DE60115944T2 - Feste zusammensetzungen für orale verabreichung die nicht-hygroskopische salze von l-karnitin und alkanoyl-l-karnitin mit taurinchlorid enthalten - Google Patents
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Description
- Die hierin beschriebene Erfindung betrifft physiologisch akzeptable Salze von L-Carnitin und Alkanoyl-L-carnitin, dadurch gekennzeichnet, daß sie nicht hygroskopisch und stabil sind. Diese Salze führen selbst vorteilhaft zur Herstellung von festen Zusammensetzungen, die für die orale Verabreichung geeignet sind. Die Erfindung betrifft ebenfalls pharmazeutische und Nahrungs- oder Ernährungszusammensetzungen, die diese enthalten.
- Es ist gut bekannt, daß Carnitin und seine Alkanoyl-Derivate selbst zu verschiedenen therapeutischen Verwendungen führen. Beispielsweise wird L-Carnitin auf dem kardiovaskulären Gebiet für die Behandlung von akuter und chronischer Myokardischämie, Angina pectoris, Herzinsuffizienz und Herzarrhythmien verwendet.
- Auf dem nephrologischen Gebiet wird L-Carnitin urämischen Patienten bei der regulären Hämodialysebehandlung verabreicht, um muskuläre Asthenie und den Beginn von Muskelkrämpfen zu bekämpfen.
- Andere therapeutische Verwendungen betreffen die Wiederherstellung eines normalen HDL/LDL + VLDL-Verhältnisses und die gesamte parenterale Ernährung.
- Es ist ebenfalls gut bekannt, daß die Salze von L-Carnitin und seinen Alkanoyl-Derivaten, die bisher bekannt sind, die gleichen therapeutischen oder Nährstoffaktivitäten präsentieren wie die sogenannten "inneren Salze", und daher an deren Stelle verwendet werden können, vorausgesetzt, daß solche Salze "physiologisch akzeptabel" sind, das heißt, daß sie keine toxischen oder unerwünschten Nebenwirkungen verursachen.
- In der Praxis hing somit die Wahl zwischen einem inneren Salz und einem tatsächlichen Salz von L-Carnitin oder Alkanoyl-L-carnitin bisher ausschließlich davon, welche Verbindung leichter oder ökonomischer verfügbar war, und von Überlegungen der pharmazeutischen Technologie und nicht von den Überlegungen der therapeutischen oder Nährstoffaktivität ab.
- Der Zweck der hierin beschriebenen Erfindung liegt darin, stabile, nicht hygroskopische Salze von L-Carnitin und den niedrigen Alkanoyl-L- carnitinen anzugeben, die zusätzlich einen erhöhten therapeutischen und/oder Ernährungswert im Vergleich zu den entsprechenden inneren Salzen repräsentieren.
- Es sollte daher klar verstanden werden, daß die Nützlichkeit der Salze gemäß der hierin beschriebenen Erfindung nicht nur in ihrer Nicht-Hygroskopizität und ihrer größeren Stabilität im Vergleich zu den entsprechenden inneren Salzen besteht, sondern ebenfalls in der Tatsache, daß ihr anionischer Teil zum therapeutischen und/oder Nährstoffwert des Salzes insgesamt beiträgt, wobei ein solcher Wert daher nicht ausschließlich durch den "Carnitin"-Anteil des Salzes bestimmt wird.
- Die Nicht-Hygroskopizität dieser Salze macht sie leichter zu verarbeiten, insbesondere angesichts der Herstellung von festen oralen Verabreichungsformen.
- Experten auf dem Gebiet der pharmazeutischen Technologie ist gut bekannt, daß die Verarbeitung von hygroskopischen Produkten die Verwendung von Kammern mit gesteuerter Feuchtigkeit sowohl für die Lagerung als auch die Verarbeitung erfordern.
- Zusätzlich muß das Endprodukt in hermetisch abgedichtete Blisterpackungen abgepackt werden, um unangenehme Konsequenzen der Feuchtigkeit zu vermeiden.
- All dies führt zu größeren Lagerungskosten für die Ausgangsmaterialien und für deren Verarbeitung und Verpackung.
- Unter den Populationen der industrialisierten Ländern gibt es eine erhöhte Verwendung von Nahrungsergänzungen oder Nährstoffen durch Sportler (Amateure oder Profis) und ebenfalls durch Leute mit einem guten Gesundheitszustand.
- Sportler verwenden L-Carnitin oder Nahrungsergänzungsstoffe, die Carnitin enthalten, weil dieses die Oxidation von Fettsäuren favorisiert und eine größere Menge an Energie dem Skelettmuskel verfügbar macht, wodurch eine größere Leistung ermöglicht und eine geringere Akkumulation von Milchsäure in den Muskeln der Athleten erzeugt wird.
- Personen mit einem guten Gesundheitszustand verwenden diese Nahrungsergänzungen als Gesundheitsnahrungsmittel, d.h. zur Favorisierung einer Verminderung der Serumgehalte von Fetten und der Wiederherstellung eines normalen Verhältnisses zwischen den verschiedenen Cholesterinfraktionen, um Erkrankungen zu verhindern, die mit Lipidmetabolismusstörungen zusammenhängen.
- Es wurde geschätzt, daß die Menge an L-Carnitin und seinen Derivaten, die für nicht-ethische Zwecke verkauft werden, doppelt so hoch ist wie die, die für ethische Zwecke verkauft werden.
- Der US-Markt für Gesundheitsnahrungsmittel oder Nährstoffe macht ungefähr 250 Billionen Dollar aus, wobei die geschätzte Zahl für den europäischen Markt ungefähr 500 Billionen Dollar ist (Food Labeling News, 1994, "Nutraceuticals" Market said to be a vast one, März, Bd. 2, Nr. 25; King Communications Group Inc., 1993, "Nutraceuticals" Foods, Drink in Global Market, Food and Drink Daily, April, Bd. 3, Nr. 503).
- Eine Anzahl von nicht-hygroskopischen Salzen von L-Carnitin oder den Alkanoyl-L-carnitinen ist bereits bekannt.
- Beispielsweise beschreibt das europäische Patent 0 434 080 (Lonza), angemeldet am 21.12.1990, die Verwendung eines nicht-hygroskopischen Salzes von L-Carnitin mit L-(+)-Weinsäure (Salz bereits von Müller und Strack in Hoppe-Seyler's Z. Physiol. Chem., 353, 318-622, April 1992 beschrieben) zur Herstellung von festen oralen Verabreichungsformen.
- Dieses Salz präsentiert jedoch eine Anzahl von Nachteilen wie beispielsweise die Freisetzung von Trimethylamin nach verlängerter Lagerung, was einen unangenehmen Duft aufgrund des charakteristischen fischartigen Geruchs dieses Amins erzeugt.
- Zusätzlich ist L-(+)-Weinsäure nicht in der Lage, nichthygroskopische Salze mit Alkanoyl-L-carnitinen wie zum Beispiel Acetyl-L-carnitin zu ergeben.
- Es ist ebenfalls zu beachten, daß das Tartratanion nicht alleine in der Lage ist, den therapeutischen und/oder Nährstoffwert von Carnitin zu erhöhen.
- Das US-Patent 4,602,039 (Sigma Tau) beschreibt die Fumarate von L-Carnitin, Acetyl-L-carnitin und Propionyl-L-carnitin.
- Während L-Carnitinfumarat stark nicht-hygroskopisch ist, wobei es einem Milieu mit hoher relativer Feuchtigkeit noch besser widersteht als L-Carnitintartrat, scheint sich diese Eigenschaft mit der Erhöhung des Gewichtes des Alkanoylradikals zu vermindern.
- WO 98/43945 beschreibt feste Zusammensetzungen mit nicht-hygroskopischen Salzen von L-Carnitin und den Alkanoyl-L-carnitinen mit 2-Aminoethansulfonsäure (Taurin), die für die orale Verabreichung geeignet sind.
- WO 98/45250 beschreibt feste Zusammensetzungen mit L-Carnitin und Alkanoyl-L-carnitinmagnesiumtartrat, die für die orale Verabreichung geeignet sind.
- WO 98/44918 beschreibt feste Zusammensetzungen mit Alkanoyl-L-carnitinmagnesiumcitrat, die für die orale Verabreichung geeignet sind.
- WO 98/47857 beschreibt feste Zusammensetzungen mit L-Carnitincholintartrat oder Alkanoyl-L-carnitincholintartrat, die für die orale Verbindung geeignet sind.
- WO 98/49134 beschreibt feste Zusammensetzungen mit L-Carnitin und Alkanoyl-L-carnitinmagnesiumfumarat, die für die orale Verabreichung geeignet sind.
- Der oben erwähnte Zweck der hierin beschriebenen Erfindung liegt daher darin, neue pharmakologisch akzeptable nicht-hygroskopische, stabile Salze sowohl von L-Carnitin als auch den niedrigen Alkanoyl-L-carnitinen anzugeben, worin der anionische Teil zum therapeutischen und/oder Ernährungswert des Salzes beiträgt.
-
- Die Salze, worin R aus der Gruppe ausgewählt wird, bestehend aus Acetyl, Propionyl, Butyryl, Valeryl und Isovaleryl, sind bevorzugt.
- Wie oben erwähnt, beschreibt die internationale Patentanmeldung WO 98/43945, die durch den gleichen Anmelder angemeldet ist, feste Zusammensetzungen, die für die orale Verabreichung geeignet sind, umfassend nicht-hygroskopische Carnitinsalze mit 2-Aminoethansulfonsäure, wobei die Salze der hierin beschriebenen Erfindung Carnitinsalze mit dem Chloridsalz von 2-Aminotehansolfonsäure sind.
- Beim Lesen von WO 98/43945 hätte der Experte auf diesem Sektor erwartet, Carnitinsalze mit dem Chloridsalz von 2-Aminoethansulfonsäure zu erhalten, die eine Hygroskopizität ähnlich wie die Salze gemäß WO 98/43945 aufweisen.
- Die unerwartete niedrige Hygroskopizität der Salze der hierin beschriebenen Erfindung im Vergleich zu den Salzen, die in WO 98/43945 beschrieben sind, macht diese besonders nützlich für die Herstellung von festen oralen Zusammensetzungen, die für die oben erwähnten Zwecke geeignet sind.
- Taurin ist eine der häufigsten Aminosäuren im Körper und wird im zentralen Nervensystem und im Skelettmuskel gefunden und ist darüber hinaus im Gehirn und im Herzen konzentriert. Es ist seit einiger Zeit bekannt, daß es ein essentieller Nährstoff während des Wachstums und der Entwicklung von Säugern ist; tatsächlich ist es in der Muttermilch vorhanden und ist insbesondere wichtig für die Entwicklung des Cerebellum und der Retina. Taurin hat ebenfalls eine sehr wichtige metabolische Funktion: in der Galle sind die Gallensäuren an Taurin gebunden, unter Bildung der Glycochol- und Taurocholsäuren.
- Die Salze der Gallensäuren besitzen die wichtige Eigenschaft der Erniedrigung der Oberflächenspannung von Lösungen. Aus diesem Grund sind sie ausgezeichnete Emulsionsmittel und leisten eine wichtige Funktion bei der Absorption und Verdauung von Lipiden im Darm.
- Diese wichtigen metabolischen und Ernährungseigenschaften bedeuten, daß Taurin nach Binden an L-Carnitin eine Komplementärfunktion zu der leistet, die durch L-Carnitin entfaltet wird. Durch Favorisierung der Emulsion und Verdauung von Fettsäuren ist Taurin komplementär zu der anschließenden metabolischen Aktivität, die durch L-Carnitin ausgeübt wird, d.h. der Oxidation von Fettsäuren für die Energieproduktion.
- Die nicht-hygroskopischen Salze entsprechend der hierin beschriebenen Erfindung sind nützliche Mittel bei der menschlichen oder tierischen Ernährung sowohl bei physiologischen Zuständen, d.h. bei Subjekten mit einem guten Gesundheitszustand, als auch den Malabsorptionssyndromen, die bei Kindern und Erwachsenen beobachtet werden.
- Die Salze von L-Carnitin und den niedrigen Alkanoyl-L-carnitinen gemäß der hierin beschriebenen Erfindung sind nicht-hygroskopisch, leicht zu verarbeiten und bei der Lagerung sehr stabil.
- Nachfolgend werden einige Beispiele zur Herstellung der erfindungsgemäßen nicht-hygroskopischen Salze angegeben.
- 2,5 g Taurin [0,02 mol] und 4,78 g Acetyl-L-carnitinchlorid [0,02 mol] wurden in der minimalen Menge an Wasser aufgelöst und bei 40°C im Vakuum konzentriert. Der somit erhaltene Rest wurde mit Aceton extrahiert und über Nacht unter Rühren gehalten und dann filtriert und getrocknet.
- 7,1 g eines nicht-hygroskopischen weißen kristallinen Feststoffes wurden erhalten.
Ausbeute: 76 %
DSC = 186°C, Zersetzung.
NMR in der festen Phase 13C ppm 67,0 (CH-O); 63,6 (N+-CH 2-CH), 54,1 ((CH3H)3N+); 46,6 (N+ CH 2-CH2); 36,4 (CH 2CO, CH2S); 21,9 (CH3).
NMR: D2O H δ 5,6 – 5,5 (1H, m, -CH-); 3,8 – 3,6 (2H, m, N-CH 2); 3,4 – 3,3 (2H, t, H2N-CH 2); 3,2 – 3,1 (2H, t, CH 2-SO3-); 3 (9H, s, (CH3)3-N); 2,8 – 2,7 (2H, d, CH 2-COOH); 2 (3H, s, COCH 3). - 2,5 g Taurin [0,02 mol] und 5,1 g Propionyl-L-carnitinchlorid [0,02 mol) wurden in der minimalen Mengte an Wasser aufgelöst und im Vakuum bei 40°C konzentriert. Der somit erhaltene Rest wurde mit Aceton extrahiert, über Nacht unter Rühren gehalten, filtriert und getrocknet.
- 7,2 g eines nicht-hygroskopischen weißen kristallinen Feststoffes wurden erhalten.
Ausbeute: 98 %
DSC = 175°C, Zersetzung.
NMR in der festen Phase 13C
ppm 69,5 (CH-O); 66,9 (N+-CH 2-CH), 53,9 ((CH3H)3N+); 46,5 (N+ CH 2-CH2); 36,1 (CH 2CO, CH2S); 29,6 (OCOCH 2); 10,4 (CH3).
NMR: D2O H δ 5,6 – 5,5 (1H, m, -CH-); 3,8 – 3,6 (2H, m, N-CH 2); 3,4 – 3,3 (2H, t, H2N-CH 2); 3,2 – 3,1 (2H, t, CH 2-SO3-); 3,1 (9H, s, (CH3)3-N); 2,7 – 2,6 (2H, d, CH 2-COOH); 2,4 – 2,3 (2H, q, CH 2CH3);1 – 0,9 (3H, s, COCH 3). - Die Verbindungen der erwähnten Beispiele sind nicht-hygroskopisch und sehr stabil.
- Die hierin beschriebene Erfindung betrifft ebenfalls Zusammensetzungen, die als aktiven Bestandteil zumindest eines der oben erwähnten pharmakologisch akzeptablen nicht-hygroskopischen Salze, die dem Fachmann der pharmazeutischen und Nahrungsmitteltechnologie bekannt sind, und gegebenenfalls einen oder mehreren zusätzlichen aktiven Bestandteil umfassen.
- Besonders bevorzugt sind Zusammensetzungen in fester Form, die für die Herstellung von oralen Verabreichungsformen wie Tabletten, kaubaren Tabletten oder Kapseln mit einem Salz von L-Carnitin oder Alkanoyl-L-carnitin der Formel (I) geeignet sind, die 50-2000 bevorzugt 100-1000 mg L-Carnitin oder Alkanoyl-L-carnitin, ausgedrückt als inneres Salz, entsprechen.
- Beispielsweise ist eine Zusammensetzung, die für die Produktion von Tabletten geeignet ist, die folgende: Nicht-hygroskopisches Salz von L-Carnitin gemäß
dieser Erfindung 500 mg Stärke 20 mg Talkum 10 mg Ca-Stearat 1 mg 531 mg - Eine Zusammensetzung, die für die Erzeugung von Kapseln geeignet ist, ist die folgende: Nicht-hygroskopisches Salz von L-Carnitin gemäß
dieser Erfindung 500 mg Lactose 50 mg Stärke 20 mg Talkum 5 mg Ca-Stearat 2 mg 577 mg
Claims (8)
- Salz nach Anspruch 1, worin R ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Acetyl, Propionyl, Butyryl, Valeryl oder Isovaleryl.
- Zusammensetzung, umfassend als aktiven Bestandteil eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), wie in Anspruch 1 oder 2 definiert.
- Zusammensetzung nach Anspruch 3, zusätzlich umfassend eine oder mehrere Substanzen, ausgewählt aus pharmakologisch akzeptablen Exzipienten und aktiven Bestandteilen.
- Zusammensetzung nach Anspruch 3 oder 4 in der Form von Tabletten, kaubaren Tabletten, Kapseln, Granulaten oder Pulvern.
- Zusammensetzung nach den Ansprüchen 3 bis 5 in Einheitsdosierungsform, umfassend als aktiven Bestandteil ein Salz von L-Carnitin oder ein Alkanoyl-L-carnitin der Formel (I), umfassend 50 bis 2000 und bevorzugt 100 bis 1000 mg L-Carnitin oder Alkanoyl-L-carnitin, ausgedrückt als inneres Salz.
- Zusammensetzung nach den Ansprüchen 3 bis 6 für die menschliche Verwendung als Nahrungsergänzung oder diätetisches Produkt.
- Zusammensetzung nach Anspruch 7 für die veterinärmedizinische Verwendung als Tiernahrungsergänzung.
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