DE2909707C2 - Fominoben-Theophyllin-Komplex und Verfahren zu seiner Herstellung - Google Patents

Fominoben-Theophyllin-Komplex und Verfahren zu seiner Herstellung

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Description

2. Verfahren zur Herstellung des Komplexes nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Fominoben-hydrochlorid und das Natriumsalz von Theophyllin in äquimolaren Mengen in einem Alkohol als Lösungsmittel unter Rückfluß erhitzt und gleichzeitig die zurückfließende Flüssigkeit auf ihrem Weg zum Reaktionsgemisch dehydratisiert sowie den Komplex abtrennt.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet daß man als Lösungsmittel Isopropanol einsetzt.
4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die zurückfließende Flüssigkeit mit einem Dehydratisierungsmittel dehydratisiert.
5. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man das Abtrennen des Komplexes dadurch vornimmt, daß man aus dem Reaktionsgemisch das als Nebenprodukt gebildete Natriumchlorid abfiltriert, solange das Reaktionsgemisch heiß ist und aus der hinterbleibenden flüssigen Phase den Komplex durch Verdampfen des Lösungsmittels isoliert.
6. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an dem Komplex nach Anspruch 1.
7. Arzneimittel nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß es einen Sirup mit einem pH-Wert von mindestens 7 darstellt.
Vor kurzem wurde 3'-Chlor-2'-N-methyl-N-[(morpholinocarbonyl)-methyl]-aminomethyl-benzanilid, das in löslicher Form als Hydrochlorid eingesetzt wird (vgl. Drugs of Today, Bd. IX, Nr. 7, (1973), S. 287 bis 292, sowie Arnheim, Forsch. Bd. 26, (1976), S. 438 bis 441), bekannt als Fominoben in den Handel eingeführt.
Fominoben ist in Ampullen und Dragees zur intravenösen und oralen Verabreichung erhältlich. Der Wirkstoff ist wegen seines positiven Einflusses bei pathologischen Veränderungen der Gaszusammensetzung im Blut, wegen seiner analeptischen Wirksamkeit auf Atemzentren und wegen seiner hustenreizlindernden Wirksamkeit klinisch interessant. Insbesondere •wird eine orale Verabreichung bei solchen Störungen der Atemorgane empfohlen, die von chronischem Husten mit bronchitischem Syndrom herrühren, sowie bei bronchialem Emphysem und Altersemphysem. Die orale Verabreichung erfolgt mittels Dragees, die wegen des extrem bitteren, brechreizenden und anhaltenden Geschmacks unzerkaut geschluckt werden sollen. Dieser Umstand ist ein wesentlicher Nachteil, insbesondere in der Kinderheilkunde, wo die Verabreichung von Wirkstoffen, in Form z. B. eines Sirups sehr erwünscht ist.
Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, die unerwünschten organoleptischen Eigenschaften des Wirkstoffs Fominoben zu vermindern oder zu beseitigen, ohne seine pharmakologisch wertvollen Eigenschaften zu beeinträchtigen.
Die Erfindung betrifft somit den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
Es hat sich unerwarteterweise gezeigt, daß Fominoben mit Theophyllin in äquimolaren Mengen komplexiert werden kann und dieser Komplex die gestellte Aufgabe löst. Es war bekannt, daß Theophyllin analeptische Eigenschaften auf Atemorgane aufweist und frei von antagonistischen Nebeneffekten, Toxizität und teratogenen Wirkungen ist. Jedoch ist zu beachten, daß bei der praktischen Dosierung des erfindungsgemä-Ben Komplexes die Menge des komplexgebundenen Theophyllins weit unterhalb der gemäß dem Stand der Technik eingesetzten therapeutischen Dosis von Theophyllin liegt.
Besonders überraschend ist, daß der Komplex die unerwünschten organoleptischen Eigenschaften des Fominobens nicht mehr aufweist.
Der erfindungsgemäße Fominoben-Theophyllin-Komplex weist die folgende Strukturformel auf:
CH3 O
I Il
CH2-N-CH2-C-N
Cl
HjC
CH3
Der Komplex enthält die beiden Komponenten im Molverhältnis 1 :1 und stellt ein weißes, nicht hygroskopisches und leicht aufzubew?hrendes Pulver dar.
Bei einer Temperatur von 20° C und in neutralem Medium (pH-Wert = 7) ist der Komplex in Wasser und in den meisten organischen (sogar polaren) Lösungsmitteln wenig löslich. Die Löslichkeit in Dimethylsulfoxid ist beträchtlich. Jedoch führt dieses polare, basische Lösungsmittel mit seiner hohen Gelatisierungswirkung zu einer langsamen Dissoziation des Komplexes mit nachfolgendem Auskristallisieren von Theophyilin als der weniger löslichen Komponente.
In leicht alkalischem (pH-Wert = 8) oder leicht saurem (pH-Wert = 6) Medium dissoziiert der Komplex sehr rasch in seine Komponenten Fominoben und Theophyllin. Dieser Umstand ist insoweit sehr günstig, als nach dem Verabreichen einer neutralen (pH-Wert = 7) Sirupsuspension des Komplexes an einen Patienten die Magensäure rasch Fominoben freisetzt und diesen Wirkstoff in das Hydrochlorid überführt, das dann vom Organismus des Patienten in der gleichen Weise wie das in bekannter Form verabreichte Fominobenhydrochlorid aufgenommen wird.
Die Existenz des erfindungsgemkßen Komplexes ergibt sich aus den nachfolgenden Angaben:
(a) Organoleptische Eigenschaften
Der Komplex ist vollständig von dem bitteren, brechreizenden, nachhaltigen Geschmack befreit, der für Fominoben typisch ist.
(b) Verhalten beim Schmelzen
Das Verhalten beim Schmelzen ist typisch für organische Komplexe, insoweit als der erfindungsgemäße Komplex bei etwa 14O0C zu erweichen beginnt, bei 190 bis 195° C einen ersten Flüssigkeitstropfen bildet und bei 230 bis 235° C (ohne Zersetzung) vollständig geschmolzen ist. Dabei ist zu berücksichtigen, daß der Schmelzpunkt von freiem Fominoben (kein Hydrochlorid) bei 121 bis 123° C, und der Schmelzpunkt von Theophyllin-monohydrat bei 270 bis 274° C liegt. Weiterhin ist dabei in Betracht zu ziehen, daß ein inniges feines Gemisch (hergestellt durch sorgfältiges Behandeln in einem Labormörser) aus Fominoben und Theophyllin bei etwa 200 bis 210°C zu erweichen beginnt und zwischen 220 und 240°C unter Zersetzung und Gasbildung schmilzt.
(c)lR-Spektrum:
Das IR-Spektrum des Komplexes in fester Form (in KBr-Tabletten) zeigt im Vergleich mit dem Spektrum der freien Base Absorptionen im Bereich von 3050 bis 3150cm-' und 2300 bis 2750cm-'. Dies beweist eine intramolekulare Wechselwirkung der beiden Komponenten des Komplexes.
(d) Elementaranalyse:
Die ent£prechenden Werte von Elementaranalysen sind nachfolgend angegeben:
Die entsprechenden Werte von Elementaranalysen sind nachfolgend angegeben:
c% H% N%
Fominoben (freie Base) 62,76 6,02 10,46
Fominobenhydrochlorid 57,53 5,75 9,59
Theophyllinmonohydrat 42,46 5,09 28,29
Natriumsalz des Theo-
phyllinmonohydrats		 38,18 4,12 25,45
Fominoben-Theophyllin-
Komplex (1:1)		 57,78 5,54 16,84
Die Erfindung umfaßt hustenreizlindernde Arzneimittel, die diesen Komplex, als Wirkstoff enthalten. Insbesondere schließt die Erfindung Arzneimittel in Form eines Sirups mit einem pH-Wert von 7 ein.
Das erfindungsgemäße Verfahren betrifft die Herstellung des Komplexes. Hiernach werden Fominobenhydrochlorid und das Natriumsalz von Theophyllinmonohydrat in einem Alkohol, vorzugsweise einem niederen Alkanol, als Lösungsmittel in äquimolaren Mengen unter Rückfluß erhitzt, wobei gleichzeitig die zurückfließende Flüssigkeit auf dem Weg zum Reaktionsgemisch dehydratisiert wird. Die Dehydratation wird vorzugsweise mit Hilfe eines Dehydratisierungsmittels, wie wasserfreiem Natriumsulfat, durchgeführt. Die Menge an Dehydratisierungsmittel wird der Rückflußmenge angepaßt, so daß die zurückfließende Flüssigkeit vorzugsweise gründlich dehydratisiert wird und das in das Reaktionsgemisch zurückfließende Kondensat wasserfrei ist. Als alkoholisches Lösungsmittel wird vorzugsweise Isopropanol (Kp. 82,5°C) eingesetzt. Das Erhitzen unter Rückfluß erfolgt so lange, bis die Umsetzung im wesentlichen vollständig ist. In Isopropanol dauert die Umsetzung bei Umgebungsdruck im allgemeinen 8 bis 10 Stunden. Als Nebenprodukt bildet sich Natriumchlorid, das durch Filtrieren abgetrennt werden kann. Vorzugsweise erfolgt das Filtrieren, solange das Reaktionsgemisch noch heiß ist. Nach dem Abtrennen des Natriumchlorids kann der hergestellte
- Komplex durch Verdampfen des Lösungsmittels isoliert werden.
Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens eignet sich ein Soxhlet-Extraktionsapparat, der einen Glaskolben mit einem Rückflußkühler aufweist. Letzterer ist durch einen Rückflußuammler mit dem Kolben verbunden. Cine zur Del.jdratation vorgesehene Patrone ist in den Sammler gerade unterhalb des Rückflußkühlers angeordnet Die Patrone weist einen Beutel aus Filterpapier auf, der mit der erforderlichen Menge an wasserfreiem Natriumsulfat gefüllt ist Die im Kolben gebildeten Dämpfe werden über ein bypaß-Rohr in den oberen Teil des Sammlers geführt Das vom Kühler tropfende Kondensat trifft auf die Patrone mit dem Dehydratisierur.gsmittel. Das dehydratisierte Kondensat fließt vom Boden des Sammlers durch einen Hahn und eine Ableitung in den Kolben. Der Kühler wird mit Leitungswasser gekühlt
Das Beispiel erläutert die Erfindung.
Beispiel
Der Kolben der erläuterten Verrichtung wird mit 500 ml im wesentlichen wasserfreiem Isopropanol, 1734 g (0,04 MoI) Fominobenhydrochlorid und 8,81 g (0,04 Mol) des Natriumsalzes von Theophyllinmonohydrat beschickt. Das Gemisch wird 10 Stunden unter Rückfluß erhitzt, wonach die heiße Reaktionsmischung über ein Filterpapier filtriert wird. Das Filtrat wird gesammelt. Der Kolben wird zweimal mit je 50 ml siedendem Isopropanol gewaschen. Die Waschlösungen werden mit dem Filtrat vereinigt. Die vereinigten Losungen werden zur Trockene eingedampft Der feste Rückstand wird mit kaltem wasserfreiem Äthanol, das in 4 Portionen von je 25 ml eingesetzt wird, aufgenommen. Die erhaltene Suspension wird über einen Büchner-Trichter filtriert, um die festen Bestandteile abzutrennen. Der Rückstand auf dem Filter wird zweimal mit je 10 ml des gleichen, vorher benutzten Äthanols gewaschen und dann in einem thermostatisch geregelten Ofen bei 90° C getrocknet Das getrocknete Produkt ίο wird fein gemahlen und erneut bei 90° C getrocknet. Es werden 20 g (85% d. Th.) des reinen Produkts erhalten. Dieses erweicht merklich bei 150° C, bildet einen ersten flüssigen Tropfen bei 193° C und schmilzt vollkommen bei 232° C.
Elementaranalyse für C2SH32ClN7O:
Ben: C 57,78 H 5,54 N 16,84
gef.: C 58,43 H 5,50 N 16,50
Das Produkt weist praktisch keinen Geschmack auf.
Es läßt sich leicht in Tabletten und Sirupform überführen, vorausgesetzt, daß der pH-Wert des Sirups, der das Produkt dispergiert enthält, bei mindestens 7 liegt Beim Ansäuern des Sirups mit Salzsäure bis zu einem pH-Wert unter 6 erfolgt die Spaltung des Produkts in Fominobenhydrochlorid und Theophyllin, wobei der Sirup den für Fominoben charakteristischen bitteren, brechreizenden Geschmack bekommt Eine ähnliche Spaltung erfolgt bei einem pH-Wert über 8 durch Zugabe von Natriumhydroxid, wobei Fominoben und das Natriumsalz von Theophyllin gebildet werden.

Claims (1)

  1. Patentansprüche: 1. Fominoben-Theophyllin-Komplex der Formel
    CH3 O
    I Il
    CH2-N-CH2-C-N Cl
    H3C
DE2909707A 1978-03-13 1979-03-12 Fominoben-Theophyllin-Komplex und Verfahren zu seiner Herstellung Expired DE2909707C2 (de)

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