DE454698C - Verfahren zur Darstellung von in Wasser leichtloeslichen Verbindungen der m-Aminobenzoesaeurealkylester - Google Patents

Description

• Verfahren zur Darstellung von in Wasser leichtlöslichen Verbindungen der m-Aminobenzoesäurealkylester. Die oberflächenanästhesierendeWirkung der Aminobenzoesäurealkylester ist seit langer Zeit bekannt. Während von den p-Verbindungen besonders der p-Arninobenzoesäureäthylester als Oberflächenanästhetikum eine ausgedehnte Verwendung gefunden hat, sind die m-Aminobenzoesäurealkylester bisher in größerein Maßstab therapeutisch nicht angewendet worden. Da die Aminobenzoesäurealkylester als solche in Wasser sehr schwer löslich sind und als schwache Basen mit Mineralsäuren stark sauer reagierende, stark reizende und unbeständige, teilweise auch nur sehr schwer lösliche Salze liefern, so suchte man nach den Verfahren der Patentschriften 147 790, 149 345 und i 5o o7o durch die Verwendung von Phenolsulfosäuren, Phenoläthersulfosäuren und Benzolsulfosäuren zu Salzen der Aminobenzoesäurealkylester zu gelangen, die den Anforderungen, die der Arzt in bezug auf Löslichkeit, Reizlosigkeit und Beständigkeit an ein Lol,-alanästhetiktiii,. stellen muß, besser entsprechen sollten. Es hat sich aber gezeigt, daß solche Salze keine einheitliche Zusammensetzung zeigen, und daß sie vor allem den Nachteil einer hydrolytischen Zersetzlichkeit, namentlich beim Erwärmen der wässerigen Lösung, aufweisen, was die Möglichkeit der für den Gebrauch nötigen Sterilisierung ausschließt. Dagegen führt die Anwendung von Sulfosäuren, die

  die Sulfogruppe in der Seitenkette enthalten,

  nach den Angaben der Patentschrift N 15x Se.

  zu Salzen der Aminobenzoesäureester, die

  infolge ihrer Beständigkeit den Anforderun-

  gen in bezug auf' Sterilisierbarkeit vollauf genügen. Die Patentschrift enthält über die Wasserlöslichkeit der in den Beispielen ausschließlich mit Benzylsulfosäure erzeugten Salze keine näheren Angaben; es ist nur von o,5prozentigen Lösungen die Rede, die für die Anwendung der Salze in Betracht kominen können und sich nach längerem Erhitzen auf ioo' als haltbar erwiesen haben. Für manche Zwecke, insbesondere für die Schleimhautanästfiesie, wo gewöhnlich sogar ioprozentige Cocainlösung verwendet wird, müssen die Salze eines Oberflächenanästhetikums bei vollkommener Kochbeständigkeit der wässerigen Lösung eine viel größere Löslichkeit aufweisen. Die Bildung von wohldefinierten, kristallisierten Salzen von einheitlicher Zusammensetzung ist eine Voraussetzung für die genaue Dosierung.
• Es wurde nun gefunden, daß diese Voraussetzungen, namentlich auch die großer Löslichkeit in Wasser, alle erfüllt werden von den Salzen der m-Aminobenzoesäurealkylester mit der, aliphatischen Stilfosäuren, z. B. der Methan- und der Äthansulfosäure. Diese Salze bilden sich durch einfaches Zusammengeben äquitnolekularer Mengen von Säure und Aminobenzoesäurealkylester oder durch doppelte Umsetzung von geeigneten Salzen der Komponenten in geeigneten Lösungsmitteln und zeigen eine ausgezeichnete Kristallisationsfähigkeit. Sie sind nicht hy- groskopisch, aber in Wasser sehr leicht löslich; von dem methansulfonsauren m-Aminobenzoesäureäthylester lösen sich beispielsweise i,o g kristallisierte Substanz glatt in oß ccm Wasser von 2o'. Die wässerigen Lösungen der Salze zeigen auch in höherer Konzentration bei stundenlangem-Erhitzen auf dem Wasserbad keine Veränderung.
• Diese für die therapeutische Verwendung der alkylsulfosauren Salze der m-Amitiobenzoesäurealkylester überaus günstigen Eigenschaften waren keineswegs vorauszusehen. Schon nahe Verwandte, z. B. der methansulfonsaure p-Aminobenzoesäureäthylester, zeigen - in wässeriger Lösung bei Zimmertemperatur hydrolytische Spaltung. Versetzt man 2,o g p-Aminobenzoesäureäthylestermeth,ansulfonat mit io ccm Wasser, so wird keine klare Lösung erhalten; das Ungelöste, etwa o,2g, verweist sich nach dem Abfiltrieren als reiner p-Aminobenzoesäureäthylester, also als die freie Base vom F. go bis gi', während die abfiltrierte Lösung Kongopapier tiefblau färbt. Die wässerige rösung der entspreche ,nden m-Verbindung bleibt im Gegensatz hierzu völlig klar und färbt Kongopapier nur blaßviolett; die weniger saure Reaktion der m-Verbindung ist natürlich für deren Verwendung ein Vorteil. Andererseits zeigten Salze anderer Sulfosäuren mit m-Aininobenzoesäureall<ylestern, wie, z. B. das Toluolsulfonat des m-Arninobenzoesäureäthylesters (Smp. 169 bis 170' korn; gef - N = 4,14 Prozent, o, 1996 9 Subst. verbr. 5,go ccm /,0 H2 S0,1- nach K j e 1 -dahl, ber. N=4,I5Prozent), in kaltem Wasser nur eine geringe Löslichkeit. In der schweizerischen Patentschrift 7637:2 ist das Orthophosphat des m-Aminobenzoesäureathylesters beschrieben, aber auch dieses Salz lögt sich in Wasser nur sehr träge und für manche Zwecke nicht leicht genug und zeigt auf der Zunge anfänglich ein unangenehmes Brennen. Das entsprechende Methan- oder Äthansulfonat löst sich spielend und zeigt auf der Zunge nach nur sehr kurzem, saurem Geschmack auch in kleinen Mengen sofort eine starke Anästhesie. Aus der besonderen Vereinigung der m-Aniinobenzoesäurealkylester einerseits und der aliphatischen Sulfosäuren andererseits gelangte man, wie eben dargetan wurde, zu bisher unbekannten, schön kristallisierenden, nicht hygroskopischen, aber sehr leicht löslichen und in wässeriger Lösung *auch beim Kochen beständigen Verbindungen, die zweifellos auf diesem Gebiete einen technischen Fortschritt bedeuten. Beispiel i. 5 Teile m-Amiilobenzoesäureäthylester, gelöst in 5 Teilen absolutem Alkohol', und 2,9 Teile Methansulfonsäure, in 6 Teilen absolutem Alkohol, werden unter Umschütteln vereinigt. Zu der durch die Neutralisationswärme erwärmten Mischung gibt man das doppelte Volumen Essigester, filtriert rasch und läßt erkalten; das m-Aminobenzoesäureä,thylestennethansulfonat scheidet sich fast vollständig in Kristallen aus.
• Zur Reinigung wirid das Salz in v#enig heißem Alkohol gelöst, mit dem doppelten Volumen Essigester versetzt und filtriert. Behn Zrl-.alten kristallisiert das Salz rein aus.
• ,Das neue Salz des m-Aniinobenzoesäureäthyle.sters bildet feine, verfilzte Nadeln vorn F. 149 bis i5o' korr. Es ist in Wasser sehr leicht löslich; bei :2o' C werden i g von o,8 ccm glatt aufgenommen. Die wässerige Lösung rötet blaues Lackmuspapier, färbt Kongopapier aber nur blaßviolett. Das m-Aminobenzoesäureäthylestermethal,1,gulfonat wird selbst durch längeres Köchen in wässeriger Lösung nicht hydrolysiert.

  A n a 1 y s e n

  0,3185 g neutralisierten (Kjeldahl) 11,9 ccm 1/1. n H,SO"

  0,2940 - - - ) io,8 1/1. n H.SO4

  Berechnet für C"H"0,NS .......... N 5,36 Prozent

  Gefunden ........................ 5,24; 5"5 Prozent.

  Beispiel 2.
• 5 Teile m-Aminobenzoesäureäthylester werden, wie in Beispiel i beschrieben, mit 3,3 Teilen Äthansulfonsäure umgesetzt. Die Abscheidung und weitere Reinigung des m -Aminobeiizoesäureäthylesteräthansulfonats geschieht nach den Angaben des Beispiels i.
• Das neue Salz bildet. aus einem Gemisch von Alkohol und Essigester umkristallisiert, lange, feine Nadeln. Es ist in Wasser ebenfalls sehr leicht löslich und schmilzt bei 149 bis 149,5' korr. (Der F. des Gemischs mit dem nach Beispiel i erhaltenen Produkte liegt bei 14S bis 145,5" korr.) Die wässerige Lösung des m-Aminobenzoesäureäthylesteräthansulfonats rötet blaues Lackmuspapier; Kongopapier wird nur blaßviolett gefärbt.

  Analysen: I

  0,321:0 9 neutralisierten (Kieldahl) 11,7 ccm 1/1. n H2S0,

  o,3o63 - - ) Ii,o 1/", n H,SO,

  Berechnet für CUHI.70r, NS .......... N 5,13 Prozent

  Gefunden ............ 5,11; -5,o3 Prozent.

  Beispiel 3.
• 6 Teile in-Aminobeilzoesäure-n-propylester werden, entsprechend den Angaben des Beispielsi, mit 3,2 Teilen Methansulfonsäure umgesetzt. Die Abscheidung und weitere Reinigung des so erhaltenen m-Aminobenzoesätire-n-propylestermethailsulfonats geschieht ebenfalls nach den Angaben des Beispiels i.
• Das neue Salz bildet, aus einem Gemisch von Alkohol und Essigester umkristallisiert, feine, farblose, - prismatische Nadeln. Es ist in Wasser leicht löslich. Die wässerige Lösung färbt Kon-Opapier blaßviolett. Das Salz schmilzt bei 162 bis 163'.

  Analysen :

  0,3232 g verbrauchten 11,34 cem n,1, H2S04

  0,3166 - - 11,24 - n'! 10 H2S04

  Berechnet für CIOHI,0,N - CH, - SOJI. . N =-- 5,09 Prozent

  Gefunden ........................ 4,91; 4,97 Prozent.

  Beispiel 4.
• 6 Teile rn-Arninobenzoesäure-n-propylester werden, wie in Beispieli beschrieben, mit 3,7Teilen Äthansulfonsäure zum Salz vereinigt. Die Abscheidung und weitere Reinigung des m-An-inobenzoesäure-n-propylesteräthansulfonats erfolgt, wie oben angegeben wurde. Aus einem Gemisch von Alkohol und Essigester umkristallisiert, bildet das neue Salz feine, farblose, prismatische Nadeln. Es ist in Wasser leicht löslich. Kongopapier wird durch die wässerige Lösung nur blaßviolett gefärbt. Schmelzpunkt i5o bis 151'.

  Analysen :

  0,5022 g verbrauchten 17,3 ccm n/1. H2S04

  o,3650 - - 2"3 - n/1.0 H2S04

  Berechnet für Cl,H"02N - C2 H,5 - SO, H N = 4,84 Prozent

  Gefunden ........................ 4,83; 4,66 Prozent.

  Beispiel 5.
• -Nach der in Beispiel i angegebenen Weise werden 9,6 Teile rn-Aminobenzoesäureisobutylester mit 4,8 Teilen Methansulfonsäure zum Salz vereinigt und in der oben beschriebenen Art abgeschieden und gereinigt. Das neue Salz bildet, aus einem Gemisch von Alkohol und Essigester umkristallisiert, feine, farblose, prismatische Nadeln. Es ist üi Wasser leicht löslich. Die wässerige Lösung färbt Kongopapier nur blaßviolett. Schmelzpunkt 178 bis 1790.

  Analysen :

  013287 9 verbrauchten 11,34 ccm ni10 J-I2S0,

  0,3713 - 12,63 - "'10 H2S04

  Berechnet für C,IH",0, N - CH, - SO, H N = 4,84 Prozent

  Gefunden ........................ 4,83; 4,77 Prozent.

  Beispiel 6. - Das aus 9,6 Teilen m-Aminobenzoesäureisobutylester und 5,5 Teilen Äthansulfonsäure in bekannter Weise hergestellte Salz wird nach den Angaben des Beispiels i abgeschieden und gereinigt Es bildet, aus einem Gemisch von Alkohol und Essigester umkristallisiert, feine, farblose prismatische Nadeln, die bei 138 bis 139' schmelzen. Es ist in Wasser leicht löslich; seine wässerige Lösung färbt Kongopapier blaßviolett.

  A n a 1 y s e n :

  0,3114 g verbrauchten IOJ4 ccm "/11 H'SO'

  0,3004 - - 9,70 - 11/10 H2S04

  Berechnet für C"HI,0,N'C2H, - SOH N - 4,62 Prozent

  Gefunden ........................ 4,56; 4,522 Prozent.

Claims (1)

1. PATEIXTANSPRUCH: Verfahren zur Darstellung von - in Wasser leichtlöslichen Verbindungen der m-Arninobenzoesäurealkylester, dadurch gekennzeichnet, daß man diese Ester nach (len üblichen Methoden in Salze der Alkylsulfonsäuren, vorzugsweise der Methan-oder Äthansulfonsäure, überführt.