DE859154C - Verfahren zur Herstellung von Schiff'schen Basen der p-Aminosalicylsaeure - Google Patents

Description

Es ist bekannt, daß die p-Aminosalicylsäure (PAS) stark tuberkulostatische Eigenschaften besitzt, welche sich auch klinisch bereits bei geeigneten Fällen der Lungentuberkulose bewährten. Dem für die Ver-Wendung dieser Säure sprechenden Vorteil einer weitgehenden Ungiftigkeit bei relativ guter Verträglichkeit steht aber der Nachteil gegenüber, daß das Mittel in sehr hohen Dosen, und zwar 12 bis 30 g pro die, ununterbrochen monatelang gegeben werden

muß, so daß der Patient für eine Kur 1000 g und mehr einzunehmen gezwungen ist. Dieser Nachteil konnte bislang auch nicht behoben werden durch die Verwendung zahlreicher bereits hergestellter Derivate, wie N-Acyl.N-AIkyl-.O-Acyl-.O-AlkyLN-Acyl- und O-Alkylverbindungen und auch Ester, deren Wirkung bestenfalls in derselben Größenordnung wie die der Säure selbst, meist aber tiefer liegt. Durch die gemäß vorliegender Erfindung beschriebene Herstellung bislang unbekannter Verbindungen der p-Aminosalicylsäure, nämlich ihrer Schiffschen Basen, gelang es nun, Produkte zu erhalten, welche bereits in der In-vitro-Wirkung den Ausgangsstoff um ein Vielfaches übertreffen.

Im allgemeinen erfolgt die Herstellung der neuen Verbindungen nach bekannten Methoden, wie sie für die Herstellung derartiger Schiffscher Basen üblich sind, also durch Umsetzung eines Mono- oder Dialdehyds mit der PAS in einem geeigneten Lösungsmittel. Da die p-Aminosalicylsäure aber bekanntlich die Tendenz zeigt, als freie Säure beim Erwärmen sehr leicht die Carboxylgruppe als Kohlendioxyd abzuspalten, ist dieser übliche Weg nicht in jedem

Fall empfehlenswert, zumal die Schwerlöslichkeit der neuen Produkte in den zur Verwendung kommenden Mitteln eine Erwärmung erforderlich macht. Es wurde nun weiterhin gefunden, daß bei Ver-S Wendung der Salze der p-Aminosalicylsäure, z. B. ihrer Alkalisalze, die Umsetzung in allen Fällen ohne Decarboxylierung und mit guter Ausbeute durchzuführen ist. Dabei genügt in vielen Fällen ein einfaches Schütteln der wäßrigen Salzlösung sogar mit

ίο einer wasserunlöslichen Mono- oder Dialdehydverbindung bei gewöhnlicher Temperatur, um in glatter , Reaktion eine meist quantitative Ausbeute an j Schiff'scher Base, oder, im Fall einer Umsetzung j von 2 Mol p-aminosalicylsaurem Salz mit einem Dialdehyd, Bis-(N-alkyliden)-Verbindungen zu erhalten.

Der Vorteil des neuen Verfahrens erweist sich auch bei Verwendung ungesättigter Dialdehyde, z. B. von ι Mol der äußerst leicht zersetzlichen Dialdehyde vom Typ des Gutacondialdehyds:

O = CH — CH₂ — (CH = CH)_n -CH = O. HO

Diese werden in Form ihrer beständigen Monoenolat-alkalisalze

Me —.0 — CH = CH — (CH = CH)_a — CH = O

z. B. in wäßriger Lösung mit (1 oder 2 Mol) p-aminosalicylsaurem Natrium nach entsprechender Einwirkung mit fast quantitativer Ausbeute umgesetzt. Bei Verwendung der freien Aminosalicylsäure dagegen wird der Dialdehyd aus dem Enolat freigemacht, und aus diesem entstehen während des einige Zeit in Anspruch nehmenden Reaktionsverlaufes Zer-Setzungsprodukte, wodurch die Ausbeute wesentlich verringert wird.

Wird die Kondensation mit 1 Mol der wäßrigen Lösung der Alkalisalze der Monoenolate einerseits und der wäßrigen Lösung von 2 Mol Alkalisalz der p-Aminosalicylsäure andererseits durchgeführt, so scheiden sich nach Ansäuern, z. B. mit verdünnter Salzsäure, sofort die tiefgefärbten, kristallinen Monochlorhydrate der Schiff'schen Basen aus, die vom «-(S-Oxy^-carboxyphenylaminoJ-polyen-cj-aldehyd

OH

(HOOC-

NH-(CH = CH)„_T j — CH = N

COOH)HCl

abgeleitet sind.
Das beanspruchte Verfahren liefert also Präparate, welche der PAS. an tuberkulostatischer Wirkung überlegen sind und sich in den Lösungen ihrer Salze durch besonders günstige Resorptions- und Verteilungsverhältnisse auszeichnen. Andererseits werden bei Verwendung chemotherapeutisch oder pharmakologisch wirksamer, aber schwer resorbierbarer Aldehydkomponenten Verbindungen erhalten, die als Salze löslich und daher gut resorbierbar sind.

Beispiele

i. 5,1 g PAS. (Zersetzungspunkt 146⁰) werden mit 25 ecm 95%igem Alkohol angeschlemmt und mit 2,3 g Crotonaldehyd versetzt. Hierbei geht unter Selbsterwärmung die Säure in Lösung. Die Lösung wird in Wasser eingerührt und die sich abscheidenden gelben Kristalle werden abgesaugt. Nach Umlösen aus verdünntem Alkohol verbleiben 6,5 g N-Crotylidenaminosalicylsäure vom Fp. 208 bis 209⁰. Ausbeute 95% der Theorie.

2a. 5,1 g PAS. werden in 17 ecm an-Natronlauge neutral gelöst, zu der Lösung 3,54 g Benzaldehyd, der sofort in Lösung geht, zugefügt und nach kräftigem Schütteln etwa 48 Stunden stehengelassen. Nach Verdünnen mit etwas Wasser und Ausschütteln mit Äther zur Entfernung von Spuren etwa nicht umgesetzten Benzaldehyds wird mit verdünnter Essigsäure angesäuert und die ausfallende Schiffsche Base mit Äther ausgezogen. Nach Waschen der ätherischen Lösung mit Wasser und Abdunsten des Äthers kristallisiert der zunächst ölige Rückstand beim Verrühren mit etwas Wasser. Die gelben Kristalle werden abgesaugt, mit Wasser gedeckt und im Vakuum getrocknet. Fp. 179 bis i8o°. Ausbeute 7,1 g = 89 °/₀ der Theorie.

2b). 5,1 g gepulverte p-Aminosalicylsäure werden' suspendiert in einer Mischung von 15 ecm Äther mit 15 ecm Petroläther, unter Umschütteln 3,54 g Benzaldehyd hinzugefügt. Nach dem Eintragen wird zur Beendigung der Reaktion das Umschütteln noch ι Stunde fortgesetzt, die entstandene N-Benzylidenaminosalicylsäure dann abgesaugt und im Vakuum getrocknet. Fp. 173 bis 176⁰. Ausbeute 7,2 g = 90 % der Theorie.

3a). 5,1 g PAS. werden wie in Beispiel 2 mit 4,55 g xoo Anisaldehyd umgesetzt. Hierbei wird beim Schütteln eine Emulsion erhalten, die bald in eine klare, dunkelgelbe Lösung übergeht, deren Aufarbeitung wie in Beispiel 2 erfolgt. Beim Verreiben mit Wasser der ölig ausfallenden Schiff'schen Base werden hellgelbe Kristalle vom Fp. 164° (Zers.) erhalten.

3b). Zu 7,0 g in 25 ecm Methanol gelöstem p-aminosalicylsaurem Natrium werden 5,44 g Anisaldehyd hinzugefügt; dann wird die Lösung durch Zugabe einiger Tropfen (2 ecm) methylalkoholischer Natronlauge schwach alkalisch gemacht. Nachdem 1 Stunde am Rückflußkühler gekocht und darauf abgekühlt ist, werden durch Fällung mit Äther 9,2 g N-benzylidenaminosalicylsaures Natrium als feinkristalliner, fast farbloser Niederschlag erhalten. Der unscharfe Zersetzungspunkt liegt bei 200⁰.

4. 5,1 g PAS. werden wie in Beispiel 2 mit 4,06 g Salicylaldehyd umgesetzt. Nach kurzer Zeit kristallisiert bereits ein Teil des Na-Salzes der Schiff'schen Base aus und kann als solches direkt rein gewonnen werden. Die freie Säure schmilzt bis 360⁰ nicht. Ausbeute 6,1 g = 70,5 % der Theorie.

5. Eine Lösung von 5,1 g PAS. in 17 ecm 2n-Natronlauge werden mit 5,5 g fein gepulvertem, mit 5 ecm Wasser angeschlemmtem p-Acetamidobenzaldehyd unter zeitweisem Schütteln mehrere Stunden auf

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dem Dampfbad erwärmt bis zur Lösung des iUdehyds.

Aus dem Filtrat fällt nach Ansäuern mit Essigsäure

" . die Schiffsche Base in rotgefärbten Kristallen aus.

Fp. 189° (Zers.). Ausbeute 7,3 g = 73,3% der Theorie.

6. 7,65 g PAS. werden in 25 ecm 2n-Natronlauge gelöst und unter Umschütteln mit 6,6 g Zimtaldehyd umgesetzt. Nach etwa 30 Minuten Schütteln hat sich der Aldehyd gelöst, wobei die Farbe der Lösung von Gelb in Rotbraun übergegangen ist. Nach etwa 12-stündigem Stehen, möglichst unter Luftabschluß, wird ausgeäthert und die Mutterlauge mit verdünnter Essigsäure bei o° angesäuert, wobei die Schiffsche Base in braungefärbten Kristallen ausfällt (12,65 g). Nach weiterer Reinigung werden Kristalle vom Fp. 130 bis 132⁰ erhalten.

7. Zu einer Lösung von 5,53 g PAS. in 18,2 ecm 2n-Natronlauge werden 5,7 g Phenylpentadienal (Kp₁₄ = 170⁰) in 50 ecm Alkohol gegeben und die rotgefärbte Lösung nach dreitägigem Stehen unter Luftabschluß mit 11 Äther gefällt, wobei sich das Natriumsalz der entstandenen Schiff'sehen Base ölig abscheidet. Nach Abgießen des Äthers wird der Rückstand, mit wenig Alkohol verrieben, zur Lösung gebracht, mit Äther wieder gefällt, noch einige Male mit trockenem Äther verrieben und im Exsikkator getrocknet. Das so erhaltene Natriumsalz der Alkylidenaminosalicylsäure

C_nH₅CH : CH-CH : CH-CH :N -C₆H₃-

,OH

COOH

bildet hellbraune Kristalle, welche, ebenso wie die freie Säure, die durch Ansäuern der wäßrigen Lösung mit Essigsäure erhalten wird, bis 360⁰ keinen Fp. zeigen. Ausbeute 8,9 g = 74% der Theorie.

8. Eine Lösung von 5,1 g PAS. in 2n-Natronlauge, wie in Beispiel 2 neutral gelöst, läßt man nach Zugabe

HO

von 4,6 g 2, ß-Diiriethyl^-formyl-S, 6-dihydro-(i, 2-pyran) (Kp₂₁ 97⁰) unter Luftabschluß bis zur Lösung des Aldehyds, etwa 12 Stunden, stehen! Die Aufarbeitung der roten Lösung erfolgt wie in den vorstehenden Beispielen beschrieben ist. Die freie Säure ■ bildet ockerfarbene Kristalle vom Fp. 122°.

9. Eine Lösung von 5,1g PAS. in 2n-Natronlauge neutral gelöst, werden nach Zugabe von 2,4 g iso-Butyraldehyd bis zur Lösung' des letzteren stark geschüttelt und dann aufgearbeitet wie vorher. Man erhält die Isobutyralaminosalicylsäure in fleischfarbenen Kristallen vom Fp. 157° (Zers.). Ausbeute 6,2 g = 90 °/₀ der Theorie.

10. Wie nach dem Beispiel 8 umgesetzt und aufgearbeitet, erhält man aus 5,1 g PAS. und 1,87 g Acrolein die Acrylidenaminosalicylsäure in hellbraunen Kristallen vom Fp. 166° (Zers.).

11. 5,1 g PAS., in 2n-Natronlauge neutral gelöst, werden mit 2,3 g Crotonaldehyd umgesetzt. Nach mehrstündigem Stehen ist der Aldehyd gelöst und die rotgefärbte Lösung wird wie üblich aufgearbeitet. Die Crotylidenaminosalicylsäure schmilzt bei 208 bis 209° (Zers.). Ausbeute 6,5g = 95°/₀ der Theorie.

12. 7,65 g PAS., in 2n-Natronlauge neutral gelöst, werden mit 9,75 g Octatrienal (<51,2- d 3,4-δ 5,6-Heptatrien-i-aldehyd, Kp₁₀ = 96 bis 104⁰) geschüttelt, wobei sofort die Umsetzung erfolgt. Die Aufarbeitung geschieht wie vorher beschrieben. Die rohe Octatrienylidenaminosalicylsäure schmilzt bei 95 bis ioo^c (Zers.). Ausbeute an Rohprodukt 12,6 g =100% der Theorie.

13. 4 g reines Na-SaIz des Glutacondialdehyds werden in 100 ecm Methanol gelöst, mit einer ganz schwach alkalischen Lösung von 8 g PAS. in 53,7 ecm in-Natronlauge vereinigt und unter Luftabschluß etwa 12 Stunden stehengelassen. Nach Ansäuern der tief roten Lösung mit Salzsäure fällt das Monochlorhydrat des Azomethinfarbstoffs

HO

HOOC

NH—CH = CH — CH = CH — CH=N-COOH + HCl +2H₂O

in schwarzvioletten Kristallen aus. Fp. 197⁰ (Zers.). Ausbeute 10,2 g = 88,5 °/₀ der Theorie. Das Salz ist in Wasser fast unlöslich, in Alkohol mit violettroter Farbe als Chlorhydrat löslich und in Alkali sowie Bicarbonat löslich als orangefarbiges Alkalisalz.

14. 7,8 g reines Natriumsalz des Glutaconaldehyds (1 Mol) werden in 150 ecm Wasser gelöst und bei o° mit einer Lösung von 3,15 g Crotonaldehyd (1 Mol) in 30 ecm Wasser vereinigt. Die rotgefärbte Lösung, die einen ungesättigten Dialdehyd enthält, läßt man etwa 12 Stunden im Kühlschrank unter Luftabschluß stehen, nach einmaligem Ausschütteln mit Äther zur Reinigung wird dann eine ganz schwach alkalische Lösung von 15,31 g PAS. (2 Mol) in 101,4 ecm in-Natronlauge bei o° zugefügt. Nach halbstündigem Stehen bei 0° wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert, wobei sofort 12,1 g = 53 °/₀ der Theorie schwarzviolette Kristalle des Azomethinchlorhydrates

HO

OH

HOOC

NH — (CH = CH)₄ — CH = N

COOH+HCl+ 2 H₂O

ausfallen vom Fp. 337 bis 339⁰ (Zers.). Über sein Natriumsalz kann dieser Farbstoff, der fast die gleichen Eigenschaften besitzt wie der in Beispiel 13 beschriebene, noch gereinigt werden.

15. 7,8 g reines Natriumsalz des Glutacondialdehyds (1 Mol), gelöst in 150 ecm Wasser, werden bei 0°

vereinigt mit einer Lösung von 14,70 g Crotonaldehyd (4 Mol) in 120 ecm Wasser. Die allmählich sich weinrot färbende Lösung, die einen ungesättigten Dialdehyd enthält, läßt man etwa 12 Stunden im Kühlschrank unter Luftabschluß stehen, dann wird sie durch einmaliges Ausschütteln mit Äther gereinigt und

darauf bei o° eine Lösung von 15,3 g PAS (2 Mol), gelöst in 61 ecm 2n-NaOH, hinzugefügt. Nach etwa zwölfstündigem Stehen bei Zimmertemperatur wird die Lösung auf o° abgekühlt und mit verdünnter Salzsäure kongosauer gemacht. Dabei fällt das Chlorhydrat des Azomethine

HO

CH = CH

-CH = N

in purpurvioletten Kristallen aus. Zur Reinigung wird das Rohsalz durch Anreiben mit Natriumbicarbonatlösung in das schwerlösliche Natriumsalz verwandelt. Dieses wird nach Absaugen und Ausschlemmen in Wasser mit verdünnter Salzsäure in das reine Azomethinchlorhydrat, Fp. 345 bis 350⁰ (Zers.), verwandelt. Ausbeute 16,7 g = 45,7 °/₀ der Theorie.

Claims (4)

1. Patentansprüche:

   as i. Verfahren zur Herstellung von Schiff' sehen

   Basen der p-Aminosalicylsäure (PAS), dadurch gekennzeichnet, daß p-Aminosalicylsäure mit

   COOH

   HCl

   4H₂O

   OH

   Mono- oder Dialdehyden in einem geeigneten Lösungsmittel umgesetzt wird.
2. 2. Ausführung des Verfahrens nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Salze der p-Aminosalicylsäure mit Mono- oder Dialdehyden umgesetzt werden.
3. 3. Ausführung des Verfahrens nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß Dialdehyde mit p-Aminosalicylsäure bzw. ihren Salzen im Molverhältnis 1 :1 oder 1 : 2 umgesetzt werden.
4. 4. Ausführung des Verfahrens nach Anspruch 2 und 3, dadurch gekennzeichnet, daß Salze der p-Aminosalicylsäure mit Salzen von Monoenolaten von ungesättigten Dialdehyden im Molverhältnis von ι : ι oder 1 : 2 umgesetzt werden.

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