DE685032C

DE685032C - Verfahren zur Darstellung von Thiazoliumrverbindungen

Info

Publication number: DE685032C
Application number: DEI54163D
Authority: DE
Inventors: Dr Hans Andersag; Dr Kurt Westphal
Original assignee: IG Farbenindustrie AG
Current assignee: IG Farbenindustrie AG
Priority date: 1936-01-29
Filing date: 1936-01-29
Publication date: 1939-12-11

Description

Verfahren zur Darstellung von Thiazoliumverbindungen Es wurde gefunden, daß man durch Darstellung von Verbindungen, in denen der Pyrimidinkern mittels einer aliphatischen Brücke mit dem Thiazolring quaternär verknüpft ist, zu Produkten gelangen kann, die im Hinblick auf ihre antineuritische Wirkung besonders wertvoll sind. In den neuen Verbindungen können weitere Substituenten, z. B. Alkyl- und Aminogruppen, enthalten sein. Im Pyrimidinring soll in o-Stellung zur aliphatischen Brücke eine Aminogruppe und im Thiazolring in S-Stellung eine Oxyalkylgruppe verhanden sein.
Die Darstellung erfolgt z. B. in der Weise, daB man 5-Oxyallcylthiazole durch Einwirken von 5-Halogenalkyl-q.-aminopyrimidinen quaternär macht.
Man gelangt zu den neuen Verbindungen auch in der Weise, daB man in N-[q.-Aminopyrimidyl-(5)-alkyl]-thioamiden durch Einwirken von a-Oxyalkyl-a-halogencarbonylverbindungen oder ihren Abkömmlingen einen quaternären Thiazolring entstehen läBt.
Man erhält z. B. in Wasser leicht lösliche farblose 3-[6'-Methyl-q.'-amino-pyrimidyl-(5')-methyl]-q.-methyl-5-oxäthyl-thiazoliumsalze wenn man 6-Methyl-5-halogenmethyl-q.-aminopyrimidine auf 4-Methyl-5-oxyäthylthiazol in etwa molekularen Mengen unter Erwärmen einwirken läBt.
Beispiel x 2 g a-Methyl-q.-amino-5-aminomethylpyrimidinhydrochlorid werden in So ccm konzentrierter Salzsäure verteilt und mit einer Lösung von i g Natriumnitrit in io ccm Wasser versetzt. Nachdem die Stickstoffentwicklung beendet ist, wird unter Kühlung mit Kaliumcarbonat alkalisch gemacht und mit Äther ausgeschüttelt. Nach Trocknen über Kaliumcarbonat wird der Äther verdampft. Der Rückstand bildet farblose Kristalle. Er wird mit x g 4.-Methyl-5-oxäthylthiazol i Stunde auf iq.o bis i5o ° erhitzt. Man zieht die Schmelze wiederholt mit Äther aus, löst den Rückstand in wasserfreiem Alkohol und setzt ätherische Chlorwasserstoffsäure zu. Dabei erhält man nach Reinigung des Umsetzungsproduktes das Hydrochlorid des (2'-Methyl-4'-aminopyrimidyl-5'-methyl)-q.-methyl-5=oxyäthylthiazoliumchlorids vom F. 25o' (unter Zersetzung).
In ähnlicher Weise erhält man das Hydrobromid des (q.'-Aminopyrimidyl-5'-methyl)-4.-methyl-5-oxyäthylthiazoliumbromids, wenn man 35 Gewichtsteile 4.-Amino-5-brommethylpyrimidinhydrobromid und 3o Gewichtsteile 4-Methyl-5-oxyäthylthiazol 1/2 Stunde auf 120 bis 130' miteinander erhitzt. Das Produkt zersetzt sich beim Erhitzen oberhalb Zoo °.
Beispiel 2 50 g 4-Amino-5-brommethyl-6-methylpyrimidinhydrobromid werden mit ioo g 4-Methyl-5-oxyäthylthiazol 3o Minuten auf dem Wasserbad erhitzt. Nach dem Erkalten wird die kristallinisch erstarrte Schmelze mit Äther durchgerührt, abgesaugt und reichlich mit Äther nachgewaschen. Der Filterinhalt wird aus Methanol umkristallisiert. Man erhält so das N- (4'-Amino -6'-methylpyrimidyl-5'-methyl) -4 - methyl - 5 - oxyäthylthiazoliumbromidhydrobromid in weißen Kristallen vom Schmelzpunkt 251' (unter Zersetzung).
Das Chloridhydrochlorid dieser Verbindung schmilzt bei 243' (unter Zersetzung), das Pikrolonat bei 216' (unter Zersetzung).
Beispiel 3 2 g N-(2-Methyl-4-aminopyrimidyl-5-metl:yl)-thioformamid und 3 g y-Brom-y-acetopropylbenzoat (erhalten durch Bromieren von y-Acetopropylbenzoat) werden '12 Stunde im kochenden Wasserbade erhitzt. Die Schmelze wird mit 5o ccm i °/oiger methylalkoholischer Salzsäure i Stunde unter Rückfluß gekocht, der Methylalkohol verdampft und der Rückstand in Wasser aufgenommen. Man extrahiert zur Entfernung neutraler Bestandteile mit Äther und gibt zur wässerigen Lösung bis zur alkalischen Reaktion eine io°/oige Natriumcarbonatlösung. Die ausgeschiedene Fällung wird entfernt. Das Filtrat wird wiederholt mit Äther extrahiert, mit Salzsäure angesäuert und mit Pikrolonsäurelösung versetzt. Dabei fällt das Pikrolonat kristallisiert aus. Man saugt ab, wäscht mit Wasser, digeriert mit io°/oiger wässeriger Bromwasserstoffsäure und zieht die Pikrolonsäure wiederholt mit Äther aus. Die bromwasserstoffsaure Lösung wird unter vermindertem Druck zur Trockne verdampft. Der Rückstand wird aus Alkohol umkristallisiert. Man erhält farblose Kristalle (Schmelzpunkt nach Reinigung 245') des Hydrobromids des antineuritischen Vitamin Bi Benzoats.
Den als Ausgangsstoff angewandten Pyrimidinabkömmling (F. igo bis 192') erhält man durch Umsetzung von 2-Methyl-4-amino-5-aminomethylpyrimidin (F. 132 °) mit Ameisensäureäthylester und Behandlung des gebildeten N-(2-Methyl-4-amino-pyrimidyl-5-methyl)-formamids (F. 224°) mit Phosphorpentasulfid in an sich bekannter Weise.
Das obenerwähnte 2-Methyl-4-amino-5-aminomethylpyrimidin wird durch Kondensation von salzsaurem Acetamidin mit Formylbernsteinsäureester in Gegenwart von Natriumäthylat, Umwandlung des zunächst gebildeten 2-Methyl-4-oxypyrimidyl-5-essigesters mittels Phosphoroxychlorid in die entsprechende 4-Chlorverbindung, Umsetzung der letzteren mit alkoholischem Ammoniak zum 2-Methyl-4-amino-5-essigsäureamid und Abbau dieses Amids nach Hofmann erhalten.
. Beispiel 4 3 g 2-Methyl-4-amino-5-brommethylpyrimidinhydrobromid werden mit 3 g 4-Methyl-5-y-oxypropylthiazol 1/2 Stunde auf 120 bis 130' erhitzt. Die erst flüssige Schmelze erstarrt bereits während des Erhitzens. Man wäscht mit Äther und kristallisiert aus Alkohol um. Man erhält das Hydrobromid des 4-Methyl-5-(y-oxypropyl) -N-[2'-methyl-4'- aminopyrimidyl- (5') -methyl]-thiazoliumbromids in farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 2z6'.
Verwendet man an Stelle vcit 2-Methyl-4-amino-5-brommethylpyrimidinhydrobromid3g 2 -Äthyl-4-amino-5-brommethylpyrimidinhydrobromid und an Stelle von 4-Methyl-5-y-oxypropyltbiazol 3 g 4-Methyl-5-oxyäthy lthiazol und verfährt sonst in derselben Weise, erhält man das Hydrobromid des N-(2'-Äthyl-4'-aminopyrimidyl-5'-methyl)-4-methyl-5-oxyäthylthiazoliumbromids in farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 236'.
Beispiel 5 28,3 g 2-Methyl-4-amino-5-brommethylpyrimidinhydrobromid und 31,4 g 4-Athyl-5-oxyäthylthiazol werden 1/2 Stunde auf 13o bis 14o ° erhitzt.- Die Schmelze wird mit Äther extrahiert und aus wässerigem Alkohol umkristallisiert. Man erhält so das Hydrobromid des 4-Äthyl-5-oxyäthyl - N- (2'-methyl-4'-arninopyrimidyl-5' methyl)-thiazoliumbromids in farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 217'.
Verwendet man an Stelle von 28,3 g der 2-Methylverbindung 29,7 g 2-Äthyl-4-amino-5-brommethylpyrimidinhydrobromid, erhält man das Hydrobromid des 4-Äthyl-5-oxyäthyl-N - (2'-äthyl-4- aminopyrimidyl-5'-methyl)-thiazoliumbromids vom Schmelzpunkt --2o'.
25,8 g 4-Methyl-5-oxymethylthiazol und 28,3 g 2-Methyl-4-amino-5-brommethylpyrimidin-hydrobromid geben in der zuvor angegebenen Weise das Hydrobromid des 4-Methyl-5-oxymethyl-N- (2'=methyl-4'-aminopyrimidyl-5'-methyl)-thiazoliumbromids in farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 227 °.
Beispiel 6 5 g 4-Methyl-5-benzöyloxyäthylthiazol werden mit 2,8g 2-Methyl-4-amino-5-brommethylpyrimidinhydrobromid 1/2 Stunde auf 13o bis 140' verschmolzen. Die Schmelze wird aus verdünntemAlkohol umgelöst. Manerhält sodasHydrobrömid des 4- Methyl- 5-benzoyloxyäthyl-N- (2'- methyl-4' - aminopyrimidyl-5'- methyl)-thiazoliumbromids vom Schmelzpunkt 245'. Durch Abspalten der Benzolgruppe mittels verdünnter Bromwasserstoffsäure, Eindampfen unter vermindertem Druck und Umlösen des Rückstandes aus verdünntem Alkohol erhält man das Hydrobromid des 4-Methyl-5-oxyäthyl-N-[2'-methyl-4'-aminopyrimidyl- (5')-methyl]-thiazoliumbromids vom Schmelzpunkt 2200.
Beispiel 7 34,5 g 2-Phenyl-4-amino-5-brommethylpyrimidin-hydrobromid werden in 28,6 g 4-Methyl-5-oxyäthylthiazol eingetragen, wobei eine schwache Erwärmung eintritt. Die Mischung wird 30 Minuten auf 130' erwärmt und nach dem Abkühlen mehrmals mit Äther extrahiert. Der ätherunlösliche Anteil wird aus verdünntem Alkohol umkristallisiert. Er wird so in weißen Kristallen vom Schmelzpunkt 228' erhalten. Sie stellen das Hydrobromid des 4-Methyl-5-oxyäthyl - N - [2'- phenyl-4'-aminopyrimidyl-(5')-methyl]-thiazoliumbromids dar.

Claims

PATENTANSPRÜcHF.: z. Verfahren zur Darstellung von Thiazoliumverbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man 5-Oxyalkylthiazole durch Einwirken von Orthoamino-5-halogenalkylpyrimidinen quaternär macht.
2. Abänderung des Verfahrens nach Anspruch r, dadurch gekennzeichnet, daß man in N-[Orthoaminopyrimidyl-(5)-alkyl]-thioamiden durch Einwirken von a-Oxalkyla-halogencarbonylverbindungen oder ihren Abkömmlingen einen quaternären Thiazolring entstehen läßt.
3. Ausführungsform der Verfahren nach den Ansprüchen i und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man durch geeignete Auswahl der Ausgangsstoffe N-(Pyrimidyl-5'-methyl)-4-methyl-5-oxyäthylthiazoliumsalze darstellt, die zumindest als weiteren Substituenten im Pyrimidinkern noch eine Aminogruppe in der 4'-Stellung- bzw. 6'-Stellung enthalten.