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Verfahren zur Herstellung von 7-Amino-2-oxy-4-methyl-chinolinen Das
7-Amino=2-oxy-4-methyl-chinolin (7-Amino-4-methyl-carbostyril) und das 7-Amino-2-oxy-4,
6-dimethyl-chinolin (7-Amino-4, 6-dimethyl-carbostyril) wurden bisher durch Erhitzen
von i, 3-Diaminobenzol bzw. i, 3-Diamino-4-methylbenzol mit Acetessigester im Rohr
oder Autoklav auf 13o° hergestellt (Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft,
Bd.3i, S.798 [i898]).DieReaktionsdauer beträgt dabei bis zu i9 Stunden (Journal
of the American Cheniaal Society, Bd.6o, S. 2104 [i938]) In geringer Abänderung
dieser Methode wurden die Komponenten auch längere Zeit auf dem Sandbade unter Rückfluß
gekocht (Journal of the Chemical Society, 1942, S. 2i4). Die Schmelzpunkte der so
gewonnenen Rohprodukte wurden in keinem Fall angegeben. Die Umsetzung von i, 3-Diaminobenzol
mit Acetessigester bei 13o° verläuft nämlich nicht einheitlich, und es entstehen
in reichlicher Menge größtenteils ölige Nebenprodukte, die durch Behandlung des
Reaktionsproduktes mit organischen Lösungsmitteln abgetrennt werden müssen.
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In der britischen Patentschrift 661 o22 wird neben dem 7-Amino-2-oxy-4-methyl-chinolin
das 7-Diäthanol@amino-2-oxy-4-methyl-chinolin (7-Diäthanolamino-4-methyl-carbostyril)
ohne genaue Angaben seiner Eigenschaften erwähnt mit dem Hinweis, daß beide Verbindungen
nach der bekannten
Vorschrift (Berichte der Deutschen Chemischen
Gesellschaft, Bd.31, S.798 [r898]) hergestellt worden sind. Andere als die obengenannten
7-Amino-2-oxy-4-methyl-chinoline, z. B. im Benzolkern durch Halogen oder Sulfonsäuregruppen
substituierte Derivate, sind in der Literatur bisher nicht beschrieben.
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Weiterhin ist seit langem bekannt, daß Acetoacetylverbindungen von
Anilin und dessen Kernsubstitutionsprodukten unter dem Einfluß von sauren, stark
dehydratisierenden Kondensationsmitteln, wie hochprozentiger Schwefelsäure, Salzsäure,
Phosphorsäure und auch Sulfurylchlorid, in 2-Oxy-4-methyl-chinoline (4-Methyl-carbostyrile)
übergehen (Annalen der Chemie, Bd.236, S. 83 [1886] u. a.). Bei Verwendung von Sulfurylchlorid
wird gleichzeitig die Gruppe .-S 02 Cl eingeführt (Gazzetta Chimica Italiana, Bd.
71, S. 662 bis 667 [i941]). Bei Verwendung von- 5o°%oiger Schwefelsäure entstehen
z. B. aus Acetessiganilid nur noch geringe Mengen von 4-Methyl-carbostyril. Wendet
man 41oo/oige Schwefelsäure an, dann ist die Bildung von cyclisiertem Produkt nur
gerade noch und bei weiterer wesentlicher Verdünnung kaum mehr nachweisbar. Ähnliche
Verhältnisse findet man auch bei den Kernsubstitutionsprodukten des Acetessiganilids.
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Bisher ist es nicht gelungen, N-Acetoacetylverbindungen von Phenylendiaminen
unter Verwendung der obengenannten konzentrierten Säuren in die entsprechenden Amino-4-methyl-carbostyrile
überzuführen. Aus den Angaben- in Gazzetta Chimica Italiana, Bd.70, S.652 (194o)
geht vielmehr hervor, daß cyclisierte Verbindungen bei der Einwirkung von starken
Säuren auf die Bis-acetoacetyl-verbindungen von 1, 3- oder i, 4-Diaminobenzol nicht
entstehen und daß letztere unter den gegebenen Bedingungen zu den entsprechenden
Diaminen versteift werden. Auch mit Wasser verdünnte, beispielsweise. 40%ige Schwefelsäure
führt noch keinen Ringschluß in wesentlichem Umfange herbei.
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Daraus ergibt sich, daß mit Schwefelsäure starker Konzentration, die
bekanntlich Acetessiganilid zum 4-Methyl-carbostyril kondensiert, eine intramolekulare
Kondensation von 3-Amino-acetessiganilid zum 7-Amino-4-methyl-carbostyril in erheblichem
Umfange nicht zu erreichen ist. Analoges trifft auch für die Verwendung von anderen
Säuren, wie Salzsäure oder Phosphorsäure, zu.
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Es wurde nun gefunden, daß man zu 7-Amino-2-oxy-4-methyl-chinolinen
(7-Amino-4-methylcarbostyrilen) gelangt, wenn man Acetoacetylaminobenzole, die in
m-Stellung zur Acetoacetylaminogruppe eine Aminogruppe, deren Wasserstoffatome substituiert
sein können, und in mindestens einer der beiden o-Stellungen zur Acetoacetylaminogruppe
Wasserstoff tragen, sonst im Kern aber anderweitig, z. B. durch Halogen, Alkyl-oder
Sulfonsäuregruppen, substituiert sein können, in schwach bis mäßig saurem, neutralem
oder schwach alkalischem wässerigem Medium, zweckmäßig bei erhöhter Temperatur,
einer intramolekularen Umsetzung unterwirft. Die Wasserstoffatome am m-ständigen
Stickstoffatom können z. B. durch Alkyl-, Aralkyl- oder Arylgruppen substituiert
sein.
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Der Vorteil des neuen Verfahrens gegenüber dem bisher bekannten Verfahren
liegt darin, daß es nunmehr möglich ist, in wässeriger Lösung oder Suspension ohne
Anwendung von organischen Lösungsmitteln, langen Reaktionszeiten und Temperaturen
über ioo°, ausgehend von definierten, am Benzolkern verschiedenartig substituierten
monoacetoacetylierten 1, 3-Diaminobenzolen, in technisch sehr einfacher, wirtschaftlicher
Weise und mit guter Ausbeute zu einheitlichen 7-Amino-2-oxy-4-methyl-chinolinen
zu gelangen.
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Die optimalen Reaktionsbedingungen findet man, je nach Art der Substituenten
am Benzolkern und am Stickstoffatom, das sich in 3-Stellung zur Acetoacetylaminogruppe
befindet, im engeren Bereich um den Neutralpunkt, besonders aber in dem Bereich
verdünnter Säuren. Zur Erzeugung der sauren Reaktion können Mineralsäuren; organische
Säuren und saure Salze, wie Schwefelsäure, Salzsäure, Essigsäure, Sulfonsäuren oder
saure Phosphate, verwendet werden.
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Das als Ausgangsmaterial für die Ringschlußreaktion verwendete 3-Amino-acetoacetylaminobenzol
und .dessen Substitutionsprodukte können z. B. durch Umsetzung von 1, 3-Diaminobenzol
und dessen Substitutionsprodukten mit Diketen in wässeriger Lösung analog dem Verfahren
der deutschen Patentschrift 749 975 erhalten werden. Man kann die Acetoacetylaminoverbindungen
isolieren und dann kondensieren. Es ist besönders vorteilhaft, daß nach der hier
beanspruchten Methode des Ringschlusses die Acetoacetylaminoverbindungen, ohne isoliert
zu werden, sofort zu den 4-Methyl-carbostyrilen weiterverarbeitet werden können.
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Die erhaltenen 7-Amino-4-methyl-carbostyrile sollen als Zwischenprodukte
für die Herstellung von Farbstoffen und Textilhilfsmitteln Verwendung finden. Beispiel
i 7-Amino-4-methyl-carbostyril 24,7 Gewichtsteile Hydrochlorid des i-Acetoacetylamino-3-aminobenzols
werden in einem Gemisch von 135 Gewichtsteilen Wasser und 17 Gewichtsteilen 4 n-Natriumacetatlösung
suspendiert und rStunde unter Rückfluß gekocht. Aus. der anfangs klaren Lösung fällt
das substituierte Carbostyril sehr bald grob kristallin aus. Das zu Beginn der Umsetzung
nur schwach saure Gemisch zeigt gegen Ende einen pH-Wert von etwa 2. Man neutralisiert
noch heiß mit Natronlauge, saugt nach dem Erkalten ab und wäscht mit Wasser. Die
Ausbeute beträgt 16 Gewichtsteile (92 % der Theorie). F.271 bis 273°. Aus viel Alkohol
kristallisiert die Verbindung in farblosen Nadeln bzw. Stäbchen voriz F. 274°.
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Bei den in diesem und den nachfolgenden Beispielen angegebenen Schmelzpunkten
ist die Faden-.
korrektur des Quecksilberthermometers nicht berücksichtigt.
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Beispiel e 7-Amino-4-methyl-carbostyril 24,7 Gewichtsteile Hydrochlorid
des i -Acetoacetylamino-3-aminobenzols werden in r25 Gewichtsteilen Wasser suspendiert.
Man stellt das Gemisch mit 3o Gewichtsteilen 4n-Natronlauge gerade alkalisch und
kocht i Stunde unter Rückfluß. Nach dem Erkalten gewinnt man aus dem Reaktionsgemisch,
das während der Reaktion schwach sauer wird, durch Absaugen die grobkristalline
Verbindung in einer Ausbeute von 16 Gewichtsteilen (92% der Theorie). F.270 bis
272°.
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Beispiel 3 7-Amino-4-methyl-carbostyril 22,2 Gewichtsteile technisches
97%iges 1, 3-Diaminobenzol werden in Zoo Gewichtsteilen Wasser gelöst. Die mit Kohle
geklärte Lösung wird mit 6,3,Gewichtsteilen Eisessig schwach angesäuert und unter
Rühren bei 7obis75° innerhalb i Stunde tropfenweise mit 18,5 Gewichtsteilen Diketen
versetzt. Anschließend wird das Gemisch noch i Stunde unter Rückfluß gekocht und
nach den Angaben des Beispiels i aufgearbeitet.
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Die Ausbeute beträgt 26 Gewichtsteile (75 0/0 der Theorie). F. 269
bis 27o°.
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Beispiel 4 7-Amino-4-methyl-carbostyril Es werden die gleichen Substanzmengen
wie im Beispiel 3 eingesetzt. Nur wird das Diketen jetzt bei Siedetemperatur innerhalb
i Stunde zutropfen gelassen und, nachdem eine weitere Stunde im Sieden gehalten
wurde, das Reaktionsgemisch heiß abgesaugt. Ausbeute: 21,5 Gewichtsteile (62 % der
Theorie). F. 27o bis 272°. Beispiel 7-Dimethylamino-4-methyl-carbostyril 22 Gewichtsteile
technisches i-Acetoacetylamino-3-dimethylaminobenzol (F.71°) werden in 2oo Gewichtsteilen
Wasser 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die in, der praktisch neutralen
Lösung bereits in der Siedehitze ausgeschiedenen Kristalle werden nach dem Erkalten
abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Die Ausbeute beträgt 2o,Gewichtsteile (95 %
der Theorie). Das substituierte Carbostyril enthält etwa 4 Gewichtsprozent Wasser.
F. 263 bis 265°. Aus viel Alkohol kristallisiert die Verbindung in farblosen langen
schmalen Blättchen vom F. 265 bis 266°.
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Beispiel 6. 7-(3'-Oxy-phenylamino)-4-methyl-carbostyril 21 Gewichtsteile
technisches 95%iges 3-Amino-3'-oxy-diphenylamin (rein F.143°) werden in einem Gemisch
von 25o Gewichtsteilen Wasser und 23 Gewichtsteilen 5 n-Salzsäure in der Wärme gelöst,
die Lösung wird mit Kohle geklärt und unter Rühren bei 85 bis ' 9o° innerhalb 3a
Minuten tropfenweise mit 9,3 Gewichtsteilen Diketen versetzt. Zu gleicher Zeit gibt
man 35 Gewichtsteile 4 n-Natriumacetatlösung in der Weise zu, daß das Reaktionsgemisch
stets einen p$ Wert von etwa 2 bis 4 zeigt (Kongopapier). Bereits nach kurzer Zeit
beginnt, ohne daß die Acetoacetylverbindung in Erscheinung tritt, das substituierte
Carbostyril sich kristallin abzuscheiden. Die essigsaure Suspension wird noch warm
abgesaugt und das Produkt mit Wasser gewaschen. Die Ausbeute beträgt 21,5 Gewichtsteile
(8o % der Theorie). F. 278 bis 28o°. Aus: Alkohol kristallisiert die neue Verbindung
in farblosen stumpfen Nadeln vom F. 282°.
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Wird das Diketen bei Raumtemperatur zutropfen gelassen, dann fällt
zunächst die harzige Acetoacetylverbindung aus, die sich im Verlaufe einiger Stunden
zum Teil in das kristalline Carbostyrilderivat umwandelt. Beispiel 7-7-Amino-4,
8-dimethyl-carbostyril 12,6 Gewichtsteile technisches 97%iges 2, 6-Diamino-i-methylbenzol
werden in 15o Gewichtsteilen warmen Wassers gelöst. Zu der mit Kohle geklärten Lösung
läßt man unter Rühren bei 4o bis 50° innerhalb 45 Minuten 9,3 Gewichtsteile Diketen
zutropfen. Die Acetoacetylverbindung kann dabei zum Teil ausfallen. Man erhitzt
nun rasch zum Sieden, gibt bei Siedebeginn 16 Gewichtsteile 5 n-Salzsäure hinzu
und kocht dann i Stunde unter Rückfluß. Das Gemisch wird noch heiß mit Natronlauge
neutralisiert und nach dem Erkalten das ausgeschiedene kristalline Reaktionsprodukt
abgesaugt. Die Ausbeute beträgt 13 Gewichtsteile (69% der Theorie). F.243 bis 244°.
Aus Wasser umkristallisiert, erhält man das substituierte Carbos,tyril in glänzenden
dünnen Blättchen vom F.243 bis 24q.°.
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Beispiel 8 7-Amino-4, 6-dimethyl-carbostyril 12,4 Gewichtsteile technisches
98%iges 2, 4-Diamino-i-methylbenzol werden in einem Gemisch von 7o Gewichtsteilen
Wasser und 27 Gewichtsteilen 5 n-Salzsäure gelöst. Dann läßt man unter Rühren bei
5 biss: io° innerhalb von 30 Minuten 9 Gewichtsteile Diketen und
21 Gewichtsteile 4 n-Natriumacetatlösung so nebeneinander zutropfen, daß
der pH-Wert etwa 2 bis 3, gegen Ende der Umsetzung 4 beträgt. Man rührt weitere
30 Minuten bei Raumtemperatur, stellt das Gemisch dann mit verdünnter Natrönlauge
auf einen pH-Wert von 5 bis 6 ein und kocht 30 Minuten unter Rühren und Rückfluß.
Dabei wird die anfangs ausgefallene ölige Acetoacetylaminoverbindung rasch in ein
kristallines Erzeugnis übergeführt. Nach dem Erkalten wird abgesaugt und mit Wasser
gewaschen. Die Ausbeute beträgt 15 Gewichtsteile (8o% der Theorie). F.355 bis 356°.
Durch Umkristallisieren aus viel Alkohol gewinnt man das substituierte
Carbostyril
in Form von farblosen schmalen Blättchen vom F. 356 bis 357°.
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Beispiel 9 6-Chlor-7-amino-4-methyl-carbostyril 17,.2 Gewichtsteile
technisches 83%iges 4-Chlor-L, 3-diaminobenzol werden in 25o Gewichtsteilen warmen
Wassers gelöst. Unter Rühren läßt man bei 9o bis 95° innerhalb i Stunde 9,3 Gewichtsteile
Diketen hinzutropfen, wobei die Acetoacetylverbindung zum Teil ölig ausfällt. Nach
der Zugabe von 27 Gewichtsteilen 2 n-Schwefelsäure wird 2 Stunden unter Rückfluß
gekocht. Die ölige Acetoacetylaminoverbindung geht bald in ein kristallines Erzdugnis
über. Das Gemisch wird noch heiß mit verdünnter Natronlauge neutralisiert und das
Reaktionsprodukt warm abgesaugt. Die Ausbeute beträgt 17 Gewichtsteile (8i % der
Theorie). Aus sehr viel Alkohol kristallisiert die neue Verbindung in farblosen
Stäbchen vom F. 34o bis 34i°. Beispiel io 7-Amino-4-methyl-carbostyril-6-sulfonsäure
18,8 Gewichtsteile i, 3-Diamino-benzol-4-sulfonsäure werden in i5o Gewichtsteilen
Wasser gelöst und unter Rühren bei 35 bis 4o° innerhalb i Stunde tropfenweise mit
9,3 Gewichtsteilen Diketen versetzt. Man erhitzt zum Sieden, gibt 4Gewichtsteile
5 n-Salzsäure hinzu und kocht 2 Stunden unter Rückfluß. Zu der siedenden Lösung
werden anschließend, zur Ausfällung des Reaktionsproduktes, weitere 33 Gewichtsteile
5 n-Salzsäure zugegeben. Nach dem Erkalten wird abgesaugt und mit Wasser gewaschen.
Die Ausbeute an Sulfonsäure beträgt 18,5 Gewichtsteile (68% der Theorie). Die Verbindung
kristallisiert aus Wasser in schwach gelblichen durchscheinenden schmalen Blättchen
bzw. Nadeln mit etwa 7 Gewichtsprozent Wasser und zersetzt sich bei 34o bis 35o°