DE438326C - Verfahren zur Darstellung von Derivaten des Methylhydrastinins - Google Patents

Description

• Verfahren zur Darstellung von Derivaten des 1Vlethylhydrastinins. Es ist bekannt, daß quartäre Isochinoliniumbasen, wie z. B. Isochinolinjodmethylat, Cotarnin, Hydrastinin, Berberin und andere, sowohl als normale Ammoniumbäsen als auch in den tautomeren Formen von Aminoaldehyden und von Carbinol- (Pseudo-) Basen zu reagieren vermögen. Während die erste Form durch ihre Wasserlöslichkeit und starke Basizität, die zweite durch ihre Fähigkeit zur Oximbildung gekennzeichnet ist, gibt sich die Carbinolform durch ihre Wasserunlöslichkeit und vornehmlich durch die Reaktionsfähigkeit ihrer Hydroxylgruppe zu erkennen. Die letztere tritt besonders hervor durch die Möglichkeit des Zusammentritts der Hydroxylgruppe mit beweglichen Wasserstoffatomen unter Wasseraustritt. Diese Reaktion wurde bereits in einer Reihe von Fällen beobachtet; während die Kondensation aber z. B. beim Cotarnin und Berberin in weitem Umfange glatt verläuft, so stößt sie beim Hydrastinin teilweise auf Schwierigkeiten, so daß dieses hierfür nur beschränkt verwendungsfähig ist (vgl. Robinson u. Robinson, Journ. of the chem. Soc. Ios, S. 1457 [=9I41)-Es wurde nun gefunden, daß - im Gegensatz zum Hydrastinin - das Methylhydrastinin in sehr leichter Weise und in weitestem Maße mit jeglichen Verbindungen, die reaktionsfähige Wasserstoffatome enthalten, kondensiert wird, wenn man die beiden Komponenten in geeigneten Lösungsmitteln bei An- oder Abwesenheit von Kondensationsmitteln, wie z. B. Alkaliäthylat oder Natriumcarbonat, aufeinander einwirken läßt. Diese in so hohem Maße hervortretende Kondensationsfähigkeit des Methylhydrastinins war bisher unbekannt und im Hinblick auf das Hydrastinin auch nicht zu erwarten.
• Das Methylhydrastinin kann in Form der freien Base, in Gegenwart alkalischer Kondensationsmittel auch als salzsaures Salz verwendet werden.
• Fußend auf der Annahme, daß das Methylhydrastinin entsprechend den eingangs erwähnten Tautomerieerscheinungen in der Form der Carbinolbase (I) reagiert, ist den hierbei entstehenden Kondensationsprodukten wahrscheinlich die Struktur von I-substituierten N-Methyltetrahydroisochinolinabkömmhngen (1I) zuzuschreiben Diese Verbindungen finden als Zwischenprodukte für die Synthese pharmakologisch wichtiger Präparate Verwendung.
• Beispiele. i. In einer Lösung von 2 g Natrium in 50 ccm absolutem Alkohol werden io g - freie Methylhydrastininbase und 6,3 g trockenes o-Nitrotoluol bis zum beginnenden Sieden kurz erwärmt, wonach man die dunkel gefärbte Lösung stehenläßt. Nach mehrtägigem Stehen, währenddessen man noch einmal kurz bis zum Aufkochen erhitzen kann, saugt man die gebildete Kristallmasse ab und wäscht sie mit wenig kaltem Alkohol. Erhalten werden 9 g trockene Substanz. Das Kondensationsprodukt, das als i-(o-Nitrobenzyl-)N-methyl-3-methyl-6, 7-dioxymethylentetrahydroisochinolin zu bezeichnen ist, kristallisiert aus Alkohol in derben orangegelben Nadeln vom Schmelzpunkt 121 bis i22 ° (unkorr.). Diese zeigen in den gebräuchlichen organischen Lösungsmitteln ziemliche Schwerlöslichkeit; in Säuren lösen sie sich beim gelinden Erwärmen leicht. Das Kondensationsprodukt besitzt eine auffallend starke Lichtempfindlichkeit; schon nach kurzer Belichtung färben sich die anfangs gelben Kristalle dunkelrot.
• 2. 2,5 g freie Methylhydrastininbase und 2 g 2-Nitro-5-methoxy-i-methylbenzol werden zu einer Lösung von 0,5 g Natrium in 15 ccm absolutem Alkohol hinzugefügt, wonach kurz bis zum beginnenden Sieden erwärmt wird. Die dunkel gefärbte Reaktionslösung bleibt stehen. Die sich bald -bildende Kristallabscheidung wird nach einigen Tagen abgesaugt und mit Alkohol gewaschen. Die Ausbeute beträgt 1,4 g. Aus der Mutterlauge ist noch eine weitere Kristallisation zu erhalten; desgleichen kann daraus das nicht umgesetzte 2-Nitro-5-methoxy-z methylbenzol zurückgewonnen werden. Das i- (2'-Nitro-5'-methoxybenzol-)N-methyl-3-methyl-6, 7-dioxymethylentetrahydroisochinolin kristallisiert aus Alkohol in feinen, hellgelben Nadeln vom Schmelzpunkt 154 bis 155' (unkorr.). In seinen Eigenschaften gleicht es völlig dem unter i beschriebenen Kondensationsprodukt.
• 3. 7,6 g 6-Nitrohomopiperol (6-Nitro-i-methyl-3, 4-dioxymethylenbenzol) und io g Methylhydrastininiumchlorid werden in einer Lösung von 2 g Natrium in 50 ccm absolutem Alkohol kurz bis zum beginnenden Sieden erhitzt und die Lösung der Kristallisation überlassen. Nach mehreren Tagen wird abgesaugt, mit Alkohol und hiernach mit viel Wasser zur Entfernung des Natriumchlorids gewaschen. Erhalten werden 9,7 g. Das i- (3', 4'-Dioxymethylen-6'-nitrobenzyl-)N-methyl-3-methyl-6, 7-dioxymethylentetrahydroisochinolin kristallisiert in kurzen, gelben, zu Drusen vereinigten Nädelchen vom Schmelzpunkt 178 bis i79° (unkorr.), die in ihren Eigenschaften den obigen Kondensationsprodukten gleichen.
• 4. In eine Lösung von 2 g Natrium in 5o ccm absolutem Alkohol trägt man io g Methylhydrastininiumchlorid und 8,5 g 6-Nitrohomoveratrol (3, 4-dimethoky-6-nitro-i-methylbenzol) ein und kocht kurz auf, wonach die dunkle Reaktionsflüssigkeit der Kristallisation überlassen wird. Die Aufarbeitung erfolgt wie unter Beispiel 3. Erhalten werden 9,6 g. Das i- (3 ', 4'-Dimethoxy-6'-nitrobenzyl-) N-methyl-3-methyl-6, 7 - dioxymethylentetrahydroisochinolin kristallisiert in kleinen, körnigen, gelben Kristallen vom Schmelzpunkt 158 bis 16o' (unkori-.), die in ihren Eigenschaften ebenfalls den oben beschriebenen Kondensationsprodukten gleichen.
• 5. io g freie Methylhydrastininbase und 73 g i-Phenyl-3-methyl-5-pyrazolon werden in 25 ccm Methylalkohol etwa 5 Minuten lang zu gelindem Sieden erhitzt. Man läßt hiernach erkalten, verdünnt mit etwas Methylalkohol und versetzt mit viel Äther. In der anfangs klaren, rotbraun gefärbten Flüssigkeit setzt nach einigen Stunden eine starke, aus harten, nadeligen Warzen bestehende Kristallisation ein. Nach 2 Tagen wird diese abgesaugt, mit Äther gewaschen und getrocknet. Man erhält so 15,8 g eines weißen, feinnadeligen Kristallpulvers, das sich zwischen 13o bis 135' unter Rotfärbung zersetzt. Dieses i-Phenyl-3-methyl-4-[i'-(N-methyl-3'-methyl-6', 7'-dioxymethylen-) tetrahydroisochinolyl-15-pyrazolon darstellende Kondensationsprodukt löst sich leicht in Säuren wie auch in Ammoniak und Alkalien.
• 6. io g freie Methylhydrastininbase und 8,5 g i-Phenyl-2, 3-dimethyl-5-pyrazolon werden in io ccm Methylalkohol kurz zum Sieden erhitzt, wobei die Reaktionsflüssigkeit hellrot wird. Nach einigen Tagen hat sich das Kondensationsprodukt in Form von Kristallen abgeschieden. Diese werden abgesaugt und getrocknet. Die Ausbeute beträgt i,8 g. Nach dem Umkristallisieren aus Methylalkohol bildet das i-Phenyl-2, 3-dimethyl-4-[i'-(N-methyl-3'-methyl-6', 7'-dioxymethylen-)tetrahydroisochinolyl-] 5-pyrazolon feine, weiße Nädelchen, die sich von 140' ° an verfärben und bei Zoo bis toi ° schmelzen, sie besitzen basischen Charakter.
• 7. 5 g freie Methylhydrastininbase werden in io ccm Aceton kurz zum Sieden erhitzt, wonach man die Lösung sich selbst überläßt. Nach i bis 2 Tagen ist das Reaktionsgemisch fast völlig zu büscheligen Kristalldrusen erstarrt. Diese werden abgesaugt und aus Acetonwassergemisch umkristallisiert, wodurch das i-Acetonyl-N-methyl-3-methyl-6, 7-dioxymethylentetrahydroisochinolin in sehr guter Ausbeute in Form weißer Nadeln vom Schmelzpunkt tzg bis i2o° (unkorr.) erhalten wird. Die Verbindung ist in Säure mit gelber Farbe löslich und aus der Lösung mit Ammoniak und Alkalien wieder ausfällbar.
• B. 5 g freie Methylhydrastininbase und 3 g Phenylessigsäureäthylester werden in 30 ccm Alkohol gelöst, die Lösung mit io ccm einer kalt gesättigten Natriumcarbonatlösung versetzt, kurz zum Sieden erhitzt und hiernach erkalten gelassen. Bald setzt reichliche Kristallisation ein; nach i bis 2 Tagen wird die Kristallmasse abgesaugt und aus Alkohol umkristallisiert. Man erhält 4,5 g an Phenyl-(i-(N-methyl-3-methyl-6, 7-dioxymethylen-)tetrahydroisochinolyl-lessigsäureäthylester in Form weißer Nadeln vom Schmelzpunkt iii bis 112 ' (unkorr.). Das Kondensationsprodukt entspricht in seinen Eigenschaften dem gemäß Beispiel 7 erhältlichen i-Acetonyl-N-methyl-3-methyl-6, 7-dioxymethylentetrahydroisochinolin.
• 9. 3,5 g o-Nitrobenzaldehyd und 5 g freie Methylhydrastininbase werden in io ccm Methylalkohol unter kurzem Sieden gelöst, wonach man das Reaktionsgemisch stehenläßt. Nach einem Tag ist dieses in Form weißer Nadeln völlig kristallinisch erstarrt. Die Kristallmasse löst sich leicht in kalter verdünnter Schwefelsäure, aus der die Base durch Ammoniak wieder auszufällen ist. Erhalten werden 4 g. Diesem Kondensationsprodukt ist jedenfalls die Konstitution des i-(o-Nitrobenzoyl-)N-methyl-3-methyl-6, 7-dioxymethylentetrahydroisochinolins zuzuschreiben. Aus Methylalkohol umkristallisiert, bildet es derbe, weiße Kriställchen, die bei ungefähr 155' Zersetzung erleiden.
• 1o. 5 g freie Methylhydrastininbase werden zur heißen Lösung von 4,75 g 6-Nitromethylvanillin (3,4-dimethoxy-6-nitrobenzaldehyd) in 30 ccm Methylalkohol hinzugefügt; man kocht kurz auf, wobei sich meist schon Kristalle des Kondensationsprodukts abscheiden, und läßt erkalten. Nach eintägigem Stehen ist fast der ganze Kolbeninhalt erstarrt. Man saugt ab, löst in verdünnter Schwefelsäure, von der die Base leicht mit gelber (nicht fluoreszierender) Farbe aufgenommen wird. Hierbei bleibt eine kleine Menge nicht umgesetzten Aldehydes ungelöst. Man versetzt dann mit Ammoniak und Natronlauge. Hierbei fällt die Base sehr voluminös und amorph aus. Erhalten werden 6,7 g. Vermutlich stellt dieses Kondensationsprodukt das i - (3', 4'- Dimethoxy - 6'- nitrobenzoyl-) N-methyl-3-methyl-6, 7-dioxymethylentetrahydroisochinolin dar. Durch Umkristallisieren aus Methylalkohol erhält man das Produkt in der Form weißer Nadeln, die sich ungefähr bei 139' bräunen.
• 1i. 6,7 g 2-Nitromethylvanillin (2-Nitro-3, 4.-dimethoxybenzaldehyd) und 7 g freie Methylhydrastininbase werden in 8 ccm Methylalkohol unter kurzem Aufkochen gelöst, wonach man stehenläßt. Nach zwei Tagen wird die reichliche Kristallabscheidung abgesaugt, in Säure gelöst, filtriert und mit Ammoniak wieder gefällt. Erhalten werden 5,2 g. Das i- (2'-Nitro-3', 4-'dimethoxybenzoyl-)N-methyl-3-methyl-6, 7-dioxymethylentetrahydroisochinolin bildet nach dem Umkristallisieren aus Methylalkohol feine, weiße Nadeln, die unter leichter Bräunung bei ungefähr i,3_3' schmelzen.
• 12. 5 g freie Methylhydrastininbase werden zu einer Lösung von 4,5 g 6-Nitropiperonal (3, .1- Dioxymethylen - 6 - nitrobenzaldehyd) in 8 ccm Methylalkohol zugefügt und die Lösung kurz aufgekocht. Man läßt stehen, worauf sich das Reaktionsprodukt nach einigen Tagen in harten Kristallkrusten abgeschieden hat. Diese werden gesammelt. Sie sind völlig säurelöslich und werden durch Ammoniak oder Natronlaugezusatz wieder ausgefällt. Erhalten werden 5,3 g. Das i-(3', 4'-Dioxymethylen-6'-nitrobenzoy 1-)N - methyl - 3 - methyl - 6, 7 - dioxymethylentetrahydroisochinolin bildet, aus Methylalkohol umkristallisiert, goldgelbe, derbe Prismen, die sich bei ungefähr 143 bis i44° zersetzen.
• 13. Zu einer Lösung von 2 g freier Methylhydrastininbase in 4 ccm Methylalkohol fügt man 2 g 6-Nitroeugenolmethyläther (6-Nitro-3, 4-dimethoxy-z-allylbenzol), wonach die sich rasch dunkel färbende Mischung kurz aufgekocht und dann sich selbst überlassen wird. Das Kondensationsprodukt scheidet sich bald in Form eines dicken Öles ab, das nach längerem Stehen kristallinisch erstarrt. Aus Methylalkohol umkristallisiert, bildet das i-[a-(6'-Nitro-3', 4'-dimethoxyphenyl-)allyl-]N-methyl-3-methyl-6, 7-dioxymethylentetrahydroisochinolin gelbe Kriställchen vom Schmelzpunkt 157 bis 158' (unkorr.). Von Säure werden diese mit gelber Farbe gelöst; die Base ist aus der Lösung durch Ammoniak oder Alkalien wieder ausfällbar.
• 14. Eine Lösung von io g Methylhydrastininbase, io g 6-Nitrosafrol (6-Nitro-3, 4-dioxymethylen-i-allylbenzol) und 2 g Kaliumhydroxyd in 40 ccm Methylalkohol wird etwa 5 Minuten lang zu gelindem Sieden erhitzt, wobei sich das entstehende Kondensationsprodukt plötzlich in öliger Form abscheidet. Nach längerem Stehen, sofort aber nach dem Zufügen von Impfkristallen, erstarrt das ölige Produkt zu zusammenhängenden Kristallmassen. Aus Methylalkohol kristallisiert das i-[u-(6'-Nitro-3', 4'-dioxymethvlenphenyl-)allyl-1 N-methyl-3-methyl-6, 7-dioxymethylentetrahydroisochinolyl) in abgeschrägten gelben Plättchen vom Schmelzpunkt 132 bis 133' (unkorr.) ; diese zeigen die gleichen Eigenschaften wie das unter Beispiel 13 beschriebene Kondensationsprodukt.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Darstellung von Derivaten des Methylhydrastinins, dadurch gekennzeichnet, däB man Methylhydrastinin mit organischen Verbindungen, die reaktionsfähige Wasserstoffatome enthalten, in geeigneten Lösungsmitteln, gegebenenfalls in Gegenwart alkalischer Kondensationsmittel zur Reaktion bringt.