DE2640618A1

DE2640618A1 - Mittel zur foerderung des wachstums oder zur verbesserung der wirksamkeit der futterumwandlung bei tieren

Info

Publication number: DE2640618A1
Application number: DE19762640618
Authority: DE
Inventors: Robert John Bass; Leonard Joseph Czuba; Francis Edward Woodward
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1975-09-12
Filing date: 1976-09-09
Publication date: 1977-03-17
Also published as: DK411876A; LU75769A1; BE846108A; NL7610058A; GB1495305A; JPS5257181A; FR2344232A1

Description

Die Erfindung betrifft die Förderung des Wachstums oder die Verbesserung der Wirksamkeit der Futterumwandlung bei wirtschaftlich wichtigen Tieren sowie Substanzen, welche zur Förderung des Wachstums und/oder zur Verbesserung der Wirksamkeit der Futterumwandlung in der Lage sind.

Es besteht die weltweite Notwendigkeit für eine erhöhte Produktion von tierischem Protein für Nahrungsmittel, und eine Methode zur Erreichung dieses Zieles ist die Verwendung von Tierfuttermittelzusatz stoffen,, welche die Ausnutzung des aufgenommenen Futters verbessern, so daß eine größere Gewichtszunahme bei Tieren in der gleichen Zeit des Fütterns oder für die gleiche Menge an aufgenommenem Futter erreicht wird.

Verschiedene 3-Piienyl-4-oxo-4H-benzopyranderivate (Isoflavone) wurden in der Vergangenheit für eine Verwendung als Futtermittelzusatzstoffe vorgeschlagen, zahlreiche dieser Verbindungen xveisen jedoch den Fachteil auf, daß sie östrogene Eigenschaften besitzen, die bei einem Futtermittelzusatzstoff unerwünscht sind.

Aufgabe der Erfindung ist es, die Nachteile der vorbekannten Zusatzstoffe zu vermeiden.

Zur Lösung dieser Aufgabe dient das erfindungsgemäße Verfahren zur. Förderung.des Wachstums oder zur Verbesserung der Wirksamkeit der Futtermittelumwandlung bei Tieren, das sich dadurch auszeichnet, daß eine wirksame Menge eines 3-Hienyl-4—oxo-^-E-benzopyran-carboxaldehyds der folgenden allgemeinen Formel appliziert wird:

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R eine Formylgruppe in der 6- oder 8-Steilung in dem Benzopyranringsysteui darstellt;. . . . . . .

E- ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatoni in der 8- bzw. 6-Stellung darstellt;- . . ■ . . _ . (E ) Wasserstoff oder bis zu drei Hydroxy-, .Acyloxy-. oder Alkoxygruppen in einer oder mehreren der restlichen 5-» .6-, 7- oder 8-Stellungen des Benzqpyranringsystems darstellt,

·"-"■· 2 ' oder zx«;ei "beliebige der Gruppen E eine an benachbarten Stellungen hiervon gebundene, niedere Alkylendioxygruppe darstellt;

τ;
R^ Wasserstoff oder eine.niedere Alkylgruppe darstellt; und (R ) Wasserstoff oder bis zu drei Substituenten an der Phenylgruppe in Form von Halogen, Hydroxy, Acyloxy, ITiederalkyl, liiederalkoxy, ITitro, Amino, Acylamino, SuIfony!amino oder Sulfamoyl darstellt, oder zxtfei beliebige der Gruppen E eine niedere Alkyl endi oxy gruppe, welche, an zwei benachbarten Stellungen hiervon gebunden ist, darstellt; m und η jeweils 1 bis 3 bedeuten. . .

Der in der Beschreibung verwendete Ausdruck "Nieder" bzw. "niedere" in. Verbindung mit einer Alkylgruppe, Alkoxygruppe, Alkylengruppe oder anderen aliphatischen Gruppen bedeutet, daß eine solche Gruppe bis zu 4 Kohlenstoffatome enthält*

In der Beschreibung bedeutet Acylgruppe in Verbindungen, in denen R einen Acylaminosubstituenten einschließt, und

2 'M-

in Verbindungen, in denen E oder R einen Acyloxysubstituenten einschließt, eine Alkanoylgruppe, welche von 2 bis 8

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Kohlenstoffatome enthält.

In der Beschreibung "bedeutet Sulfonylgruppe in Verbindun-

Zj."" "

gen, in denen R eine SuIfοnylaminogruppe,einschließt, eine aliphatisch^ oder aromatische 'Sulfonylgruppe, z. B. eine Methansulfonyl- oder Benzylsulfonylgruppe. In der Beschreibung schließt der Ausdruck "Sulfamoylgruppe" die nicht-substituierte Gruppe -SOpKEp wie auch die N-substituierten Gruppen -SOpHIrR ein, worin R und R jeweils eine Niederalkylgruppe sind oder zusammen^mit dem Stickstoffatom eine gesättigte, heterocyclische Gruppe bilden, z. B. eine Piperidinogruppe.

Die Erfindung betrifft weiterhin neue Futtermittelzusammensetzungen für Tiere, welche eine ernährungsmäßig ausgeglichene Futtermittelzusaniaiensetzung umfassen, in welche eine das Wachstum fördernde oder die Wirksamkeit der Fu tterumwandlung verbessernde Menge einer Verbindung der Formel (I) eingegeben ist.

Weiterhin betrifft die Erfindung eine Zusammensetzung, welche für die Zugabe zu Tierfuttermitteln geeignet ist und eine Verbindung der Formel (I) zusammen mit einem mit den Tierfuttermitteln verträglichen, festen Verdünnungsmittel enthält.

Einige Verbindungen der Formel (I) sind bereits bekannt, jedoch wurden sie bislang nicht als Futtermittelzusatzstoffe oder als das Wachstum fördernde Substanzen vorgeschlagen. Die bekannten Verbindungen sind in der folgenden Tabelle I zusamm«
Wasserstoff bedeutet.

den Tabelle I zusammengestellt, wobei R in jedem Falle

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Tabelle I

R .	(R²) . in	-H	R³	Literatur --
8-CHO	7-OH	-H	-H	1
8-CHO	7-OH	2-OCH	-CH₃	1, 2
8-CHO	7-OH .	2-OCH	-H	3
8-CHO	7-OH	4-OCH₃	-CH₃	3
8-CHO	7-OH	4-OCH₃	-H	. 4-
8-CHO	7-OCH₃	2,4,5-tri-OCH	-H	5
8-CHO	7-GCH₃	3 * 4-methylened:!oxy	-H	6
8-CHO	7-OH	-H	7

Literatur:

(1) Fukui et_ al.»

(2) Ratnachandra Row et al.,

(3) Kawase et^ aK,

(4) Krishnaraurti et al,,

(5) Murakami et^ al_.,

(6) Fukui et al._t

(7) Fukui et aU,

Bull. Chem. Soc. Japan 31^, 693-5 (1958); ' (Chemical Abstracts, 53_t l6l24h). j

Proc. Indian Acad. Sei. 34A, 187-I96 (195I); j (Chemical Abstracts, ^7, 12374h). !

Bull. Chem. Soc. Japan 3_3_» 1240-2 (i960); 1 (Chemical Abstracts, 55, 74O7d). !

J. Sei. Ind. Research (India) 14B, |

258-260 (1955)ί j

(Chemical Abstracts, 50, 862Id). j

I Chem. rharm. Bull. (Tokyo) fi, 688-691 (1960)5

(Chemical Abstracts, 5_£, 15832h). :

Bull. Chera. Soc. Japan _3£, 872-3 (19O3); ; (Chemical Abstracts, 5£, Il4oih). ]

Nippon Kagaku Zasshi 85, 446-9 (1964);
(Chemical Abstracts, 6l, 13294e).

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Zahlreiche Verbindungen der Formel (I) sind jedoch neue Verbindungen einschließlich einiger "besonders zur Verwendung als Futteraiittelzusatzstoffe gemäß der Erfindung bevorzugter Verbindungen, nämlich Verbindungen, die eine Hydroxygruppe in Jeder der 5- und 7-Stellungen des Benzopyranringsystems enthalten.

So werden gemäß der Erfindung neue Verbindungen mit der folgenden allgemeinen Formel geliefert:

worin R, R , Έ? und (R ) die bereits zuvor angegebene

XX

Bedeutung besitzen. Besonders bevorzugte, neue, erfindungsgemäße Verbindungen sind:

(1) solche, in denen Έ? Wasserstoff ist, und

(2) solche, in denen (R ) ein Viasserstoffatom oder ein einzelnes Halogenatom oder eine Metho-xygruppe in der 4-Stellung der Phenylgruppe bedeutet.

Eine besonders bevorzugte, erfindungsgemäße Verbindung ist 5,7-Dihydroxy-3-(4~ methoxyphenyl)-^— oxo-4-H-benzopyran-S-carboxaldehyd, weiche die folgende Formel besitzt:

OH

OCH.

CHO

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Ändere -Verbindungen für dieerfindungsgemäße Anwendung als solche, in denen E ein Halogenatom ist oder in denen (E ) eine freie Amino- oder eine Sulfamoylgruppe ist (oder einschließt), können aus den entsprechenden Verbindungen, In denen R ein Wasserstoffatom ist, entweder durch die in der zuvor genannten Literatur "beschriebene'Duff-' Eeaktion, z. B. durch Erhitzen mit Hexamin (Hexamethylen— tetramin) In Eisessig und Ansäuern zur Ausfällung des Produktes oder nach.der Gattermann-Reaktiön mit einer cyangruppenhaltigen Verbindung, z. B. durch Reaktion mit Cyanwasserstoff, einem Cya'nhalogenid oder Zinkcyanid in Anwesenheit von Chlorwasserstoffsäure oder einer Lewis-Saure, z. B.- ÄTuminiumchlorid, hergestellt werden.

Die Ausgangsmaterialien, in denen E Wasserstoff "bedeutet, sind entweder bekannte Isoflavone, oder sie können nach an sich bekannten Methoden der Isoflavonsynthese oder nach den in der britischen Patentanmeldung 37553/75 der Aniaelderin bzw. den dieser britischen Patentanmeldung entsprechenden Uachanmeldungen (die am gleichen Tage wie die vorliegende Anmeldung hinterlegt wurden), hergestellt werden.

Bekannte Isoflavone mit ihren Trivialnamen sind in der folgenden Tabelle II aufgeführt:

70981 171127 ■ ■"■

Tabelle II

(R²) m	(R⁴) η	R³	Trivialname oder -name
7-OH	4-OH	H	Daidzein
7-OH	4-OCH₃	H	ITormononetin/ Biochanin B
7-OH	3,4,5-tri-OH	H	Baptχgenin
7-OH	3,4-OQI₂O-	H	pseudo-Baptigenin
5,7-di-OH	4-OH	H	Genistein
5,7-di-OH	4-OCH 3	H	Olnielin/Biochanin A
5,7-di-OH	3-OCH 4-OH	H	Pratensein.
5-OH, 7-OCH₃	4-OH	H	J?runetin '
5,7-OH, 6-OCH₃	4-OH	H	Tectorigenin

Andere Isoflavone, xn denen (E ) 7-Hydroxy oder

hydroxy "bedeutet,

Wasserstoff, Methyl oder Äthyl ist

und (E)_n Wasserstoff, 4~Chlor, 4-Fluor oder 4-Hitro bedeutet, sind von Moersch et al. in J. Med. Cheia. 1_0 (1967), S. 154-7 beschrieben.

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Weiterhin wurde jedoch, gefunden, daß die erfindungsgemäßen, neuen Verbindungen der Formel (II), in denen E und R^ jeweils Wasserstoff bedeutet und die andere

IX. h-

Reste (R ) enthalten, als solche, in denen (S ) eine freie Hydroxylgruppe, eine freie Aminogruppe oder eine Sulfamoylgruppe ist oder enthält, aus 2,4-,6-Trihydroxyphenylbenzylketonen der folgenden allgemeinen Formel:

(III)

worin (R ) Wasserstoff oder bis zu drei Substituenten in Form von Halogen, Hiederalkyl, Niederalkoxy, Nitro, Acylamino oder Sulfonj'lamino bedeutet oder zwei beliebige

q
der Reste Pt eine an zwei benachbarte Stellungen der Fhenylgruppe gebundene, niedere Alkylendioxygruppe bedeutet, durch die Vilsmeier-Haack-Reaktion mit xfenigstens zwei molaren Anteilen an Dimethylformamid in Anwesenheit eines starken Säurechlorides, z. B. PhosphoroxyChlorid, Thionylchlorid, Phosgen, Oxaloylchlorid, Methansulfonylchlorid, Benzolsulfonylchlorid oder vorzugsweise p-Toluolsulfonylchlorid hergestellt werden können. Die Reaktion wird in einem Lösungsmittel durchgeführt, weichesaus überschüssigem Dimethylformamid oder einem anderen aprotischen Lösungsmittel wie Dioxan oder Diäthyläther besteht, das einen Siedepunkt oberhalb der Reaktionstemperatur besitzt, die von -20 C bis 100 ⁰C reichen kann. Normalerweise ist die Reaktion innerhalb von zwei Stunden abgeschlossen und ergibt die gleichzeitige Bildung des Isoflavone durch Ringschluß und Formylierung des Benzolringes, so daß eine

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Verbindung der folgenden Formel geliefert wird:

(IV)

worin R und (S )„ die zuvor angegebene Definition haben.

Das Produkt wird aus dem Reaktionsgemisch, durch. Zugabe von Wasser zu dem gekühlten Gemisch oder durch Eingießen des Gemisches in Wasser und Gewinnen des festen Produktes durch Filtration der entstandenen Suspension isoliert.

Bei jeder der zuvor beschriebenen Verfahrensweisen, d- h. der Duff-Reaktion eines Isoflavons mit Hexamin, der Gatteriaann-Reaktion eines Isoflavons αϊ it einer cyanhaltigen Verbindung oder der ViIsmeier-Haack-Reaktion eines 2,A,6— Trihydroxyphenylbenzylketons mit Dimethylformamid, kann • die Reaktion ein Gemisch von G-Formyl- und 8-Forayl-3-phenyl-4—O2CO-4H-benzopyranverbindungen ergeben, die dann nach physikalischen Methoden getrennt werden könn.en, z. B. durch fraktionierte Kristallisation oder durch chrosiatografische Methodsn.

Es wurde jedoch gefunden, daß die 8 -F or my !verbindung überwiegt,, wenn die Gattermann-Reaktion eines Isoflavons mit Zinkcyanid in Anwesenheit eines Aluminiumchlorids angewandt wird, und ebenso xirenn die Vilsmeier-Haack-Reaktion von 2,4,6—Trihydroxyphenyl-4-methoxybenzylketon mit Dimethylformamid angewandt wird, um die erfindungsgemäß bevorzugte Verbindung herzustellen, nämlich 5,7-Cihydroxy-3-(^z{~methoxyphenyl)—4—o:-co-4-H-benzopyran-3-carboxaldehyd.

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Verbindungen der lormel (I), in denen ..R ein Ealogenatoai ist, können aus Verbindungen, in denen R Wasserstoff bedeutet, durch übliche Ringhalogenierung des Benzolringes hergestellt werden.

Verbindungen der Formel (I), in denen (R )_n eine freie Aminogruppe ist (oder einschließt), können aus solchen Verbindungen hergestellt werden, in denen (R -)_n eine ITitrogruppe ist (oder einschließt), und zwar durch konventionelle Reduktion der ITitrogruppe, und Verbindungen, in denen (R ) eine Acylamino- oder Sulfonylaiüinogruppe ist (oder einschließt), können durch konventionelle Acylierung oder Sulfonylierung der freien Aminogruppe gebildet werden.

Verbindungen der Formel (I), in denen (R ) eine SuIfataoylgruppe ist (oder.einschließt), können durch konventionelle Chlorsulfonierung des Benzolringes mit anschließender Reaktion mit Ammoniak oder einem sekundären Dialkylaain oder cyclischen! Amin, z. B. Piperidin, hergestellt werden. . ■

Die Herstellung der erfindungsgemäßen, neuen Verbindungen wird in den folgenden Beispielen -i bis 20 näher erläutert.

Die Verwertung der Erfindung kann durch gesetzliche Beäiininungen, insbesondere durch das Futtermittelgesetz beschränkt sein.

Beispiel

3^ Λ S'--'0,165 Mol p-Toluolsulfonylchlorid wurden zu 37,5 ml. = 0,Λ9. Mol Dimethylformamid hinzugegeben, und das Gemisch. wurde gerührt und auf eine Temperatur zxiischen 65 und 70 ⁰C für 0,5 Standen erhitzt. Die entstandene, auf 30 ⁰C abgekühlte Lösung wurde zu einer Lösung von 15 g = 0,055 Mol wa ss er freiem 2,4·, 6-!Prihydroxyphenyl-4-methoxyb enzylketon in 30 ml = 0,39 Mol Dimethylformamid mit solcher Geschwindigkeit hinzugegeben, daß die Temperatur zwischen 30 und

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40 C gehalten wurde« Die erhaltene Lösung wurde bei Umgebungstemperatur für 24 Stunden gerührt, dann wurden 10 ral. Wasser .langsam hinzugegeben, wobei das Rühren und das Kühlen zura Halten der Temperatur zwischen 30 "und 40 ⁰C aufrechterhalten wurde. Die erhaltene Suspension wurde 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt und dann filtriert. Der gewonnene Feststoff wurde mit 25 % Dimethylformamrd in Methanol, anschließend mit Methanol und abschließend mit Diathyläther gewaschen. lach dem Trocknen bei 75 C im Vakuum wurden 5,2 g 5,7-Dihydro:xy-3-(4~methoxyphenyl)-4-oxo-4H-benzopyran-8-carboxaldehyd in Form eines schwach rosa Pulvers mit F. 193-202 °C erhalten.

Analyse auf

gefunden: C = 65,32; H= 3,88 % berechnet: C =65,39; H = 3,8? %

Beispiel 2

Eine Lösung von 3Sg= 0,145 Mol 2,4,6-Trihydroxyphenyl-4-fluorbenzy!keton in 78 ml = 1,0 Mol Dimethylformamid wurde zu einer gerührten Lösung von 110,2 g =0,58 Mol p-Toluolsulfonylchlorid in 110 ml = 1,4 Mol.Dimethylformamid bei 60 ⁰C hinzugegeben. Die Lösung wurde dann auf 100 ⁰C auf einem Dampfbad für 2 Stunden erhitzt, auf Umgebungstemperatur abgekühlt und in 1 1 Wasser eingegossen. Die entstandene Suspension wurde 2 Stunden gerührt und durch eine Kieselerdesäule geschickt, auf welcher das feste Produkt zurückgehalten wurde. Die Elution aus der Säule mit Chloroform und das Eindampfen des Eluates ergaben 15,6 g eines Gemisches von 5₅7-Dihydroxy-3-(^zl~fl'uorphenyl)-4-oxo-4H-bensopyran-6- und -8-carboxaldehyd mit F. = 165 °C.

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Messungen des kernmagnet! sehen Resonanz spektruais der Flächen unter den den Protonen an Kohlenstoffatomen in. der 2-, 6- und 8-Stellung des Benzopyranringes entsprechenden Spitzen zeigten, daß die 6- und 8-Carboxaldehyde ia. Verhältnis von 2 : 3 vorlagen.

Beispiel 3

72 g = 0,27 Mol 7-Hydroxy-3-(4-fluorphenyl)-4-oxo-4H-benzopyran wurden mit 216 g = 1,4A- Mol Hexamin in 720 ml-Eisessig auf einem Dampfbad für 6 Stunden erhitzt. 720 nil wäßrige Chlorwasserstoffsäure (50 Ge\^.-%) wurden dann hinzugegeben, und das Erhitzen wurde für weitere 45 Minuten fortgeführt. Die Lösung wurde abgekühlt, in 1,5 1 Wasser eingegossen und filtriert. Der gewonnene Feststoff wurde aus Essigsäure kristallisiert und abschließend durch Absorption- auf einer Eieselerdesäule und Elution mit-Chloroform gereinigt. Beim Eindampfen des Eluates wurden 21,4 g 7-Hydroxy-3-(4-fluorphenyl)-4-oxo-4H-benzopyran-8-carboxaldehyd mit F. = 172,3 ⁰C erhalten.

Analyse auf C ,-HqO ^F:

gefunden: C= 67,4; H = 3,2 % . berechnet: C= 67,6; H=3,2%

Beispiel 4

Ein Gemisch von 121,5 S = 0,64 Mol p-Toluolsulfonylchlorid und 450 ml = 6,4 Mol Dimethylformamid wurde auf 60 ⁰C erhitzt, dann wurden 50 g = 0,18 Mol 2,4,6-Tr!hydroxyphenyl-4-chlorbenzy!keton hinzugegeben und das Gemisch auf einem Dampfbad für 2 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde

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dann in ein Gemisch, aus 3 kg Eis/Wasser gegossen, 2 Stunden gerührt und 16 Stunden stehengelassen. .Der feste niederschlag wurde abfiltriert und im Vakuum, getrocknet, wobei 4-5 g eines Materials erhalten wurden, das entsprechend dem.- Spektrum der kernmagnetischen Resonanz und der dünnschichtchroniatografischen Analyse ein 2:1-Geaiiseh von 5,7-Dihydroxy-3-( 4-chlorphenyl) -4—oxo-4-H-b enzopyran-6- und -8-carboxaldehyden war. Die Isomeren wurden durch Chromatografie auf Kieselerdegel unter Verwendung von Chloroform als Elutionsmittel getrennt, wobei der weniger polare 6-Carboxaldehyd vor dem 8-Carboxaldehyd eluiert wurde und jede der Verbindungen durch Messungen der kernmagnetischen Resonanz identifiziert wurde.

Eleaentaranalyse:

(A) 6-Carboxaldehyd; C^qHqO^CI

gefunden: C = 60,07; H = 2,86 % berechnet: C = 60,71; H - 2,93 %

(B) 8-Carboxaldehyd; C₁₉H₉O₅CLiA H₃O

gefunden: C = 59,75; H = 2,75 % berechnet: C = 59,89; H = 2,99 %

Beispiele 5 und 6

Die Arbeitsweise von Beispiel 4- wurde unter Verwendung von äquivalenten Mengen an Methansulfonylchlorid bzw. Oxalyldichlorid anstelle des p-Toluolsulfonylchlorids wiederholt. In jedem Fall wurde ein 4-0:60-Gemisch der 6- und 8-Carboxaldehyde erhalten, welche durch Chroraatografie getrennt werden konnten.

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Beispiel 7 uatd 8

In diesen Beispielen wurde die Arbeitsweise von Beispiel 4-wiederholt, wo"bei jedoch 2,4,6-Trihydroxypheny1-4-nitrob enzy!keton bz\ir. 2,4,'6-Trihydroxyphenyrbenzylketon als Ausgangsmaterialien anstelle des 2,4,6-Trihydroxyphenyl-4-chlorbenzylketons verwendet wurden. In Beispiel 7 wurde ein 40:60-Gemisch von 5_?7-Dxhydroxy-3-(4-nitrophenyl)-4~oxo-benzopyran-6- und -8-carboxaldehyden erhalten, wäh.-rend das Produkt in Beispiel 8 ein ^OcöO-Geniisch von 5,7-Diny<3.roxy-3-phenyl—4— oxo-benzopyran-6- und -8-carboxaldehyden war. Das Produkt des Beispiels 8 ergab bei der

Eleaientaranalyse auf

gefunden: C = 67,69; H = 3,35 % berechnet: C = 68,09; H = 3,55 %

Beispiele 9 bis 13

Die Arbeitsweise von Beispiel 8 wurde wiederholt, wobei jedoch die in der folgenden Tabelle III angegebenen Reaktionsteilnehmer "und Eeaktionsbedingungen statt des p-Toluolsulfonylchiorids bei 100 ⁰C für 2 Stunden angewandt x-Turden. Das Produkt war in jedem Pail ein Gemisch von 5,7-Dihydroxy-3-phenyl—il—oxo-benzopyran-ö- und -8-carboxaldehyden in dem in der Tabelle III angegebenen. Verhältnis*

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Tabelle III

Bsp. Reaktionsteilnehnier Keaktions- Verhältnis von. 6-

teniperatur zu S-Carboxaldehyd und -dauer

Q	ρ-Toluolsulfonyl- chlorid	20	°C/1 h	40:60
10	p-Toluolsulfciiyl- chlorid	60	°C/1 h	60:40
11	Methansulfonyl- chlorid	100	°C/1 h	50:50
12	Phosphoroxychlo rid	20	°C/1 h	55:^-5
13	Oxalyldichlorid	100	°C/3 Ü	40:60

Beispiel 14

Chlorwasserstoff gas wurde 4 Stunden durch e.ine Lösung von 1,3 g = 0,0047 Mol 5,'7-Bihydroxy-(4-fluorphenyl)-4-oxo-4H-benzopyran, 5g= 0,0425 Mol Zinkcyanid und 0,6? g = 0,005 Mol Alusiiniumchlorid in 30 ml trockenem. Dioxan, die in einem Eis"bad gekühlt wurde, durchgeleitet. Es fiel ein orangefarbenes Öl während dieser Zeit aus. Das Gemisch wurde dann vorsichtig in Wasser eingegossen und auf einem Dampfbad für 0,5 Stunden erhitat. Nach dem Abkühlen wurde der weiße Feststoff, der sich gebildet hatte, durch Filtration abgetrennt-. Durch Messungen der kernmagnetischen Resonanz wurde gezeigt, daß es ein 16:84-Gemisch der 6- und 8-Carboxaldehyde war. Das Produkt wurde in drei Fraktionen auf einer Kieselerdesäule unter Verwendung von Chloroform als Elutionsmittel aufgetrennt, wobei die erste Fraktion ein Gemisch von 0,4 g Isomeren war, die zx^eite Fraktion 0,31 g reinen 8-Carboxaldehyd enthielt und die

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dritte Fraktion 0,3 g unreinen 8-Carboxaldehyd enthielt. Die zweite Fraktion war tatsächlich reines'5,7-Dihydroxy-3~(4-fluorphenyl)-4-oxo-4H~benzopyran~8-carboxaldehyd mit 7 = ΛΟ\Α-Ο ⁰G

Elenientaranalyse auf C.^HqOe-F:

gefunden: C = 63,60; H = 2,99 %

"berechnet: C = 64,00; H = 3,02 %

Beispiel 15

Der 7-n-Octanoatester des Produktes von Beispiel 1 wurde durch Auflösen von 0,87 g = 0,0055 Mol n-Octanoylchlorid in 2 ml trockenem Tetrahydrofuran und Zugabe der Lösung während 6 Minuten zu einer gerührten Suspension von 1,56 g = 0,005 Mol des Produktes von Beispiel 1 mit 0,56 g = 0,0055 Mol Triethylamin, ebenfalls in 25 ml trockenem Tetrahydrofuran, hergestellt. Nach 3 Stunden wurden weitere 0,20 g = 0,0013 Hol n-Octanoylchlorid hinzugegeben und das Pöihren für 2,25 Stunden fortgeführt. Das Reaktionsgemisch wurde dann zu 250 ml Wasser hinzugegeben und für 2 Stunden gerührt. Der gummiartige Niederschlag Xfurde in Äthylacetat extrahiert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum unter Zurücklassen eines rosafarbenen Feststoffes eingedampft, dieser wurde dann mit heißem Isopropanol verrieben, durch Filtration abgetrennt, im Vakuum getrocknet und aus Äthanol umkristallisiert. Hierbei wurden 0,5 g 5-Hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-7-n-octanoyloxy-4-oxo-'ⁱi-H-ben2opyran-8-carboxaldehyddihydrat als blaß-brauner Feststoff mit F. = 127,8 ⁰C erhalten.

Elsmentaranalyse auf Cp_C-Hpg0r₇.2Hp0

gefunden: C =62,97; H= 6,41 % berechnet: C = 63,20; H = 6,34 %

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Beispiel 16

Das 6-Bromderivat des Produktes von Beispiel 1 wurde durch. Zugabe von 1,76 g = 0,011 Mol Brom in 15 ml Chloroform während 30 Minuten zu einer gerührten Suspension von 3,12 g = 0,01 Mol des Produktes von Beispiel 1 in 150 -ml Chloroform hergestellt. Nach 3,5 Stunden wurde das feste Produkt durch. Filtration abgetrennt, mit 60/80 ⁰C Petroläther gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei 2,4 g an Rohprodukt erhalten wurden. Die zweimalige Umkristallxsation aus Dimethylformamid (mit Behandlung mit Aktivkohle) ergab 1,1 g reinen 6-Brom-5,7-dihydro:xy-3-(4-metho:Kyphenyl)-4-oxo-4H-benzopyran-8-carboxaldehyd als weißen !Feststoff mit F. = 246,7 ⁰C

Elementaranalyse auf C^r₇EL-BrO,-

gefunden: C = 51,78; H = 3,15 % berechnet: C = 52,18; H = 2,81 %

Beispiel 17

Die Arbeitsweise von Beispiel 16 wurde unter Verwendung von Essigsäure als Lösungsmittel anstelle von Chloroform und Erhitzen der Lösung des Produktes des Beispiels 1 auf 50 ⁰C vor der Zugabe der Bromlösung wiederholt. Das Päüiren wurde für 7 Stunden ohne weiteres Erhitzen fortgeführt, weiterhin wurde für weitere 16 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. JTach der dreifachen Verdünnung mit Wasser wurde das Rohprodukt durch Filtration abgetrennt,- gut mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Umkristallxsation aus Dimethylformamid ergab 2,4 g des reinen Produktes, das mit demjenigen von Beispiel 16 identisch war.

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Das 6-Chlorderivat des Produktes von Beispiel 1 wurde · durch Zugabe von 200 cnl 85 % Essigsäure/15 % Wasser zu 4,0 g des Produktes von Beispiel 1,' Rühren der so gebildeten Auf schläniaiung, langsame Zugabe von 1,01 g Dichlorurethan während 1,5 Stunden und weiteres Rühren für 4 Stunden hergestellt. Da gefunden wurde, daß die Chlorierung unvollständig war, vrurde eine weitere Menge von 0,50 g Dichlorurethan unter- Rühren hinzugegeben, und das Rühren für xtfeitere 4 Stunden fortgeführt- Bei der Filtration wurden 1,84 g 6-Chlor-5,7-dihydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-4-oxo-AH-benzopyran-S-carboxaldehyd als weißer Feststoff mit Έ. = 227-229 °C erhalten.

Elementaranalyse auf C. JI..C10g

gefunden: C = 59,2 ; H = 3,32 % berechnet: C = 58,88; H = 3,20 % '

Beispiel 19

Nach der Arbeitsweise von Beispiel 14 jedoch unter Verwendung einer äquivalenten Menge von 1,4 g 5,7-Dihydro:xy-3-(4-methoxyphenyl)-2-methyl-4-oxo-4H-benzopyran als Ausgangsaiaterial wurde ein Gemisch der entsprechenden 6- und 8-Carboxaldehyde erhalten, dieses wurde entsprechend den zuvor gemachten Angaben getrennt, wobei 0,22 g des reinen \ 1/4-Hydrates von 5,7-Dikydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-meth.;yl-4-oxo-4H-benzopyran-8-carboxaldehyd mit F. = 224,5-226 ⁰C erhalten wurden.

Elementaranalyse auf C₁₈H^O₆/

gefunden:	C	= 65	,32;	H = 4	,41	%
berechnet:	C	= 65	H = 4	,41	%

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Beispiel 20

10 g des Produktes von Beispiel 1 wurden zu einer Lösung von 51,35 g Aluminiumchlorid in 100 tal Mtrobenzol hinzugegeben, und das Gemisch wurde bei etwa 80 G für 1,5 . Stunden gerührt. Die Lösung wechselte ihre Färbung von blaß-braun zu stark-dunkelrot, und es wurde ein Feststoff gebildet. Das Gemisch wurde abkühlen gelassen und dann in 1200 ml eines 1:1-Gemisches aus Eis/Wasser and Salzsäure eingegossen, für 1 Stunde gerührt und 16 Stunden stehengelassen. Bei der Filtration wurden 8,0 g 5,7-Eihydroxy-3-(4-hydroxyphenyl) ^-oxo^H-benzopyran-S-carboxaldehyd mit F. = 27^ ⁰C erhalten.

Elementaranalyse auf

gefunden: C = 64,40; H= 3,42 % berechnet: C = 64,45; H= 3,38 %

Zur Förderung des Wachstums oder zur Verbesserung der Wirksamkeit der Futtermittelumwandlung bei Tieren kann die Verbindung der Formel (I) im Futter oder den Flüssigkeiten zum Tränken der Tiere gegeben werden, oder sie kann bei dem Tier auf anderen Wegen oral oder parenteral oder als Implantat appliziert werden. Wenn sie in dem Futter gegeben wird, kann sie hierzu in Mengen von 1 g bis 100 g pro Tonne des Futters zugesetzt werden. Für die Einfachheit der Verteilung ist es jedoch üblich, daß sie in Form eines Konzentrates auf den Markt kommt, in welchem die Verbindung mit einem inerten Verdünnungsmittel wie Kalksteinoder Muschelschalenmehl oder mit.anderen Futtermittelbestandteilen vermischt ist, z. B. bei Gehalten von 1 bis 100 g pro kg an Konzentrat.

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■ Für die orale oder parenterale Applikation oder für die Applikation als Implantat kann die Verbindung der Formel (I) als solche verwendet werden, jedoch wird sie häufiger in Mischung mit einem pharmazeutischen Träger eingesetzt, der im Hinblick auf den beabsichtigten Applikationsweg und entsprechend der üblichen veterinär-pharmazeutischen Praxis ausgewählt wird. Beispielsweise kann sie oral als Bolus oder Kapsel gegeben werden, welche Verdünnungsmittel wie Stärke oder Xactose enthält, oder als Einflößmittel, das aus einer Lösung oder Suspension der Verbindung in einem, gegebenenfalls Geschmacksstoffe enthaltenden, wäßrigen Träger besteht. Die parenterale Applikation, z.B. durch Depot-Injektion, kann sie als Suspension in einem, pharmazeutisch annehmbaren Öl, z. B. Arachisöl, appliziert werden, wobei geeignete Dosismengen im Bereich von 0,1 bis Ί00 mg pro Tier liegen. Für die Applikation als Implantat kann sie als Pellet oder Tablette mit einem Verdünnungsmittel wie Maisstärke, Lactose oder Glycin formuliert werden, um den aktiven Inhaltsstoff mit geeigneter Geschwindigkeit freizusetzen. Solche Pellets oder Tabletten für Implantate können geeigneterweise von 50 bis 80 Gew.-% des aktiven Inhaltsstoffes enthalten.

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Claims

DR. A. VAN DERWERTH DlPL-ING. (1934-1974) PAT ENTA N WÄLT E DR. FRANZ LEDERER DlPL-CHEM. REINER F. MEYER DlPL-ING. 8000 MÜNCHEN 80 LUC1LE-GRAHN-STRASSE22 TELEFON: (083) 472947 TELEX: 524624 LEDER D TELEGR.: LEDERERPATENT ig.August 1976 PLC. 208 (PC 5720) . Pfizer Corporation Calle 15 1/2, Avenida Santa Isabel, Colon, Panama Mittel zur Förderung des Wachstums oder zur Verbesserung der Wirksamkeit der Futterumwandlung "bei Tieren Patentansprüche

1. Mittel

zur Förderung des Wachstums oder zur Verbesserung der Wirksamkeit der Futtei-umwandlung bei Tieren,

_es

dadurch gekennzeichnet, daß/eine wirksame Menge eines 3-Phenyl-4-oxo-4H-benzop;yran-carbo:xaldehydsder
.· allgemeinen Formel

(I)

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worm:

E eine Formylgruppe in der 6- oder 8-Stellung in desi Benzopyranringsystem darstellt;

R ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom in der 8- bzw. 6-Stellung darstellt;

(R ) Wasserstoff oder bis zu drei Hydroxy-, Acyloxy- oder Alkoxygruppen in einer oder mehreren der restlichen 5-, 6-_r 7- oder 8-Stellungen des Benzopyranringsystems

ο darstellt, oder zwei beliebige der Gruppen R eine an benachbarten Stellungen hiervon gebundene, niedere Alkylendioxygruppe darstellt;

~bP Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe darstellt; und

(R ) Wasserstoff oder bis zu drei Substituenten an der Pheny!gruppe in Form von Halogen, Hydroxy, Acyloxy, Kiederalkyl,- Niederalkoxy, Uitro, Amino, Acylamino, SuIfonylamino oder Sulfamoyl darstellt, oder zwei beliebige der Gruppen R eine niedere Alkylendioxygruppe, welche an zwei benachbarten Stellungen hiervon gebunden ist, darstellt;

m und η jeweils 1 bis 3 bedeuten, enthält.

3-Phenyl-4-oxo-4H-benzopyran-carboxyaldehyde der folgenden allgemeinen Formpl:

R¹

KO

λ 7. Jh

worin R, R , Έ? und (E ) die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen.

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3- Verbindung, nach. Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß έΡ ein Wasserstoffatoa ist und (R ) ein Wasser stoffe oder Halogenatom oder eine " Methoxygruppe in der 4-Stellung des Phenylringes darstellt.

5,7-Dili3i^rdroxy-3-(-^zl--sietho2q?phenyl)—^- 8-carboxaldehyd.

-~ Verfahren zur herstellung einer Verbindung der Formel (II), in welcher E¹ Wasserstoff ist und R, R⁵ und (R⁴X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, wobei (E ) eine andere Bedeutung besitzt als ein Rest (E ) der eine freie Aminogruppe oder eine Sulfarnoylgruppe ist oder enthält, · dadurch gekennzeichnet, daß es die Reaktion einer Verbindung der folgenden Formelt

OH

durch Erhitzen mit Hexamethylentetramin in Essigsäure oder durch Eeaktion mit Cyanwasserstoff, einem Cyanhalogenid oder Zinkcyanid in Anwesenheit von Chlorwasserstoff oder einer Lewis-Säure und die Isolation der Verbindung der Formel (II) umfaßt. _: · ' ■

Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (II), in xtfelcher R und R^y jeweils Wasserstoff sind und (R ) durch eine Gruppe (E )_ ersetzt ist, worin

(R-⁷) Wasserstoff oder bis zu 3 Halogenatone , Fiederalkyl-, Niederalkoxy-, Nitro-, Acylamino- oder

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SuIfony!aminogruppen bedeutet oder zwei der Reste R eine an benachbarte Stellungen des Fhenylringes gebundene, niedere Alkylendioxygruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß es die Reaktion eines 2,4-,6-Trihydroxyphenylbenzylketons der folgenden. Formel:

OH

COCH

OH

mit wenigstens zwei molaren Anteilen von DimethyIforaamid in Anwesenheit eines Chlorids einer starken Säure und die Isolierung der Verbindung der folgenden Formel umfaßt:

OH

7- Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß' das Chlorid einer starken Säure p-Toluolsulfonylchlorid ist.

S. Futtermittelzusammensetzungen für Tiere, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine ernährungsmäßig ausgeglichene Euttermittelzusaniaiensetsung umfassen, in welche eine das Wachstum fördernde oder die Wirksamkeit der Futteruüiwandlung verbessernde Menge einer Verbindung der Formel (I) eingegeben i3t.

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Zusammensetzung, welche zur Zuga"be zu Tierfuttermitteln geeignet ist, dadurch gekennzeichnet, daß sie ■ eine Verbindung der Formel (I) zusammen mit einem axt den Tierfuttermitteln verträglichen, festen · Verdünnungsmittel enthält.

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