DE19929993C2 - Kreatin-alpha-ketoglutarate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung - Google Patents

Kreatin-alpha-ketoglutarate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung

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Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Kreatin-α-ketoglutarate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung.
Es ist bekannt, dass Salze der α-Ketoglutarsäure, die als α-Ketoglutarate bezeichnet werden, wertvolle physiologische und therapeutische Eigenschaften bei der Behandlung verschiedenster Krankheiten, wie z. B. Leberzirrhose, aber auch zur Verhinderung der Bildung freier Radikale sowie zur Steigerung der Ausdauer verwendet werden können.
Die α-Ketoglutarsäure spielt eine entscheidene Rolle im sog. Krebscyclus, dem zentralen metabolischen Prozeß, der jede Zelle zur Energieproduktion befähigt. α-Ketoglutarsäure ist außerdem ein Vorläufer des proteogenen Glutamins, einer am Proteinaufbau beteiligten Aminosäure, die in Glukose umgewandelt werden kann. Die Säureform des Glutamins, die Glutaminsäure, dient insbesondere während körperlicher Anstrengung, bei Fastenkuren und kalorienarmer Ernährung der Stabilisation des Blut- Glukose-Spiegels.
α-Ketoglutarsäure kann somit als bedeutender Zusatz für die spezielle Ernährung von Athleten, die nach Höchstleistung streben, angesehen werden. Untersuchungen ergaben, dass sich Ammoniak, das in den Muskeln, Nieren und im Gehirn gebildet wird, mit α-Ketoglutarsäure und L-Glutaminsäure verbindet und eine Ammoniakvergiftung reduziert. Patienten, die nach einer Operation mit α-Ketoglutarsäure behandelt wurden, verloren, laut Studien, weniger an fettfreier Körpermasse und wiesen zudem einen geringeren Stickstoffwert auf als die Kontrollgruppe.
Desweiteren erhöht körperliche Aktivität die Ammoniakproduktion im Muskel. Die produzierte Ammoniakmenge verhält sich dabei proportional zur Intensität des Trainings. Während einer körperlichen Anstrengung führt der Skelettmuskel dem Blut, der Leber und dem Zellgewebe des Gehirns Ammoniak zu. Mehrere Studien geben Hinweise darauf, dass ein Rückgang der Ammoniakwerte im Blut während körperlicher Anstrengung die individuelle Belastbarkeit über einen längeren Zeitraum verbessert. Somit kann eine Senkung des Blut-Ammoniakspiegels den Athleten zu einer intensiveren Belastbarkeit über einen längeren Zeitraum verhelfen: Üblicherweise wird Ammoniak im Blut direkt zur Leber transportiert, die unter normalen Umständen das wichtigste Organ zur Beseitigung und damit Entgiftung des zirkulierenden Ammoniaks ist. Das Blut, das die Leber verläßt, sollte daher normalerweise weitgehend frei von Ammoniak sein. Wird jedoch überschüssiges Ammoniak aus dem Kreislauf nicht entfernt, kann daraus eine Vergiftung des Zentralen Nervensystems und eine Beeinträchtigung der Skelettmuskelarbeit resultieren. Da während körperlicher Anstrengung mehr Ammoniak im Muskel produziert wird, und überdies die Fähigkeit der Leber, Ammoniak zu entfernen, eingeschränkt ist, wird bei speziellen Lebererkrankungen die Kapazitätsgrenze der Leber zur Ammoniakentgiftung oft schnell erreicht. Diese Krankheitszustände können durch α-Ketoglutarsäure verbessert werden. Durch orale Supplementation von α-Ketoglutarsäure vor körperlichen Anstrengungen wirkt diese im Skelettmuskel als Ammoniakpuffer.
Eine weitere bekannte körpereigene Substanz und ein wertvolles Nahrungsergänzungsmittel ist Kreatin, das auch nachgewiesene therapeutische Eigenschaften aufweist. Kreatin ist seit über hundert Jahren als Muskelsubstanz bekannt, wobei es dem Muskel als Energiequelle dient. Mit einer Reihe von wissenschaftlichen Arbeiten wurde gezeigt, dass die Einnahme von Kreatin zu einer Steigerung der Muskelmasse und Muskelleistung führen kann. Auch gibt es wissenschaftliche Erkenntnisse, dass die Bauchspeicheldrüse unter dem Einfluß von Kreatin vermehrt Insulin freisetzt. Insulin fördert auf der einen Seite die Aufnahme von Glucose und Aminosäuren in die Muskelzelle und regt die Proteinsynthese an, auf der anderen Seite vermindert Insulin auch die Protein-Abbaurate.
Kreatin liegt als inneres Salz vor und ist eine nur schwache Base. In der chemischen Literatur sind bisher keine Kreatin-Salze mit aliphatischen Ketodicarbonsäuren beschrieben worden.
U. a. sind aber Kreatin-Salze mit starken Di- und Polycarbonsäuren bekannt. Gemäß WO 96/04 240 wird die Herstellung der Kreatinsalze der Citronen- und Maleinsäure beschrieben. Beide Säuren sind starke mehrbasige Säuren. Somit sollte die Herstellung eines stabilen Kreatin-α-ketoglutarats nicht möglich sein, da in WO 96/04 240 keine Kreatinsalze mit Ketodicarbonsäuren beschrieben sind. Die α-Ketoglutarsäure ist eine reaktive 2-Oxocarbonsäure, die mit Aminogruppen von Aminosäuren un­ heitliche Produkte bildet. Desweiteren sollte sich Kreatin unter dem Einfluß der 2-Oxocarbonsäure leicht unter Bildung von Kreatinin zersetzen.
Mischungen, die u. a. Kreatin und α-Ketoglutarsäure oder eines ihrer Salze enthalten, sind bekannt: So beschreibt US 5,726,146 ein anabolisch wirkendes Nahrungsergänzungsmittel, das u. a. diese Komponenten beinhaltet und die Magermasse des Körpers fördern soll.
Als Hauptnachteil derartiger Mischungen aus Kreatin und α-Ketoglutarsäure ist allerdings die oben genannte Kreatininbildung oder die intermolekulare Bildung von Azomethinen zu sehen.
Es bestand daher die Aufgabe, synergistisch wirkende Salze der α- Ketoglutarsäure zu entwickeln, die physiologisch unbedenklich sind und bessere Eigenschaften aufweisen als die Mischungen der entsprechenden Einzelsubstanzen/-ionen.
Diese Aufgabe wurde durch die Bereitstellung von Kreatin-α-ketoglutaraten der Formeln
und/oder
mit R1 = R2 = Kreatin oder
R1 = Kreatin und R2 = Na, K, ½Mg, ½Ca, basische Aminosäure, Dimethylaminoethanol, Aminoethanol
sowie m = 0 bis 10.
gelöst.
Diese Salze zeichnen sich nicht nur dadurch aus, dass sie wie gewünscht lagerstabil sind und das physiologisch unbedenkliche Kreatin-Kation der Formel
enthalten.
Die erfindungsgemäßen Kreatin-α-ketoglutarate besitzen auch völlig unerwartete Eigenschaften für therapeutische Anwendungen in der Medizin und als Nahrungsergänzungszusatz, wie sie in diesem Ausmaß nicht vorhersehbar waren:
Zum einen sind sie sind frei von größeren Mengen an anorganischen Kationen und Anionen, die in höheren Konzentrationen zu Magen- Darmproblemen oder zu kardio-vaskulären Problemen führen können. Zum anderen sind sie sehr stabil, obwohl α-Ketoglutarsäure - wie bereits beschrieben - eine reaktive α-Ketogruppierung aufweist, die üblicherweise leicht mit Aminosäuren reagiert. Außerdem sind die Salze sehr gut wasserlöslich, sie verfügen über eine hohe Bioverfügbarkeit und sind insgesamt wirksamer als entsprechende bloße Mischungen aus Kreatin, den beanspruchten Verbindungen und Kationen und der Oxosäure.
Kreatin-α-Ketoglutarate sind geeignet, den Verlust an fettarmer Körpermasse zu verringern. Nach Operationen ist vielfach bei Patienten ein Verlust an Skelettmuskelmasse zu beobachten. Erste Untersuchungen ergaben, dass die Supplementierung mit Kreatin-α-ketoglutarat einen Rückgang der Proteinsynthese, wie er gewöhnlich nach Operationen auftritt, vorbeugt und einem negativen Stickstoffgleichgewicht entgegenwirkt. Es wird somit gezeigt, dass Kreatin-α-ketoglutarat einen Spareffekt auf Stickstoff ausübt. Für Sportler, die an fettarmer Körpermasse zunehmen wollen, ist ein stabiles Stickstoffgleichgewicht durchaus von Bedeutung: Dies ist dann gegeben, falls der Aufbau von Proteinen im Gewebe deren Abbau übersteigt.
Die erfindungsgemäßen Kreatin-α-ketoglutarate besitzen damit sowohl die wertvollen biologischen und medizinischen Eigenschaften der bekannten α-Ketoglutarate als auch die des Kreatins. Dabei weisen die Kreatin-α- ketoglutarate jedoch nicht nur eine additive Kombination ihrer therapeutischen Eigenschaften auf; überraschenderweise treten bei ihrer Anwendung in der Medizin und als Nahrungsergänzungsmittel starke synergistische Effekte auf. So eignen sich die Kreatin-α-ketoglutarate z. B. in ganz besonderer Weise zur Behandlung von Schwächezuständen und Asthenie (Erschöpfungszustände); der muskelaufbauende Effekt der Kreatin-α-ketoglutarate ist besonders wichtig bei Diätkuren. Die synergistischen Effekte zeigen sich auch besonders gut bei der Verwendung der Kreatin-α-ketoglutarate im Sportbereich, bspw. zur Steigerung der Ausdauerleistung.
Darüberhinaus kann Kreatin-α-Ketoglutarat zwei weitere vorteilhafte Eigenschaften entwickeln: Zum einen kann es ein intensiveres und längeres Training ermöglichen, indem es die Ammoniakwerte im Blut senkt, zum anderen erhält es das Stickstoffgleichgewicht aufrecht. Auch älteren Menschen, bei denen es mangels regelmäßiger Zufuhr von Fleisch und anderer Proteine oder während einer Erkrankung schnell zu einer negativen Stickstoffbilanz kommt, kann Kreatin-α-Ketoglutarat ein wertvolles Nahrungsergänzungsmittel sein.
In den kristallwasserhaltigen Kreatin-α-ketoglutaraten kann das α- Ketoglutarat-Anion oder das -Dianion auch in der jeweiligen 2,2-Dihydroxy- Form der Formeln
vorliegen.
Als basische Aminosäuren werden insbesondere Arginin, Lysin, Ornithin, Citrullin und Betaine allgemein, wie bspw. Carnitin, Taurin und Cholin beansprucht.
Die vorliegende Erfindung sieht auch ein einfaches Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Kreatin-α-ketoglutarate vor, bei dem Kreatin oder Kreatin und die Kationsalze mit α-Ketoglutarsäure im Molverhältnis 1-10 : 10-1 im Temperaturbereich von -10 bis 120°C umgesetzt wird. Dabei müssen die (Erd-) Alkalimetalle natürlich in basischer Form eingesetzt werden, wofür sich Carbonate und Hydroxide insbesondere eignen. In einer bevorzugten Ausführungsform wird die Umsetzung bei 10-30°C durchgeführt, wobei das Verhältnis der Reaktanden annähern stöchiometrisch sein sollte. Insgesamt kann die Umsetzung gemäß Erfindung in Abwesenheit oder in Gegenwart eines Löse- oder Verdünnungsmittels durchgeführt werden.
Kreatin wird bevorzugt in wasserfreier Form, als Monohydrat oder als feuchtes Produkt verwendet. Die α-Ketoglutarsäure wird vorzugsweise als wasserfreie Säure oder als wäßrige Lösung eingesetzt. Als Löse- oder Verdünnungsmittel sind alle gängigen Lösemittel geeignet, wie Wasser, Alkohole, Ether, Ketone, Ester, aliphatische und aromatische Kohlenwasserstoffe. Am einfachsten erfolgt die Umsetzung in den bekannten verfahrenstechnischen Apparaten wie in Mischern, Schaufeltrocknern und Rührbehältern.
Zu beachten ist, dass für die Herstellung der Kreatin-α-ketoglutarate der Formel I Kreatin und α-Ketoglutarsäure im Molverhältnis 1 bis 2 : 1 oder in annährend stöchiometrischen Verhältnissen umgesetzt werden. Die Herstellung der Kreatin-α-ketoglutarate der Formel II erfolgt durch Umsetzung von Kreatin bzw. von Kreatin und den weiteren möglichen Bestandteilen R2 ⊕ mit α-Ketoglutarsäure im Molverhältnis (R1 ⊕ + R2 ⊕) zu α-Ketoglutarsäure wie 1 bis 10 : 1, vorzugsweise aber 1 bis 5 : 1, oder wie 1 : 1 bis 1 : 10, vorzugsweise 1 : 1 bis 1 : 1,5.
Die ebenfalls beanspruchten kristallwasserhaltigen Kreatin-α-ketoglutarate, wie sie die Formeln I und II auch berücksichtigen, werden durch Zusatz von Wasser während oder nach der Umsetzung von α-Ketoglutarsäure mit Kreatin oder durch Verwendung von wäßriger α-Ketoglutarsäure als Ausgangssubstanz erhalten.
Als Verwendungszweck der erfindungsgemäßen Verbindungen sieht die vorliegende Erfindung deren Einsatz zur Steigerung der Ausdauer und Kraft im Sportbereich, zur Vorbeugung von Gewichtsverlusten sowie bei der Behandlung von Erschöpfungszuständen (Asthenie) und bei Kachexie vor; generell wird die Verwendung im Gesundheitsbereich bei Ernährungsdefiziten (Malnutrition), als Antioxidans und Radikalfänger besonders empfohlen sowie aufgrund der spezifischen Wirkungsmöglichkeiten zur Vorbeugung eines gesteigerten Proteinkatabolismus (Stickstoffeinsparung). Außerdem dienen die Kreatin- α-ketoglutarate im Sinne der vorliegenden Erfindung der Eliminierung des Blutammoniaks, der Beschleunigung des Alkoholabbaus sowie der Rehabilitation allgemein. Infrage kommen die Kreatin-α-ketoglutarate auch als Lebertherapeutikum, insbesondere bei Leberzirrhose mit und ohne portaler Hypertension, bei chronischer Hepatitis und Leberparenchym- Schäden, bei Symptomen einer Fettleber sowie bei Hyperammonämie und alkoholbedingten Neuritiden.
Für die beanspruchten Verwendungszwecke können den Kreatin-α- Ketoglutaraten bei oder nach deren Herstellung auch noch andere Stoffe wie pharmazeutische Formulierungshilfsmittel oder Nahrungsergänzungsmittel zugesetzt werden, wofür sich einerseits Polyvinylpyrrolidon, Methylcellulose, microkristalline Cellulose, SiO2, Stearate, Konservierungsmittel und Aromastoffe und andererseits Vitamine, Mineralstoffe, Spurenelemente, Kohlenhydrate, wie Maltodextrine, Glucose und Maltose, die beanspruchten freien Aminosäuren und andere Aminosäuren sowie Sarkosin und Glykocyamin besonders eignen.
Die vorliegende Erfindung stellt somit insgesamt einen wichtigen Fortschritt in der Anwendung der physiologischen α-Ketoglutarsäure dar, aber auch in der Kreatin-Anwendung im therapeutischen Bereich und in der Sportmedizin, da nicht erwartet werden konnte, dass auf der einen Seite Kreatin als schwache Base mit einer zweibasigen Ketocarbonsäure wie der α-Ketoglutarsäure und auf der anderen Seite eine 2-Oxodicarbon-säure wie die α-Ketoglutarsäure mit Kreatin als reaktionsfähiges Amino-säurederivat stabile Salze bilden, da normalerweise α-Ketoglutarsäure und Aminosäuren miteinander Kondensations- und Zersetzungsreaktionen eingehen; ebenfalls konnte nicht erwartet werden, dass Kreatin-α-ketoglutarate lagerstabil sein können, ohne dass eine Bildung von Zersetzungsprodukten der α-Ketoglutarsäure und Kreatinin erfolgt, und bei der therapeutischen Verwendung von Kreatin-α-ketoglutarat in der Medizin und Sportmedizin synergistische Wirkungssteigerungen gegenüber den Einzelsubstanzen auftreten.
Die nachfolgenden Beispiele belegen die Vorteile der beanspruchten Herstellungsverfahren für die erfindungsgemäßen Verbindungen.
Beispiele Herstellung der Kreatin-α-ketoglutarate
  • 1. Kreatin-α-ketoglutarat (2 : 1): 14,6 g (0,2 mol) α-Ketoglutarsäure wurden bei 40°C in 100 ml Ethylacetat suspendiert. Zu dieser Suspension wurden 14,9 g (0,1 mol) Kreatin-Monohydrat gegeben und dieses Gemisch 4 Stunden gerührt. Anschließend wurde die weiße, feinkristalline Masse abfiltriert und der Rückstand zweimal mit 25 ml Ethylacetat gewaschen. Das Produkt wurde 4 Stunden bei 50°C im Vakuumtrockenschrank getrocknet. Das Kreatin-α-Ketoglutarsäure-Salz (2 : 1) schmilzt bei 136°C (Kapillare).
    Elementaranalyse:
    C13H24O9N6 408,37 g/mol; berechnet: C 37,98%, H 6,05%, N 20,95%; gefunden: C 38,24%, H 5,92%, N 20,58%; IR (KBr) [l/cm]: 707, 822, 979, 1087, 1116, 1270, 1396, 1618, 1698, 3135, 3348; 1H-NMR (D2O, 300 MHz): δ = 2,21 (pseudo-t), 2,51 (pseudo-t), 2,73 (t, d = 6,7 Hz) 3,09 (s, 3H, Me-N), 4,16 (s, 2H, CH2).
  • 2. Kreatin-α-ketoglutarat (1 : 1): 14,9 g (0,1 mol) Kreatin wurden zusammen mit 14,6 g (0,1 mol) α-Ketoglutarsäure in 250 ml Wasser gelöst und im Rotationsverdampfer zur Trockene eingeengt. Die erhaltene Kristallmasse wurde zur restlosen Entfernung von Wasserspuren 4 Stunden bei 50°C im Vakuumtrockenschrank getrocknet. Der Schmelzpunkt des Kreatin-α-ketoglutarats (1 : 1) beträgt 109-111°C (Kapillare).
    Elementaranalyse:
    C9H15O7N3 277,24 g/mol; berechnet: C 38,99%, H 5,45%, N 15,16%; gefunden: C 38,91%, H 5,43%, N 15,22%; IR (KBr) [l/cm]: 974, 1082, 1130, 1240, 1321, 1407, 1625, 1664, 1720, 3236, 3403; 1H-NMR (D2O ,300 MHz): δ = 2,21 (pseudo-t), 2,51 (pseudo-t), 2,73 (t, d = 6,7 Hz), 3,09 (s, 3H, Me-N), 4,16 (s, 2H, CH2).
  • 3. L-Arginin-Kreatin-α-ketoglutarat (1 : 1 : 1): 14,9 g (0,1 mol) Kreatin wurden zusammen mit 17,4 g (0,1 mol) L-Arginin und 14,6 g (0,1 mol) α-Ketoglutarsäure in 250 ml Wasser gelöst. Aus dieser Lösung kristallisierte eine weiße Masse aus, die zur restlosen Entfernung von Wasserspuren 4 Stunden bei 50°C im Vakuumtrockenschrank getrocknet wurde. Der Schmelzpunkt des so erhaltenen L-Arginin- Kreatin-α-ketoglutarats (1 : 1 : 1) beträgt 155°C (Kapillare).
    Elmentaranalyse:
    C15H29O7N9 451,44 g/mol; berechnet: C 39,91%, H 6,47%, N 21,72%; gefunden: C 39,95%, H 6,53%, N 21,51%; IR (KBr) [l/cm]: 1109, 1307, 1397, 1599, 1669, 1703, 3107, 3419, 1H-NMR (D2O, 300 Mhz): δ = 1,71 (m), 1,94 (m), 2,70 (t), 3,02 (pseudo-t), 3,07 (s), 3,80 (t), 3,98 (s).

Claims (10)

1. Kreatin-α-ketoglutarate der allgemeinen Formeln
mit R1 = R2 = Kreatin oder
R1 = Kreatin und R2 = Na, K, ½Mg, Ca, basische Aminosäure, Dimethylaminoethanol, Aminoethanol
sowie m = 0 bis 10.
2. Kreatin-α-ketoglutarate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das α-Ketoglutarat-Anion als 2,2-Dihydroxyglutarat-Anion oder - Dianion vorliegt.
3. Kreatin-α-ketoglutarate nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass als basische Aminosäure Arginin, Lysin, Ornithin, Citrullin und Betain enthalten sind.
4. Verfahren zur Herstellung der Kreatin-α-ketoglutarate nach den Ansprüchen 1 bis 3 durch Umsetzen von nur Kreatin oder Kreatin und den weiteren R2-Bestandteilen, wobei die (Erd-) Alkalimetalle als Carbonate oder Hydroxide eingeführt werden, mit α-Ketoglutarsäure im Molverhältnis 1 bis 10 : 10 bis 1 und im Temperaturbereich von -10 bis 120°C, vorzugsweise zwischen 10 und 30°C, und ggf. in Gegenwart eines Löse- oder Verdünnungsmittels.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass das Kreatin in wasserfreier Form, als Monohydrat oder als feuchtes Produkt eingesetzt wird.
6. Verfahren nach den Ansprüchen 4 und 5, dadurch gekennzeichnet, dass die α-Ketoglutarsäure als wasserfreie Säure oder als wäßrige Lösung eingesetzt wird.
7. Verfahren nach den Ansprüchen 4 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass als Löse- oder Verdünnungsmittel Wasser, Alkohole, Ether, Ester, Ketone und aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe sowie Mischungen daraus eingesetzt werden.
8. Verfahren nach den Ansprüchen 4 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in Mischern, Schaufeltrocknern oder Rührbehältern durchgeführt wird.
9. Verwendung der Kreatin-α-ketoglutarate nach den Ansprüchen 1 bis 3 zur Steigerung der Ausdauer und Kraft im Sportbereich, zur Vorbeugung von Gewichtsverlusten und zur Behandlung von Asthenie (Erschöpfungszustände) und Kachexie, im Gesundheitsbereich, bei Malnutrition, als Antioxidans und Radikalfänger und zur Vorbeugung des Proteinkatabolismus (Stickstoffeinsparung), zur Eliminierung des Blutammoniaks und zur Beschleunigung des Alkoholabbaus, zur Rehabilition, und als Lebertherapeutikum, besonders bevorzugt bei Leberzirrhose mit und ohne portaler Hypertension, bei chronischer Hepatitis, Leberparenchym-Schäden und Fettleber sowie bei alkoholbedingten Neuritiden und bei Hyperammonämie.
10. Verwendung nach Anspruch 9 in Kombination mit pharmazeutischen Formulierungshilfsmitteln wie Polyvinylpyrrolidon, Methylcellulose, microkristalline Cellulose, SiO2, Stearate, Konservierungsmittel und Aromastoffe und/oder Nahrungsergänzungs-mitteln wie Vitamine, Mineralstoffe, Spurenelemente, Kohlenhydrate, Aminosäuren, Betaine.
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