受的。本发明的化合物具有有价值的药学性质，这赋予它们商业实用性。特别地，它们抑制Pi3K/Akt途径并呈现细胞活性。预期它们可商业应用于治疗疾病(例如依赖被过度激活的Pi3K/Akt的疾病)。PI3K/AKT途径的异常激活是引发和维持人类肿瘤的必要步骤，因此，其抑制(例如用AKT抑制剂抑制)被认为是治疗人类肿瘤的有效方法。对于最近的综述，参见Garcia-Echeverria等人(Oncogene,2008,27,551-5526)。
细胞活性及类似术语在本发明中如本领域技术人员所知的那样加以使用，例如抑制磷酸化、抑制细胞增殖、诱导细胞凋亡或化学致敏。
化学致敏及类似术语在本发明中如本领域技术人员所知的那样加以使用。这些刺激物包括例如死亡受体和存活途径的效应物及细胞毒剂/化疗剂和靶向剂，最后还有放射疗法。根据本发明，诱导凋亡及类似术语用来鉴别化合物，所述化合物在与其或其和常规用于治疗的其它化合物的组合接触的细胞中执行程序性细胞死亡。
凋亡在本发明中如本领域技术人员所知的那样加以使用。在与本发明的化合物接触的细胞中诱导凋亡可能不一定与抑制细胞增殖有关。优选地，所述抑制增殖和/或诱导凋亡对具有异常细胞生长的细胞是特异性的。
另外，本发明的化合物在细胞和组织中抑制蛋白激酶活性，导致向脱磷酸化的底物蛋白转移，并且作为其功能性结果，导致例如诱导凋亡、细胞周期停滞和/或对化疗药和靶特异性癌症药物致敏。在优选的实施方案中，抑制Pi3K/Akt途径单独地或者与标准细胞毒性药物或靶向性抗癌药物联合诱导本文提及的细胞效应。
本发明的化合物显示出抗增殖和/或促凋亡和/或化学致敏性质。因此，本发明的化合物可用于治疗过度增殖性病症，特别是癌症。因此，本发明的化合物可用于在患有过度增殖性病症如癌症的哺乳动物如人类中诱导抗增殖和/或促凋亡和/或化学致敏效应。
本发明还涉及本发明的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗和/或预防、优选治疗(过度)增殖性疾病和/或对诱导细胞凋亡有反应的病症，所述疾病和/或病症包括良性瘤(neoplasia)和恶性瘤，特别是恶性瘤，包括如下文所公开的癌症和肿瘤类型。
本发明的化合物因为抑制即使在不利生长条件(例如葡萄糖缺乏、缺氧或其它化学应激)下仍然能够存活的癌细胞的代谢活性而在哺乳动物例如人类中显示出抗增殖和/或促凋亡性质。
因此，本发明所述的化合物可用于治疗、改善或预防本文所述的具有良性或恶性表现的疾病，例如用于抑制细胞瘤。
瘤在本发明中如本领域技术人员所知的那样加以使用。良性瘤被定义为不能在体内形成侵略性、转移性肿瘤的细胞过度增殖。反之，恶性瘤被定义为能够形成全身性疾病(例如在远端器官中形成肿瘤转移)的具有多种细胞异常和生化异常的细胞。
优选地，本发明的化合物可用于治疗恶性瘤。可用本发明的化合物治疗的恶性瘤的实例包括实体瘤和血液瘤。实体瘤可以是例如乳房、膀胱、骨、脑、中枢和外周神经系统、结肠、内分泌腺(如甲状腺和肾上腺皮质)、食道、子宫内膜、生殖细胞、头和颈、肾、肝、肺、喉和下咽的肿瘤、间皮瘤、卵巢、胰腺、前列腺、直肠、肾、小肠、软组织、睾丸、胃、皮肤、输尿管、阴道和外阴的肿瘤。恶性瘤包括遗传性癌症，例如视网膜母细胞瘤和肾母细胞瘤(Wilmstumor)。此外，恶性瘤包括在所述器官中的原发性肿瘤及在远端器官中的相应继发性肿瘤(肿瘤转移)。血液瘤可以是例如侵略性和无痛形式的白血病和淋巴瘤，即非霍奇金病、慢性和急性髓样白血病(CML/AML)、急性淋巴细胞性白血病(ALL)、霍奇金病、多发性骨髓瘤和T-细胞型淋巴瘤。还包括骨髓增生异常综合征、浆细胞瘤、副肿瘤综合征和未知原发部位的癌及AIDS相关的恶性瘤。
在本发明的另一方面中，本发明的化合物优选可用于治疗乳腺癌。
应注意的是，恶性瘤不一定要求在远端器官中形成转移。某些肿瘤通过它们的侵略性生长性质对原发性器官本身施加毁灭性效应。这些可导致组织和器官结构破坏，最终导致所指器官的功能衰竭和死亡。
耐药性对标准癌症疗法的频繁失败特别重要。此耐药性是由各种细胞机制和分子机制所致。耐药性的一个方面是由作为关键信号转导激酶的PKB/Akt组成性激活抗凋亡的存活信号所致。抑制Pi3K/Akt途径导致对标准的化疗药或靶特异性癌症治疗药的重新致敏。因此，本发明化合物的商业应用不限于癌症患者的一线治疗。在优选的实施方案中，对癌症化疗药或靶特异性抗癌药耐药的癌症患者也可接受用这些化合物治疗，例如，用于2线或3线治疗周期。特别地，本发明的化合物可与标准的化疗药或靶向性药物联用以使肿瘤对这些药剂重新致敏。
本发明化合物适于治疗、预防或改善具有上述良性和恶性表现的疾病，例如良性或恶性瘤，特别是癌症，尤其是对抑制Pi3K/Akt途径敏感的癌症。
本发明还包括用于在患有上述病况、病症或疾病之一的包括人类在内的哺乳动物中治疗、预防或改善(优选治疗)疾病的方法。所述方法的特征在于向需要这样的治疗的个体给药药理学上有活性的且治疗上有效且可耐受的量的一种或多种本发明的化合物。
本发明还包括用于治疗、预防或改善包括人类在内的哺乳动物的对抑制Pi3K/Akt途径有反应的疾病(优选治疗包括人类在内的哺乳动物的对抑制Pi3K/Akt途径有反应的疾病)的方法，其包括向所述哺乳动物给药药理学上有活性的且治疗上有效且可耐受的量的一种或多种本发明的化合物。
本发明还包括用于抑制细胞中的蛋白激酶活性的方法，其包括向需要这样的治疗的患者给药药理学上有活性的且治疗上有效且可耐受的量的一种或多种本发明的化合物。
本发明还包括用于治疗哺乳动物的具有良性或恶性表现的过度增殖性疾病和/或对诱导凋亡有反应的病症(例如癌症，特别是任何上述的那些癌症疾病)的方法，其包括向所述哺乳动物给药药理学上有活性的且治疗上有效且可耐受的量的一种或多种本发明的化合物。
本发明还包括用于抑制哺乳动物中的细胞过度增殖或使异常的细胞生长停滞的方法，其包括向所述哺乳动物给药药理学上有活性的且治疗上有效且可耐受的量的一种或多种本发明的化合物。
本发明还包括用于在良性或恶性瘤，特别是癌症的治疗中诱导凋亡的方法，其包括向需要这样的治疗的个体给药药理学上有活性的且治疗上有效且可耐受的量的一种或多种本发明的化合物。
本发明还包括用于在哺乳动物中针对化疗剂或靶特异性抗癌剂进行致敏的方法，其包括向所述哺乳动物给药药理学上有活性的且治疗上有效且可耐受的量的一种或多种本发明的化合物。
本发明还包括用于治疗包括人类在内的哺乳动物的良性和/或恶性瘤特别是恶性瘤(特别是癌症)的方法，其包括向所述哺乳动物给药药理学上有活性且治疗上有效且可耐受的量的一种或多种本发明的化合物。
本发明还包括用于治疗实体瘤和血液瘤的方法，其中实体瘤可以是例如乳房、膀胱、骨、脑、中枢和外周神经系统、结肠、内分泌腺(如甲状腺和肾上腺皮质)、食道、子宫内膜、生殖细胞、头和颈、肾、肝、肺、喉和下咽的肿瘤、间皮瘤、卵巢、胰腺、前列腺、直肠、肾、小肠、软组织、睾丸、胃、皮肤、输尿管、阴道和外阴的肿瘤。恶性瘤包括遗传性癌症，例如视网膜母细胞瘤和肾母细胞瘤(Wilms tumor)。此外，恶性瘤包括在所述器官中的原发性肿瘤及在远端器官中的相应继发性肿瘤(肿瘤转移)。并且，血液瘤可以是例如侵略性和无痛形式的白血病和淋巴瘤，即非霍奇金病、慢性和急性髓样白血病(CML/AML)、急性淋巴细胞性白血病(ALL)、霍奇金病、多发性骨髓瘤和T-细胞型淋巴瘤。还包括骨髓增生异常综合征、浆细胞瘤、副肿瘤综合征和未知原发部位的癌及AIDS相关的恶性瘤。
本发明的优选方面包括治疗乳腺癌的方法。
本发明还涉及所述化合物用于制备药物组合物的用途，所述药物组合物用于治疗、预防和/或改善一种或多种所提及的疾病，优选用于治疗一种或多种所提及的疾病。
本发明还涉及所述化合物用于制备药物组合物的用途，所述药物组合物用于治疗、预防或改善(优选治疗)过度增殖性疾病和/或对诱导凋亡有反应的病症，例如良性或恶性瘤，特别是恶性瘤，特别是癌症，特别是以上提及的那些癌症疾病和肿瘤类型。
本发明还涉及本发明的化合物用于制备药物组合物的用途，所述药物组合物用于治疗、预防或改善(优选治疗)良性或恶性瘤，特别是恶性瘤，特别是癌症，例如任何上述那些癌症疾病和肿瘤类型。
本发明还涉及本发明的化合物或其药学可接受的盐，其用于治疗和/或预防(优选治疗)(过度)增殖性疾病和/或对诱导凋亡有反应的病症(包括良性瘤和恶性瘤，包括癌症)。
本发明还涉及本发明的化合物或其药学可接受的盐用于制备药物组合物的用途，所述药物组合物用于治疗、预防或改善由一种蛋白激酶或多种蛋白激酶的功能失调介导的疾病和/或对诱导凋亡有反应的病症。
本发明还涉及药物组合物，所述药物组合物包含本发明的化合物或其药学可接受的盐，用于治疗和/或预防(优选治疗)(过度)增殖性疾病和/或对诱导凋亡有反应的病症(包括良性瘤和恶性瘤，包括癌症)。
本发明还涉及本发明的化合物和药学可接受的盐用于制备药物组合物的用途，所述药物组合物可用于针对化疗抗癌剂和/或靶特异性抗癌剂进行致敏。
本发明还涉及本发明的化合物用于制备药物组合物的用途，所述药物组合物可用于针对本文所述的那些疾病(特别是癌症)的放射疗法进行致敏。
本发明还涉及本发明的化合物用于制备药物组合物的用途，所述药物组合物可用于治疗对蛋白激酶抑制剂治疗敏感且不同于细胞瘤的疾病。这些非恶性疾病包括但不限于良性前列腺增生、神经纤维瘤病、皮肤病和骨髓增生异常综合征。
治疗血管生成病症的方法
本发明还提供了用于治疗与过度和/或异常血管生成相关的病症和疾病的方法。
血管生成的不当表达和异位表达可对生物体有害。多种病理状态与外来血管(extraneous blood vessel)生长相关。这些病理状态包括例如糖尿病视网膜病变、缺血性视网膜静脉闭塞以及早产儿视网膜病(Aiello等人,New Engl.J.Med.1994,331,1480；Peer等人，Lab.Invest.1995,72,638)、年龄相关性黄斑变性(AMD；参见Lopez等人，Invest.Opththalmol.Vis.Sci.1996,37,855)、新生血管性青光眼、银屑病、晶状体后纤维增生症、血管纤维瘤、炎症、类风湿性关节炎(RA)、再狭窄、支架内再狭窄、血管移植后再狭窄等。另外，与癌组织和肿瘤组织相关的血液供给增加会刺激生长，导致肿瘤快速扩大和转移。此外，肿瘤中新血管和淋巴管的生长为叛逆细胞(renegade cell)提供逃逸途径，刺激转移并导致癌症扩散。因此，可利用本发明的化合物通过例如以下方式来治疗和/或预防上述血管生成病症中的任一种：抑制和/或减少血管形成；抑制、阻断、减少、降低等内皮细胞增殖或涉及血管生成的其他类型，以及引起这样的细胞类型的细胞死亡或细胞凋亡。
本发明还涉及药物组合物，其包含一种或多种本发明的化合物和药学可接受的载体或稀释剂。
本发明还涉及药物组合物，其包含一种或多种本发明的化合物和药学可接受的辅剂和/或赋形剂。
在本发明的意义中，助剂、媒介物、赋形剂、稀释剂、载剂或辅剂全部意指可添加至化合物中以获得适于给药的药学上可接受的组合物的添加剂。
因此，本发明涉及药物组合物，其包含一种或多种本发明的化合物以及一种或多种药学上可接受的添加剂。
按照本领域已知和本领域技术人员熟知的方法制备本发明的药物组合物。作为药物组合物，本发明的化合物(=活性化合物)或是单独使用，或者优选地与适合的药学添加剂组合使用，例如以片剂、包衣片剂、糖锭剂、丸剂、扁囊剂、颗粒剂、胶囊剂、囊片剂(caplet)、栓剂、贴剂(如作为TTS)、乳剂(例如微乳剂或脂质乳剂)、混悬剂(例如纳米混悬剂)、凝胶剂、增溶物(solubilisates)或溶液剂(例如无菌溶液剂)形式，或者包封在脂质体中或者以β-环糊精或β-环糊精衍生物包合复合物等形式使用，所述活性化合物的含量有利地为0.1%-95%，并且其中通过适当选择所述添加剂，可以得到恰好适合于所述活性化合物和/或令人期望的起效的药物给药方式(例如缓释形式或肠溶形式)。
本领域技术人员由于他/她的专业知识，熟知适合于期望的药学制剂、配制物或组合物的辅剂、媒介物、赋形剂、稀释剂、载体或助剂。除了溶剂之外，还可使用凝胶形成剂、软膏基质和其它活性复配添加剂，例如抗氧化剂、分散剂、乳化剂、防腐剂、增溶剂(例如聚氧乙烯三蓖麻醇酸甘油酯35、PEG400、Tween80、Captisol、Solutol HS15等)、着色剂、络合剂、促渗剂、稳定剂、填充剂、粘合剂、增稠剂、崩解剂、缓冲剂、pH调节剂(例如为了获得中性、碱性或酸性制剂)、聚合物、润滑剂、包衣剂、抛射剂、张力调节剂、表面活性剂、调味剂、甜味剂或染料。
具体地，使用适合于期望的制剂和期望的给药方式的类型的添加剂。
可以以本领域可用的任何公认的给药方式给药本发明的化合物、药物组合物或组合。适合的给药方式的示例性实例包括静脉内给药、口服给药、经鼻给药、肠胃外给药、局部给药、透皮给药和直肠给药。优选口服给药和静脉内给药。
通常，可给药本发明的药物组合物以使所述活性化合物的剂量在Pi3K/Akt途径抑制剂的常规范围内。具体地，对于体重70kg的普通成年患者，所述活性化合物的剂量优选0.01-4000mg/天。就此而言，应注意的是，所述剂量取决于例如使用的具体化合物、被治疗的物种、被治疗的个体的年龄、体重、总体健康状况、性别和饮食、给药的方式和时间、排泄速度、待治疗的疾病的严重性和药物组合。
所述药物组合物可每天给药单一剂量或每天给药多个亚剂量，例如每天2-4剂。所述药物组合物的单个剂量单位可包含例如0.01mg-4000mg，优选0.1mg-2000mg，更优选0.5-1500mg，最优选1-500mg的所述活性化合物。另外，所述药物组合物可适于每周、每月，或者甚至更不频繁地给药，例如通过使用植入物(例如皮下或肌肉内植入物)、通过使用微溶性盐形式的活性化合物，或者通过使用与聚合物偶联的活性化合物。
本发明还涉及组合，其包含一种或多种选自本发明的化合物的第一活性成分，和一种或多种选自化疗抗癌剂和靶特异性抗癌剂的第二活性成分，所述化疗抗癌剂和靶特异性抗癌剂例如用于治疗、预防或改善对抑制Pi3K/Akt途径有反应或敏感的疾病，例如具有良性或恶性表现的过度增殖性疾病和/或对诱导凋亡有反应的病症，更特别是良性或恶性瘤，特别是癌症，例如任何上述的那些癌症疾病，特别是乳腺癌。
本发明还涉及包含作为仅有的一种或多种活性成分的一种或多种本发明的化合物和药学可接受的载体或稀释剂的药物组合物在制备用于治疗和/或预防上述疾病的药物产品中的用途。
本发明还涉及包含作为唯一活性成份的一种或多种本发明化合物以及药学上可接受的添加剂的药物组合物在制备用于治疗和/或预防上述病患的药物产品中的用途。
取决于要治疗或预防的特定疾病，可任选地将为了治疗或预防所述疾病而通常被给药的其它治疗活性剂与本发明的化合物联合给药。在本文使用时，为了治疗或预防特定疾病而通常被给药的其它治疗剂已知适合于所治疗的疾病。
作为本发明的化合物的组合搭配(partner)的上文所述抗癌剂意在包括其药学可接受的衍生物，例如它们的药学可接受的盐。
本领域技术人员了解所述联合给药的一种或多种其它治疗剂的总日剂量和给药形式。所述总日剂量可取决于所组合的药剂而在宽范围内改变。
在实施本发明时，本发明的化合物在联合治疗中可与一种或多种的标准治疗剂(化疗抗癌剂和/或靶特异性抗癌剂)特别是本领域已知的抗癌剂如任何上述的那些抗癌剂分开地、连续地、同时地、并行地或时间上交错地给药(例如以组合的单位剂型的形式、以分开的单位剂型的形式、以相邻的分离的单位剂型的形式、以固定的或非固定的组合的形式、以药盒的形式或以掺和剂的形式)。
在本文中，本发明还涉及包含第一活性成分和第二活性成分的组合，用于分开地、连续地、同时地、并行地或时间上交错地用于治疗，例如任何本文所述的那些疾病的治疗，所述第一活性成分是至少一种本发明的化合物，所述第二活性成分是至少一种本领域已知的抗癌剂，例如上文所述的那些抗癌剂中的一种或多种。
本发明还涉及包含第一活性成分和第二活性成分及任选存在的药学可接受的载体或稀释剂的药物组合物，用于分开地、连续地、同时地、并行地或时间上交错地用于治疗，所述第一活性成分是至少一种本发明的化合物，所述第二活性成分是至少一种本领域已知的抗癌剂，例如上文所述的那些抗癌剂中的一种或多种。
本发明还涉及组合产品，其包含：
a.)用药学可接受的载体或稀释剂配制的至少一种本发明的化合物，和
b.)用药学可接受的载体或稀释剂配制的至少一种本领域已知的抗癌剂，例如上文所述的那些抗癌剂中的一种或多种。
本发明还涉及药盒，其包含：第一活性成分和药学可接受的载体或稀释剂的制剂，所述第一活性成分是本发明的化合物；第二活性成分和药学可接受的载体或稀释剂的制剂，所述第二活性成分是本领域已知的抗癌剂，例如上述那些抗癌剂之一；用于同时地、并行地、连续地、分开地或时间上交错地用于治疗。任选地，所述药盒包含关于其在治疗中的使用的说明书，例如用于治疗过度增殖性疾病和对抑制Pi3K/Akt途径有反应或敏感的疾病，例如良性或恶性瘤，特别是癌症，更确切地是任何上述的那些癌症疾病。
本发明还涉及用于同时地、并行地、连续地或分开地给药的组合制剂，其包含至少一种本发明的化合物和至少一种本领域已知的抗癌剂。
本发明还涉及具有Pi3K/Akt途径抑制活性的本发明的组合、组合物、制剂、配制物或药盒。
此外，本发明还涉及以联合治疗的方式治疗患者的过度增殖性疾病和/或对诱导凋亡有反应的病症如癌症的方法，其包括向有此需要的所述患者给药本文所述的组合、组合物、制剂、配制物或药盒。
另外，本发明还涉及治疗患者的具有良性或恶性表现的过度增殖性疾病和/或对诱导凋亡有反应的病症如癌症的方法，其包括向有此需要的所述患者以联合治疗的方式分开地、同时地、并行地、连续地或时间上交错地给药药理学上有活性的且治疗上有效且可耐受的量的包含本发明的化合物和药学可接受的载体或稀释剂的药物组合物，和药理学上有活性的且治疗上有效且可耐受的量的一种或多种本领域已知的抗癌剂，例如本文所述的那些抗癌剂中的一种或多种。
另外，本发明涉及治疗、预防或改善患者的过度增殖性疾病和/或对诱导凋亡有反应的病症例如良性或恶性瘤(如癌症，特别是任何本文所述的那些癌症疾病)的方法，其包括向有此需要的所述患者分开地、同时地、并行地、连续地或时间上交错地给药一定量的第一活性化合物和一定量的至少一种第二活性化合物，所述第一活性化合物是本发明的化合物，所述至少一种第二活性化合物是标准的治疗剂，特别是至少一种本领域已知的抗癌剂，例如本文所述的那些化疗抗癌剂和靶特异性抗癌剂中的一种或多种，其中所述第一活性化合物和所述第二活性化合物的量产生疗效。
另外，本发明涉及治疗、预防或改善(特别是治疗)患者的过度增殖性疾病和/或对诱导凋亡有反应的病症例如良性或恶性瘤特别是恶性瘤(如癌症，特别是任何本文所述的那些癌症疾病和肿瘤类型)的方法，其包括给药本发明的组合。
此外，本发明还涉及本发明的组合物、组合、制剂、配制物或药盒在制备用于治疗、预防或改善(特别是治疗)过度增殖性疾病和/或对诱导凋亡有反应的病症例如恶性或良性瘤特别是恶性瘤(如癌症，特别是任何本文所述的那些癌症疾病和肿瘤类型)的药物产品例如商业包装或药物中的用途。
本发明还涉及商业包装，其包含一种或多种本发明的化合物和说明书，用于与一种或多种化疗抗癌剂和/或靶特异性抗癌剂(如任何本文所述的那些化疗抗癌剂和/或靶特异性抗癌剂)同时地、并行地、连续地或分开地使用。
本发明还涉及商业包装，其基本上由作为仅有的活性成分的一种或多种本发明的化合物和说明书组成，用于与一种或多种化疗抗癌剂和/或靶特异性抗癌剂(如任何本文所述的那些化疗抗癌剂和/或靶特异性抗癌剂)同时地、并行地、连续地或分开地使用。
本发明还涉及商业包装，其包含一种或多种化疗抗癌剂和/或靶特异性抗癌剂(如任何本文所述的那些化疗抗癌剂和/或靶特异性抗癌剂)和说明书，用于与一种或多种本发明的化合物同时地、并行地、连续地或分开地使用。
在本发明的联合治疗的情况下提及的组合物、组合、配制物、制剂、药盒或包装还可包含多于一种本发明的化合物和/或多于一种所提及的本领域已知的抗癌剂。
本发明的组合或药盒的第一和第二活性成分可以作为分开的制剂(即彼此独立)提供，其后将它们一起同时地、并行地、连续地、分开地或时间上交错地用于联合治疗；或者作为组合包装的分开组分一起被包装和提供以同时地、并行地、连续地、分开地或时间上交错地用于联合治疗。
本发明的组合或药盒的第一和第二活性成分的药学制剂类型可以相同，即所述二种成分均被配制成分开的片剂或胶囊剂，或者可不同，即适合于不同的给药形式，例如一种活性成分被配制成片剂或胶囊剂，而另一种被配制用于例如静脉内给药。
本发明的组合、组合物或药盒的第一和第二活性成分的量可一起构成对治疗、预防或改善过度增殖性疾病和/或对诱导凋亡有反应的病症(特别是本文所述的那些疾病之一，例如恶性或良性瘤，特别是恶性瘤例如癌症，如任何本文所述的那些癌症疾病和肿瘤类型)而言治疗有效的量。
此外，本发明的化合物可用于癌症的术前或术后治疗。
再者，本发明的化合物可与放射疗法联用。
本领域技术人员应理解的是，本发明并不限于本文所述的具体实施方案，而是涵盖在如由所附权利要求所限定的本发明的精神和范围内的对所述实施方案的所有修改。
以下实施例更详细地而非限制性地说明本发明。未明确说明其制备的本发明的其它化合物可以类似的方法制备。
实施例中所述的化合物及其盐代表本发明和覆盖具体实施例公开的式(I)的化合物的基团的所有子组合的权利要求的优选实施方案。
术语“按照”在实验部分中的用意是“类似”地使用所指的方法。
实验部分
下表列出未在正文内解释并在本段以及中间体实施例和实施例部分中使用的缩写。NMR峰形式按照它们在谱图中的表现描述，未考虑可能的更高级的效应。使用ACD/NameBatch12.01版或使用MDL ISIS Draw中应用的AutoNom2000产生化学名。在一些情况中，使用可商购试剂的公认命名替代AutoNom2000产生的命名。
其它缩写的含义对本领域技术人员而言是常规的。
通过以下实施例说明本申请中描述的本发明的各方面，但绝不意味着以任何方式限制本发明。
实施例
UPLC-MS标准操作
除非另有说明，否则使用UPLC-MS方法1来进行分析型UPLC-MS。除非指示负模式(ES-)，否则由正模式电喷雾离子化报告质量(m/z)。
方法1：
仪器：Waters Acquity UPLC-MS SQD3001；柱：Acquity UPLC BEH C181.750×2.1mm；洗脱液A：水+0.1%甲酸，洗脱液B：乙腈；梯度：0-1.6min1-99%B、1.6-2.0min99%B；流速0.8ml/min；温度：60℃；进样量：2μl；DAD扫描：210-400nm，ELSD
方法2：
仪器：Waters Acquity UPLC-MS SQD3001；柱：Acquity UPLC BEH C181.750×2.1mm；洗脱液A：水+0.2%氨，洗脱液B：乙腈；梯度：0-1.6min1-99%B、1.6-2.0min99%B；流速0.8ml/min；温度：60℃；进样量：2μl；DAD扫描：210-400nm，ELSD
方法3：
仪器：Waters Acquity UPLC-MS SQD3001；柱：Acquity UPLC BEH C181.750×2.1mm；洗脱液A：水+0.1%氨，洗脱液b：乙腈；梯度：0-1.6min1-99%B、1.6-2.0min99%B；流速0.8ml/min；温度：60℃；进样量：2μl；DAD扫描：210-400nm；ELSD
方法4：
仪器：Waters Acquity UPLC-MS SQD3001；柱：Acquity UPLC BEH C181.750×2.1mm；洗脱液A：水+0.2%氨，洗脱液B：乙腈；梯度：0-1.6min1-99%B、1.6-2.0min99%B；流速0.8ml/min；温度：60℃；进样量：2μl；DAD扫描：210-400nm；ELSD
中间体实施例
中间体实施例Int-1：
{1-[4-(6-甲基-3-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)苯基]-环丁基}氨基甲酸叔丁酯
步骤1：[1-(4-溴苯基)环丁基]氨基甲酸叔丁酯
如下制造商购可得的1-(4-溴苯基)环丁胺盐酸盐的游离碱[CAS1193389-40-0](8.99g,34.24mmol,1.0当量)：将盐酸盐(8.99g,34.24mmol,1.0当量)溶解于DCM中并依序用碳酸氢钠水溶液和水洗涤，并且将有机部分干燥并浓缩。
在氮气下，将粗制胺溶解于无水THF(120mL)和二异丙基乙胺(17.62mL,102.7mmol,3.0当量)中，并添加二碳酸二叔丁酯(8.22g,37.6mmol,1.1当量)于THF(20mL)中的溶液。将反应物在室温下搅拌过夜。使混合物在EtOAc与水之间分配，并用盐水洗涤经萃取的有机相，并且在真空中浓缩，获得标题化合物。
或者，可通过已知方法例如WO2008/70041所给出的方法，特别从商购可得的(4-溴苯基)乙腈来制备标题化合物。
步骤2：[1-(4-氰基苯基)环丁基]氨基甲酸叔丁酯
可通过已知方法例如WO2008/70041中所给出的方法，特别从[1-(4-溴苯基)环丁基]氨基甲酸叔丁酯来制备标题化合物。
或者，可商购获得[1-(4-氰基苯基)环丁基]氨基甲酸叔丁酯(CAS1032349-97-5)。
步骤3：{1-[4-(苯基乙酰基)苯基]环丁基}氨基甲酸叔丁酯
可通过已知方法例如WO2008/70041中所给出的方法，特别从[1-(4-氰基苯基)环丁基]氨基甲酸叔丁酯来制备标题化合物。
步骤4：(1-{4-[溴(苯基)乙酰基]苯基}环丁基)氨基甲酸叔丁酯[Int-1A]
在0℃下，将{1-[4-(苯基乙酰基)苯基]环丁基}氨基甲酸叔丁酯(5.0g,13.68mmol,1.0当量)和过溴化氢溴酸吡啶鎓(4.38g,13.68mmol,1.0当量)于THF(78mL)中的混合物搅拌30分钟。使混合物在EtOAc与水之间分离，并且分别用硫代硫酸钠水溶液和盐水洗涤有机相，干燥，经由涂布硅酮的滤纸过滤，并在真空中浓缩，获得粗制标题化合物(5.44g，纯度为93%，通过UPLC-MS测定)，其不经进一步纯化而使用。
UPLC-MS(方法4)：RT=1.49min；m/z=442.21(ES-,M-H,M=C23H26 79BrNO3)。
步骤5：{1-[4-(6-甲基-3-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)苯基]环丁基}氨基甲酸叔丁酯[Int-1]
在回流下，将以与中间体实施例Int-1-A所述类似的方式制备的粗制(1-{4-[溴(苯基)乙酰基]苯基}环丁基)氨基甲酸叔丁酯(1.00g，约80%纯度，1.87mmol，1.0当量)、6-甲基哒嗪-3-胺(CAS-Nr.18591-82-7,0.245g,2.24mmol,1.2当量)、N,N-二异丙基乙胺(0.33mL,1.87mmol,1.0当量)以及活化的分子筛于异丙醇(5.7mL)中的混合物加热7小时。经冷却，使混合物在DCM与水之间分离，剧烈搅拌且经由涂布硅酮的滤纸过滤。在真空中浓缩滤液。粗制产物的UPLC分析指示纯度>90%。粗制产物不进一步纯化而用于下一步骤。
UPLC-MS(方法1)：RT=1.41min；m/z=455.89(M+H)。
中间体实施例Int-2:
{1-[4-(6-乙基-3-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)苯基]环丁基}氨基甲酸叔丁酯
在回流下，将以与中间体实施例Int-1-A所述类似的方式制备的粗制(1-{4-[溴(苯基)乙酰基]苯基}环丁基)-氨基甲酸叔丁酯(1.85g，约80%纯度，3.45mmol,1.0当量)、6-乙基哒嗪-3-氯化铵(CAS-Nr.1178585-42-6,0.660g,4.14mmol,1.2当量)、N,N-二异丙基乙胺(1.20mL,6.89mmol,2.0当量)以及活化的分子筛于异丙醇(10.5mL)中的混合物加热12小时。经冷却，使混合物在DCM与水之间分离，剧烈搅拌且经由涂布硅酮的滤纸过滤。在真空中浓缩滤液。经由MPLC(Biotage Isolera；100g SNAP柱：己烷->己烷/乙酸乙酯2/1)纯化粗制混合物，获得700mg(43%产率)纯度为69%(UPLC)的标题化合物。
UPLC-MS(方法3)：RT=1.53min；m/z=469.34(M+H)。
中间体实施例Int-3:
(1-{4-[3-苯基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]苯基}环丁基)氨基甲酸叔丁酯
在回流下，将以与中间体实施例Int-1-A所述类似的方式制备的粗制(1-{4-[溴(苯基)乙酰基]苯基}环丁基)氨基甲酸叔丁酯(1.85g，约80%纯度，3.45mmol，1.0当量)、6-(三氟甲基)哒嗪-3-胺(CAS-Nr.935777-24-5,0.674g,4.14mmol,1.2当量)、N,N-二异丙基乙胺(0.60mL,6.89mmol,1.0当量)以及活化的分子筛于异丙醇(10.5mL)中的混合物加热7小时。经冷却，使混合物在DCM与水之间分离，剧烈搅拌且经由涂布硅酮的滤纸过滤。在真空中浓缩滤液。经由MPLC(Biotage Isolera；100g SNAP柱：己烷->己烷/乙酸乙酯2/1)纯化粗制混合物，获得680mg(34%产率)的标题化合物。
UPLC-MS(方法3)：RT=1.56min；m/z=509.29(M+H)。
中间体实施例Int-4:
2-(4-{1-[(叔丁氧羰基)氨基]环丁基}苯基)-3-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-羧酸乙酯
在回流下，将以与中间体实施例Int-1-A所述类似的方式制备的粗制(1-{4-[溴(苯基)乙酰基]苯基}环丁基)氨基甲酸叔丁酯(3.3g，约80%纯度，5.79mmol)、6-氨基哒嗪-3-羧酸乙酯(CAS-Nr.98548-01-7,1g,5.57mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.97mL,5.57mmol)以及活化的分子筛于异丙醇(30.4mL)中的混合物加热20小时。经冷却，使混合物在DCM与水之间分离，剧烈搅拌且经由涂布硅酮的滤纸过滤。在真空中浓缩滤液，溶解于DCM中且用稀盐酸水溶液(1N)和盐水洗涤，干燥并在真空中浓缩，获得粗制标题化合物。通过在二氧化硅上的色谱层析(梯度洗脱：己烷：EtOAc9：1至己烷：EtOAc1:1)实现纯化，获得标题化合物(2.80g,92%纯度，90%产率)。
UPLC-MS(方法3)：RT=1.51min；m/z=513.41(M+H)。
1H-NMR(400MHz,d6-DMSO):δ=8.29(d,1H),7.74(d,1H),7.50-7.56(m,8H),7.31(d,2H),4.33(q,2H),2.28-2.39(m,4H),1.88-1.99(m,1H),1.68-1.80(m,1H),1.26-1.29(m,9H),1.08(br s,3H)。
中间体实施例Int-5:
(1-{4-[3-苯基-6-甲氧基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]苯基}环丁基)氨基甲酸叔丁酯
在回流温度下，以与中间体实施例Int-1-A所述类似的方式制备的粗制(1-{4-[溴(苯基)乙酰基]苯基}环丁基)氨基甲酸叔丁酯(0.67g,1.50mmol)、3-氨基-6-甲氧基哒嗪(CAS注册号7252-84-8，0.23g,1.80mmol,1.2当量)、N,N-二异丙基乙胺(0.74mL,1.50mmol,1.0当量)以及粉状活化的分子筛(10g)于异丙醇(78mL)中的混合物加热8小时。经冷却，经由硅藻土(Celite)垫过滤混合物。用DCM洗涤硅藻土，且用水洗涤合并的有机物，用硫酸钠干燥且减压浓缩，获得(1-{4-[3-苯基-6-甲氧基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]苯基}环丁基氨基甲酸叔丁酯(0.55g,78%产率)。
UPLC-MS(方法3)：RT=1.52min；m/z(相对强度)471(95,(M+H)+),943(100,2M+H)+);ES-m/z(相对强度)469(20,(M-H)-)。
1H-NMR(d6-DMSO):δ1.00-1.20(br s,3H),1.20-1.37(br s,6H),1.65-1.81br s,1H),1.85-2.00(m,1H),2.25-2.38m,4H),3.80(s,3H),6.92(d,J=9.6Hz,1H),7.28(d,J=8.5Hz,2H),7.37-7.59(m,8H),8.50(d,J=9.6H,1H)。
中间体实施例Int-6:
(1-{4-[3-苯基-6,8-二溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]苯基}环丁基)氨基甲酸叔丁酯
在回流温度下，将以与中间体实施例Int-1-A所述类似的方式制备的粗制(1-{4-[溴(苯基)乙酰基]苯基}环丁基)氨基甲酸叔丁酯(5.80g,13.1mmol)、3-氨基-4,6-二溴哒嗪(CAS注册号1206487-35-5,3.96g,15.7mmol,1.2当量)、N,N-二异丙基乙胺(2.3mL,13.0mmol,1.0当量)以及活化的分子筛(10g)于异丙醇(70mL)中的混合物加热8小时。经冷却，经由硅藻土垫过滤混合物。用DCM洗涤硅藻土，且用水洗涤合并的有机物，用硫酸钠干燥并减压浓缩。使用MPLC(Biotage Isolera；100g SNAP柱：100%己烷2.0min，梯度变至75%己烷/25%EtOAc2.5min，75%己烷/25%EtOAc4.5min，梯度变至50%己烷/50%EtOAc2min，50%己烷/50%EtOAc4.5min，梯度变至100%EtOAc2.5min，100%EtOAc5.7min.)纯化剩余材料，获得部分纯化的(1-{4-[3-苯基-6,8-二溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]苯基}环丁基)氨基甲酸叔丁酯(2.65g,约82%纯度,28%产率)。
UPLC-MS(方法3):RT=1.67min;m/z(相对强度)597(50,(M+H)+)。
1H-NMR(d6-DMSO):δ1.00-1.20(br s,3H),1.20-1.37(br s,6H),1.65-1.81(m,1H),1.85-2.00(m,1H),2.25-2.38m,4H),3.80(s,3H),6.92(d,J=9.6Hz,1H),7.28(d,J=8.5Hz,2H),7.37-7.59(m,8H),8.50(d,J=9.6Hz,1H)。
以下实施例以与中间体实施例Int-6类似的方式，通过使合适的胺与(1-{4-[溴(苯基)乙酰基]苯基}环丁基)氨基甲酸叔丁酯[以与中间体实施例Int-1A所述类似的方式制备]反应来制备：
中间体实施例Int-7:
(1-{4-[3-苯基-6-溴-8-甲氧基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]苯基}环丁基)氨基甲酸叔丁酯
用冰浴冷却以与中间体实施例Int-6所述类似的方式制备的(1-{4-[3-苯基-6,8-二溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]苯基}环丁基)氨基甲酸叔丁酯(0.10g,0.17mmol)于MeOH(3mL)中的溶液，且用甲醇钠(0.5M，于MeOH中，0.40mL,0.20mmol,1.2当量)逐滴处理。使所得溶液升温至室温且在室温下搅拌2小时，此后添加额外的甲醇钠(0.5M，于甲醇中，0.40mL,0.20mmol,1.2当量)。使所得溶液升温至室温且在室温下搅拌2小时，此后添加额外的甲醇钠(0.5M，于MeOH中，0.40mL,0.20mmol,1.2当量)。将所得溶液添加至冰水中，用DCM(3×25mL)萃取混合物水溶液。将合并的有机相干燥(无水Na2SO4)且减压浓缩，获得不纯的(1-{4-[3-苯基-6-溴-8-甲氧基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]苯基}环丁基)氨基甲酸叔丁酯(102mg，约78%纯度)。该材料不进一步纯化而使用：
UPLC-MS(方法3):RT=1.67min;m/z(相对强度)549(90,(M+H)+)。
1H-NMR(d6-DMSO):δ1.00-1.20(br s,3H),1.20-1.37(br s,6H),1.65-1.81(brs,1H),1.85-2.00(m,1H),2.25-2.38m,4H),3.80(s,3H),6.92(d,J=9.6Hz,1H),7.28(d,J=8.5Hz,2H),7.37-7.59(m,8H),8.50(d,J=9.6H,1H)。
以下实施例是以与中间体实施例Int-7类似的方式，通过使合适的氨基甲酸酯与甲醇钠的甲醇溶液反应来制备的：
以下实施例是以与中间体实施例Int-7类似的方式，通过使合适的氨基甲酸酯与甲醇钠的乙醇溶液反应来制备的：
中间体实施例Int-8:
(1-{4-[3-苯基-6,8-二甲氧基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]苯基}环丁基)氨基甲酸叔丁酯
用甲醇钠(0.5M，于MeOH中，11.0mL,5.51mmol,5.0当量)逐滴处理以与中间体实施例Int-6所述类似的方式制备的(1-{4-[3-苯基-6,8-二溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]苯基}环丁基氨基甲酸叔丁酯(0.66g,1.10mmol)于MeOH(10mL)中的溶液，并且在室温下将所得混合物搅拌12小时。在120℃下将所得溶液在微波装置中辐照90分钟。将所得溶液添加至冰水中，并用DCM(3×50mL)萃取混合物水溶液。干燥(无水Na2SO4)合并的有机相并减压浓缩。使用MPLC(Biotage Isolera；SNAP10g柱：100%己烷2.0min，梯度变至70%己烷/30%DCM3min，70%己烷/30%DCM3min，梯度变至50%己烷/50%DCM4min，50%己烷/50%DCM3.5min，梯度变至95%己烷/5%DCM5.5min，95%己烷/5%DCM5.5min.)纯化所得材料，获得(1-{4-[3-苯基-6,8-二甲氧基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]苯基}环丁基)氨基甲酸叔丁酯(0.19g,34%)，然后获得(1-{4-[3-苯基-6,8-二甲氧基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]苯基}环丁基)氨基甲酸甲酯(0.029g,5.4%)。
(1-{4-[3-苯基-6,8-二甲氧基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]苯基}-环丁基)氨基甲酸叔丁酯：
UPLC-MS(方法3):RT=1.53min;m/z(相对强度)501(50,(M+H)+)。
1H-NMR(d6-DMSO):δ1.00-1.18(br s,3H),1.22-1.35(br s,6H),1.67-1.79(brs,1H),1.87-1.98(br s,1H),2.27-2.37(m,4H),3.77(s,3H),4.20(s,3H),6.41(s,1H),7.26(d,J=8.3Hz,2H),7.38-7.48(m,5H),7.52-7.56(m,2H)。
(1-{4-[3-苯基-6,8-二甲氧基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]苯基}环丁基)氨基甲酸甲酯：
UPLC-MS(方法3):RT=1.36min;m/z(相对强度)459(70,(M+H)+);ES-m/z(相对强度)457(10,(M-H)-)。
1H-NMR(d6-DMSO):δ1.66-1.81(m,1H),1.86-2.02(br s,1H),2.35(br t,J=7.3Hz,4H),3.41(br s,3H),3.76(s,3H),4.20(s,3H),6.41(s,1H),7.26(d,J=8.3Hz,2H),7.38-7.51(m,5H),7.51-7.57(m,2H),7.87(br s,1H)。
中间体实施例Int-9:
2-(4-{1-[(叔丁氧羰基)氨基]环丁基}苯基)-8-甲氧基-3-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-羧酸甲酯
在高压釜中向以与中间体实施例Int-7所述类似的方式制备的(1-{4-[3-苯基-6-溴-8-甲氧基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]苯基}环丁基)氨基甲酸叔丁酯(0.41g,0.75mmol)于MeOH(10mL)和THF(1mL)中的溶液添加1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)(0.12g,0.15mmol,0.20当量)和三乙胺(0.11mL,0.82mmol,1.1当量)。用CO(约5巴)将高压釜冲洗3次，然后用CO(5.2巴)加压，在室温下搅拌30min，并短暂地置于降低气氛(0.06巴)中。然后用CO(5.9巴，在20℃下)对高压釜加压，加热至110℃，且在此温度下搅拌22小时。减压浓缩所得溶液。从MeOH结晶所得材料，获得2-(4-{1-[(叔丁氧羰基)氨基]环丁基}苯基)-8-甲氧基-3-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-羧酸甲酯(0.34g,85%)：
UPLC-MS(方法3):RT=1.46min;m/z(相对强度)529(70,(M+H)+);ES-m/z(相对强度)527(5,(M-H)-)。
1H-NMR(d6-DMSO):δ1.00-1.18(br s,3H),1.22-1.35(br s,6H),1.67-1.79(brs,1H),1.87-1.98(br s,1H),2.27-2.37(m,4H),3.77(s,3H),4.20(s,3H),6.41(s,1H),7.26(d,J=8.3Hz,2H),7.38-7.48(m,5H),7.52-7.56(m,2H)。
中间体实施例Int-10:
{1-[4-(6-氨基甲酰基-8-甲氧基-3-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)苯基]环丁基}氨基甲酸叔丁酯(方法1)
在130℃下将以与中间体实施例Int-9类似的方式制备的2-(4-{1-[(叔丁氧羰基)氨基]环丁基}苯基)-8-甲氧基-3-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-羧酸甲酯(0.20g,0.38mmol)于氨的MeOH(7N,15mL)和THF(1mL)溶液中的混合物在微波装置中辐照90min。通过过滤收集固体，获得{1-[4-(6-氨基甲酰基-8-甲氧基-3-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)苯基]环丁基}氨基甲酸叔丁酯(0.12g,63%)：
UPLC-MS(方法3):RT=1.30min;m/z(相对强度)514(70,(M+H)+);ES-m/z(相对强度)512(90,(M-H)-)。
1H-NMR(d6-DMSO):δ1.00-1.20(br s,3H),1.20-1.39(br s,6H),1.65-1.81(brs,1H),1.86-2.02(br m,1H),2.28-2.39(m,4H),3.77(s,3H),4.13(s,3H),7.15(s,1H),7.30(d,J=8.3Hz,2H),7.41-7.55(m,7H),7.56-7.62(m,2H),7.82(br s,1H)。
以下实施例是以与中间体实施例Int-10类似的方式，通过使合适的氨基甲酸酯与氨的MeOH溶液反应来制备的：
以下实施例是以与中间体实施例Int-10类似的方式，通过使合适的氨基甲酸酯与甲胺的MeOH溶液反应来制备的：
中间体实施例Int-11:
{1-[4-(8-甲氧基-3-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)苯基]环丁基}氨基甲酸叔丁酯
向以与中间体实施例Int-7所述类似的方式制备的(1-{4-[3-苯基-6-溴-8-甲氧基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]苯基}环丁基)氨基甲酸叔丁酯(0.075g,0.14mmol)和5%钯炭(0.007g)于DMF(1mL)中的混合物添加甲酸钠(0.074g,1.09mmol,8.0当量)于水(0.2mL)中的溶液。在80℃下将所得混合物搅拌3小时，用MeOH(10mL)稀释且在室温下搅拌1小时。经由膜过滤器过滤所得的溶液，且用MeOH(1mL)洗涤固体。用EtOAc(25mL)稀释所得的溶液，用水(2×25mL)洗涤，干燥(无水Na2SO4)且减压浓缩，获得纯度为约75%的{1-[4-(8-甲氧基-3-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)苯基]环丁基}氨基甲酸叔丁酯(0.058g,90%)：
UPLC-MS(方法3):RT=1.44min;m/z(相对强度)471(100,(M+H)+);ES-m/z(相对强度)512(90,(M-H)-)。
以下实施例是以与中间体实施例Int-11类似的方式，通过使合适的氨基甲酸酯与甲酸钠和钯催化剂反应来制备的：
中间体实施例Int-12:
{1-[4-(8-甲氧基-3-苯基-6-乙烯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)苯基]环丁基}氨基甲酸叔丁酯
在氩气氛中将以与中间体实施例Int-7所述类似的方式制备的(1-{4-[3-苯基-6-溴-8-甲氧基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]苯基}环丁基)氨基甲酸叔丁酯(0.30g,0.54mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.006g,0.005mmol,10mol%)于1,2-二甲氧基乙烷(4mL)中的混合物搅拌10min，然后依序用K2CO3(0.075g,0.54mmol,1.0当量)、水(1.5mL)以及乙烯基硼酸酐吡啶络合物(如J.Org.Chem.2002,67,4968中所述那样而制备的；0.13g,0.54mmol,1.0当量)处理。在回流温度下将所得混合物加热16小时，然后添加至水(15mL)中。用EtOAc(2×25mL)萃取所得的混合物。用水(25mL)洗涤合并的有机相，干燥(Na2SO4)，并减压浓缩。使用MPLC(Biotage Isolera；Snap10g柱，100%己烷1.5min，梯度变至80%己烷/20%EtOAc1.0min，80%己烷/20%EtOAc2.0min，梯度变至50%己烷/50%EtOAc3.0min，50%己烷/50%EtOAc4.0min，梯度变至100%EtOAc4.5min，100%EtOAc7.7min)纯化所得材料，获得{1-[4-(8-甲氧基-3-苯基-6-乙烯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)苯基]环丁基}氨基甲酸叔丁酯(0.25g,92%)：
UPLC-MS(方法3):RT=1.55min;m/z(相对强度)497(100,(M+H)+);ES-m/z(相对强度)495(10,(M-H)-)。
1H-NMR(d6-DMSO):δ0.80-1.37(br m,9H),1.65-1.80(br s,1H),1.85-2.01(brm,1H),2.27-2.37(m,4H),4.02(s,3H),5.63(d,J=11.3Hz,1H),6.27(d,J=17.7Hz,1H),6.64(dd,J=10.0,17.7Hz,1H),7.04(s,1H),7.27(d,J=8.5Hz,2H),7.42-7.55(m,8H)。
以下实施例是以与中间体实施例Int-12类似的方式，通过使合适的氨基甲酸酯与乙烯基硼酸酐吡啶复合物反应来制备的：
中间体实施例Int-13:
{1-[4-(6-乙基-8-甲氧基-3-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)苯基]环丁基}氨基甲酸叔丁酯
使用H-Cube流动反应器(Pd/C柱)将以与中间体实施例Int-12所述类似的方式制备的{1-[4-(8-甲氧基-3-苯基-6-乙烯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)苯基]环丁基}氨基甲酸叔丁酯(0.20g,0.40mmol)于甲醇(8mL)中的溶液氢化。减压浓缩所得溶液，获得{1-[4-(6-乙基-8-甲氧基-3-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)苯基]环丁基}氨基甲酸叔丁酯(0.20g,100%)：
1H-NMR(d6-DMSO):δ1.08-1.35(br m,9H),1.19(t,J=7.5Hz,3H),1.66-1.83(brs,1H),1.85-2.03(br m,1H),2.26-2.37(m,4H),2.68(q,J=7.5Hz,2H),4.05(s,3H),6.70(s,1H),7.26(d,J=8.5Hz,2H),7.41-7.53(m,8H)。
以下实施例是以与中间体实施例Int-13类似的方式，通过使用H-Cube流动反应器将合适的氨基甲酸酯氢化来制备的：
中间体实施例Int-14:
(1-{4-[6-氯-3-苯基-8-(吡啶-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]苯基}环丁基)氨基甲酸叔丁酯
用Ar对以与中间体实施例Int-7.1所述类似的方式制备的{1-[4-(8-溴-6-氯-3-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)苯基]环丁基}甲酸叔丁酯(0.15g,0.27mmol)、3-吡啶硼酸(0.040g,0.33mmol,1.2当量)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)(0.022g,0.03mmol,0.1当量)、Na2CO3(0.086g,0.81mmol,3.0当量)于二氧六环(2.9mL)和水(0.4mL)中的混合物进行鼓泡，随后置于氩气氛中且在微波装置中、在105℃下辐照90min。随后将反应混合物添加至水(10mL)、饱和NH4Cl水溶液(10mL)以及CH2Cl2(20mL)的混合物中。将所得混合物激烈搅拌30分钟。分离有机相，干燥(无水Na2SO4)并减压浓缩。使用MPLC(BiotageIsolera；Snap10g柱，100%己烷2.0min，梯度变至80%己烷/20%EtOAc1.0min，80%己烷/20%EtOAc3.0min，梯度变至50%己烷/50%EtOAc2.5min，50%己烷/50%EtOAc3.5min，梯度变至100%EtOAc3.0min，100%EtOAc4.8min)纯化所得材料，获得(1-{4-[6-氯-3-苯基-8-(吡啶-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]苯基}环丁基)氨基甲酸叔丁酯(0.046g,31%)：
UPLC-MS(方法3):RT=1.62min;m/z(相对强度)552(100,(M+H)+);ES-m/z(相对强度)550(10,(M-H)-)。
1H-NMR(d6-DMSO):δ0.98-1.37(br m,9H),1.66-1.81(br s,1H),1.85-2.00(brm,1H),2.27-2.38(m,4H),7.31(d,J=8.5Hz,2H),7.49-7.58(m,7H),7.64(ddd,J=7.0,4.7,0.8Hz,1H),7.85(s,1H),8.75(ddd,J=4.9,1.5Hz,1H),8.81(app dt,J=8.1,1.9Hz,1H),9.56(dd,J=2.3,0.6Hz,1H)。
以下实施例是以与中间体实施例Int-14类似的方式，通过使合适的氨基甲酸酯与[1-(叔丁氧羰基)-1H-吡唑-4-基]硼酸反应来制备的：
以下实施例是以与中间体实施例Int-14类似的方式，通过使合适的氨基甲酸酯与[1-(叔丁氧羰基)-1H-吡唑-5-基]硼酸反应来制备的：
以下实施例是以与中间体实施例Int-14类似的方式，通过使合适的氨基甲酸酯与(1-甲基-1H-吡唑-5-基)硼酸反应来制备的：
以下实施例是以与中间体实施例Int-14类似的方式，通过使合适的氨基甲酸酯与(4-氟苯基)硼酸反应来制备的：
以下实施例是以与中间体实施例Int-14类似的方式，通过使合适的氨基甲酸酯与环丙基硼酸反应来制备的：
以下实施例是以与中间体实施例Int-14类似的方式，通过使合适的氨基甲酸酯与吡啶-4-基硼酸反应来制备的：
中间体实施例Int-15:
2-(4-{1-[(叔丁氧羰基)氨基]环丁基}苯基)-3-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基三氟甲磺酸酯
在氩气下，在-20℃向以与中间体实施例Int-11.3所述类似的方式制备的{1-[4-(8-羟基-3-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)苯基]环丁基}氨基甲酸叔丁酯(0.34g,0.75mmol)和三乙胺(0.25mL,1.73mmol,2.3当量)于DCM(3mL)中的溶液逐滴添加三氟甲磺酸酐(0.15mL,0.90mmol,1.2当量)。使反应混合物缓慢升温至室温，搅拌1小时，并冷却至-10℃。添加额外三乙胺(0.25mL,1.73mmol,2.3当量)和三氟甲磺酸酐(0.15mL,0.90mmol,1.2当量)。使混合物升温至室温且搅拌3小时。用50%水/50%饱和NaHCO3溶液(10mL)处理混合物。用DCM(3×10mL)萃取混合物水溶液，干燥(无水Na2SO4)，并减压浓缩。使用MPLC(Biotage Isolera；Snap10g柱，100%己烷2.0min，梯度变至80%己烷/20%EtOAc1.0min，80%己烷/20%EtOAc3.0min，梯度变至50%己烷/50%EtOAc3.5min，50%己烷/50%EtOAc4.0min，梯度变至100%EtOAc3.5min，100%EtOAc4.5min)纯化所得材料，获得2-(4-{1-[(叔丁氧羰基)氨基]环丁基}苯基)-3-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基三氟甲磺酸酯(0.15mg,34%)：
UPLC-MS(方法3):RT=1.63min;m/z(相对强度)588(40,(M+H)+);ES-m/z(相对强度)587(20,(M-H)-)。
1H-NMR(d6-DMSO):δ1.00-1.36(br m,9H),1.68-1.80(br s,1H),1.88-2.00(brm,1H),2.30-2.38(m,4H),7.33(d,J=8.6Hz,2H),7.47-7.57(m,7H),7.62,(d,J=5.3Hz,1H),8.60(d,J=5.3Hz,1H)。
中间体实施例Int-16:
{1-[4-(6-氯-8-羟基-3-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)苯基]环丁基}氨基甲酸叔丁酯
向以与中间体实施例Int-6.1所述类似的方式制备的{1-[4-(8-溴-6-氯-3-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)苯基]环丁基}氨基甲酸叔丁酯(2.49g,4.50mmol)于DMF(63mL)中的溶液添加乙酸钾(2.21g,22.5mmol,5.0当量)，并且在140℃下将所得混合物在微波装置中辐照90min。将所得混合物添加至冰水(200mL)中。用4:1DCM/异丙醇溶液(4×50mL)萃取水混合物。干燥(无水Na2SO4)合并的有机相，并且减压浓缩，获得褐色油状物(2.6g)。将油状物与MeOH一起研磨，获得黄色粉末状的{1-[4-(6-氯-8-羟基-3-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)苯基]环丁基}氨基甲酸叔丁酯(0.60g,27%)：
UPLC-MS(方法3):RT=0.93min;m/z(相对强度)491(100,(M+H)+),981(80(2M+H)+);ES-m/z(相对强度)489(100,(M-H)-)。
1H-NMR(d6-DMSO):δ1.00-1.35(br m,9H),1.65-1.80(br s,1H),1.86-1.99(brm,1H),2.25-2.39(m,5H),6.45(s,1H),7.29(d,J=8.7Hz,2H),7.42-7.52(m,8H)。
中间体实施例Int-17:
(1-{4-[8-(苄氧基)-6-氯-3-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]苯基}环丁基)氨基甲酸叔丁酯
向以与中间体实施例Int-16所述类似的方式制备的{1-[4-(6-氯-8-羟基-3-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)苯基]环丁基}氨基甲酸叔丁酯(1.90g,3.87mmol)于DMF(50mL)中的溶液添加碳酸铯(6.88g,11.6mmol,3.0当量)和苄基溴(0.58mL,4.84mmol,1.25当量)，且在140℃下将所得混合物在微波装置中辐照90min。在室温下将所得混合物搅拌16小时。将所得混合物添加至冰水(100mL)中。用4:1DCM/异丙醇溶液(3×50mL)萃取混合物水溶液。干燥(无水Na2SO4)合并的有机相并减压浓缩。将所得油状物与乙醇一起研磨，获得粉末状的(1-{4-[8-(苄氧基)-6-氯-3-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]苯基}环丁基氨基甲酸叔丁酯(0.93g,41%)：
UPLC-MS(方法3):RT=1.51min;m/z(相对强度)581(100,(M+H)+);ES-m/z(相对强度)579(90,(M-H)-)。
1H-NMR(d6-DMSO):δ0.98-1.35(br m,9H),1.64-1.78(br s,1H),1.84-2.00(brm,1H),2.25-2.37(m,4H),5.48(s,2H),7.08(s,1H),7.26(d,J=8.5Hz,2H),7.37-7.57(m,13H)。
中间体实施例Int-18:
2-(4-{1-[(叔丁氧羰基)氨基]环丁基}苯基)-8-羟基-3-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-羧酸甲酯
在高压釜中向以与中间体实施例Int-17所述类似的方式制备的(1-{4-[8-(苄氧基)-6-氯-3-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]苯基}环丁基)氨基甲酸叔丁酯(0.91g,1.48mmol)于MeOH(20mL)和THF(2mL)中的溶液添加1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)(0.24g,0.30mmol,0.20当量)和三乙胺(0.23mL,1.63mmol,1.1当量)。用CO(约5巴)将高压釜冲洗3次，然后用CO(5.2巴)加压，在室温下搅拌30min，且短暂地置于降低的气氛(0.06巴)中。然后用CO(5.9巴，在20℃)下对高压釜加压，加热至100℃，且在该温度下搅拌18小时。减压浓缩所得溶液。使用MPLC(Biotage Isolera；Snap25g柱，100%己烷2.0min，梯度变至80%己烷/20%EtOAc1.0min，80%己烷/20%EtOAc3.0min，梯度变至50%己烷/50%EtOAc6.0min，50%己烷/50%EtOAc6.5min，梯度变至10%己烷/90%EtOAc6.0min，梯度变至100%EtOAc2.7min,100%EtOAc26.7min)纯化所得材料，获得2-(4-{1-[(叔丁氧羰基)氨基]环丁基}苯基)-8-羟基-3-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-羧酸甲酯(0.34g,44%)：
UPLC-MS(方法3):RT=0.89min;m/z(相对强度)515(100,(M+H)+);ES-m/z(相对强度)513(100,(M-H)-)。
中间体实施例Int-19:
2-(4-{1-[(叔丁氧羰基)氨基]环丁基}苯基)-8-乙氧基-3-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-羧酸甲酯
在室温下，将以与中间体实施例Int-18所述类似的方式制备的2-(4-{1-[(叔丁氧羰基)氨基]环丁基}苯基)-8-羟基-3-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-羧酸甲酯(0.16g,0.32mmol)、碘乙烷(0.50mL,0.63mmol,2.0当量)以及碳酸铯(0.31g,0.94mmol,3.0当量)于DMF(6mL)中的混合物搅拌1小时，随后在50℃下搅拌3小时。然后将反应混合物添加至冰水(20mL)中。用4:1DCM/异丙醇溶液(2×25mL)萃取混合物水溶液。干燥(无水Na2SO4)合并的有机相并减压浓缩。使用MPLC(Biotage Isolera；Snap10g柱，80%己烷/20%EtOAc3.0min，梯度变至55%己烷/45%EtOAc2.0min，55%/45%EtOAc3.0min，梯度变至4%己烷/96%EtOAc5.5min，梯度变至100%EtOAc0.5min，100%EtOAc7.2min)纯化所得材料，获得2-(4-{1-[(叔丁氧羰基)氨基]环丁基}苯基)-8-乙氧基-3-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-羧酸甲酯(0.072g,42%)：
UPLC-MS(方法3):RT=1.50min;m/z(相对强度)543(100,(M+H)+);ES-m/z(相对强度)541(10,(M-H)-)。
以下实施例是以与中间体实施例Int-19类似的方式，通过使合适的酚与2-甲氧基乙基溴反应来制备的：
中间体实施例Int-20:
(1-{4-[6-氯-8-(1H-咪唑-2-基)-3-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]苯基}环丁基)氨基甲酸叔丁酯
用氩气对以与中间体实施例Int-7.1所述类似的方式制备的{1-[4-(8-溴-6-氯-3-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)苯基]环丁基}氨基甲酸叔丁酯(0.78g,1.42mmol)、1H-咪唑并-2-基硼酸(0.024g,2.13mmol,1.5当量)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)CDM络合物(0.12g,0.14mmol,0.1当量)以及氟化铯(0.65g,4.25mmol,3.0当量)于二甲氧基甲烷(12mL)中的混合物进行鼓泡，随后置于密封小瓶中的氩气氛下，并且在100℃下加热3天。然后将反应混合物添加至冰水(50mL)中。用4:1DCM/异丙醇溶液(4×50mL)萃取混合物水溶液。干燥(无水Na2SO4)合并的有机物并减压浓缩。使用MPLC(Biotage Isolera；Snap25g柱，100%己烷2.0min，梯度变至50%己烷/20%EtOAc3.5min，50%己烷/50%EtOAc4.5min，梯度变至100%EtOAc5.0min，100%EtOAc8.7min)纯化所得材料，获得(1-{4-[6-氯-8-(1H-咪唑-2-基)-3-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]苯基}环丁基)氨基甲酸叔丁酯(0.28g,37%)：
UPLC-MS(方法3):RT=1.54min;m/z(相对强度)541(100,(M+H)+);ES-m/z(相对强度)539(30,(M-H)-)。
1H-NMR(d6-DMSO):δ1.00-1.37(br m,9H),1.68-1.80(br s,1H),1.88-2.00(brm,1H),2.27-2.39(m,4H),7.27(app q,J=0.8Hz,1H),7.33(d,J=8.6Hz,2H),7.50-7.55(m,5H),7.59(d,J=8.6Hz,2H),7.92(s,1H),8.81(app t,J=1.4Hz,1H),9.28-9.29(m,1H)。
中间体实施例Int-21:
{1-[4-(6-氨基甲酰基-8-甲氧基-3-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)苯基]环丁基}氨基甲酸叔丁酯(方法2)
在高压釜中向以与中间体实施例Int-7.3所述类似的方式制备的{1-[4-(6-氯-8-甲氧基-3-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)苯基]环丁基}氨基甲酸叔丁酯(0.54g,1.00mmol)于氨的MeOH(7N；5.7mL,40mmol,40当量)溶液中的溶液添加1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)DCM络合物(0.16g,0.20mmol,0.20当量)。用CO(约5巴)将高压釜冲洗3次，然后用CO(5.2巴)加压，在室温下搅拌30min，且短暂地置于降低的气氛(0.06巴)中。然后用CO(5.9巴，在20℃下)对高压釜加压，将其加热至100℃，且在该温度下搅拌18小时。将所得材料过滤且减压浓缩，获得{1-[4-(6-氨基甲酰基-8-甲氧基-3-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)苯基]环丁基}氨基甲酸叔丁酯(0.29g,57%)：
UPLC-MS(方法3):RT=1.29min;m/z(相对强度)514(70,(M+H)+);ES-m/z(相对强度)512(100,(M-H)-)。
中间体实施例Int-22:
2-(4-{1-[(叔丁氧羰基)氨基]环丁基}苯基)-3-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-羧酸甲酯
在高压釜中向以与中间体实施例Int-15所述类似的方式制备的2-(4-{1-[(叔丁氧羰基)氨基]环丁基}苯基)-3-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基三氟甲磺酸酯(0.15g,0.25mmol)于MeOH(0.4mL)和THF(0.04mL)中的溶液添加1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)(0.040g,0.050mmol,0.20当量)和三乙胺(0.040mL,0.27mmol,1.1当量)。用CO(约5巴)将高压釜冲洗3次，然后用CO(5.2巴)加压，在室温下搅拌30min，且短暂地置于降低的气氛(0.06巴)中。然后用CO(5.9巴，在20℃下)对高压釜加压，加热至100℃，且在该温度下搅拌18小时。减压浓缩所得溶液。使用MPLC(Biotage Isolera；Snap10g柱，100%己烷2.0min，梯度变至80%己烷/20%EtOAc2.5min，梯度变至70%己烷/30%EtOAc3.0min，70%己烷/30%EtOAc2.5min，梯度变至50%己烷/50%EtOAc3.5min，50%己烷/50%EtOAc4.0min，梯度变至100%EtOAc1.0min，100%EtOAc5.8min)纯化所得材料，获得2-(4-{1-[(叔丁氧羰基)氨基]环丁基}苯基)-3-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-羧酸甲酯(0.081g,63%)：
UPLC-MS(方法3):RT=1.46min;m/z(相对强度)499(100,(M+H)+),997(70,(2M+H)+);ES-m/z(相对强度)497(20,(M-H)-)。
1H-NMR(d6-DMSO):δ1.00-1.36(br m,9H),1.65-1.81(br s,1H),1.86-2.02(brm,1H),2.26-2.38(m,4H),3.98(s,3H),7.31(d,J=8.5Hz,2H),7.46-7.58(m,8H),7.64(d,J=4.5Hz,1H),8.58(d,J=4.7Hz,1H)。
中间体实施例Int-23:
2-(4-{1-[(叔丁氧羰基)氨基]环丁基}苯基)-3-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6,8-二羧酸二甲酯
在高压釜中向以与中间体实施例Int-6所述类似的方式制备的(1-{4-[3-苯基-6,8-二溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]苯基}环丁基)氨基甲酸叔丁酯(0.51g,0.80mmol)于MeOH(1.3mL)和THF(0.13mL)中的溶液添加1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)(0.13g,0.16mmol,0.20当量)和三乙胺(0.12mL,0.88mmol,1.1当量)。用CO(约5巴)将高压釜冲洗3次，然后用CO(5.2巴)加压，在室温下搅拌30min，且短暂地置于降低的气氛(0.06巴)中。然后用CO(5.9巴，在20℃下)对高压釜加压，加热至100℃，且在该温度下搅拌18小时。减压浓缩所得溶液。将所得材料过滤且减压浓缩，获得2-(4-{1-[(叔丁氧羰基)氨基]环丁基}苯基)-3-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6,8-二羧酸二甲酯(0.45g,100%)，其不进一步纯化而使用：
UPLC-MS(方法3):RT=1.46min;m/z(相对强度)557(100,(M+H)+)。
中间体实施例Int-24:
{1-[4-(6,8-二氨基甲酰基-3-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)苯基]环丁基}氨基甲酸叔丁酯(1)和2-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-3-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6,8-二甲酰胺(2,方法1)
在130℃下将以与中间体实施例Int-23所述类似的方式制备的2-(4-{1-[(叔丁氧羰基)氨基]环丁基}苯基)-3-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6,8-二羧酸二甲基(0.45g,0.81mmol)于氨的MeOH(7N,11.5mL)溶液中的溶液在微波装置中辐照90min。减压浓缩所得混合物。使用MPLC(Biotage Isolera；Snap25g柱，100%DCM4.5min，梯度变至95%DCM/5%MeOH1.0min，95%DCM/5%MeOH5.0min，梯度变至90%DCM/10%MeOH1.0min，90%DCM/10%MeOH8.1min，梯度变至80%DCM/20%MeOH2.0min，80%DCM/20%MeOH8.2min)纯化所得材料，获得{1-[4-(6,8-二氨基甲酰基-3-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)苯基]环丁基}氨基甲酸叔丁酯(0.34g,8%)，随后获得2-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-3-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6,8-二甲酰胺(0.63g,18%)。
{1-[4-(6,8-二氨基甲酰基-3-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)苯基]环丁基}氨基甲酸叔丁酯(1)：
UPLC-MS(方法3):RT=1.28min;m/z(相对强度)527(100,(M+H)+);ES-m/z(相对强度)525(60,(M-H)-)。
2-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-3-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6,8-二甲酰胺
UPLC-MS(方法3):RT=1.02min;m/z(相对强度)410(100(M+H-17)+),427(70,(M+H)+),853(20,(2M+H)+);ES-m/z(相对强度)425(100,(M-H)-),851(10,(M-H)-)。
中间体实施例Int-25:
{1-[4-(6-乙酰氨基-3-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)苯基]环丁基}氨基甲酸叔丁酯
向以与中间体实施例Int-6.3所述类似的方式制备的{1-[4-(6-氨基-3-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)苯基]环丁基}氨基甲酸叔丁酯(0.10g,0.22mmol)于DCM(4mL)中的溶液添加吡啶(0.036mL,0.44mmol,2当量)和乙酸酐(0.027mL,0.29mmol,1.3当量)。将反应混合物在室温下搅拌24小时，添加额外的乙酸酐(0.042mL,0.44mmol,2.0当量)，并且在室温下另外搅拌反应混合物24小时。减压浓缩所得混合物，得到{1-[4-(6-乙酰氨基-3-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)苯基]环丁基l}氨基甲酸叔丁酯(0.11g,100%)，其不进一步纯化而使用：
UPLC-MS(方法3):RT=1.34min;m/z(相对强度)498(100,(M+H)+),995(60,(M+H)+);ES-m/z(相对强度)496(50,(M-H)-),993(10,(2M-H)-)。
以下实施例是以与中间体实施例Int-25类似的方式，通过使{1-[4-(6-氨基-3-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)苯基]环丁基}氨基甲酸叔丁酯(中间体实施例Int-6.3)或{1-[4-(8-氨基-3-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)苯基]环丁基}氨基甲酸叔丁酯(中间体实施例Int-6.6)与合适的酸酐反应来制备的：
中间体实施例Int-26:
(1-{4-[6-(甲基磺酰基)-3-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]苯基}环丁基)氨基甲酸叔丁酯
向以与中间体实施例Int-6.4所述类似的方式制备的(1-{4-[6-(甲基磺酰基)-3-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]苯基}环丁基)氨基甲酸叔丁酯(0.10g,0.21mmol)于氯仿(4mL)中的溶液逐份添加间-氯过氧苯甲酸(70%纯，0.10g,0.42mmol,2.0当量)。在室温下将所得混合物搅拌12小时，然后用DCM(10mL)稀释。用NaOH水溶液(2N,10mL)洗涤所得混合物，干燥(无水Na2SO4)且在减压浓缩，获得(1-{4-[6-(甲基磺酰基-3-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]苯基}环丁基)氨基甲酸叔丁酯(0.12g,100%)，其不进一步纯化而使用：
UPLC-MS(方法3):RT=1.38min;m/z(相对强度)519(100,(M+H)+);ES-m/z(相对强度)517(10,(M-H)-)。
中间体实施例Int-27:
2-(4-{1-[(叔丁氧羰基)氨基]环丁基}苯基)-3-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-羧酸
向以与中间体实施例Int-4所述类似的方式制备的2-(4-{1-[(叔丁氧羰基)氨基]环丁基}苯基)-3-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-羧酸乙酯(2.00g,3.90mmol)于MeOH(50mL)中的溶液添加NaOH水溶液(10%,10mL)。在室温下将所得混合物搅拌24小时，然后用水(100mL)稀释。使用HCl水溶液(2N)将所得混合物调节至pH4。收集所得晶体，用水洗涤，且在40℃下干燥，获得2-(4-{1-[(叔丁氧羰基)氨基]环丁基}苯基-3-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-羧酸(1.50g,79%)，其不进一步纯化而使用：
UPLC-MS(方法3):RT=0.77min;m/z(相对强度)485(100,(M+H)+),969(40,(2M+H)+);ES-m/z(相对强度)439(60(M-CO2H)-),483(100,(M-H)-),967(20,(M-H)-)。
中间体实施例Int-28:
2-(4-{1-[(叔丁氧羰基)氨基]环丁基}苯基)-3-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-羧酸甲酯
在室温下将以与中间体实施例Int-27所述类似的方式制备的2-(4-{1-[(叔丁氧羰基)氨基]环丁基}苯基)-3-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-甲酸(0.075g,0.16mmol)、碳酸铯(0.15g,0.46mmol,3.0当量)以及碘甲烷(0.020mL,0.31mmol,2.0当量)于DMF(2mL)中的混合物搅拌2天，此后添加额外的碘甲烷(0.020mL,0.31mmol,2.0当量)，并且在50℃下将混合物加热3小时。用水(25mL)处理所得混合物。用EtOAc(3×10mL)萃取混合物水溶液。干燥(无水Na2SO4)合并的有机物且减压浓缩，获得2-(4-{1-[(叔丁氧基羰)氨基]环丁基}苯基)-3-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-羧酸甲酯(0.087g,113%)，其不进一步纯化而使用：
UPLC-MS(方法3):RT=1.46min;m/z(相对强度)499(100,(M+H)+),997(60,(2M+H)+)。
中间体实施例Int-29:
(1-{4-[6,8-双(4-氟苯基)-3-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]苯基}环丁基)氨基甲酸叔丁酯
在110℃下，将以与中间体实施例Int-6所述类似的方式制备的(1-{4-[3-苯基-6,8-二溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]苯基}环丁基)氨基甲酸叔丁酯(0.25g,0.42mmol)、(4-氟苯基)硼酸(0.12g,0.84mmol,2.0当量)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)(0.034g,0.042mmol,0.1当量)以及碳酸钠(0.13g,1.25mmol,3.0当量)于水(0.6mL)和二氧六环(4.5mL)的混合物中的混合物在微波装置中辐照60min。将所得反应混合物添加至水(25mL)中。用DCM(3×25mL)萃取所得混合物水溶液。用NaOH水溶液(2N)洗涤合并的有机相，干燥(无水Na2SO4)且减压浓缩，获得不纯的(1-{4-[6,8-双(4-氟苯基)-3-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]苯基}环丁基)氨基甲酸叔丁酯(0.39g)，其不进一步纯化而使用：
UPLC-MS(方法3):RT=1.84min;m/z(相对强度)629(100,(M+H)+);ES-m/z(相对强度)673(100,(M-H+HCO2H)-)。
中间体实施例Int-30:
{1-[4-(6-{4-[甲氧基(甲基)氨基甲酰基]苯基}-3-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)苯基]环丁基}氨基甲酸叔丁酯
在室温下将以与中间体实施例Int-27所述类似的方式制备的2-(4-{1-[(叔丁氧羰基)氨基]环丁基}苯基)-3-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-羧酸(0.40g,0.82mmol)、O,N-二甲基羟基胺盐酸盐(0.12g,1.24mmol,1.5当量)、PYBOP(0.54g,1.03mmol,1.25当量)以及N,N-二异丙基乙胺(0.9mL,4.95mmol,6.0当量)于DMF(15mL)中的混合物搅拌21小时。将所得混合物添加至冰水(50mL)中。用EtOAc(4×25mL)萃取所得混合物水溶液。依次用水(25mL)和饱和NaCl水溶液(25mL)洗涤合并的有机相，干燥(无水Na2SO4)且减压浓缩。使用MPLC(Biotage Isolera；Snap25g柱，100%己烷2.0min，梯度变至80%己烷/20%EtOAc1.0min，80%己烷/20%EtOAc3.0min，梯度变至50%己烷/50%EtOAc6.0min，50%己烷/50%EtOAc6.5min，梯度变至10%己烷/90%EtOAc6.0min，梯度变至100%EtOAc2.7min，100%EtOAc4.5min)纯化所得褐色油状物(1.48g)，获得{1-[4-(6-{4-[甲氧基(甲基)氨基甲酰基]苯基}-3-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)苯基]环丁基}氨基甲酸叔丁酯(0.25g,57%)：
UPLC-MS(方法3):RT=1.40min;m/z(相对强度)528(100,(M+H)+);ES-m/z(相对强度)526(10,(M-H+HCO2H)-)。
中间体实施例Int-31:
(1-{4-[6-(4-乙酰基苯基)-3-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]苯基}环丁基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃下，在氩气氛中向以与中间体实施例Int-30所述类似的方式制备的{1-[4-(6-{4-[甲氧基(甲基)氨基甲酰基]苯基}-3-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)苯基]环丁基}氨基甲酸叔丁酯于THF(10mL)中的溶液经由隔膜逐份添加甲基氯化镁(3M，于THF中，0.40mL,1.19mmol,2.5当量)。在0℃和室温下将所得混合物搅拌5小时。添加额外的甲基氯化镁(3M，存于THF中，0.16mL,0.48mmol,1.0当量)且将所得混合物搅拌12小时。将所得混合物添加至饱和氯化铵水溶液(25mL)中。用EtOAc(3×25mL)萃取所得混合物水溶液。干燥(无水Na2SO4)合并的有机相并减压浓缩。使用MPLC(Biotage Isolera；Snap10g柱，100%己烷2.0min，梯度变至50%己烷/50%EtOAc2.0min，50%己烷/50%EtOAc2.0min，梯度变至100%EtOAc5.0min，100%EtOAc21.0min)纯化所得黄色油状物(0.23g)，获得(1-{4-[6-(4-乙酰基苯基)-3-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]苯基}环丁基)氨基甲酸叔丁酯(0.053g,23%)：
UPLC-MS(方法3):RT=1.51min;m/z(相对强度)483(100,(M+H)+),965(80,(2M+H)+);ES-m/z(相对强度)481(10,(M-H)-)。
中间体实施例Int-32:
{1-[4-(3-苯基-8-丙基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)苯基]环丁基}氨基甲酸叔丁酯
向以与中间体实施例Int-14.6所述类似的方式制备的{1-[4-(6-氯-8-环丙基-3-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)苯基]环丁基}氨基甲酸叔丁酯(0.136g,0.26mmol)和5%钯炭(0.026g)于DMF(1mL)中的混合物添加甲酸钠(0.18g,2.6mmol,10.0当量)于水(0.4mL)中的溶液。在80℃下将所得混合物搅拌3小时，用MeOH(10mL)稀释且在室温下搅拌1小时。经由膜过滤器过滤所得溶液且减压浓缩。使用MPLC(Biotage Isolera；Snap10g柱，100%己烷2.0min，梯度变至80%己烷/20%EtOAc4.0min，80%己烷/20%EtOAc2.5min，梯度变至70%己烷/30%EtOAc2.5min，70%己烷/30%EtOAc9.6min)纯化所得材料，获得{1-[4-(3-苯基-8-丙基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)苯基]环丁基}氨基甲酸叔丁酯(0.12g,93%)：
UPLC-MS(方法3):RT=1.65min;m/z(相对强度)483(100,(M+H)+),965(60,(M+H)+);ES-m/z(相对强度)481(10,(M-H)-)。
中间体实施例Int-32:
{1-[4-(6-氯-7,8-二甲基-3-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)苯基]环丁基}氨基甲酸叔丁酯
在125℃下将粗制(1-{4-[溴(苯基)乙酰基]苯基}环丁基)氨基甲酸叔丁酯[其是以与中间体实施例Int-1-A所述类似的方式制备的](237mg，约80%纯度，0.430mmol，1.0当量)、6-氯-4,5-二甲基哒嗪-3-胺(CAS-Nr.76593-36-7,67.2mg,0.430mmol,1.0当量)以及N,N-二异丙基乙胺(70μL,0.430mmol,1.0当量)于丁腈(2.6mL)中的混合物加热17小时。经冷却，使混合物在DCM与水之间分离，剧烈搅拌且经由涂布硅酮的滤纸过滤。在真空中浓缩滤液。经由MPLC(Biotage Isolera；25g SNAP柱：己烷/EtOAc9/1->己烷/EtOAc3/2)纯化粗制混合物，获得185mg(78%产率)的标题化合物。
UPLC-MS(方法2)：RT=1.68min；m/z=504(M+H)+。
中间体实施例Int-33:
6-氨基-4,5-二甲基哒嗪-3-羧酸甲酯
将6-氯-4,5-二甲基哒嗪-3-胺(CAS-Nr.76593-36-7,1.00g,6.35mmol,1.0当量)、[1,1-双-(二苯基膦基)二茂铁]-二氯化钯(II)(1.04g,1.27mmol,0.2当量)以及三乙胺(973μL,6.98mmol,1.1当量)的混合物置于90mL高压釜中且溶解于11.3mL MeOH/THF(10/1)中。用一氧化碳(3×)冲洗高压釜，随后用一氧化碳加压至9巴。在RT下将反应混合物搅拌30min。释放一氧化碳，然后通过使用高真空将高压釜脱气。用一氧化碳将高压釜再加压至9巴，随后加热至100℃。在反应进程中，观察到一氧化碳消耗(CO压力降低)。将高压釜冷却至rt，在释放一氧化碳后，用惰性气体冲洗。经由小硅藻土垫过滤反应混合物。经由MPLC(Biotage Isolera；50g SNAP柱：DCM->DCM/乙醇95/5)纯化粗制混合物，获得1.28g(95%产率)纯度为85%(UPLC，面积%)的标题化合物。
UPLC-MS(方法2)：RT=0.62min；m/z=182(M+H)+。
中间体实施例Int-34:
{1-[4-(6-甲氧基-7,8-二甲基-3-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)苯基]环丁基}氨基甲酸叔丁酯
步骤1：6-甲氧基-4,5-二甲基哒嗪-3-胺
在单模式微波炉中，在130℃下将在甲醇钠于MeOH中的14.51mL25%溶液(w/w)中的6-氯-4,5-二甲基哒嗪-3-胺(CAS-Nr.76593-36-7,500mg,3.17mmol,1.0当量)加热1小时。使反应混合物在DCM与水之间分离。用盐水洗涤有机相且干燥(无水Na2SO4)。通过使用旋转蒸发器去除挥发性组分且经由MPLC(Biotage Isolera；25g SNAP NH2柱：己烷->己烷/EtOAc1/1)纯化粗制混合物，获得250mg(49%产率)的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,d6-DMSO):δ[ppm]=1.98(s,3H),2.00(s,3H),5.49(s,3H),NH 2未归属。
步骤2：{1-[4-(6-甲氧基-7,8-二甲基-3-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)苯基]环丁基}氨基甲酸叔丁酯
在120℃下将粗制(1-{4-[溴(苯基)乙酰基]苯基}环丁基)氨基甲酸叔丁酯[其是以与中间体实施例Int-1-A所述类似的方式制备的](391mg，约80%纯度，0.710mmol,1.0当量)、6-甲氧基-4,5-二甲基哒嗪-3-氨基[其是以与中间体实施例Int-34步骤1所述类似的方式制备的，108mg,0.710mmol,1.0当量]以及N,N-二异丙基乙胺(140μL,0.780mmol,1.1当量)于丁腈(4.9mL)中的混合物加热3小时。经冷却，在真空中浓缩反应混合物。经由MPLC(Biotage Isolera；25g SNAP柱：己烷/EtOAc9/1->己烷/EtOAc2/3)纯化粗制混合物，获得105mg(28%产率)的标题化合物。
UPLC-MS(方法2):RT=1.68min;m/z=499(M+H)+。
中间体实施例Int-35:
(1-{4-[7,8-二甲基-6-(甲硫基)-3-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]苯基}环丁基)氨基甲酸叔丁酯
步骤1：4,5-二甲基-6-(甲硫基)哒嗪-3-胺
在单模式微波炉中将6-氯-4,5-二甲基哒嗪-3-胺(CAS-Nr.76593-36-7,400mg,2.54mmol,1.0当量)以及于10.4mL乙醇中的甲硫醇钠(196mg,2.79mmol,1.1当量)加热至130℃1小时。使反应混合物在DCM与水之间分离。用盐水洗涤有机相并用硫酸钠干燥。经由Whatman过滤器过滤所得混合物并在真空中去除挥发性组分。经由MPLC(Biotage Isolera；50g SNAP柱：DCM/乙醇95/5->DCM/乙醇4/1)纯化粗制混合物，获得182mg(21%产率)纯度为50%(UPLC，面积%)的标题化合物。
UPLC-MS(方法2):RT=0.76min;m/z=170(M+H)+。
步骤2：(1-{4-[7,8-二甲基-6-(甲硫基)-3-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]苯基}环丁基)氨基甲酸叔丁酯
在125℃下将粗制(1-{4-[溴(苯基)乙酰基]苯基}环丁基)氨基甲酸叔丁酯[其是以与中间体实施例Int-1-A所述类似的方式制备的](540mg，约80%纯度，0.970mmol,1.0当量)、4,5-二甲基-6-(甲硫基)-哒嗪-3-胺(其是以与中间体实施例Int-35步骤1所述类似的方式制备的，181mg，约50%纯度，1.07mmol,1.1当量)以及N,N-二异丙基乙胺(170μL,0.970mmol,1.1当量)于丁腈(4.7mL)中的混合物加热4小时。经冷却，在真空中浓缩反应混合物。经由反相制备型HPLC纯化粗制混合物，获得105mg(19%产率)的标题化合物。
UPLC-MS(方法2):RT=1.74min;m/z=516(M+H)+。
中间体实施例Int-36:
{1-[4-(6-乙氧基-7,8-二甲基-3-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)苯基]环丁基}氨基甲酸叔丁酯
步骤1：6-乙氧基-4,5-二甲基哒嗪-3-胺
在单模式微波炉中将6-氯-4,5-二甲基哒嗪-3-胺(CAS-Nr.76593-36-7,500mg,3.17mmol,1.0当量)以及于乙醇(16mL,21w/w-%,53.9mmol,17当量)中的乙醇钠加热至130℃2小时。使反应混合物在DCM与水之间分离。用盐水洗涤有机相并用硫酸钠干燥。经由Whatman过滤器过滤所得混合物并在真空中去除挥发性组分。经由MPLC(Biotage Isolera；28g NH2-SNAP柱：己烷->己烷/EtOAc1/1)纯化粗制混合物，获得267mg(50%产率)的标题化合物。
UPLC-MS(方法2)：RT=0.78min；m/z=168(M+H)+。
步骤2：{1-[4-(6-乙氧基-7,8-二甲基-3-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)苯基]环丁基}氨基甲酸叔丁酯
在125℃下将粗制(1-{4-[溴(苯基)乙酰基]苯基}环丁基)氨基甲酸叔丁酯[其是以与中间体实施例Int-1-A所述类似的方式制备的](300mg，约80%纯度，0.540mmol,1.0当量)、6-乙氧基-4,5-二甲基哒嗪-3-胺(其是以与中间体实施例Int-36步骤1所述类似的方式制备的，124mg，约80%纯度，0.590mmol,1.1当量)以及N,N-二异丙基乙胺(100μL,0.590mmol,1.1当量)于丁腈(3.3mL)中的混合物加热3.5小时。经冷却，在真空中浓缩反应混合物。经由制备型MPLC(Biotage Isolera；50g SNAP柱：己烷/EtOAc9/1->己烷/EtOAc1/1)纯化粗制混合物，获得220mg(70%产率)的标题化合物。
UPLC-MS(方法2)：RT=1.74min；m/z=514(M+H)+。
实施例1：
1-[4-(6-甲基-3-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)苯基]环丁胺
向以与中间体实施例Int-1所述类似的方式制备的{1-[4-(6-甲基-3-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)苯基]-环丁基}氨基甲酸叔丁酯(200mg,0.440mmol,1.0当量)于DCM(2.2mL)和甲醇(1.8mL)中的混合物添加4M氯化氢的二氧六环(2.2mL,8.80mmol,20.0当量)溶液，且在rt下将混合物搅拌过夜。将混合物倾倒至冰上，用氢氧化钠水溶液(2N)制成碱性并用DCM萃取。用盐水洗涤合并的有机相，干燥并在真空中浓缩。通过从二异丙醚结晶实现纯化。过滤所得固体且在高度真空下干燥过夜，获得130mg(83%产率)的标题化合物。
UPLC-MS(方法2):RT=1.20min;m/z=355.68(M+H)。
1H-NMR(400MHz,MeOD):δ[ppm]=1.96(m,1H),2.24(m,1H),2.54-2.64(m,2H),2.67(s,3H),2.70-2.84(m,2H),7.49-7.65(m,7H),7.66-7.71(m,2H),7.80(d,1H),8.32(d,1H),NH 2未归属。
实施例2：
1-[4-(6-乙基-3-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)苯基]环丁胺
向以与中间体实施例Int-2所述类似的方式制备的{1-[4-(6-乙基-3-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)苯基]环丁基}氨基甲酸叔丁酯(300mg,0.608mmol,1.0当量)于DCM(3.9mL)和MeOH(2.5mL)中的混合物添加4M氯化氢的二氧六环(3.0mL,12.2mmol,20.0当量)溶液且在rt下将混合物搅拌过夜。将混合物倾倒至冰上，用氢氧化钠水溶液(2N)制成碱性并用DCM萃取。用盐水洗涤合并的有机相，干燥并在真空中浓缩。通过从二异丙醚结晶实现纯化。过滤所得固体且在高度真空下干燥过夜，获得119mg(52%产率)的标题化合物。
UPLC-MS(方法4)：RT=1.37min；m/z=369.29(M+H)。
1H-NMR(400MHz,d6-DMSO):δ[ppm]=1.18(t,3H),1.59(m,1H),1.82-2.20(m,5H),2.25-2.39(m,2H),2.73(q,2H),7.20(d,1H),7.31-7.38(m,2H),7.39-7.56(m,7H),8.06(d,1H)。
实施例3：
1-{4-[3-苯基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]苯基}环丁胺
向以与中间体实施例Int-3所述类似的方式制备的(1-{4-[3-苯基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]苯基}环丁基)氨基甲酸叔丁酯(680mg,1.177mmol,1.0当量)于DCM(7.6mL)和甲醇(4.8mL)中的混合物添加4M氯化氢的二氧六环(5.9mL,23.5mmol,20.0当量)中的溶液且在rt下将混合物搅拌过夜。将混合物倾倒至冰上，用氢氧化钠水溶液(2N)制成碱性并用EtOAc(3×)萃取。用盐水洗涤合并的有机相，干燥并在真空中浓缩。通过从二异丙醚结晶实现纯化。过滤所得固体且在高度真空下干燥过夜，获得440mg(92%产率)的标题化合物。
UPLC-MS(方法4)：RT=1.40min；m/z=393.58(M-NH2)+。
1H-NMR(400MHz,d6-DMSO):δ[ppm]=1.60(m,1H),1.85-2.25(m,5H),2.27-2.39(m,2H),7.40(d,2H),7.45-7.61(m,7H),7.67(d,1H),8.46(d,1H)。
实施例4：
2-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-3-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-羧酸乙酯
向以与中间体实施例Int-4所述类似的方式制备的2-(4-{1-[(叔丁氧羰基)氨基]环丁基}苯基)-3-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-羧酸乙酯(0.96g,1.87mmol)于DCM(12.0mL)和甲醇(7.6mL)中的混合物添加4M盐酸的二氧六环(9.4mL)溶液且在rt下将混合物搅拌2小时。将混合物倾倒至冰上，用氢氧化钠水溶液(2N)制成碱性并用DCM萃取。用盐水洗涤合并的有机相，干燥并在真空中浓缩。使用2.5g氨基甲酸酯重复反应且合并来自两次反应的粗制产物。通过在二氧化硅上色谱层析(梯度洗脱：95:5DCM:乙醇至8:2DCM:乙醇)实现纯化，获得两馏分的标题化合物(0.8g，88%纯度；以及1.6g，93%纯度)。
UPLC-MS(方法3)：RT=0.97min；m/z=413.44(M+H)。
实施例5:
2-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-3-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-甲酰胺
在130℃下将以与实施例4所述类似的方式制备的2-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-3-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-羧酸乙酯(1.00g,93%纯度)和氨(17.3mL的7M溶液，于甲醇中)的混合物在微波辐照下加热5小时。通过减压蒸馏来去除挥发性组分。从甲醇/二异丙醚结晶，获得黄色固体状的标题化合物(672mg,72%产率)。
UPLC-MS(方法2)：RT=0.99min；m/z=366.59(M-NH2)。
1H-NMR(400MHz,d6-DMSO):δ[ppm]=8.26(d,1H),7.87(br s,1H),7.69(d,1H),7.61-7.63(m,2H),7.55-7.57(m,3H),7.44-7.53(m,3H),7.39(d,2H),2.29-2.36(m,2H),1.89-2.06(m,5H),1.55-1.65(m,1H)。
实施例6:
1-[4-(6-甲氧基-3-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)苯基]环丁胺
向以与中间体实施例Int-5所述类似的方式制备的(1-{4-[3-苯基-6-甲氧基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]苯基}环丁基)氨基甲酸叔丁酯(550mg,1.17mmol)于DCM(7.5mL)和MeOH(0.8mL)中的混合物添加于二氧六环(5.8mL,23.4mmol,20.0当量)中的4M氯化氢溶液，并且在室温下将所得混合物搅拌12小时。将所得混合物添加至冰水中，用氢氧化钠水溶液(2N)制成碱性，且用EtOAc(3×25mL)萃取。洗涤合并的有机相，干燥(无水Na2SO4)并减压浓缩。使用MPLC(Biotage Isolera；100g SNAP柱：100%DCM3.5min，梯度变至95%DCM/5%MeOH1min，95%DCM/5%MeOH3.5min，梯度变至90%DCM/10%MeOH1min，90%DCM/10%MeOH4.5min)纯化所得材料，获得1-[4-(6-甲氧基-3-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基苯基]环丁胺(379mg,83%产率)：
UPLC-MS(方法3):RT=1.28min;m/z(相对强度)371(95,(M+H)+)。
1H-NMR(DMSO-d6):δ[ppm]1.52-1.66(m,1H),1.87-2.08(m,3H),2.05-2.28(br m,2H),2.28-2.38(m,2H),3.79(s,3H),6.91(d,J=9.6Hz,1H),7.35(d,J=8.7Hz,2H),7.40-7.53(m,3H),7.49(d,8.5Hz,2H),7.57(ddm,J=8.3,1.5Hz,2H),8.05(d,J=9.6Hz)。
实施例7:
1-[4-(6-溴-8-甲氧基-3-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)苯基]环丁胺
向以与中间体实施例Int-7所述类似的方式制备的(1-{4-[3-苯基-6-溴-8-甲氧基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]苯基}环丁基)氨基甲酸叔丁酯(100mg,0.18mmol)于二氧六环(4mL)中的溶液添加三氟甲磺酸(0.61mL,1.8mmol,10.0当量)，且在室温下将所得混合物搅拌12小时。将所得混合物添加至冰水中，用氢氧化钠水溶液(2N)制成碱性，且用EtOAc(3×25mL)萃取。洗涤合并的有机相，干燥(无水Na2SO4)并减压浓缩。使用MPLC(BiotageIsolera；SNAP10g柱：100%DCM4.0min，梯度变至95%DCM/5%MeOH1min，95%DCM/5%MeOH3.5min，梯度变至90%DCM/10%MeOH1min，90%DCM/10%MeOH3.5min，梯度变至80%DCM/20%MeOH6min，80%DCM/20%MeOH4.7min)纯化所得材料，获得材料(40mg)，其通过制备型HPLC(水自动纯化系统，装配有泵254、样品管理器2767、CFO、DAD2996、ELSD2424以及SQD3001，使用Xselect CSH C185μM100×30mm柱；60%具有1%HCO2H的水/40%甲醇1min，梯度变至10%具有1%HCO2H的水/90%甲醇7min)而进一步纯化，获得1-[4-(6-溴-8-甲氧基-3-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)苯基]环丁胺(15mg,18%)：
UPLC-MS(方法3):RT=1.32min;m/z(相对强度)432(95,(M+H-17)+),449(60,(M+H)+)。
1H-NMR(DMSO-d6):δ[ppm]1.55-1.65(m,1H),1.90-2.00(m,1H),2.03-2.11(m,2H),2.30-2.38(m,2H),4.10(s,3H),7.03(s,1H),7.36(d,J=8.6Hz,2H),7.45-7.54(m,7H)。
实施例8:
2-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-3-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-羧酸
向以与实施例4所述类似的方式制备的2-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-3-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-羧酸乙酯(260mg,0.63mmol)于甲醇(1.5mL)中的溶液添加氢氧化钠水溶液(3N,0.63mL,1.89mmol,3.0当量)，并且在50℃下将所得混合物搅拌1小时。将所得混合物添加至冰水中，用柠檬酸水溶液(10%)制成微酸性，并且用DCM(3×25mL)洗涤。将水相制成碱性且使用盐酸(1N)调节至pH4。通过过滤收集沉淀物，用水洗涤且在高度真空下干燥过夜，产生218mg(88%产率)的标题化合物。
UPLC-MS(方法1):RT=0.71min;m/z(ESneg)=383(M-H)-。
1H-NMR(DMSO-d6,+1滴TFA-d):δ[ppm]1.77(m,1H),1.10(m,1H),2.40-2.64(m,4H,由溶剂信号部分遮蔽),7.40-7.60(d,7H),7.68(d,2H),7.78(d,1H),8.30(d,1H),8.50(m,1H)。
实施例9:
1-[4-(6,8-二甲氧基-3-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)苯基]环丁胺
向以与中间体实施例Int-7所述类似的方式制备的(1-{4-[3-苯基-6,8-二甲氧基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]苯基}环丁基)氨基甲酸叔丁酯(0.18g,0.37mmol)于甲醇(2.2mL)和DCM(3.5mL)中的溶液添加氯化氢(4M，于二氧六环中，1.8mL,7.3mmol,20.0当量)，并且在室温下将所得混合物搅拌20小时。将所得混合物添加至冰水中，用氢氧化钠水溶液(2N)制成碱性，且用EtOAc(3×25mL)萃取。干燥(Na2SO4)合并的有机相并减压浓缩。使用MPLC(Biotage Isolera；10g SNAP柱：100%DCM6.0min，梯度变至95%DCM/5%MeOH4min，95%DCM/5%MeOH5min，梯度变至90%DCM/10%MeOH3.5min)纯化所得材料，获得1-[4-(6,8-二甲氧基-3-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)苯基]环丁胺(0.11g,79%)：
UPLC-MS(方法3):RT=1.31min;m/z(相对强度)384(100,(M+H-17)+),401(70,(M+H)+)。
1H-NMR(DMSO-d6):δ[ppm]1.52-1.65(m,1H),1.88-2.07(m,5H),2.27-2.38(m,2H),3.77(s,3H),4.03(s,3H),6.40(s,1H),7.34(d,J=8.5Hz,2H),7.39-7.50(m,5H),7.51-7.56(m,2H)。
实施例10:
2-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-8-甲氧基-3-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-甲酰胺
向以与中间体实施例Int-10所述类似的方式制备的2-(4-{1-[(叔丁氧羰基)氨基]环丁基}苯基)-8-甲氧基-3-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-羧基酰胺(0.095g,0.18mmol)于MeOH(1mL)和DCM(1.8mL)中的溶液添加氯化氢(4M，于二氧六环中，0.9mL,3.7mmol,20.0当量)，并且在室温下将所得混合物搅拌3天。将所得混合物添加至冰水中，用氢氧化钠水溶液(2N)制成碱性，且用EtOAc(3×50mL)萃取。干燥(无水Na2SO4)合并的有机相并减压浓缩。使用制备型HPLC(水自动纯化系统，装配有泵254、样品管理器2767、CFO、DAD2996、ELSD2424以及SQD3001，使用Xselect CSH C185μM100×30mm柱；60%具有1%HCO2H的水/40%MeOH1min，梯度变至10%具有1%HCO2H的水/90%MeOH7min)纯化所得材料，获得2-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-8-甲氧基-3-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-甲酰胺(0.020g,31%)：
UPLC-MS(方法3):RT=1.03min;m/z(相对强度)397(100,(M+H-17)+),414(50,(M+H)+);ES-m/z(相对强度)412(70,(M-H)-)。
1H-NMR(DMSO-d6):δ[ppm]1.53-1.66(m,1H),1.89-2.07(m,5H),2.12(br s,2H).2.28-2.38(m,2H),4.07(s,3H),7.15(s,1H),7.37(d,J=8.5Hz,2H),7.42-7.56(m,6H),7.56-7.62(m,2H),7.82(br s,1H)。
实施例11:
1-[4-(8-甲氧基-3-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)苯基]环丁胺
向以与中间体实施例Int-11所述类似的方式制备的{1-[4-(8-甲氧基-3-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)苯基]环丁基}氨基甲酸叔丁酯(0.055g,0.12mmol)于MeOH(0.7mL)和DCM(1.1mL)混合物中的溶液添加浓HCl水溶液(约12N,0.6mL)。在室温下将所得混合物搅拌60小时，然后倾倒至冰水(15mL)上。用2N NaOH溶液将所得混合物制成碱性，然后用EtOAc(3×20mL)萃取。干燥(无水Na2SO4)合并的有机相并减压浓缩。使用制备型HPLC(AgilentPrep1200，装配有2×Prep泵、DLA、MWD、ELSD以及Prep FC，使用XBrigde C185μm100×30mm柱；梯度经17.5min从70%具有0.2%NH3的水/30%CH3CN变至40%具有0.2%NH3的水/60%CH3CN，梯度经2.5min从40%具有0.2%NH3的水/60%CH3CN变至100%CH3CN)纯化所得油状物(34mg)，获得1-[4-(8-甲氧基-3-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)苯基]环丁胺(0.021g,48%产率)：UPLC-MS(方法3):RT=1.18min;m/z(相对强度)371(30,(M+H)+)。
1H-NMR(DMSO-d6):δ[ppm]1.52-1.65(m,1H),1.87-2.13(m,5H),2.12(br s,2H).2.28-2.37(m,2H),4.06(s,3H),6.73(d,J=5.7Hz1H),7.35(d,J=8.7Hz,2H),7.43-7.50(m,5H),7.53,(d,J=8.7Hz,2H)。
以下实施例是以与实施例11类似的方式，通过使相应的氨基甲酸酯中间体与浓HCl水溶液反应来制备的：
实施例17:
1-[4-(6-氯-3-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)苯基]环丁胺
向以与中间体实施例Int-6.2所述类似的方式制备的{1-[4-(6-氯-3-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)苯基]环丁基}氨基甲酸叔丁酯(0.075g,0.15mmol)于MeOH(0.65mL)和DCM(1.0mL)中的溶液添加氯化氢(4M，于二氧六环中，0.8mL,3.2mmol,20.0当量)，并且在室温下将所得混合物搅拌19小时。将所得混合物添加至冰水(50mL)中，用氢氧化钠水溶液(2N)制成碱性，且用EtOAc(2×50mL)萃取。干燥(无水Na2SO4)合并的有机相并减压浓缩。使用二异丙醚重结晶所得材料，获得1-[4-(6-氯-3-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)苯基]环丁胺(0.040g,68%)：
UPLC-MS(方法3):RT=1.32min;m/z(相对强度)358(100,(M+H-17)+),375(60,(M+H)+)。
1H-NMR(DMSO-d6):δ[ppm]1.52-1.65(m,1H),1.87-2.07(m,3H),2.16(br s,2H).2.27-2.37(m,2H),7.35-7.40(m,3H),7.48-7.56(m,7H),8.25(d,J=9.4Hz,1H)。
实施例18:
1-[4-(8-甲氧基-3-苯基-6-乙烯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)苯基]环丁胺
向以与中间体实施例Int-12所述类似的方式制备的{1-[4-(8-甲氧基-3-苯基-6-乙烯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)苯基]环丁基}氨基甲酸叔丁酯(40mg,0.081mmol)于二氧六环(1.7mL)中的溶液添加三氟甲磺酸(0.61mL,1.8mmol,10.0当量)，并且在室温下将所得混合物搅拌12小时。将所得混合物添加至冰水中，用氢氧化钠水溶液(2N)制成碱性，且用EtOAc(3×25mL)萃取。洗涤合并的有机相，干燥(无水Na2SO4)并减压浓缩。使用MPLC(Biotage Isolera；10g SNAP柱：100%DCM3.0min，梯度变至95%DCM/5%MeOH1min，95%DCM/5%MeOH2.5min，梯度变至90%DCM/10%MeOH3min,90%DCM/10%MeOH3.5min)纯化所得材料，获得1-[4-(8-甲氧基-3-苯基-6-乙烯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)苯基]环丁胺(0.022g,70%)：
UPLC-MS(方法3):RT=1.32min;m/z(相对强度)380(95,(M+H-17)+),397(70,(M+H)+)。
1H-NMR(DMSO-d6):δ[ppm]1.54-1.64(m,1H),1.89-2.10(m,5H),2.28-2.36(m,2H),4.11(s,3H),5.63(d,J=11.4Hz,1H),6.27(d,J=17.7Hz,1H),6.64(dd,J=17.7,11.1Hz,1H),7.06(s,1H),7.35(d,J=8.3Hz,2H),7.42-7.53(m,8H)。
以下实施例是以与实施例18类似的方式，通过使相应的氨基甲酸酯中间体与三氟甲磺酸反应来制备的：
实施例50:
1-[4-(6-氯-7,8-二甲基-3-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)苯基]环丁胺
向以与中间体实施例Int-32所述类似的方式制备的{1-[4-(6-氯-7,8-二甲基-3-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)苯基]环丁基}氨基甲酸叔丁酯(179mg,0.360mmol,1.0当量)于DCM(2.29mL)和MeOH(1.44mL)中的混合物添加4M氯化氢的二氧六环(1.78mL,7.12mmol,20.0当量)溶液，并且在rt下将混合物搅拌过夜。将混合物倾倒至冰上，用氢氧化钠水溶液(2N)制成碱性并用DCM萃取。用盐水洗涤合并的有机相，干燥并在真空浓缩。经由MPLC(Biotage Isolera；10g SNAP柱：DCM->DCM/乙醇95/5)纯化粗制混合物，获得64mg(44%产率)的标题化合物。
UPLC-MS(方法2):RT=1.48min;m/z=403(M+H)+。
1H-NMR(400MHz,d6-DMSO):δ[ppm]=1.59(m,1H),1.93(m,1H),2.02(m,2H),2.11(br s,2H),2.31(m,2H),2.35(s,3H),2.64(s,3H),7.37(d,2H),7.46-7.52(m,5H),7.54(d,2H)。
实施例51:
2-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-7,8-二甲基-3-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-羧酸甲酯
在125℃下将粗制(1-{4-[溴(苯基)乙酰基]苯基}环丁基)氨基甲酸叔丁酯[其是以与中间体实施例Int-1-A所述类似的方式制备的](630mg，约90%纯度，1.28mmol,1.0当量)、6-氨基-4,5-二甲基哒嗪-3-羧酸甲酯[其是以与中间体实施例Int-34所述类似的方式制备的](257mg,1.28mmol,1.0当量)、N,N-二异丙基乙胺(220μL,1.28mmol,1.0当量)于丁腈(2.6mL)中的混合物加热17小时。经冷却，使混合物在DCM与水之间分离，剧烈搅拌且经由涂布硅酮的滤纸过滤。在真空中浓缩滤液。经由制备型反相HPLC纯化粗制混合物，获得89mg(16%产率)的游离胺形式的标题化合物。
UPLC-MS(方法2)：RT=1.35min；m/z=427(M+H)+。
1H-NMR(400MHz,MeOD):δ[ppm]=1.75(m,1H),2.06(m,1H),2.24(m,2H),2.44(s,3H),2.56(m,2H),2.71(s,3H),3.93(s,3H),7.38-7.47(m,5H),7.48-7.54(m,2H),7.60(d,2H)。
实施例52:
2-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-7,8-二甲基-3-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-甲酰胺
通过使用单模式微波炉(Biotage)在130℃下将2-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-7,8-二甲基-3-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-羧酸甲酯[其是以与实施例51所述类似的方式制备的](80mg，约90%纯度，0.170mmol,1.0当量)于2.41ml7N氨的MeOH溶液(约100当量的NH3)中的溶液加热2小时。经冷却，在真空中去除挥发性组分。经由MPLC(Biotage Isolera；11gSNAP NH2柱：己烷/EtOAc1:1->EtOAc)纯化粗制混合物，获得54mg(77%产率)的标题化合物。
UPLC-MS(方法2):RT=1.22min;m/z=412(M+H)+。
1H-NMR(400MHz,MeOD):δ[ppm]=1.74(m,1H),2.06(m,1H),2.24(m,2H),2.48(s,3H),2.55(m,2H),2.70(s,3H),7.38-7.48(m,5H),7.52-7.57(m,2H),7.60(d,2H)。
实施例53:
1-[4-(6-甲氧基-7,8-二甲基-3-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)苯基]环丁胺
向{1-[4-(6-甲氧基-7,8-二甲基-3-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)苯基]环丁基}氨基甲酸甲基叔丁酯[其是以与中间体实施例Int-34所述类似的方式制备的](80mg，约80%纯度，0.160mmol,1.0当量)于DCM(1.03mL)和MeOH(0.65mL)中的溶液添加4M氯化氢的二氧六环(0.80mL,3.21mmol,20.0当量)溶液，并且在rt下将混合物搅拌过夜。将混合物倾倒至冰上，用氢氧化钠水溶液(2N)制成碱性并用DCM萃取。用盐水洗涤合并的有机相，干燥并在真空中浓缩。经由制备型HPLC纯化粗制混合物，获得44mg(62%产率)的标题化合物。
UPLC-MS(方法2)：RT=1.48min；m/z=399(M+H)+。
1H-NMR(400MHz,d6-DMSO):δ[ppm]=1.61(m,1H),1.94(m,1H),2.05(m,2H),2.16(s,3H),2.34(m,2H),2.52(s,3H),3.81(s,3H),7.32-7.42(m,3H),7.45(m,2H),7.51(m,2H),7.55(m,2H),NH2未归属。
实施例54:
1-{4-[7,8-二甲基-6-(甲硫基)-3-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]苯基}环丁胺
向以与中间体实施例Int-35所述类似的方式制备的(1-{4-[7,8-二甲基-6-(甲硫基)-3-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]苯基}环丁基)氨基甲酸叔丁酯(95mg,0.190mmol,1.0当量)于DCM(1.19mL)和MeOH(0.75mL)中的混合物添加4M氯化氢的二氧六环(0.92mL,3.69mmol,20.0当量)溶液，并且在rt下将混合物搅拌过夜。将混合物倾倒至冰上，制成碱性，用DCM处理且经由相分离器过滤。在真空中去除有机相的挥发性组分，获得75mg(94%产率)的标题化合物。
UPLC-MS(方法2)：RT=1.55min；m/z=415(M+H)+。
1H-NMR(400MHz,d6-DMSO):δ[ppm]=1.60(m,1H),1.87-2.09(m,3H),2.12(br s,2H),2.22(s,3H),2.33(m,2H),2.38(s,3H),2.55(s,3H),7.33-7.50(m,5H),7.51-7.60(m,4H)。
实施例55:
1-[4-(6-乙氧基-7,8-二甲基-3-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)苯基]环丁胺
向以与中间体实施例Int-36所述类似的方式制备的{1-[4-(6-乙氧基-7,8-二甲基-3-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)苯基]环丁基}氨基甲酸叔丁酯(210mg,0.410mmol,1.0当量)于DCM(2.64mL)和MeOH(1.66mL)中的混合物添加4M氯化氢的二氧六环(2.05mL,8.19mmol,20.0当量)溶液，并且在rt下将混合物搅拌过夜。将混合物倾倒至冰上，制成碱性，用DCM处理且经由相分离器过滤。在真空中去除有机相的挥发性组分，获得145mg(82%产率)的标题化合物。
UPLC-MS(方法2)：RT=1.56min；m/z=414(M+H)+。
1H-NMR(400MHz,d6-DMSO):δ[ppm]=1.30(t,3H),1.59(m,1H),1.87-2.10(m,5H),2.15(s,3H),2.33(m,2H),2.51(s,3H),4.17(q,2H),7.34(m,2H),7.37-7.50(m,4H),7.50-7.56(m,3H)。
实施例56:
2-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-3-苯基-8-(1H-吡唑-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-羧酸甲酯
在高压釜中向以与实施例19所述类似的方式制备的1-{4-[6-氯-3-苯基-8-(1H-吡唑-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]苯基}环丁胺(0.59g,1.34mmol)于MeOH(2.2mL)和THF(0.2mL)中的溶液添加1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)(0.22g,0.27mmol,0.20当量)和三乙胺(0.20mL,1.47mmol,1.1当量)。用CO(约5巴)将高压釜冲洗3次，然后用CO(5.2巴)加压，在室温下搅拌30min，且短暂地置于降低的气氛(0.06巴)中。然后用CO(5.9巴，在20℃下)对高压釜加压，加热至110℃，并且在此温度下搅拌22小时。减压浓缩所得溶液。使用MPLC(Biotage Isolera；SNAP25g柱：100%DCM2.0min，梯度变至95%DCM/5%MeOH1.0min，95%DCM/5%MeOH2.5min，梯度变至90%DCM/10%MeOH1.5min，90%DCM/10%MeOH4.5min)纯化所得材料，获得不纯材料(0.45g)。使用制备型HPLC(Agilent Prep 1200，装配有2×Prep泵、DLA、MWD、ELSD以及Prep FC，使用XBrigde C185μm100×30mm柱；梯度经17.5min从70%具有0.2%NH3的水/30%CH3CN变至40%具有0.2%NH3的水/60%CH3CN，梯度经2.5min从40%具有0.2%NH3的水/60%CH3CN变至100%CH3CN)进一步纯化一部分材料，获得2-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-3-苯基-8-(1H-吡唑-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-羧酸甲酯(0.013g,17%，基于11%的纯化)：
UPLC-MS(方法3):RT=1.28min;m/z(相对强度)448(100(M+H-17)+),465(80,(M+H)+);ES-m/z(相对强度)463(40,(M-H)-)。
1H-NMR(d6-DMSO):δ1.56-1.67(m,1H),1.91-2.00(m,1H),2.02-2.11(m,2H),2.32-2.39(m,2H),3.88(s,3H),7.42(d,J=8.6Hz,2H),7.51-7.58(m,5H),7.65(d,J=8.3Hz,2H),7.77(d,J=2.3Hz,1H),7.98(br s,1H),8.28(s,1H)。
以下实施例是以与实施例56类似的方式，通过在1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)的存在下使相应的卤化物与MeOH和CO反应来制备的：
实施例59:
{1-[4-(8-乙酰氨基-3-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)苯基]环丁基}氨基甲酸叔丁酯
在130℃下将以与实施例31所述类似的方式制备的2-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-3-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-羧酸甲酯(0.040g,0.10mmol)于氨的MeOH(7N,0.7mL,5.0mmol,50当量)溶液中的溶液在微波装置中辐照90min。减压浓缩所得混合物。将所得材料与二异丙醚一起研磨，获得{1-[4-(8-乙酰氨基-3-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)苯基]环丁基}氨基甲酸叔丁酯(0.025g,60%)：
UPLC-MS(方法3):RT=1.17min;m/z(相对强度)367(100,(M+H-17)+),384(70,(M+H)+)。
1H-NMR(DMSO-d6):δ[ppm]1.54-1.69(m,1H),1.90-2.01(m,1H),2.03-2.13(m,2H),2.31-2.40(m,2H),7.41(d,J=8.5Hz,2H),7.48-7.56(m,5H),7.61(d,J=8.5Hz,2H),7.75(d,J=4.7Hz,1H),8.41(br s,1H),8.63(d,J=4.7Hz,1H),9.25(br s,1H)。
以下实施例是以与实施例59类似的方式，通过使相应的酯与氨反应来制备的：
以下实施例是以与实施例59类似的方式，通过使相应的酯与甲胺反应来制备的：
以下实施例是以与实施例59类似的方式，通过使相应的酯与乙胺反应来制备的：
实施例67:
2-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-3-苯基-8-(1H-吡唑-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-羧酸
向以与实施例56所述类似的方式制备的2-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-3-苯基-8-(1H-吡唑-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-羧酸甲酯(0.19g,0.41mmol)于MeOH(5mL)中的溶液添加NaOH水溶液(10%0.65mL,1.64mmol,4.0当量)。在室温下将所得混合物搅拌48小时。将水(10mL)添加至所得混合物中且使用2N HCl水溶液将pH调节至pH4。通过过滤收集所得沉淀，且从二甲基亚砜重结晶，获得2-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-3-苯基-8-(1H-吡唑-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-羧酸(0.012g,6%)：
UPLC-MS(方法3):RT=0.70min;m/z(相对强度)434(40(M+H-17)+),451(100,(M+H)+);ES-m/z(相对强度)449(70,(M-H)-),899(50,(2M-H)-),
1H-NMR(DMSO-d6):δ[ppm]1.70-1.83(m,1H),2.04-2.17(m,1H),2.03-2.13(m,2H),2.53-2.64(m,3.5H由溶剂峰部分遮蔽),7.50(d,J=8.5Hz,2H),7.52-7.58(m,5H),7.75-7.80(m,3H),7.97(d,J=2.3Hz,1H),8.30(s,1H)。
实施例68:
2-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-N-甲基-3-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-甲酰胺
向以与实施例8所述类似的方式制备的2-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-3-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-羧酸(0.15g,0.39mmol)和甲胺(2M，于THF中，1.43mL,2.93mmol,7.5当量)于DMF(1mL)中的溶液添加PYBOP(0.22g,0.43mmol,1.10当量)和N,N-二异丙基乙胺(0.27mL,1.56mmol,4.0当量)。在室温下将所得混合物搅拌25小时，然后用水(10mL)处理。用EtOAc(4×15mL)萃取所得混合物水溶液。用水(2×15mL)洗涤合并的有机相，干燥(无水Na2SO4)，并减压浓缩。将所得材料与MeOH一起研磨，获得2-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-N-甲基-3-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-甲酰胺(0.085g,55%)：
UPLC-MS(方法3):RT=1.09min;m/z(相对强度)381(100(M+H-17)+),398(70,(M+H)+),795(10,(2M+H)+);ES-m/z(相对强度)396(40,(M-H)-)。
1H-NMR(DMSO-d6):δ[ppm]1.55-1.66(m,1H),1.89-2.08(m,5H),2.28-2.38(m,2H),2.78(d,J=4.7Hz,3H),7.38(d,J=8.3Hz,2H),7.46-7.56(m,5H),7.61(dd,J=7.7,1.3Hz,2H),7.68(d,J=9.4Hz,1H),8.16(br q,J=4.7Hz,1H),8.26(s,1H)。
以下实施例是以与实施例68类似的方式，通过合适的羧酸与合适的胺的PYBOP介导的反应来制备的：
实施例72:
3-{2-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-3-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基}丙酸甲酯
步骤1：(2E)-3-[6-溴-2-(4-{1-[(叔丁氧羰基)氨基]环丁基}苯基)-3-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基]丙烯酸甲酯
将以与中间体实施例Int-6所述类似的方式制备的(1-{4-[3-苯基-6,8-二溴咪唑并[1,2-b]哒嗪2-基]苯基}环丁基)氨基甲酸叔丁酯(0.50g,0.84mmol)、丙烯酸甲酯(0.11mL,1.3mmol,1.5当量)以及三乙胺(0.13mL,0.96mmol,1.1当量)于乙腈(6mL)中的溶液置于氩气氛中。向其添加三(2-甲苯基)膦(0.043g,0.14mmol,0.17当量)和乙酸钯(II)(0.013g,0.059mmol,0.07当量)。在150℃将所得混合物在微波装置中辐照60min。然后将所得混合物添加至水(15mL)中。用EtOAc(2×25mL)萃取所得混合物。用水(25mL)洗涤合并的有机相，干燥(Na2SO4)，并减压浓缩。使用MPLC(Biotage Isolera；Snap10g柱，100%己烷1.5min，梯度变至80%己烷/20%EtOAc1.0min，80%己烷/20%EtOAc2.0min，梯度变至50%己烷/50%EtOAc3.0min，50%己烷/50%EtOAc4.0min，梯度变至100%EtOAc4.5min，100%EtOAc7.7min)纯化所得材料，获得(2E)-3-[6-溴-2-(4-{1-[(叔丁氧羰基)氨基]环丁基}苯基)-3-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基]丙烯酸甲酯(0.50g,99%)，其不进一步纯化而使用。
步骤2：3-{2-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-3-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基}丙酸甲酯
在室温下，将以与实例72步骤1所述类似的方式制备的(2E)-3-[6-溴-2-(4-{1-[(叔丁氧羰基)氨基]环丁基}苯基)-3-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基]丙烯酸甲酯(0.50g,0.83mmol)和10%钯炭(0.26g)于乙醇(14mL)和THF(5mL)混合物中的混合物置于氢气氛中并保持1小时。用额外的10%钯炭(0.26g)处理所得混合物且将其置于氢气氛中并保持1小时。通过过滤去除固体且用乙醇(20mL)洗涤。用10%钯炭(0.26g)处理合并的有机溶液且将其置于氢气氛中并保持1小时。通过过滤去除固体且用乙醇(20mL)洗涤。减压浓缩合并的有机溶液。使用MPLC(Biotage Isolera；Snap25g柱，100%己烷2.0min，梯度变至80%己烷/20%EtOAc1.5min，梯度变至74%己烷/26%EtOAc2.5min，梯度变至70%己烷/30%EtOAc2.0min，梯度变至50%己烷/50%EtOAc3.0min，50%己烷/50%EtOAc6.4min，梯度变至25%己烷/75%EtOAc3.5min，25%己烷/75%EtOAc5.3min，梯度变至100%EtOAc5.3min，100%EtOAc21.2min)纯化所得材料。使用制备型HPLC(Agilent Prep 1200，装配有2×Prep泵、DLA、MWD、ELSD以及Prep FC，使用XBrigde C185μm100×30mm柱；梯度经1.0min从100%具有0.1%HCO2H的水变至70%具有0.1%HCO2H的水/30%MeOH，梯度经7.0min变至30%具有0.1%HCO2H的水/70%MeOH，梯度经0.1min变至100%MeOH，100%MeOH1.9min)进一步纯化所得材料，获得3-{2-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-3-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基}丙酸甲酯(0.003g,1%)：
UPLC-MS(方法3):RT=0.97min;m/z(相对强度)410(500(M+H-17)+),427(60,(M+H)+)。
1H-NMR(CD3OD):δ[ppm]1.76-1.89(m,1H),2.04-2.18(m,1H),2.30-2.41(m,2H),2.58-2.69(m,2H),2.97(t,J=7.4Hz,2H),3.40(t,J=7.5Hz,2H),3.68(s,3H),7.10(d,J=4.5Hz,1H),7.41-7.47(m,5H),7.48-7.53(m,2H),7.65(d,J=8.5Hz,2H),8.29(d,J=4.7Hz,1H)。
实施例73:
1-{4-[6-甲氧基-3-苯基-8-(1H-吡唑-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]苯基}环丁胺
在120℃下将以与实施例19所述类似的方式制备的1-{4-[6-氯-3-苯基-8-(1H-吡唑-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]苯基}环丁胺(0.14g,0.32mmol)和甲醇钠(0.051g,0.95mmol,3.0当量)于MeOH(0.8mL)中的溶液在微波装置中辐照90min。将所得混合物添加至10mL水中。用DCM(3×15mL)萃取混合物水溶液，干燥(无水Na2SO4)，并减压浓缩。使用MPLC(Biotage Isolera；Snap10g柱，100%己烷2.0min，梯度变至80%己烷/20%EtOAc1.0min，80%己烷/20%EtOAc3.0min，梯度变至50%己烷/50%EtOAc2.5min，50%己烷/50%EtOAc3.5min，梯度变至100%EtOAc3.0min，100%EtOAc4.8min)纯化所得材料，获得油状物，将其与MeOH一起研磨，获得1-{4-[6-甲氧基-3-苯基-8-(1H-吡唑-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]苯基}环丁胺(0.052g,36%)：
UPLC-MS(方法3):RT=1.37min;m/z(相对强度)420(100(M+H-17)+),437(60,(M+H)+);ES-m/z(相对强度)435(80,(M-H)-)。
1H-NMR(DMSO-d6):δ[ppm]1.55-1.66(m,1H),1.87-2.13(m,5H),2.29-2.39(m,2H),3.82(s,3H),7.32(s,1H),7.39(d,J=8.5Hz,2H),7.42-7.53(m,3H),7.56-7.62(m,4H),7.69(d,J=2.1Hz,1H),7.91(br s,1H)。
以下实施例是以与实施例73类似的方式，通过甲醇钠与合适的卤化物的反应来制备的：
以下实施例是以与实施例73类似的方式，通过乙醇钠与合适的卤化物的反应来制备的：
实施例77:
1-[4-(8-丁氧基-6-乙氧基-3-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)苯基]环丁胺
在回流温度下将{1-[4-(6,8-二乙氧基-3-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)苯基]环丁基}氨基甲酸乙酯(0.12g,0.24mmol)和氢氧化钾(粉末，0.077g,1.17mmol,5.0当量)于正丁醇(2.5mL)中的混合物加热24小时。将所得混合物冷却至室温且在4:1DCM/异丙醇溶液(50mL)与水(50mL)之间分离。用饱和NaCl水溶液(25mL)洗涤有机相，干燥(无水Na2SO4)，并减压浓缩。使用MPLC(Biotage Isolera；SNAP10g柱：100%DCM4.0min，梯度变至95%DCM/5%MeOH1min，95%DCM/5%MeOH3.5min，梯度变至90%DCM/10%MeOH1min，90%DCM/10%MeOH3.5min，梯度变至80%DCM/20%MeOH6min，80%DCM/20%MeOH4.7min)纯化所得材料，获得1-[4-(8-丁氧基-6-乙氧基-3-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)苯基]环丁胺(0.013g,9%)：
1H-NMR(DMSO-d6):δ[ppm]0.97(t,J=7.5Hz,3H),1.30(t,J=7.0Hz,3H),1.49(六重峰,J=7.5Hz,2H),1.56-1.67(m,1H),1.83表观(五重峰,J=7.0Hz,2H),1.91-2.24(m,5H),2.31-2.39(m,2H),4.17(q,J=7.3Hz,2H),4.30(t,J=6.6Hz,2H),6.40(s,1H),7.37(d,J=8.5Hz,2H),7.40-7.50(m,5H),7.53-7.56(m,2H)。
实施例78:
1-[4-(6-乙氧基-3-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)苯基]环丁胺
在120℃下将以与中间体实施例Int-6.2所述类似的方式制备的{1-[4-(6-氯-3-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)苯基]环丁基}氨基甲酸叔丁酯(0.050g,0.11mmol)和氢氧化钾(粉末，0.050g,0.89mmol,8.5当量)于乙醇(0.8mL)中的混合物在微波装置中辐照120min。将所得混合物添加至冰水(10mL)中。用4:1DCM/异丙醇溶液(4×10mL)萃取混合物水溶液。干燥(无水Na2SO4)合并的有机相并减压浓缩。使用MPLC(Biotage Isolera；SNAP10g柱：100%DCM4.0min，梯度变至95%DCM/5%MeOH1min，95%DCM/5%MeOH3.5min，梯度变至90%DCM/10%MeOH1min，90%DCM/10%MeOH3.5min，梯度变至80%DCM/20%MeOH6min，80%DCM/20%MeOH4.7min)纯化所得材料，获得1-[4-(6-乙氧基-3-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)苯基]环丁胺(0.017g,42%)：
UPLC-MS(方法3):RT=1.39min;m/z(相对强度)368(100(M+H-17)+),385(80,(M+H)+),769(10,(2M+H)+)。
1H-NMR(DMSO-d6):δ[ppm]1.28(t,J=7.0Hz,3H),1.53-1.65(m,1H),1.87-2.08(m,5H),2.27-2.33(m,2H),4.18(q,J=7.0Hz,2H),6.88(d,J=9.6Hz,1H),,1H),7.35(d,J=8.5Hz,2H),7.41-7.56(m,7H),8.03(d,J=9.6Hz,1H)。
实施例79:
2-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-3-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-醇
将以与中间体实施例Int-5所述类似的方式制备的(1-{4-[3-苯基-6-甲氧基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]苯基}环丁基)氨基甲酸叔丁酯(0.25g,0.53mmol)于N-甲基吡咯烷酮(5mL)中的混合物升温至100℃，然后添加硫化钠(0.21g,2.66mmol,5.0当量)且将混合物加热至160℃并保持10分钟。将所得混合物添加至冰水(15mL)中。用2N HCl水溶液将混合物水溶液制成酸性，然后用饱和碳酸氢钠水溶液缓冲。通过过滤去除所得沉淀，用水洗涤，且在50℃下、在真空中干燥，获得2-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-3-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-醇(0.10g,53%)：
UPLC-MS(方法3):RT=0.61min;m/z(相对强度)340(100(M+H-17)+),357(90,(M+H)+),713(20,(2M+H)+);ES-m/z(相对强度)355(100,(M-H)-),711(100,(2M-H)-)。
1H-NMR(DMSO-d6):δ[ppm]1.55-1.66(m,1H),1.86-1.99(m,1H),2.20-2.11(m,2H),2.30-2.38(m,2H),6.70(d,J=9.6Hz,1H),7.32(d,J=8.3Hz,2H),7.38-7.49(m,7H),7.88(d,J=9.6Hz,1H)。
实施例80:
({2-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-3-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}氧基)乙酸甲酯
向以与实施例79所述类似的方式制备的2-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-3-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-醇(0.093g,0.26mmol)于DMF(2.5mL)中的溶液添加碳酸铯(0.26g,0.79mmol,3.0当量)和溴乙酸甲酯(0.03mL,0.31mmol,1.20当量)。在室温下将所得混合物搅拌1小时，然后升温至60℃并保持3小时。用水(10mL)稀释所得混合物。用EtOAc(3×10mL)萃取混合物水溶液。干燥(无水Na2SO4)合并的有机相并减压浓缩。使用制备型HPLC(AgilentPrep1200，装配有2×Prep泵、DLA、MWD、ELSD以及Prep FC，使用XBrigde C185μm100×30mm柱；梯度经1.0min从100%具有0.1%HCO2H的水变至70%具有0.1%HCO2H的水/30%MeOH，梯度经7.0min变至30%具有0.1%HCO2H的水/70%MeOH，梯度经0.1min变至100%MeOH，100%MeOH1.9min)进一步纯化所得材料，获得({2-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-3-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}氧基)乙酸甲酯(0.056g,49%)：
UPLC-MS(方法3):RT=1.21min;m/z(相对强度)412(100(M+H-17)+),429(60,(M+H)+),857(10,(2M+H)+)。
1H-NMR(DMSO-d6):δ[ppm]1.54-1.68(m,1H),1.86-2.11(m,3H),2.30-2.39(m,2H),3.56(s,3H),4.81(s,2H),7.03(d,J=9.6Hz,1H),7.37(d,J=8.5Hz,2H),7.41-7.47(m,5H),7.52(d,J=8.5Hz,2H),8.12(d,J=9.6Hz,1H)。
生物学研究
以下测定可用来说明本发明的化合物的商业用途。
在所选生物测定中对实施例测试一次或多次。当测试一次以上时，以平均值或以中位值形式报告数据，其中
·平均值，也称作算术平均值，表示所获得值的总和除以测试次数，并且
·中位值表示一组值在以升序或降序排列时的中间数。若数据组中的值的数目是奇数，则中位值是中间值。若数据组中的值的数目是偶数，则中位值是两个中间值的算术平均值。
各实施例合成一次或多次。当合成多于一次时，来自生物测定的数据表示利用从测试一个或多个合成批次获得的数据组计算的平均值或中位值。
生物测定1.0：Akt1激酶分析
使用以下段落中所述的Akt1TR-FRET测定定量本发明的化合物的Akt1抑制活性。
在昆虫细胞中表达的His-标记的人类重组激酶全长Akt1购自Invitrogen(货号PV3599)。使用生物素化的肽生物素-Ahx-KKLNRTLSFAEPG(C-端为酰胺形式)作为激酶反应的底物，它可购自例如Biosynthan GmbH(Berlin-Buch,Germany)公司。
为了测定，将50nl的浓缩100倍的测试化合物在DMSO中的溶液吸移入黑色小体积的384孔微量滴定板(Greiner Bio-One,Frickenhausen,Germany)中，加入Akt1在测定缓冲液[50mM TRIS/HCl pH7.5,5mM MgCl2,1mM二硫苏糖醇,0.02%(v/v)Triton X-100(Sigma)]中的溶液(2μl)，并在22℃下温育混合物15min以使测试化合物与酶在激酶反应开始之前预先结合。然后，通过加入腺苷三磷酸(ATP,16.7μM=>在5μl测定体积中的终浓度是10μM)和底物(1.67μM=>在5μl测定体积中的终浓度是1μM)在测定缓冲液中的溶液(3μl)使激酶反应开始，并在22℃下温育所得的混合物60min的反应时间。在测定中，根据酶批次的活性，调节Akt1的浓度，并适当选择Akt1的浓度以使测定在线性范围内，典型的酶浓度是约0.05ng/μl(在5μl测定体积中的终浓度)。
通过加入5μl的HTRF检测试剂溶液(200nM链霉亲和素-XL665[Cisbio]和1.5nM抗-磷酸丝氨酸抗体[Millipore,cat.#35-001]和0.75nM LANCE Eu-W1024标记的抗-小鼠IgG抗体[Perkin Elmer])在EDTA水溶液(100mM EDTA,在50mM HEPES/NaOH pH7.5中的0.1%(w/v)牛血清白蛋白)中的溶液终止反应。
在22℃下温育所得的混合物1h以使生物素化的磷酸化的肽与链霉亲和素-XL665和抗体结合。然后通过测定从抗-小鼠IgG-Eu-螯合剂至链霉亲和素-XL665的共振能量转移评价磷酸化的底物的量。因此，在HTRF读数器，例如Rubystar(BMG Labtechnologies,Offenburg,Germany)或Viewlux(Perkin-Elmer)中测定在350nm激发后在620nm和665nm的荧光发射。在665nm与在622nm的发射的比值视为磷酸化的底物的量的量度。将数据标准化(无抑制剂的酶反应=0%抑制，除了酶之外的所有其它测定组分=100%抑制)。通常，在相同的微量滴定板上，以20μM-1nM范围内的10种不同浓度(20μM、6.7μM、2.2μM、0.74μM、0.25μM、82nM、27nM、9.2nM、3.1nM和1nM,在测定前，在浓缩100倍的储备溶液的水平，通过1:3系列稀释制备该稀释系列)，平行双份地测定各浓度的测试化合物的值，并使用自身软件按照4参数拟合计算IC50值。
生物学测定2.0：Akt2激酶测定
本发明的化合物的Akt2抑制活性用以下段落中所述的Akt2TR-FRET测定定量。
在昆虫细胞中表达并被PDK1激活的His-标记的人类重组激酶全长Akt2购自Invitrogen(货号PV3975)。使用生物素化的肽生物素-Ahx-KKLNRTLSFAEPG(C-端为酰胺形式)作为激酶反应的底物，它可购自例如Biosynthan GmbH(Berlin-Buch,Germany)公司。
为了测定，将50nl的浓缩100倍的测试化合物在DMSO中的溶液吸移入黑色小体积的384孔微量滴定板(Greiner Bio-One,Frickenhausen,Germany)中，加入Akt2在测定缓冲液[50mM TRIS/HCl pH7.5,5mM MgCl2,1mM二硫苏糖醇,0.02%(v/v)Triton X-100(Sigma)]中的溶液(2μl)，并在22℃下温育混合物15min以使测试化合物与酶在激酶反应开始之前预先结合。然后，通过加入腺苷三磷酸(ATP,16.7μM=>在5μl测定体积中的终浓度是10μM)和底物(1.67μM=>在5μl测定体积中的终浓度是1μM)在测定缓冲液中的溶液(3μl)使激酶反应开始，并在22℃下温育所得的混合物60min的反应时间。在测定中，根据酶批次的活性，调节Akt2的浓度，并适当选择Akt2的浓度以使此测定在线性范围内，典型的酶浓度是约0.2ng/μl(在5μl测定体积中的终浓度)。
通过加入5μl的HTRF检测试剂溶液(200nM链霉亲和素-XL665[Cisbio]和1.5nM抗-磷酸丝氨酸抗体[Millipore,cat.#35-001]和0.75nMLANCE Eu-W1024标记的抗-小鼠IgG抗体[Perkin Elmer])在EDTA水溶液(100mM EDTA,在50mM HEPES/NaOH pH7.5中的0.1%(w/v)牛血清白蛋白)中的溶液终止反应。
在22℃下温育所得的混合物1h以使生物素化的磷酸化的肽与链霉亲和素-XL665和抗体结合。然后通过测定从抗-小鼠IgG-Eu-螯合剂至链霉亲和素-XL665的共振能量转移评价磷酸化的底物的量。因此，在TR-FRET读数器，例如Rubystar(BMG Labtechnologies,Offenburg,Germany)或Viewlux(Perkin-Elmer)中测定在350nm激发后在620nm和665nm的荧光发射。在665nm与在622nm的发射的比值视为磷酸化的底物的量的量度。将数据标准化(无抑制剂的酶反应=0%抑制，除了酶之外的所有其它测定组分=100%抑制)。通常，在相同的微量滴定板上，以20μM-1nM范围内的10种不同浓度(20μM、6.7μM、2.2μM、0.74μM、0.25μM、82nM、27nM、9.2nM、3.1nM和1nM,在测定前，在浓缩100倍的储备溶液的水平，通过1:3系列稀释制备该稀释系列)，平行双份地测定各浓度的测试化合物的值，并使用自身软件按照4参数拟合计算IC50值。
本发明的优选的化合物在Akt1或Akt2激酶测定中显示出：在5μM下，中位IC50<5μM或大于50%抑制；更优选地，在0.5μM下，中位IC50<0.5μM或大于50%抑制；甚至更优选地，在0.1μM下，中位IC50≤0.1μM或大于50%抑制。
下表给出所选的本发明实施例的所选数据。
实施例 Akt1中位IC50(nM) Akt2中位IC50(nM)
1 170.0 380.0
2 65.0 97.0
3 120.0 70.0
4 85.0 190.0
5 5.2 18.0
6 4.2 80.0
7 6.9 9.7
8 450.0 400.0
9 3.9 18.0
10 2.6 4.1
11 130.0 110.0
12 21.0 38.0
13 78.0 42.0
14 9.8 65.0
15 4.4 56.0
16 160.0 160.0
17 43.0 92.0
18 86.0 53.0
19 15.0 42.0
20 120.0 170.0
21 73.0 130.0
22 8.0 18.0
23 1200.0 190.0
24 35.0 81.0
25 190.0 160.0
26 6.3 10.0
27 15.0 29.0
28 5.0 5.4
29 56.0 78.0
30 51.0 58.0
31 48.0 140.0
32 3700.0 3300.0
33 690.0 未测试
34 3.9 14.0
35 350.0 1200.0
36 17.0 54.0
37 580.0 510.0
38 370.0 140.0
39 38.0 160.0
40 1700.0 1400.0
实施例 Akt1中位IC50(nM) Akt2中位IC50(nM)
41 33.0 66.0
42 20000.0 20000.0
43 36.0 110.0
44 190.0 310.0
45 1200.0 6600.0
46 110.0 85.0
47 220.0 350.0
48 180.0 610.0
49 68.0 120.0
50 44.0 27.0
51 42.0 81.0
52 26.0 15.0
53 9.2 2.4
54 12.0 35.0
55 45.0 56.0
56 6.6 16.0
57 25.0 29.0
58 110.0 280.0
59 65.0 110.0
60 7.2 24.0
61 4.1 3.7
62 16.0 62.0
63 46.0 120.0
64 4.8 12.0
65 3.1 2.6
66 51.0 180.0
67 58.0 96.0
68 21.0 66.0
69 310.0 750.0
70 130.0 110.0
71 11.0 20.0
72 310.0 580.0
73 4.3 43.0
74 96.0 120.0
75 21.0 100.0
76 11.0 23.0
77 10.0 61.0
78 32.0 230.0
79 2000.0 2800.0
80 96.0 610.0
细胞测定3.0：p-AKT1/2/3-S473、-T308和p-4E-BP1-T70分析
在一组实验中研究分子作用机制以评价PI3K-AKT-mTOR途径在反应性细胞系(例如KPL-4乳房肿瘤细胞系(PIK3CAH1047R、HER2O/E且不依赖于激素的))中的抑制。使用PI3K-AKT-mTOR轴的磷酸底物作为读出值以反映途径抑制。以60-80%汇合/孔将细胞接种于96孔细胞培养板中。在37℃5%CO2下过夜孵育后，在37℃下用化合物和媒介物将细胞处理2小时。此后，在150μl细胞溶解缓冲液中使细胞溶解，并利用相应的 分析药盒(Perkin Elmer：4E-BP1分析药盒目录编号TRG4E2S10K；Akt1/2/3p-Ser473编号TGRA4S500及Akt1/2/3p-Thr308编号TGRA3S500以及IgG检测药盒编号6760617M)，如手册中所述，测定在T70位点处在T308和S473及p-4E-BP1下的磷酸-AKT水平。至少一式两份地进行所有测量并通过独立重复来确认。
或者，依照制造商说明书使用测定系统(Fa.Meso ScaleDiscovery，目录编号N41100B-1)的“Akt Duplex”来测量pAKT-S473。每次测定使用20μg蛋白提取物并同时在一个孔中测量总AKT和p-AKT含量。至少一式两份地进行所有测量并通过独立重复来确认。P-AKT的值表达为与提取物的总AKT含量相比P-AKT水平的百分比。
下表给出所选的本发明实施例的所选数据。
生物测定4.0：肿瘤细胞增殖测定
在基于细胞的测定中测试化合物，该测定测量在72小时药物暴露后化合物抑制肿瘤细胞增殖的能力。细胞活力是使用CellTiter-(CTG,Promega，目录编号G7571/2/3)测定的。CellTiter-发光细胞活力测定是用于测定培养物中活细胞数目的均相法。检测基于使用荧光素酶反应来测量来自活细胞的ATP的量。细胞中ATP的量与细胞活力相关。在丧失膜完整性后数分钟内，细胞丧失合成ATP的能力，并且内源性ATP酶破坏任意残余ATP；因此ATP的水平急剧下降。
将细胞以3000-5000个细胞/孔(取决于细胞系)平铺于MTP(Corning；编号3603，黑色板，透明平底)上的90μL生长培养基中。对于所测定每一细胞系，将细胞平铺至单独的板上以在t=0小时和t=72小时的时间点测定荧光。在37℃下孵育过夜后，在按照制备方案添加10μl培养基和100μl CTG溶液后，测定t=0时样品的化学发光值。用以10μL添加至细胞培养板中的以10倍最终浓度而稀释入生长培养基中的化合物处理t=72小时时间点的板。然后在37℃下将细胞孵育72小时。测定t=72小时时样品的化学发光值。对于数据分析，简言之，使用来自24小时板的数据来反映100%生长抑制(“Ci”)，并使用DMSO对照来反映未抑制生长(“C0”)，并使用MTS软件包分析IC50和希尔系数(Hill coefficient)。使用参考化合物作为标准来控制实验。
在该测定中，本发明的优选化合物显示出对诸如KPL-4乳腺癌细胞系(PIK3CAE542K ；E545K，激素依赖性的)和LNCaP前列腺肿瘤细胞系的细胞系的细胞生长的抑制，其中中位IC50<10μM，更优选地，中位IC50≤1μM。
下表给出所选的本发明实施例的所选数据。
实施例5.0-Caco2渗透性测定
以4.5×104个细胞/孔的密度将Caco-2细胞(购自DSMZ Braunschweig,Germany)接种于24孔的0.4μm孔径的插入板上，并在补充有10%胎牛血清、1%GlutaMAX(100x,GIBCO)、100U/ml青霉素、100μg/ml链霉素(GIBCO)以及1%非必需氨基酸(100x)的DMEM培养基中生长15天。使细胞在37℃下维持于5%CO2潮湿气氛中。每2至3天更换培养基。在运行渗透性测定之前，用无FCS的hepes-碳酸盐传输缓冲液(pH7.2)替代该培养基。为评价单层完整性，测量跨上皮电阻(TEER)。将受试化合物预先溶解于DMSO中并添加至顶端的或基底外侧的隔室中，并且最终浓度为2μM。在37℃下孵育2小时之前和之后，从两个隔室获取样品。在利用甲醇沉淀后通过LC/MS/MS分析来分析化合物含量。计算顶端至基底外侧(A→B)及基底外侧至顶端(B→A)方向上的渗透性(Papp)。使用以下公式来计算表观渗透性：
Papp=(Vr/Po)(1/S)(P2/t)
其中Vr是接收室(receiver chamber)中培养基的体积，Po是供给室(donorchamber)中在t=0时测量的受试药物的峰面积，S是单层的表面积，P2是接收室中在孵育2小时后测量的受试药物的峰面积，并且t是孵育时间。基底外侧(B)与顶端(A)的流出比(efflux ratio)是通过将Papp B-A除以Papp A-B来计算的。另外，计算化合物回收率。平行分析作为测定对照的参考化合物。
实施例6.0-体内大鼠药代动力学
对于体内药代动力学实验，以0.5mg/kg至1mg/kg的剂量静脉内地并以1mg/kg至10mg/kg的剂量胃内地将受试化合物给药至雄性Wistar大鼠，所述受试化合物被使用良好耐受量的增溶剂(例如PEG400)配制为溶液。
对于静脉内给药后的药代动力学，以静脉内推注给药受试化合物并在给药后2min、8min、15min、30min、45min、1h、2h、4h、6h、8h及24h获取血样。根据预计的半衰期，在稍晚时间点(例如48h、72h)获取另外的样品。对于胃内给药后的药代动力学，经胃内将测试化合物给药至禁食大鼠并在给药后5min、15min、30min、45min、1h、2h、4h、6h、8h及24h获取血样。根据预期的半衰期，在稍晚时间点(例如48h、72h)获取另外的样品。将血液收集入锂-肝素管(,Sarstedt)中并在3000rpm下离心15min。从上清液(血浆)获取100μL等份部分并通过添加400μL冷乙腈使其沉淀并在-20℃下冷冻过夜。随后解冻样品并在3000rpm和4℃下离心20分钟。获取上清液的等份部分以供使用具有LCMS/MS检测的Agilent1200HPLC-系统的分析测试。通过使用PK计算软件进行非隔室分析来计算PK参数。
得自静脉内给药后的浓度-时间曲线的PK参数：CL血浆：受试化合物的总血浆清除率(以L/kg/h计)；CL血液：受试化合物的总血液清除率：CL血浆*Cp/Cb(以L/kg/h计)，其中Cp/Cb为血浆及血液中浓度的比。由胃内给药后的浓度时间曲线计算的PK参数：Cmax：最大血浆浓度(以mg/L计)；Cmaxnorm：Cmax除以给药剂量(以kg/L计)；Tmax：观察到Cmax的时间点(以h计)。由静脉内浓度-时间曲线与胃内浓度-时间曲线二者计算的参数：AUCnorm：从t=0h至无穷(外推)的浓度-时间曲线下面积除以给药剂量(以kg*h/L计)；AUC(0-t最后)norm：从t=0h至可测量血浆浓度的最后时间点的浓度-时间曲线下面积除以给药剂量(以kg*h/L计)；t1/2：末端半衰期(以h计)；F：口服生物利用度：胃内给药后的AUCnorm除以静脉内给药后的AUCnorm(以%计)。
本领域技术人员会了解证明抗癌化合物体内效力的方法。通过例示方式，以下实施例描述在小鼠异种移植模型中量化体内效力的方法。本领域技术人员能够应用这样的原理以由可替代的肿瘤材料来推知模型。
实施例7.0体内异种移植作用机制研究
为证明化合物通过预期作用模式在肿瘤中起作用，在用50mg/kg化合物治疗一次的KPL-4乳房肿瘤中研究AKT蛋白的磷酸化。
在这种程度上，将KPL-4乳房肿瘤异种移植至无胸腺裸小鼠上。根据ATCC方案在含有10%FCS的推荐的培养基中孵育KPL-4肿瘤细胞，并进行收集以用于在亚汇合(70%)状态下的移植。将3×106个悬浮于50%人工基底膜(Matrigel)中的肿瘤细胞经皮下植入雌性小鼠的腹股沟区域中。使肿瘤生长至60-80mm2的预定尺寸。当肿瘤接近该尺寸时，将动物随机分为治疗组和对照组(每组：9只动物)并开始治疗。按照经由胃管进行的经口给药(p.o.)，用50mg/kg化合物或媒介物治疗动物一次。每只动物均依据其个体体重接受治疗。在治疗后2小时、5小时和24小时，分别处死3只动物，并切下KPL-4肿瘤。在蛋白酶和磷酸酶抑制剂存在下，使用组织溶胞器(Qiagen,Germany)将约5×5×5mm的肿瘤样品在于MSD细胞溶解缓冲液中的冰上细胞溶解。在基于ELISA的测定中分析来自肿瘤组织的提取物中的p-AKT S473的水平。该分析是基于MULTI-分析系统(Fa.Meso Scale Discovery，目录编号N41100B-1)的“Akt Duplex”，依照制造商说明书进行。每次分析使用20μg蛋白提取物且同时在同一个孔中测量总AKT和p-AKT含量。至少一式两份地重复所有测量并通过独立重复来确证。
P-AKT的值表达为与提取物中总AKT含量相比，P-AKT水平的百分比。分析媒介物治疗的肿瘤，以确定P-AKT在该模型中的基础水平，并用作标准化对照来确定相对于媒介物水平的P-AKT%。
在该测定中，本发明的优选化合物显示：在治疗后2小时，更优选在治疗后5小时，甚至更优选在治疗后24小时，相对于媒介物的水平，P-AKT<30%。
实施例7.1体内异种移植效率研究
为确定化合物的疗效和耐受性，可观察异种移植至裸小鼠上的KPL-4乳房肿瘤的肿瘤生长。用媒介物或化合物治疗小鼠。
在该程度上，如上所述那样来建立KPL-4异种移植物。使肿瘤生长至25-35mm2的预定尺寸。当肿瘤接近此尺寸时，将动物随机分为治疗组和对照组(每组：8只动物)并开始治疗。每只动物均依据其个体体重接受治疗且经由胃管进行经口给药(p.o.)。小鼠的经口给药量为10ml/kg。每天用50mg/kg化合物治疗小鼠一次。
通过使用卡尺测定肿瘤面积(最长直径与其垂线的乘积)来评价肿瘤应答。监测动物体重作为治疗相关毒性的量度。每周测量肿瘤面积和体重2至3次。使用SigmaStat软件评价统计学分析。进行单因素方差分析，并通过成对比较程序(唐恩氏法(Dunn's method))比较与对照的差异。利用在研究结束时的最终肿瘤重量计算T/C比率(治疗/对照)。

Claims (11)

1.式(I)的化合物，或者所述化合物的盐，
其中：
R1是氢、羟基、NR5R6、CO(NR8R9)、C(O)OR8、NHC(O)(1-6C-烷基)或选自以下的基团：1-6C-烷基、3-7C-环烷基、苯基、单环5元或6元含氮杂芳基、1-4C-烷氧基，其中所述基团任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次：卤素、1-6C-烷基、1-6C-烷氧基、-C(O)OR10、3-7C-环烷基、苯基；
R2是氢、1-6C-烷基；
R3是氢、羟基、NR5R6、卤素、CO(NR8R9)、C(O)OR8、C(O)(1-6C-烷基)、NHS(O)2R11、S(O)n-1-6C-烷基或选自以下的基团：1-6C-烷基、1-6C-烷氧基、苯基、NHC(O)(1-6C-烷基)、2-6C-烯基，其中所述基团任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次：卤素、-C(O)OR10；
R4是苯基；
R5是氢；
R6是氢；
R8是氢、任选地被羟基取代的1-4C-烷基；
R9是氢、1-4C-烷基；
R10是1-4C-烷基；
R11是1-4C-烷基；
X、Y是CH2；
n是0、1、2。
2.如权利要求1所述的化合物，或者所述化合物的盐，
其中：
R1是氢、羟基、氨基、甲氧基、乙氧基、丁氧基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、吡唑-3-基、1-甲基-吡唑-3-基、咪唑-2-基、甲基、丙基、-O-(CH2)-O-CH3、-O-CH2-苯基、-O-CH2-环丙基、-C(O)OCH3、-C(O)-NHCH3、-C(O)-NH2、4-氟-苯基、-(CH2)2-C(O)OCH3、环丙基、-NH-C(O)CH3；
R2是氢、甲基；
R3是氢、羟基、氨基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-O-CH2-C(O)OCH3、-S-CH3、-SO2-CH3、溴、氯、三氟甲基、C(O)NH2、COOH、C(O)OCH3、C(O)OCH2CH3、C(O)NH2、C(O)NHCH3、C(O)N(CH3)2、C(O)NH(CH2)2-OH、-CH＝CH2、4-氟-苯基、NHC(O)CH3、NHC(O)CF3、NH-SO2-CH3、C(O)CH3；
R4是苯基；
X、Y是CH2。
3.如权利要求1所述的化合物，其选自：
4.如权利要求3所述的化合物，其选自：
5.通过使通式(II)的化合物反应来制备如权利要求1所述的通式(I)的化合物的方法：
其中：
R1-R4具有权利要求1所述的含义，并且
Rx为保护基且Ry为氢、与Rx相同或不同的保护基，或者Rx与Ry可形成环状酰亚胺保护基，
其中通过使用合适的脱保护反应来实现向通式(I)的化合物的转化。
6.如权利要求1-4中任一项所述的化合物在制备用于治疗依赖被过度激活的Pi3K/Akt的疾病的药物中的用途。
7.如权利要求6所述的用途，其中所述疾病是良性瘤或恶性瘤。
8.如权利要求7所述的用途，其中所述恶性瘤是乳腺癌。
9.药物组合物，其包含至少一种如权利要求1至4中任一项所述的通式(I)的化合物以及至少一种药学上可接受的添加剂。
10.药物组合物，其包含第一活性成份以及第二活性成份，所述第一活性成份为至少一种如权利要求1至4中任一项所述的通式(I)的化合物，所述第二活性成份为至少一种其他抗癌剂。
11.如权利要求9或10所述的组合物在制备用于治疗乳腺癌的药物中的用途。
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