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Verfahren zur herstellung von s-Triazolo(1,5-a)pyrimidinen, die in
5- und 7-Stellung duroh basische Gruppen substituiert sind.
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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von in 5 und
7-Stellung durch basische Gruppen substituierten s-Triazolo(1.5-a)pyrimidigen der
allgemeinen Formel I und ihrer Salze.
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In dieser Formel bedeuten R2 und R4 Wesserstoffatome, Alkylreste der
Kettenlänge C1-C4, Halogenatome oder gegebenenfells im Kern substituierte Arelkyl-Aryl-oder
heteroopyolische Reste, wobei R2 und RA nicht notwendigerweise gleich zu sein brauchen.
R1 und R3 bedeuten freie oder durch gleiche oder verschiedene Reste substituierto
Aminogruppen, wobei diese Reste Alkyl-, cyoloalkyl-, Alkenyl-, Hydroxyalkyl-, Alkylaminoalkyl-,
Alkyoxygruppen, aber auch gegebenenfalls substituierte Hydrazino- oder- Guanidinoreste
bedeuten, ferner können R1 und R3 basisch substituierte Alkoxygruppen mit einer
normalen oder verzweigten Kette von 2-4 Kohlenstoffatomen sein, in welohen der basisohe
Rest die obengenannten Substituenten tragen kann. R1 und R3 braucheu ebenfalls nicht
notwendigerweise gleich zu aotn.
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Von den Verbindungen, die der allgemeinen Formel I entsprechen, ist
bisher nus das 5.7-Diamino-s-triazolo(1. 5-a)-pyrimidin bekannt (R1=R3=NH2) (Y.
Makisumi, Chem. Pharmao Full. (Tokyo) 9, 802 (1961)).
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Es wurde überraschend gefunden, daß diesen neuen Verbindungen im tierversuch
günstige und bekannten verbindungen überlegene cotronargefäßerweiternde Wirkungen
zukommen, Die Untersuchungen wurden am isolierten Säugetierherzen nach der Methode
nach Langendorff (Pflügers Archiv 61, 219 (1895) in der Modifikation nach Ryser
und willbrandt (Arch, int, pharmacodyn. XCVI 131 (1953)) durchgeführt. Es zeigte
aioh dabei, daß u.a. die Verbindungen 5-(ß-Hydroxyäthylamino)-7-diäthylamino-s-triazolo(1.5-a)pyrimidin
und das 5-Furfurylamino-7-benzylamino-s-triazolo(1.5-a) pyrimidin die 1o-2ofache
coronargefäßerweiternde Wirkung im Verhältnis zu Euphyllin oder Theocor zeigen.
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Die neuen Verbindungen werden erfindungsgemäß erhalten wenn Triazolo(1.5-a)pyrimidine
der allgemeinen Formel II
worin entweder beide Reste R5 und Halogenatome oder einer der Reste R5 und R6 eine
freie oder alkylierte Meroaptogruppe oder eine alkoxygruppe, der andere Rest ob
Halogenatom darstellt, 2 und R4 die obenangegebenen Bedautungen haben, mit einer
Verbindung der allgemeinen
Formel R3H oder R3(CH2)nONa umsetst und
dann das erbaltene, in 7-Stallung durch R3 substituierte s-Triazolo (1.5-a)pyrimidin
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R1H oder R1(CH2)nONa, in der R1 die
obenangegene Bedeutung hat, reagieren läßt, In den bei dieser Vorfahrens. weise
als Ausgangsverbindung benutzten Halogenverbindungen kommt als Ealoeüatom vorzugsweise
Chlor vor, die U@-setzung sird in an sich bekannter Weise vorgenommen.
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Geht man von einem substituierten 5.7-dichlor-s-triazolo (1.5-a)pyrimidin
aus, so wird unter milden Reaktionsbedingungen z.B. bei Raumtemperatur, zuerst das
Chloratom in der 7-Stellung ausgetausoht, worauf unter schärferen Reaktionsbedingungen,
z.B. Siedetemperatur des Lösungsmittels oder unter Druok das Halogenatom in der
5-Stellung duroh eine gegebenenfalls substituierte Amino- oder basisoh substituierte
Älkoxygruppe ersetzt wird bei sofortiger Anwendung schärferer Reaktionsbedingungen
werden die Halogenatome in 5- und 7-Stellung in einsm Arbeitsgang ausgetauscht.
Als Lösungsmittel werden vorwiegenS Wasser, Wasser-Alkohol-Gemisohe, Alkanole gebenenfalls
Toluol, Dioxan oder Chloroform verwendet.
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Zum Binden der bei der Reaktion gegebenenfalls freiwerdanden Halogenwasserstoffsäure
werden die im Überschuß eingesstzten Amine, Triäthylamin oder Alkalikarbonate verwendet.
Die Aufarbeitung der Reaktionsprodukte arfolgt in üblicher Weise, indem die Endprodukte
von den gebildeten Halogenverbindungen abgetrennt und durch Umkristallisation, Destillation.
sublimation oder Extraktion gereinigt werden.
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Werden als Ausgangsverbindungen 5-Halogen-7-clkoxy (alkylmeroapto)a-triezolo(1.5-a)pyrimidine
eingesetzt, so werden diese Verbindungen vorzugsweise bei Siedetemperatur des Lösungsmittels
z.B. Äthanol, dioxan mit
den im Überschuß eingesetzten Minen der
Formel R3NH umgesetzt. Dabei spaltet sich Alkylmeroaptan oder Ät abe In der Lösung
hinterbleibt das Endprodukt, das wie oben angegeben gereinigt wird. Die basisch
substituierten Alkoxyverbindungen werden durch Reaktion der Verbindungen d.r allgemeinen
I ormel II, in denen R1 und R3 Halogen atome bedeuten, mit den Natriumverbindungen
der Aminoalkohole dargestellt. Die erhaltenen Verbindungen werden wie obenbeschrieben
gereinigt.
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Die als Ausgangsprodukte benötigten Substituierten 5.7-Dichlor-s-triazolo(1.5-a)pyrimidine
werden in üblicher Weise durch Umsetzung der 5.7-Dihydroxyverbindungen mit Phespheroxychlorid
gegebenenfalls in Gegenwart von Dimethylformamid oder N,N-Dimethylamilin dargestellt.
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Die 5-Halogen-7-alkoxy-s-triazolo(1.5-a)pyrimidine gewinnt man aus
den 5.7-Dichlor-Verbindungen durch Umsetsung mit Natriumalkcholat bei niederen Temperatur@@,
die 5-Balogen-7-alkylmeroapto-s-triasolo(1.5-a)pyrimidine durch Reaktion der 5.7-Dichlor-Varbindungen
mit Hydrogensulfiden und anschließende Alkylierung.
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Die benötigten substituierten 5.7-Dihydroxy-s-triazolo (1.5-a)pyrimindine
werden, soweit sie nicht bekannt sind, in üblicher Weise durch Kondensation eines
gegebenenfalle substituierten 3-Amino-1.2.4-triazols mit einem gegebenenfalls substituierten
Malonester gewonnen.
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Die erhaltenen Verbindungen können dureh Behandlung mit Säuren in
ihre Salze überführt werden. Das erfindungsgemäße Verfahren wird an folgenden Beispielen
erläutert:
Beispiel 1: 9,4 g 5.7-Dichlor-s-triasolo(1.5-a)pyrimidin
werden in 100 cm3 Wasser langsam mit 7,5 g Diäthylamin versatst.
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Der Ansatz wird 2 Std. bei Raumtemperatur, dann 2 Std. bei 70-80°C
gerührt. Anschließend wird abgekühlt und angesäuert. Filtrieren, alkalisch machen
und mit Chloroform extrahieren. Den Extrakt trocknen, einengen, mit Benzin extrahieren.
Man erhält 10 g farblose Kristalle des 5-Chlor-7-diäthylamino-s-triazolo(1.5-a)pyrimidins
vom Schmp. 111 bis 112°C.
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Leispiel 2: 5,7 g des 5-Chlor-7-diäthylamino-s-triazolo(1.5-a)pyrimidins
werden in 50 cm3 n-Butanol gelöst, 6 g Bensylamin zugegeben und 5 Std. unter Rückfluß
erhitzt. Beim Abkühlen fällt Hydrochlorid aus. Das Filtrat wird unter Vak. pingeengt
und in Wasser aufgenommen. Die anfangs zähe Masse kristallisiert durch. Die Ausbaute
beträgt 6 g. Aus Essigester umkristallisiert, schmilzt das erhaltene 5-Bensylamino-7-diäthylamino-s-triasolo(1.5-a)
pyrimidin bei 146 bie 147°C.
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Beispiel 3: Zur Lösung von 2,4 g 5.7-Dichlor-s-triasolo(1.5-a) pyrimidin
in 100 cm3 Äthanol gibt man bei Raumtempexatur 10,7 g Benzylamin, rührt nach der
Zugabe noch 2 Std. bei dieser Temperatur und erhitzt den Ansatz 2 Std. zum sieden.
Dann wird unter Vak. zur Trockne eingeengt, der Rückstand mit Wasser versstzt und
zur Kristallisation gebracht. Die ausbeute beträgt 12 g Das 5-Chlor-7-benzylamino-s-triazolo(1.5-a)pyrimidin
schmilzt nach Umkristallisation aus Üthanol bei 178 bei 179°C.
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Beispiel 4 Zur Mischung von 30 cm3 butanol und 20 cm3 Diäthylamin
werden 6,5 g 5-Chlor-7-benzylamino-s-triazolo(1.5-a) pyrimidin gegeben. Die Reaktionsmischung
wird 8 Std. unter Rückfluß gehalten. Der alkohol wird abdestilliert, der Rückstand
in Wasser aufgenommen, mit Natronlauge alkalisch gemaoht und mit Chloroform ausgeschüttelt.
Nach dem Vertreiben des Chioroforme hinterbleibt ein langsam kristallisierender
Rückstand. Nach dem Umkristallisieren aus Essigester erhält man 6,3 g des 5-Diäthylamino-7-benzylamino-s-triazolo(1.5-a)pyrimiding
vom Schmp. 125 bis 126°C.
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Beispiel 5 6.2 g 5-Chlor-7-furfurylamino-s-triazolo(1.5-a)pyrimidin
werden mit 5,3 g Diäthanolamin und So cm Butanol 5 Std. unter Rühren und Rückfluß
erhitzt. Das überschüssige Butanol wird unter vakuum abdostilliert, der Rückstand
mit Saure in Wasser gelöst, filtriert, das Filtrat mit Sodalösung auf pH 5 eingestellt
und der sich bildende, kristalline Niederschlag aus Wasser umkristallisiert.
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Ausbeuts: 6,2 g 5-(Bis(-ß-hydra@thyl)-amino)-7-furfurylamino-s-triazolo(1.5-a)pyrimidin,
schmp. 107°C.
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Beispiel 6 Zu 9,4 g 5.7-Dichlor-s-triazolo(1.5-a)pyrimidin, gelöst
in 150 cm3 Äthanol läßt man langsam bei Raumtemperatur 12,1 g ß-Phenyläthylamin
zutropfen. Nach 2 stündigem Stechen bei Raumtemperatur wird 2 Std. unter Rückfluß
erhitzt.
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Ethanol wird unter Vakuum abdestilliert, mit Wasser versetzt, das
Kristallisat abgesaugt und au Äthanol umkristallisiert. Die Ausbeute beträgt 14
g an 5-Chlor-7-(ß-phenyläthylamino)-s-triazolo(1.5-a)pyrimidin vom Schmp. 145-146°C
Leispiel
7 4,7 g 5,7-Dichlor-s-triazolo(1.5-a)pyrimidin, 25 cm3 abs, Äthanol und 10 g Diäthylamin
werden 8 Std, im Bombenroch auf 100°C erhitzt. Es wird das Äthanol abdestilliert
und der Rückstand in Wasser aufgenommen. Nach dem Alkalisieren wird mit Chloroform
extrahiert, das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand im Feinvakuum destilliert.
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Ausbeute : 4 g Kp0,2 165 bis 170°C.
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Beispiel 8 Zur Suspension von 3,8 g 5,7-Dichlor-s-triazolo(1.5-a)
pyrimidin in Wasser/Isopropanol gilt man 8,5 g Piporidin und rührt 3 Std. bei Raumtemperatur,
anschließend 3 Std. bei Siedetemperatur, Einengen unter Vakuum, den Rückstand aus
Wasser/Äthanol umkristallisieren. Dabei erhält man 3,5 g des 5.7-Lis-(piperidino)-s-triazolo
(1.5-a)pyrimidin-monohydrats vom Schmp. 79°C.
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Bespiel 9 3,6 g 2-Äthyl-5.7-dichlor-s-triazolo(1.5-a)pyrimidin, 5g
Diäthylamin und 2o cm3 Äthanol erhitzt man 15 Minuten unter Rückfluß. Das nach dem
Abdestillieren des Lösungsmittels hinterblsibende Kristallisat wird mit Benzin extrahiert.
Dabei fallen 3,5 g an 2-Äthyl-5-chlor-7-diäthylamino-s-triazolo(1.5-a)pyrimindin
vom Schmp. 79 bis 80°C an.
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Beispiel lo 2,2 g 2-Äthyl-5,7-dichlor-s-triazolo(1.5-a)pyrimidin,
20 cm n-Butanol und 7,5 g Piperidin erhitst man 3 Std. zum Sieden, Des Lösungsmittel
wird abdestilliert und der Rückstand mit Benzin extrahiert, Die Ausbaute beträgt
2 g 2-Äthyl-5,7-bis-(piperidino)-s-triazolo(1.5-a)pyrimidin, vom Schmp. 69°C.
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Beispiel 11 Zu 4,9 g des 2,6-Dis-(äthyl)-5,7-dichlor-a-triazolo(1.5-a)
pyrimidins werden 15 g Piperidin zugegeben und 9 Std4 unter Rückfluß erhitzt. Den
naoh dem Abdampfen des übersohtissigen Piperidin hinterbleibenden RUokstand extrahiert
man mit Benzin und erhält eine Ausbeute von 4 g des 2,6-Bis(äthyl)-5.7-bis-(piperidino)-s-triazolo(1.5-a)
pyrimidins. Der Schmp. des Hydrochloride dieser Verbindung liegt bei 165°C.