DE840992C - Verfahren zur Herstellung von Thiosemicarbazonen - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von Thiosemicarbazonen Bei der Prüfung der Thiosemicarbazone auf ihre Wirksamkeit gegen Tuberkulose haben sich die Aldehydthiosemicarbazone am wirksamsten gezeigt, während die Ketonthiosemicarbazone als weniger wirksam oder unwirksam und wesentlich giftiger beurteilt wurden (Behnisch, Mietzschund Schmidt, Angewandte Chemie 1948, 113; Hoggarth u. a., British Journal of Pharmacology and Chemotherapy 1949, v01. IV, 248).
• Überraschenderweise wurde gefunden, daß eine bestimmte Klasse von Ketonthiosemicarbazonen eine Ausnahme bildet, nämlich die Thiosemicarbazorle von solchen Derivaten des Benzalacetons, die am Benzolkern therapeutisch aktivierende Substituenten tragen, wie Halogene, Amino-, Acylamino-, Alkylamino-, Oxy-, Alkoxy-, Aryloxy-, Acyloxy-, Alkylmercapto-, Nitro-, Carboxy-, Carboxyalkyl-, Alkylsulfongrttppen. Diese Substituenten können auch mehrfach oder kombiniert am Benzolkern enthalten sein. Solche Verbindungen haben nicht nur eine hohe tuberkulostatische Wirkung gezeigt, die derjenigen der Stammsubstanz, des Benzalacetonthiosemicarbazons, überlegen ist, sondern zum Teil auch eine überraschend gute Verträglichkeit. So ist das hochwirksame 4-Acetaminobenzalacetonthiosemicarbazon um das Vielfache ungiftiger als das Benzalacetonthiosemicarbazon und übertrifft darin auch wesentlich das bekannte 4-Acetylaminobenzalthiosemicarbazon. Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen zeichnen sich außer ihrer Wirkung gegen Tuberkulose und Lepra durch starke entzündungshemmende Wirkung aus.
• Die Herstellung der neuen Thiosemicarbazone kann in der üblichen Weise durch Einwirkung von Thiosemicarbazid auf die Ketone, gegebenenfalls unter Mitwirkung von Katalysatoren, erfolgen. Gegebenenfalls können auch Veränderungen an den Substituenten bei den bereits gebildeten Thiosemicarbazonen erfolgen.
• Beispiel i Die heiße Lösung von 36g Thiosemicarbazid in 25o ccm Wasser wird mit einer Lösung bzw. Suspension von 70,4 g Anisalaceton in 250 ccm Methanol vereinigt und unter Zusatz von einigen Tropfen Essigsäure am Rückfluß gekocht. Bald setzt die Abscheidung des Reaktionsproduktes ein. Nach Beendigung der Reaktion kühlt man ab, saugt ab und wäscht mit 5o°/oigem Methanol nach. Man erhält das gebildete 4-Methoxybenzalacetonthiosemicarbazon als hellgelbes Pulver, das in Wasser unlöslich ist und bei etwa i92° schmilzt. Beispiel 2 Die heiße Lösung von 27 g Thiosernicarbazid wird mit einer Lösung bzw. Suspension von 61 g 4 Acetaminobenzalaceton in 25o ccm Methanol vereinigt und unter Zufügung von einigen Tropfen Essigsäure am Rückfluß gekocht. Nach einiger Zeit setzt die Kristallisation des Reaktionsproduktes bereits in der Hitze ein. Man saugt ab und wäscht mit 5o°/oigem Methanol nach. Das 4-Acetaminobenzalacetonthiosemicarbazon ist ein gelbes, in Wasser unlösliches Pulver, das bei einer Temperatur über 230` unter Zersetzung schmilzt.
• In ähnlicher Weise lassen sich herstellen das p-Chlorbenzalacetonthiosemicarbazon, das gegen igi° schmilzt, das m-'%lethoxybenzalacetonthiosemicarbazon, F. gegen 17o°, das p-Nitrobenzalacetonthiosemicarbazon, F. gegen 247° (Zersetzung), und das p-Phenoxvbenzalacetonthiosemicarbazon, F. gegen i66°. Beispiel 3 38 g 4-Dimethylaminobenzalaceton werden in So ccm Wasser und 45 ccm 5 n-Salzsäure gelöst und eine durch Erwärmen hergestellte Lösung von i8 g Thiosemicarbazid in ioo ccm Wasser hinzugefügt. Die Flüssigkeit färbt sich tiefrot. Man kühlt ab und läßt stehen. Eine reichliche Kristallisation setzt ein, die man schließlich absaugt, dann mit verdünnter Natriumacetatlösung anrührt, wieder absaugt und mit Wasser gründlich auswäscht. Man erhält das 4 - Dimethylaminobenzalacetonthiosemicarbazon als ein orangefarbenes Pulver, das gegen 208° schmilzt. In Wasser löst es sich nicht, leicht aber in verdünnter Salzsäure. Aus dem Filtrat der obigen Kristallisation kann durch Zugabe von Natriumacetat eine weitere Menge gewonnen werden.
• Beispiel 4 36 g o-Oxybenzalaceton in ioo ccm Methanol werden mit einer heißen Lösung von 18 g Thiosemicarbazid in 100 ccm Wasser versetzt und die Mischung am Rückfluß gekocht. Die Abscheidung des Reaktionsproduktes setzt bald ein. Nach dem Isolieren und I;mkristallisieren aus Alkohol erhält man das o-Oxybenzalacetonthiosemicarbazon als ein schwach gefärbtes Pulver, das in Wasser unlöslich ist und gegen i95° schmilzt (unter Zersetzung). Beispiel 5 32 g 4-Aminobenzalaceton in 200 ccm Methanol werden mit einer heißen Lösung von 18 g Thiosemicarbazid in 120 ccm Wasser vereinigt und die Mischung am Rückflußkühler gekocht. Bald setzt die Abscheidung des Reaktionsproduktes ein. Nach dem Isolieren und Trocknen erhält man das 4-Aminobenzalacetonthiosemicarbazon als ein gelbesPulver, das gegen 198' unter Zersetzung schmilzt. Es ist unlöslich in Wasser, leicht löslich in verdünnter Salzsäure.
• 23,3 g des so erhaltenen 4-Aminobenzalacetonthiosemicarbazon werden in 350 ccm Aceton suspendiert und eine Lösung von 17 g Thiodiglvkolsäureanhydrid in 350 ccm Aceton hinzugegeben. Ulan kocht einige Zeit am Rückflußkühler. Nach dem Erkalten saugt man ab und wäscht mit Aceton nach. Nach denn Trocknen erhält man das gebildete Thiodiglykol-4-aminobenzalacetonthiosemicarbazon alsgelbes Pulver in guter Ausbeute. Schmelzpunkt gegen 2o6°. Leicht löslich in verdünntem Ammoniak.
• Ein Natriumsalz kann man z. B. in der Weise herstellen, daß man eine Suspension des genannten Thiosemicarbazons in Methanol durch ein Äquivalent 5 n-Natronlauge in Lösung bringt und die filtrierte Lösung durch Einrühren in Aceton ausfällt. Nach dem Absaugen und Trocknen erhält man das Natriumsalz als gelbes, leicht in Wasser lösliches Pulver, das sich z. B. für die parenterale Anwendung in gelöster Form eignet. Beispiel 6 20,4 g 4-Acetoxybenzalacetonthiosemicarbazon werden in 8o ccm Methanol gelöst und eine heiße Lösung von 9,1 g Thiosemicarbazid in 5o ccm Wasser hinzugefügt und am Rückfluß mehrere Stunden gegekocht, zweckmäßig unter Zusatz von etwas Eisessig. Beim Erkalten kristallisiert das Reaktionsprodukt aus, das man absangt und aus Alkohol umkristallisiert. Man erhält das 4-Acetoxybenzalacetonthiosemicarbazon als gelbes, kristallinisches Pulver, das gegen 158° schmilzt.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von Thiosemicarbazonen, dadurch gekennzeichnet, daß man Thiosemicarbazid auf solche Derivate des Benzalacetons einwirken läßt, die therapeutisch aktivierende Substituenten am Benzolkern enthalten.