DE818047C - Verfahren zur Herstellung von konzentrierten neutralen Loesungen des Theophyllins - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von konzentrierten neutralen Lösungen des Theophyllins Es wurde schon vorgeschlagen, neutrallösliche Doppelverbindungen von Dialkylxanthinen dadurch herzustellen, daß man i btol Dialkylxanthin mit mindestens 211o( eines Alkalisalzes der Salicylsäure behandelt. Nach eingehender Untersuchung dieses Verfahrens wurde festgestellt, daß die Zusammensetzung der so erhaltenen Doppelverbindungen eine andere ist, als sie nach dem bekannten Vorschlag erhalten werden soll. Die nach diesem Vorschlag dargestellten Doppelverbindungen enthalten nämlich auf i llol Dialkylxanthin nur je i Mol Alkalisalicylat. So wird z. B. Theophyllinnatriumsalicy#lat mit dem Verhältnis der Komponenten i :Ji mit .4 Molekülen Kristallwasser dadurch erhalten, daß man eine heiße Lösung von Theophyllin mit einem Überschuß von Natriumsalicylat auskristallisieren läßt und von der Mutterlauge befreit. Dieselbe Verbindung wird auch dadurch erhalten, daß man Lösungen der Komponenten im molekularen Verhältnis bei Wasserbadtemperatur bis zu breiartiger Beschaffenheit eindampft. Es zeigte sich aber, daß diese Doppelverbindungen in Wasser nicht beständig sind, sondern unter Abscheidung von Theophyllin teilweise gespalten werden.
• Es wurde nun gefunden, daß man konzentrierte, haltbare wäßrige Lösungen von Theophyllin mit Alkalisalicylaten und deren kernsubstituierten Oxy-oder Alkylderivaten dadurch herstellen kann, daß man das Verhältnis von Theophyllin zu Alkalisalz der Carbonsäure wie i zu weniger als 2 wählt. Auf diese Weise gelingt es, die il/2fache Menge Theophyllin in Lösung zu bringen, gegenüber den Doppelverbindungen im angeblichen Molverhältnis I : 2 gemäß dem bekannten Verfahren. Der maximale Theophyllingehalt von wäßrigen Theophyliinnatriumsalicylatlösungen ist bei Lösungen des bekannten Vorschlags 12%, bei dem erfindungsgemäßen Molverhältnis 1 : 1,5 I80/0.
• In Ausübung der Erfindung kann man einer wäßrigen Lösung der Theophyllin-Alkalisalicylat-Doppelverbindung im Molverhältnis i : i weiteres Alkalisalicylat in Mengen von weniger als i Mol zusetzen. Man kann aber auch, anstatt von der fertigen Doppelverbindung auszugehen, Theophyllin in Wasser suspendieren und durch Zusatz der notwendigen Mengen Alkalisalicylat in Lösung bringen. An Stelle von den Alkalisalzen der Carbonsäuren auszugehen, kann man auch die freien Säuren und alkalisalzebildende Stoffe, wie Alkalihydroxyde, Alkalicarbonate und/oder Theophyllin-Alkali-@'erbindungen in Gegenwart von Wasser aufeinander einwirken lassen. An Derivaten der Salicylsäure können z. B. 1-Methyl-3-oxybenzol-4-carllonsäure (m-Kresotinsäure) und I, 3-Dioxyiletizol-4-carllolisäure (ß-Resorzylsäure) verwendet werden.
• Die so erhaltenen Lösungen führen durch Erhöhung des Theophyllingehalts zueiner The@phyllinkonzentration, die allen Bedürfnissen der therapeutischen Verwendung in Tropfenform oder zu Injektionszwecken völlig genügt. Vermöge ihrer neutralen Reaktion sind die erfindungsgemäßen Lösungen zur peroralen und parenteralen Verabreichung gleich gut geeignet und gestatten gleichzeitig, andere Arzneimittel, z. B. Alkaloidsalze, zuzusetzen, ohne daß die Gefahr besteht, daß deren Basen ausgefällt werden. Beispiele I. 442 g (1/10 Mol) Theophyllinnatriunisalicylat und 8,o g (05/l0 Mol) Natriumsalicylat werden in 5o,2 g Wasser, zweckmäßig durch leichtes Erwärmen zur Lösung gebracht. Es entsteht eine bei 20° beständige Lösung, welche 18 % wasserfreies Theophyllin enthält.
• Zur Gewinnung des Theophyllinnatriumsalicylats wird eine Lösung von 19,8 g (1/l0 Mol) Theophyllin und 16,o g (1/10 Mol) Natriumsalicylat in 30 g Wasser bei Wasserbadtemperatur auf etwa 46 g eingeengt, wobei sich die Doppelverbindung schon teilweise breiig abscheidet. Man läßt unter Rühren erkalten und an der Luft trocknen und erhält Theophyllinnatriumsalicylat vom molekularen Verhältnis i : I mit etwa 4 Molekülen Kristallwasser.
• Dieselbe Doppelverbindung erhält man, wenn man I9,8 g (1/10 Mol) Theophyllin und etwa 22g (1,375/l0 Mol) Natriumsalicylat oder an dessen Stelle 19,o g Salicylsäure und 5,5 g Natriumhydroxyd mit Wasser auf 84 g Flüssigkeit auffüllt und durch Erhitzen'löst. Der beim Abkühlen entstehende Kristallbrei wird auf dem Tonteller abgepreßt, darauf mit 5 ccm 5o%igem wäßrigen Aceton rasch angeteigt und rasch erneut auf Ton abgepreßt. Dieses Reinigungsverfahren wird drei- bis viermal wiederholt. Das verbleibende, an der Luft getrocknete Theophillinnatriumsalicylat enthält die Komponenten im molekularen Verhältnis i : i und kristallisiert mit 4 Molekülen Kristallwasser.
• Auf dieselbe Weise erhält nian auch die folgenden Doppelverbindungen, welche die liomllotienten ebenfalls im stöchiometrischen y'erhältnis i : i enthalten Theopliyllinaminoniuinsalicylat mit i Molekül Kristallwasser, Theophyllinkaliumsalicylat mit i Molekül Kristallwasser, Theophyllinlithiumsalic_\@lat mit 2 Molekülen Kristallwasser, Theophyllinnatrium-m-Kresotiiiat finit 5 Molekülen Kristallwasser.
• Diese Doppelverbindungen können in derselben Weise, wie oben bei Theopliyllinnatriitinsalicylat beschrieben, durch einen Cberscliuli der .-\lkalisalzkomponente in eine beständige wäßrige Lösung übergeführt werden. Hierfür sind die folgenden Alkalisalzmengen erforderlich: für I Molekül Theopliyllinaninloliiunisalicylat o,5 Moleküle Ammoniunisalic@,lat.
• für I ;Molekül Theopliyllinkaliumsalic#-lat o,5 Moleküle Kaliumsalicylat, für I Molekül Theophyllinlitliiunisalicylat 0,4 Moleküle Litliiuinsalicylat, für I Molekül Theopliyllinnatrium-ni-Kresotinat o,2 Moleküle Natrium-m-Kresotinat.
• 2. Theophyllin und N atriumsalicylat werden 1111 molekularen Verhältnis i : 1,5 unter gelindem Erwärmen in Wasser gelöst. Man erhält so beständige Lösungen, die bei 20° bis zu etwa 18 % wasserfreies Theophyllin neben 24% Natriumsalicylat elithalten.
• An Stelle von Natriumsalicvlat kann man Salic N-1-säure und Natriumhydroxyd mit Theophyllin 7P1 molekularen Verhältnis 1,5: 1,5: i anwenden.
• 3. Löst man' in ioo g einer i s%igen Lösung von Lithiumsalicylat eine i4,4 g übersteigende Menge Theophyllin durch Erhitzen, so scheidet sich beim Stehen bei 2o° wieder Theoph_yllin aus. Filtriert man von der Ausscheidung ab, so erhält man eine Lösung, welche Theophyllin und Lithiumsalicylat im molekularen Verhältnis i : 1,4 enthält.
• Die gleiche Lösung erhält man, wenn man eine 15%ige Lösung von Lithiumsalicylat mit überschüssigem Theophyllin bei 20° bis zur @üttigung behandelt und vom Ungelösten allfiltriert.
• Auf entsprechende Weise findet inan das molekulare Lösungsverhältnis: für Theophyllin und Natriumsalicylat i : 11.5, für Theophyllin und Amiiioliitinisalicylat i : 11.5, für Theophyllin und Kaliunisalicylat i : t.5, für Theophyllin und Natrium-ni-Kresotinat I : I,2, für Theophyllin und Natrium-i3-resorcylat I : 1,15.
• 4. 19,8 g (111,o Mol) Theophvllin, 10,1 g (°.7/1o Mol) Lithiumsalicylat und 12,O g (0.7@@/l0 :1101) Natriumsalicylat ergeben niit 58,1 g Wasser eine sung, die 18% wasserfreies Theophyllin enthält und auch bei Temperaturen um 5° keine Ausscheidung zeigt.

Claims (3)

1. PATENTANSPRÜCHE: i. Verfahren zur Herstellung von konzentrierten neutralen Lösungen des Theophyllins, dadurch gekennzeichnet, daß man den die Doppelverbindungen des Theophyllins mit Alkalisalicylaten oder deren kernsubstituierten Oxy-oder Alkylderivaten iin N-lolverhältnis i : i enthaltenden, wäßrigen Lösungen weiteres Alkalisalicylat bzw. deren kernsubstituierte Oxy- oder _1lkylderivate in Mengen von weniger als i Mol zusetzt.
2. 2. Ausführungsform des Verfahrens gemäß Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß man auf Theophyllin Alkalisalicylate oder deren kernsubstituierte Oxy- oder Alkylderivate in einer Menge von weniger als 2 Mol bis zu 1 1N101 in Gegenwart von Wasser einwirken läßt.
3. 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man an Stelle der Alkalisalze der Carbonsäuren die freien Säuren und Alkalisalze bildende Stoffe, wie Alkalihydroxy<le, Alkalicarbonate und/oder Theopliyllin-:1lkali-Verbindungen, anwendet.