DE738923C - Verfahren zur Herstellung von leichtloeslichen Doppelverbindungen von Xanthinen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von leichtloeslichen Doppelverbindungen von XanthinenInfo
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Description
- Verfahren zur Herstellung von leichtlöslichen Doppelverbindungen von Xanthinen Der allgemeinen Verwendbarkeit der Arzneimittel der Xanthinreihe, insbesondere für Injektionszwecke, steht ihre Schwerlöslichkeit entgegen.
- Es sind bereits zahlreiche Vorschläge bekannt, um leichtlösliche Doppelverbindungen der Xanthinreihe herzustellen. Diese Verbindungen reagieren mehr oder weniger stark alkalisch und kommen aus diesem Grund für verschiedene therapeutische Zwecke, insbesondere Injektionszwecke, nicht in Frage. So hat z. B. das früher als Diurektikum allgemein gebrauchte Theobrominnatrium-natriumsalicylat vermöge seiner leichten Löslichkeit und stark alkalischen Reaktion einen laugenhaften schlechten Geschmack und verursacht vielfach Magenbeschwerden. Schließlich stellt in den bekannten Verbindungen die das Xanthin löslich machende Verbindung einen Ballast dar, da sie entweder indifferent, antagonistisch oder sogar giftig ist.
- In der Patentschrift 410 055 wurde bereits vorgeschlagen, basisches Calciumsalicylat mit Theobromin oder Theophyllin oder neutrales Calciumsalicylat mit den Calciumsalzen der Xanthinbase umzusetzen. Hierbei entstehen Verbindungen, die äquivalente Mengen Xanthin und Salicylsäure einerseits und Erdalkali andererseits enthalten und somit nach dem Molverhältnis Xanthin : Salicylsäure : Calcium = i : i : i zusammengesetzt sind. Die Theophyllinverbindung z. B. hat die Formel C7I380,_\4*CaC7H403.
- Durch diese Verbindungen, die zwar ebenso wie die davor bekannten Verbindungen stark basisch reagieren, aber schwer löslich sind, wurden die Nachteile der bekannten Verbindungen in bezug auf Geschmack und :Magenbeschwerden vermieden. Wegen ihrer Schwerlöslichkeit kommen sie aber für Injektionszwecke nicht in Frage.
- Es wurde nun gefunden, daß man sowohl neutrale als auch leichtlösliche Doppelverbindungen von lanthinen dadurch herstellen kann, daß man auf freies Theophyllin, Coffein oder Ätlivltlieobromin neutrales Calciumsalicylat in Gegenwart von Lösungsmitteln einwirken läßt. Diese Wirkung des neutralen C-'alciumsal'icvlats ist um so überraschender, als es selbst in Wasser schwer löslich ist.
- Im Gegensatz zu der Lehre der Patentschrift 410 055 läßt man gemäß vorliegender Erfindung neutrales Calciumsalicylat nicht auf die Calciumsalze der Xanthinbasen, sondern auf die freien Basen selbst einwirken. Die der beispielsweise angegebenen Theophy Ilinverbindung der Patentschrift .Iio o55 entsprechende Doppelverbindung hat daher die Formel (C7 H8 O, N 4) z - Ca (C7 H5 03).2 und ist dementsprechend nach dem Verhältnis Xanthin : Salicylsäure : Calcium 2 : i zusammengesetzt.
- In Ausübung der Erfindung wird die in leichtlösliche Form überzuführende Xanthincerbindung, z. B. Coffein oder Theophyllin, in Gegenwart von Wasser oder einem anderen geeigneten Lösungsmittel mit neutralem Calciumsalicvlat umgesetzt. Die Verbindungen vereinigen sich zu Doppelverbindungen nach stöchiometrischenVerhältnissen, wobei iMolekül neutrales Caleiumsalicylat 2 Moleküle -,anthincerbindung bindet.
- Man kann von vornherein die Mengenverhältnisse so einstellen, daß ausschließlich die gewünschten Doppelverbindungen erhalten werden. Man kann aber auch eine der Komponenten im Überschuß anwenden und die z. B. durch Behandeln des Gemisches mit Wasser gebildete Doppelverbindung von dem Überschuß der einen Komponente trennen.
- Das neutrale Calciutnsalicclat kann auch mit zwei verschiedenen Arzneimittelkomponenten vereinigt werden. So bildet i Molekül Calciuinsalicvlat mit i Molekül Coffein und i 1-Iolelcül Theoph_ellin oder auch mit i Molekül Coffein und i Molekül Dimethylaminoplienylditnetliylpyrazolon in Wasser leichtlösliche Doppelverbindungen.
- An Stelle von neutralem Calciumsalicvlat können Calciumsalicylat bildende Stoffe, z. B. Salicylsä.ure und Calciumoxyd oder Calciumcarbonat, inentsprecliendenMengen verwendet werden. Man kann auch Salicylsäure mit Calciumverbindungen der Xanthine usw., z. B. mit Calciumtheophyllin, umsetzen.
- Die neuen Doppelverbindungen lassen sich aus ihren konzentrierten wäßrigen Lösungen meist umersetzt umkristallisieren und bilden feinkristalline Pulver, -die sich schon in ihrem Aussehen von den Einzelbestandteilen der Doppelverbindungen unterscheiden, die in derben Formen kristallisieren. Die Doppelverbindungen kristallisieren in den meisten Fällen mit Kristallwasser, das bei ,-o bis ioo° schnell abgegeben wird, während das Kristallwasser des Calciümsalicylats bei dieser Temperatur nicht entweicht.
- Die beträchtliche Steigerung der Löslichkeit der Xanthine usw. durch erfindungsgemäße Überführung in Doppelverbindungen geht aus folgender Zusammenstellung hervor:
LCslichkeit in «'ass°r Neutrales Calciumsalicylat.... etwa 2,8 °." Coffein .... ..... .. ..... .... . i,@5" o. Theophyllin................. o,5 " Coffeincalciumsalicylat ....... etwa 40 ° o Coffein-Theophyllin-Calcium- salicylat ..... ... ...... .. . etwa 40 °/ C _.ffein-Dimetliylaminophenyl- dimethylpyrazolon-Caleium- salicylat . . . . . . . . . . . . . . . . . etwa 5o °/ n - Wird bei der Darstellung der Doppelverbindung eine der beiden Komponenten Coffein oder Calcitimsalicylat im Überschuß angewendet, so gehen die Komponenten beim Schütteln mit Wasser gleichfalls in dem stöchiometrischen Verhältnis i Calciumsalicylat, ,2 Coffein in Lösung, wie durch Analyse der vorn ungelösten: Rückstand abfiltrierten Lösung bestätigt wird. Die Doppelverbindung kristallisiert mit 5 .Molekülen Kristallwasser.
- 2. 35,o2 Teile Calciumsalicylat und 39,62 Teile Theophyllin werden in So Teilen heißem Wasser gelöst; darauf wird bei gelinder Temperatur zur Trockne verdampft, wobei das Theophyllin-Calciumsalicylat mit 6 Molelciilen Kristallwasser kristallisiert.
- 3. 35,02 Teile neutrales Calciumsalicylat, 19,41 Teile wasserfreies Coifein und 23,i2 Teile Dimethylaminophenyldimethy lpy razolon werden mit etwa io ccm Alkohol durchfeuchtet und durch Erwärmen auf dem Wasserbad zu einer homogenen zähflüssigen Masse verarbeitet. Im Vakuum kristallisiert die anfangs schäumende Masse beim Erkalten sofort in voluminösen Kristallen. Die Kristalle enthalten 2 Moleküle Kristallwasser und lösen sich in Wasser leicht zu etwa 5ö°10.
- 4. 35o2 Teile Calciumsalicylat, 19,41 Teile wasserfreies Coffein und 19,81 Teile Theophyllin werden in i 11,4 Teilen Wasser gelöst. Die so dargestellte 4o°/uige Lösung ist z. B. für Injektionszwecke gebrauchsfertig und enthält die Doppelverbindung im stöchiometrischen Verhältnis i Calciumsalicylat, i Coffein, i Theophyllin. Beim Eindampfen kristallisiert die Substanz mit 3 Molekülen Kristallwasser.
- S. 35,o2 Teile Calciumsalicylat und 41,62 Teile Äthyltheobromin werden in etwa 7o Teilen Wasser gelöst; darauf wird bei gelinder Temperatur eingeengt, wobei das Äthyltheobromin-Calciumsalicylat mit 2 Molekülen Kristallwasser auskristallisiert.
- 6. 38,82 Teile wasserfreies Coffein und 27,6i Teile Salicylsäure werden mit iooTeilen heißem Wasser zu einer dicken Paste verknetet und darauf 12 Teile Calciumcarbonat langsam unter Umrühren hinzugefügt. Unter Kohlensäureentwicklung verflüssigt sich die anfangs dicke Paste zu einer konzentrierten Lösung von Coffein-Calciumsalicylat. Wenn die Reaktion beendet ist, filtriert man vom überschüssigen Calciumcarbonat ab und läßt kristallisieren.
- 7. 2o,81 Teile Methyltheobromin, 19,41 Teile wasserfreies Coffein und 27,61 Teile Salicylsäure werden mit ioo Teilen heißem Wasser zu einem dicken Brei verknetet und darauf i2 Teile Calciumcarbonat langsam unter Umrühren hinzugefügt. Unter Entwicklung von Kohlensäure verflüssigt sich der anfangs dicke Brei, wobei leichtlösliches Äthvltheobromin-Coffein-Calciumsalicylat gebildet wird. Nach Beendigung der Reaktion erhitzt man noch kurze Zeit, filtriert vom überschüssigen Calciumcarbonat ab und läßt kristallisieren.
Claims (2)
- PATENTANSPRÜCHE: i. Verfahren zur Herstellung von Doppelverbindungen von Xanthinen mit neutralem Calciumsalicylat, dadurch gekennzeichnet, daß man zwecks Herstellung von neutralen, leichtlöslichen Doppelverbindungen, in denen auf 2 Mol Xanthinbase bzw. i Mol Xanthinbase und i Mol Pyrazolon i Mol neutrales Calciumsalicvlat kommt, auf freies Theophyllin, Coffein oder Äthyltheobromin und gegebenenfalls zugleich auf ein Pyrazolon neutrales Calciumsalicylat in Gegenwart von Lösungsmitteln einwirken läßt.
- 2. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß man an Stelle von neutralem Calciumsalicylat entsprechende Mengen solches bildender Stoffe, z. B. Salicylsäure und Calciumoxyd oder Calciumcarbonat, anwendet. ZurAbgrenzung des Erfindungsgegenstands vom Stand der Technik sind im Erteilungsverfahren folgende Druckschriften in Betracht gezogen worden: Deutsche Patentschriften \ r. 243 o69, 410 055, 630 32-6; österreichische Patentschrift Nr. 149 825; britische Patentschrift Nr. 4958 vom Jahre 1905; Chem. Centralblatt 1919, 1I, 957 (Referat der Arbeit Abelin in Apothekerzeitung igi9, Bd. 34, S. 316); Hager, Handbuch der pharmazeutischen Praxis 1925, Bd.I, S.721, »Diuretin«.
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1938
- 1938-09-25 DE DEK151937D patent/DE738923C/de not_active Expired
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