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Verfähren zur Herstellung von Abkömmlingen der Chinolinreihe Es wurde
gefunden, daß man zu therapeutisch wertvollen Verbindungen der Chinolinreihe gelangt,
wenn man in der 3 - 4-Stellung des Pyridinringes einen hydrierten Furan- bzw. Thiophenkern
angliedert. Die erhaltenen Verbindungen werden durch nachstehendes Formelbild wiedergegeben
Darin bedeutet X entweder Sauerstoff oder Schwefel. Die übrigen Stellen des Chinolinkerns
bzw. des hydrierten Furan- oder Thiophenringes können weitere Substituenten tragen.
Die Produkte obiger Konstitution besitzen teilweise analgetische, teilweise analeptische
Eigenschaften und können Verwendung finden zur Herstellung von Verbindungen mit
amöbicider Wirkung.
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Zur Herstellung von Verbindungen der eingangs gekennzeichneten Art
kann man so verfahren, daß man gemäß nachfolgendem Reaktionsschema 4.-Oxychinolinverbindungen
mit unbesetzter 3-Stellung, die im übrigen beliebig substituiert sein können, mit
Allylhalogeniden oder ihren Homologen veräthert. Die erhaltenen Äther werden auf
höhere Temperatur erhitzt, wobei überraschenderweise der Alkenylrest nicht an den
Ringstickstoff, sondern analog der Claisenschen Umlagerung in die ortho-Stellung
(3-Stellung) zur 4-Oxygruppe wandert. Die so erhaltenen 3-Alkenyl-
4-oxychinolinverbindungen
werden dann mittels Säuren in die hydrierten Furano--chinolinverbindungen umgelagert.
Zu den gleichen Verbindungstypen gelangt man, wenn man primäre aromatische Amine
mit a-Acyly-butyrolactonen unter Wasserabspaltung kondensiert und aus den erhaltenen
Zwischenprodukten unter Verwendung energisch wirkender Kondensationsmittel, z. B.
Phosphorpentoxyd, Schwefelsäure, Chlorzink,, Phosphoroxychlorid und ähnlicher, bei
erhöhter Temperatur den Chinolinring erzeugt. Im Fall der Verwendung von Phosphoroxyhalogenid
entstehen dabei primär 3 -ß- Halogenalkyl-4-halogenchinoline, die überraschenderweise
durch die Einwirkung von Thioharnstoff in glatter Reaktion zu hydrierten Thiophenochinolinverbindungen
umgewandelt werden. In nachstehendem Schema ist der Reaktionsverlauf dargestellt
Die Verfahrensprodukte stellen feste kristalline, stabile Verbindungen dar. Sie
bilden mit Mineralsäuren, wie Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Phosphorsäure,
Salpetersäure usw., mehr oder weniger leicht wasserlösliche Salze.
Ein Teil 2-Methyl-3-allyl-4-oxychinolin (Chem. Ber., Bd. 81, 15 [i948) wurde in
vier Teilen Bromwasserstoffsäure (d = 1,7) gerührt. Nach i2 Stunden wurde in ioo
Teile Wasser eingegossen und bis zur vollständigen Auflösung eines zunächst ausfallenden
Reaktionsproduktes erhitzt. Nach Klären mit Tierkohle wurde abgesaugt und das entstandene
Methyldihydrofuranochinaldin mit Natronlauge ausgefällt. Fp. 82', Kp, - i6o';
Hydrochlorid 267'.
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In derselben Weise erhält man die 7-Methoxyverbindung vom Kp,,- i81'.
Die 6-Methoxyverbindung zeigte Kp, = 181', die 8-Methoxyverbindung
Kp,
= i92 bis Zoo' und die 6, 7-Dimethoxyverbindung Kp" = igo'.
216 g 4-Oxy-6-acetaminochinaldin (hergestellt durch Erhitzen der aus 4-Amino-acetanilid
und Acetessigester erhaltenen Schiffschen Base auf 25o' in a-Chlornaphthalin) wurden
in eine Natrium-äthylatlösung, hergestellt aus 32 g Natrium in einem Liter Alkohol,
bei Siedetemperatur eingetragen und unter weiterem Kochen portionsweise mit i2o
g Allylbromid versetzt. Nach dreistündigem Nachkochen wurde der größte Teil des
Alkohols abdestilliert und der Allyläther des 4-Oxy-6-acetaminochinaldins mit Äther
ausgefällt. Nach dem Waschen mit Natronlauge und Wasser wurde aus Alkohol-Äther
umkristallisiert. Fp. 176'.
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i5o g des obigen Allyläthers wurden in einem halben Liter a-Chlornaphthalin
von 22o bis 23o' eingerührt. Nach io Minuten wurdeunterRühren erkalten gelassen,
abgesaugt und mit Benzol gewaschen. Das so erhaltene 3-Allyl-4-oxy-6-acetaminochinaldin
schmilzt nicht bis 300'.
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125 g 3-Allyl-4-oxy-6-acetaminochinaldin wurden bei Zimmertemperatur
in 5oo ccm Bromwasserstoffsäure (d = 1,7) eingetragen und 15 Stunden gerührt. Dann
wurde die doppelte Menge Wasser zugegeben und bis zur vollständigen Lösung gekocht.
Es wurde in verdünnte Natronlauge gegossen, wobei die freie 6-Aminoverbindung des
Methyldihydrofuranochinaldins ausfällt. Fp. 193' (aus Methylenchlorid-Äther).
Zur
selben Verbindung gelangt man auch durch Nitrieren der im Beispiel 1 beschriebenen
Verbindung (Fp. 151 ') und darauffolgende Reduktion.
h T
i analoger Weise erhält man die Verbindung vorstehender Konstitution bei
Anwendung von 2-Methyl-:f-oxy -7-acetylaminochinolin vom Fp. 233= aus m Aminoacetanilid
und Acetessigester über das 2 - Methy 1- 4. - ally loxy - 7 - acety laminochinolin
vom Fp.178= und das 2-Methyl-3-allyl-4-oxy-7-acetylaminochinolin vom Fp.235' nach
Abspaltung des Acetvlrestes durch Kochen mit verdünnter Salzsäure. Die Verbindung
schmilzt bei 153`-'.
Die Verbindung wird in einer den vorstehenden Beispielen analogen Weise erhalten
aus 2-Methylq.-oxy-6-carbäthoxychinolin vom Fp.256' über das 2-Methyl-.f-allv loxy-6-carbäthoxychinolin
vomFp. 11o' und das 2-Methyl-3-ally1-4-oxy-6-carbäthoxychinolin vom Fp. 3o6". Das
Enderzeugnis siedet bei 0,4 mm bei 186'.
2o Teile Schi-ffsche Base, die man aus Anilin und a-Aceto-y-butyrolacton erhält
(Fp.89'), wurden in loo Teilen Tetralin mit 2o Teilen Phosphorpentoxyd 1 bis 2 Stunden
unter Rühren zum Sieden erhitzt. Danach wurde Tetralin abdekantiert und der Rückstand
mit Eiswasser und Ammoniaks versetzt. Das Reaktionsprodukt wurde dann in Äther aufgenommen,
der Äther über Calciumchlorid getrocknet und der Ätherrückstand destilliert; KP,
bis s = 169 bis 17o'; farblose prismatische Nadeln (aus L igroin), Fp. 14o', Perchlorat
Fp. 24.5', Hydrochlorid Fp. 268°. Dieselbe Verbindung wurde auch erhalten mit wasserfreiem
Zinkchlorid ar Stelle von Phosphorpentoxyd oder durch Erwärmen der Schiffschen Base
in der zehnfachen Gewichtsmenge konzentrierter Schwefelsäure auf 5o'. Analog wurden
erhalten: Die 6-Methoxyverbindung vom Fp. z26-', Hydrochlorid vom Fp. 263', 7-Methoxyverbindung
vom Fp. i63", die 8-Methoxyverbindung vom Fp. 19o', die 5 # 8-Dimethoxyverbindung
vom Fp. 193-, die 6-Chlorverbindung vom Fp. z69", die 8-Chlorverbindung vom Fp.13o°,
die 6-Methylverbindung vom Fp. 1,41', die 8-Methylverbindung vom Fp. 117-,
die 6-Cyanverbindung vom Fp. 23o-.
3o Teile Schiffsche Base, die man aus u-Aceto-;,-butyrolactoii und Anilin erhält,
wurden in 5o Teilen Xylol zum Sieden erhitzt und dann So Teile Phosphoroxychlorid
eingetropft. Nach beendetem Eintragen wurde noch 1 Stunde zum Sieden erhitzt. Hierauf
destilliert man Xylol und überschüssiges Phosphoroxychlorid ab. Der Rückstand wird
mit Wasser und Ammoniak versetzt und das Reaktionsprodukt in Äther aufgenommen.
Die ätherische Lösung wird getrocknet und derÄther abdestilliert. Der Rückstand
destilliert bei Kp2 = 156', Fp. 6o", 2-Methyl-3-ß-chloräthyl-.4-chlor chinol in.
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.f,8 Teile obiger Verbindung werden in 3o Teilen Äthanol mit 1,5 Teilen
Thioharnstoff gekocht. Nach kurzer Zeit scheidet sich ein fester Körper ab, der
beim weiteren Kochen wieder in Lösung geht. Nach zweistündigem Kochen wurde abfiltriert.
Beim Abkühlen der Lösung scheiden sich farblose Nadeln vom Hydrochlorid der neuen
Verbindung ab. Das Hydrochlorid wurde abgesaugt, in wenig Wasser gelöst und durch
Zugabe von wäBrigem Ammoniak die freie Base gefällt; Fp. 1o9°, Kp., = 195 bis 198`.
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Analog wurde dargestellt die 6-Methoxyverbindung (Hydrochlorid bildet
verfilzte Nadeln, Fp. über 26o`), 6-Carbäthoxyverbindung (Hydrochlorid bildet Nadelrosetten
vom Fp. 191', freie Base schmilzt bei 11o`), 6-Acetaminoverbindung, farblose Kristalle,
Fp. 26o', 8-Methoxy verbindung, Fp. r67".
5o Teile Schiffsche Base aus a-Aceto-y-butyrolacton und Anilin wurden in :foo Teilen
Diphenyläther auf 220' erhitzt und dann langsam loo Teile Phosphorpentasulfid hinzugegeben.
Nach beendetem Eintragen wurde noch 1/. Stunde auf dieser Temperatur gehalten.
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Nach dem Abkühlen wurde abdekantiert und der teerige Rückstand mit
verdünntem Ammoniak versetzt. Die entstandene Base wurde in Äther aufgenommen und
aus diesem mit verdünnter Salzsäure wieder
ausgeschüttelt. Nach
dem Klären mit Tierkohle wurde die salzsaure Lösung mit Ammoniak versetzt und die
ausfallende Base zweimal aus Ligroin umgelöst. Farblose Nadeln vomFp. iog°. Die
Verbindung ist identisch mit der nach Beispiel 6 gewonnenen.