DE60132374T2

DE60132374T2 - Alpha-ketoglutarate von wirkstoffen und deren zusammensetzungen

Info

Publication number: DE60132374T2
Application number: DE60132374T
Authority: DE
Inventors: Pietro Pola
Original assignee: Sigma Tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA
Current assignee: Sigma Tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA
Priority date: 2001-07-25
Filing date: 2001-10-29
Publication date: 2008-12-24
Anticipated expiration: 2021-10-30
Also published as: CA2453516A1; DK1409449T3; DE60132374D1; EP1409449A1; AU2002215203B2; ITRM20010445A1; US20060241181A1; WO2003010131A1; PT1409449E; PL207586B1; HUP0401572A2; MXPA04000754A; ES2295223T3; ATE383332T1; EP1409449B1; CY1107349T1; HUP0401572A3; PL367812A1; US20040192775A1; ITRM20010445A0

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue, stabile, pharmakologisch akzeptable Salze von L-Carnitin und niedrigen Alkanoyl-L-Carnitinen, welche sich vorteilhaft zur Herstellung von oral, parenteral oder sublingual verabreichbaren Zusammensetzungen eignen, die beides sein können, fest oder, dank der Wasserlöslichkeit des Salzes, auch flüssig. Die Zusammensetzungen sind im Bereich der Nahrungsergänzungsmittel und Diätergänzungsmittel, der Reformkost und der Nutraceuticals, zusätzlich zum engen pharmazeutischen Bereich verwendbar.
Die Erfindung bezieht sich auch auf die so erhaltenen Zusammensetzungen.
Es war seit langer Zeit bekannt, dass sich L-Carnitin und niedrige L-Carnitine zu verschiedenen therapeutischen Verwendungen eignen.
Beispielsweise wird L-Carnitin im kardiovaskularen Bereich als unterstützendes Medikament zur Behandlung von akuter und chronischer myokardialer Ischemie, Angina Pectoris, Herzversagen und kardialen Arrhythmien verwendet.
Im nephrologischen Bereich wird L-Carnitin bei chronischen Urämien verabreicht, die regelmäßiger Hämodialyse ausgesetzt sind, um Myasthenie und den Beginn von Muskelkrämpfen zu bekämpfen.
Acetyl L-Carnitin wird im neurologischen Bereich zur Behandlung sowohl von Störungen des zentralen Nervensystems eingesetzt, als auch von peripheren Neuropathien, insbesondere diabetischen peripheren Neuropathien. Propionyl L-Carnitin wird zur Behandlung von chronischer Arterio sklerose obliterans verwendet, insbesondere bei Patienten, die das Symptom des schweren, einschränkenden, zeitweiligen Hinkens zeigen.
Nachstehend, wird der Einfachheit halber ausschließlich auf L-Carnitin Bezug genommen, wobei es sich versteht, dass alle Offenbarungen auch für die niedrigen Alkanoyl-L-Carnitine gelten.
Eine weit verbreitete Förderung von Carnitin und Derivaten davon hat schnell stattgefunden, hin zu anderen Verwendungen, als den rein therapeutischen, jedoch stets mit diesen verbunden.
Es ist tatsächlich weithin anerkannt worden, dass sowohl in professionellen Athleten, als auch in jeder Person, die Sport auf einem Amateurlevel betreibt, L-Carnitin die Skelettmuskulatur mit Energie versorgt und die Widerstandskraft gegenüber andauerndem, intensivem Stress erhöht, und damit die Leistungsfähigkeit solcher Personen verbessert.
Zusätzlich, stellen L(–)-Carnitin oder seine niedrigen Alkanoyl-Derivate unverzichtbare Nahrungszusätze sowohl für Vegetarier dar, deren Kost ebenso einen niedrigen Carnitingehalt aufweist, wie einen niedrigen Gehalt an den beiden Aminosäuren Lysin und Methionin (die Vorläufer der Biosynthese von L(–)-Carnitin in den Nieren und der Leber), als auch für solche Personen, die für längere Zeiträume auf einer proteinarmen Diät leben müssen.
Folglich sind kürzlich verschiedene Zusammensetzungen, die L-Carnitin allein oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen (siehe z. B. die Kombinationszusammensetzung Carnitin/Coenzym Q₁₀) enthalten, auf den Markt der Reformkost, der Nahrungsergänzungsmittel, der Energy Foods und ähnlicher Produkte gekommen, das heißt solche Zusammensetzungen, die als OTCs (rezeptfreie Produkte) verkauft werden, sind nicht auf rein therapeutische Zwecke gerichtet, sondern zielen auf das Wohlbefinden ab und auf die Herstellung einer allgemeinen Verbesserung der Fitness und Leistung auf der Seite des Konsumenten, und welche kürzlich „Nutraceuticals" genannt wurden.
Von wachsendem Interesse ist außerdem die Verwendung von L(–)-Carnitin im veterinären Bereich und als Tierfutterzusatz in der Aufzucht wertvoller Tiere wie Rennpferde und reinrassiger Tiere.
In all den vorgenannten sowohl „verschreibungspflichtigen" als auch „nicht verschreibungspflichtigen" Anwendungen, wird L-Carnitin wegen seiner extrem hohen Hygroskopizität im allgemeinen nicht in der Form seines inneren Salzes verwendet.
Tatsächlich bringt die Hygroskopizität des inneren Salzes von L-Carnitin komplexe Probleme in der Verarbeitung, Stabilität und Lagerung, sowohl des Rohmaterials, als auch der Endprodukte mit sich. Zum Beispiel, müssen L(–)-Carnitin Tabletten in Blister verpackt werden, um sie vom Kontakt mit der Luft abzuhalten, da diese andernfalls, selbst bei Vorliegen normaler Luftfeuchtigkeitsbedingungen, Veränderungen durchmachen, aufschwellen und pastös und klebrig werden würden. Darüber hinaus werden wegen der unzureichenden Stabilität, Spuren von Trimethylamin frei gesetzt, die dem Produkt einen unangenehmen, fischigen Geruch verleihen.
Das Problem der Hygroskopizität des inneren Salzes von L-Carnitin wurde im Wesentlichen durch seine Konvertierung in Salze mit „pharmakoligisch akzeptablen Säuren" gelöst, unter der Annahme, dass diese Salze dieselben therapeutischen/die Ernährung betreffenden Aktivitäten beibehalten, wie die des inneren Salzes und keine unerwünschten toxischen Effekte oder Nebenwirkungen aufweisen.
Es gibt jetzt eine beträchtliche Menge an Literatur, insbesondere Patente, die die Produktion von stabilen, nicht-hygroskopischen Salzen von L(–)-Carnitin offenbart.
Mit spezifischer Bezugnahme auf die beiden einzigen Salze, die bis heute tatsächlich als Nahrungszusatz vermarktet worden sind, offenbart US 4,602,039 (Sigma-Tau)L-Carnitin-Säurefumarat (1:1) als ein nicht-hygroskopisches, pharmakologisch akzeptables L(–)-Carnitinsalz. EP 0 434 088 (Lonza) offenbart die Verwendung von L(–)-Carnitin Tartrat (2:1), dessen Herstellung und physiko-chemische Charakterisierung, auf der anderen Seite, bereits von D. Müller und E. Strack in Hoppe Seyler's Z. Physiol. Chem. 353, 618–622, April 1972, beschrieben worden sind, zur Herstellung von festen Formen zur oralen Verabreichung, wie Tabletten, Kapseln, Pulver oder Granulate, da besagte Salze in der Lage sind, einer relativen Luftfeuchte von etwa 60% zu widerstehen.
Die Lösung des rein technologischen Problems der Hygroskopizität des inneren Salzes von L-Carnitin, hat bislang die Betrachtung substantiellerer pharmakologischer Aspekte in den Hintergrund gedrängt, wie zum Beispiel das Auffinden von L-Carnitinsalzen, deren Anionanteil selbst mit interessanten pharmakologischen Charakteristiken ausgestattet ist und darüber hinaus geeignet ist, die therapeutischen und/oder die Ernährung betreffenden Eigenschaften des inneren Salzes von L-Carnitin zu verstärken, wenn möglich in einer synergistischen Art und Weise.
Das Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, solche neuen, stabilen, pharmakologisch akzeptablen Salze von L-Carnitin und niedrigen Alkanoyl L-Carnitinen bereitzustellen, welche nicht nur eine, hinsichtlich der korrespondierenden inneren Salze, erhöhte therapeutische und/oder die Ernährung betreffende Wirksamkeit besitzen, sondern auch, wegen ihrer Wasserlöslichkeit, leichter absorbierbar sind, was zu einer höheren hämatischen Konzentration von L-Carnitin in kürzerer Zeit führt, als die, die mit dem inneren Salz von L-Carnitin oder bislang bekannten pharmakologisch akzeptablen Salzen erreichbar ist.
Gemäß der Erfindung wird das vorgenannte Ziel durch die L-Carnitin und niedrigen Alkanoyl L-Carnitin Alpha-Ketoglutarate der Formel erreicht:
worin:

– A^– das Alpha-Ketoglutaratanion ist; und
– R Wasserstoff ist oder ein geradkettiges oder verzweigtes niedriges Alkanoyl mit 2–5 Kohlenstoffatomen.

Wenn R ein Alkanoyl ist, ist es bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Acetyl, Propionyl, Valeryl und Isovaleryl.
Besonders bevorzugte Alpha-Ketoglutarate der Erfindung sind die folgenden:

– L-Carnitin-alpha-ketoglutarat;
– Acetyl-L-carnitin-alpha-ketoglutarat;
– Propionyl-L-carnitin-alpha-ketoglutarat;
– Valeryl-L-carnitin-alpha-ketoglutarat; und
– Isovaleryl-L-carnitin-alpha-ketoglutarat.

Die Alpha-Ketoglutarate der Erfindung zeigen die günstigen metabolischen Eigenschaften sowohl von L-Carnitin oder Alkanoyl-L-Carnitin und Alpha-Ketoglutarsäure mit einem synergistischen Effekt.
Wie bekannt, spielt Alpha-Ketoglutarsäure eine wichtige metabolische Rolle, die mit der korreliert ist, die L-Carnitin spielt. Zum Beispiel, offenbart DE 199 29 993 ein Creatin-alpha-ketoglutarsäuresalz zur Verwendung, unter anderem, in der Erhöhung der Ausdauer und Kraft bei Athleten.
Beispielsweise ist in der Phenylketonurie die Carnitin-Synthese beeinträchtigt und die resultierende Abnahme ist korreliert mit der Verminderung der Alpha-ketoglutarsäurekonzentration, deren Vorhandensein insofern entscheidend für die Wiederherstellung der Carnitinbasalwerte ist, als sie als Coenzym der Butyrobetain-Hydroxylase fungiert.
Darüber hinaus ist die Rolle des Glutamin bei der Aufrechterhaltung der funktionalen Muskelkapazität bekannt und dass eine Glutaminabnahme in mehreren pathologischen Zuständen oder muskulärem Stress festgestellt werden kann. Da Alpha-Ketoglutarsäure ein Glutaminvorläufer ist, konnte seine Verabreichung eine Verbesserung einer Anzahl von Muskelpathologien zeigen, wie solche, die bei Muskelverletzungen auftreten.
Die Verabreichung von Alpha-Ketoglutarat ist ebenso erfolgreich angewendet worden in der kardialen Chirurgie, wegen der wichtigen Rolle, die Alpha-Ketoglutarsäure im Krebs-Zyklus spielt und, daher, im myokardialen Metabolismus. Folglich wurde ihre Verwendung als kardioprotektives Mittel vorgeschlagen. Da Alpha-Ketoglutarsäure als mitochondrialer Träger agieren kann, ganz so wie es Carnitin tut, und daher, ähnlich wie Carnitin, einige sogenannte Mitochondriocytopathien korrigieren kann, liegen ihre günstigen metabolischen Effekte nicht nur auf der kardialen Ebene, sondern auch auf der Ebene anderer Organe, wie dem renalen Trakt.
Außerdem konnte gezeigt werden, dass Calcium-Ketoglutarat in Urämien, die regelmäßiger Hämodialysebehandlung ausgesetzt sind, in der Prävention der Hyperphosphatämie wirksam ist.
Beispiel der Herstellung von L-Carnitin-alpha-ketoglutarat
0,1 Mol inneres L-Carnitinsalz (16,2 g) wurden in destilliertem Wasser gelöst (200 ml). 0,1 Mol Alpha-Ketoglutarsäure (16,6 g) wurden der Lösung unter Rühren zugegeben. Die Beimengung wurde portionsweise vorgenommen, wobei darauf geachtet wurde, dass die Lösung klar blieb, wenn die Beimengung abgeschlossen war.
Das überflüssige Wasser wurde unter reduziertem Druck verdunstet, bis eine dicke, Honig-artige, pastöse Masse erhalten wurde, gebildet aus der hydrierten Form des L-Carnitin Alpha-Ketoglutarats. Das Salz, dessen Molekulargewicht 389 beträgt, war bei 25°C komplett wasserlöslich. Sein IR-Spektrum war konsistent mit der Salzstruktur der Verbindung.
Herstellung fester Zusammensetzungen
Beispiel 1
15,2 g inneres L-Carnitinsalz, 16,6 g Alpha-Ketoglutarsäure, 2 g METHOCEL E50L und 70 g Glukose wurden in 300 ml destilliertem Wasser gelöst.
Die resultierende Lösung wurde filtriert, das Filtrat wurde auf –40°C gebracht und lyophilisiert.
Es wurden 112 g rieselfähiges, sahnefarbenes Pulver erhalten, welches über die Zeit unverändert blieb.
Beispiel 2
Die Methode aus Beispiel 1 wurde wiederholt, wobei Glukose durch Mannitol ersetzt wurde.
Beispiel 3
Die Methode aus Beispiel 1 wurde wiederholt, wobei Glukose durch Laktose ersetzt wurde.
Beispiel 4
Die Methode aus Beispiel 1 wurde wiederholt, wobei Glukose durch Fruktose ersetzt wurde.
Das Produkt, das einfach durch Verdunstung des Wassers erhalten wird, kann als Kapsel verarbeitet werden, welche sich schnell auflöst, wenn sie unter die Zunge oder in der oralen Kavität platziert wird.
In einer alternativen Herangehensweise, kann L-Carnitin-alpha-ketoglutarat durch Zugabe von Glukose, Fruktose, Laktose oder Mannitol oder anderen Zuckern stabilisiert werden, wie in Beispielen 1–4 gezeigt.
In diesem Fall, verteilt sich L-Carnitin-alpha-ketoglutarat tatsächlich gleichmäßig auf dem festen Boden bestehend aus Laktose, Fruktose, Glukose oder Mannitol und führt zu einem gut konservierbaren Pulver.
Wie für jeden Fachmann in der pharmazeutischen Technologie offenkundig, kann das Endprodukt mit Stabilisatoren und Konservierungsstoffen versehen werden, die derzeit in pharmazeutischen Erzeugnissen oder Nahrungsergänzungsmitteln/Nahrungszusätzen verwendet werden, oder mit anderen Wirkstoffen ausgewählt aus Medikamenten, Nährstoffen und dietätischen Agenzien wie Vitaminen, Aminosäuren, Mineralsalzen oder Produkten mit pflanzlichem Ursprung.
Weitere zusätzliche Substanzen umfassen Bindemittel, Schmiermittel, Formtrennmittel, Flussregulationsmittel, Dispersionsmittel, Farbstoffe und Geschmacksstoffe.
Absorptionstests mit L-Carnitin Alpha-Ketoglutarat
Für diese Tests wurde eine Charge männlicher Sprague Dawley Ratten mit einem mittleren Körpergewicht von 250 g verwendet. Nach einem Fasten für 24 Stunden, wurden die Ratten in drei Gruppen aufgeteilt, die oral jeweils 1 g/kg L-Carnitin-alpha-ketoglutarat und eine äquimolare Dosis L-Carnitin und Alpha-Ketoglutarsäure verabreicht bekommen haben. Der L-Carnitin Assay wurde unter Verwendung der spektrophotometrischen Methode beschrieben durch Schafer (Schafer Y., Reichmann E., Clin. Chim., Acta, 182, 87, 1989) mit Blutproben durchgeführt, die den Tieren 1, 2 und 4 Stunden nach der Verabreichung entnommen wurden.
Die Ergebnisse dieser Tests zeigen, dass L-Carnitin-alpha-ketoglutarat gut absorbiert wird und zu höheren Blutkonzentrationen in kürzeren Zeitabschnitten führt, als die, die nach Verabreichung der äquivalenten Dosis L-Carnitin erreicht werden. Wobei, tatsächlich, mit L-Carnitin-alpha-ketoglutarat die L-Carnitin Konzentrationen ihren Höhepunkt nach bereits nur 1 Stunde erreichten (166,6 ± 20,5 nmol/l), mit der Verabreichung von äquimolaren Dosen von L-Carnitin wurde der Höhepunkt erst nach 2 Stunden erreicht (128,8 ± 18,8 nmol/l) und war in jedem Fall niedriger als der, der mit L-Carnitin-alpha-ketoglutarat erreichbar ist.
Metabolische Tests
Für den Zweck der Demonstration der günstigen metabolischen Aktivität der neuen Verbindung, wurden Test mit Kaninchenherzpapillarmuskeln durchgeführt, die Hypoxie ausgesetzt wurden, wobei die Reduktion in ATP-Energie reserven bestimmt wurden nach Behandlung mit L-Carnitin-alpha-ketoglutarat (1 g/kg über den Mund) oder mit äquimolaren Dosen an L-Carnitin oder Alpha-Ketoglutarsäure oder einer Kombination von diesen.
Nach drei aufeinander folgenden Tagen der Behandlung, wurden Teile der Papillarmuskeln aus dem Kaninchenherz isoliert und in einem thermostatisierten Bad mit einer gesättigten Lösung aus 100% O₂ perfundiert. Durch Ersetzen des O₂ in dem Bad durch 100% Na, wurde ein Zustand der Hypoxie induziert, der eine Reduktion in der ATP-Konzentration in dem Muskel verursachte.
Die ATP-Konzentrationen wurden gemäß von Strehler (Strehler B. L., Methods in Enzymology 111, N. Y. Acad. Press. 879, 1957) beschriebenden Methode in Gewebeproben beobachtet, die für 90 Minuten in dem anoxischen Zustand gehalten wurden.
Die Ergebnisse dieser Tests zeigen, dass die Verabreichung von L-Carnitin-alpha-ketoglutarat in der Lage ist einen viel stärker ausgeprägten Schutz gegen die durch Anoxie verursachte Abnahme der ATP-Konzentration im Papillarmuskel zu leisten, als entweder L-Carnitin oder Alpha-Ketoglutarsäure alleine.
Der durch L-Carnitin-alpha-ketoglutarat geleistete Schutz erwies sich ebenfalls, unerwarterer Weise, größer, als die Summe der Effekte von L-Carnitin und Alpha-Ketoglutarsäure alleine.
Wobei in der unbehandelten Kontrolle tatsächlich die Hypoxie die ATP-Konzentration (mol/g Gewebe) von 1,70 ± 0,68 auf 0,46 ± 0,071 reduziert hat, in den Ratten, die mit L- Carnitin Alpha-Ketoglutarat behandelt wurden, wurde die ATP-Konzentration nur auf 1,48 ± 0,72 reduziert wurde. In den Ratten, die mit L-Carnitin oder mit Alpha-Ketoglutarsäure behandelt wurden, waren die ATP-Konzentrationen jeweils 0,59 ± 0,31 und 0,75 ± 0,80, wohingegen die Konzentration mit der Kombination der beiden Verbindungen 0,91 ± 0,64 war.
Darreichungsformen der Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung beinhalten Tabletten, Kautabletten, Pillen, Pastillen, Lutschtabletten, Kapseln, Pulver, Granulate, Ampullen, Lösungen, Elixiere oder Tropfen.
In Form einer Dosiseinheit, umfasst die Zusammensetzung eine Menge eines Ketoglutarats von L-Carnitin oder Alkanoyl-L-carnitin entsprechend etwa 50–1000 mg, bevorzugt etwa 100–500 mg, an L-Carnitin oder Alkanoyl-L-canitin als innerem Salz.

Als Beispiel beinhaltet eine solche Zusammensetzung

L-Carnitin-alpha-ketoglutarat	mg	500
Cocarboxylase	mg	2
Vit. B₆	mg	5
Vit. E	mg	5
Vit. PP	mg	20
Vit. C	mg	50
Coenzym Q₁₀	mg	25
Selenomethionin	μg	50
Magnesium	mg	25
Calcium	mg	25
Zink	mg	3

Eine Mischung aus L-Carnitin-alpha-ketoglutarat mit einem oder mehreren der Alkanoyl-L-carnitin-alpha- ketoglutaraten kann L-Carnitin-alpha-ketoglutarat alleine in geeigneter Weise ersetzen; zum Beispiel (mit Bezug zur vorherigen Zusammensetzung):

L-Carnitin-alpha-ketoglutarat mg 200

Acetyl-L-carnitin-alpha-ketoglutarat mg 200

Propionyl-L-carnitin-alpha-ketoglutarat mg 200
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf die Verwendung der vorgenannten Alpha-Ketoglutarate zur Herstellung einer oral, parenteral oder sublingual verabreichbaren Zusammensetzung zur Prävention oder Behandlung von organischen oder Gewebestörungen, die von Anoxie oder inadäquater Energieversorgung oder metabolischen Funktionsstörungen herrühren, wie solchen, die während anstrengender körperlicher Leibesübungen entstehen, in Post-Infarktzuständen, Kardiopathien oder Neuropathien, in Personen, die an Phenylketonurie leiden und Patienten mit chronischer Urämie, die regelmäßiger Hämodialysebehandlung ausgesetzt sind.

Claims

L-Carnitin und niedrige Alkanoyl-L-carnitin-alpha-ketoglutarate der Formel
worin: – A^– das Alpha-Ketoglutaratanion ist; und – R Wasserstoff ist oder ein geradkettiges oder verzweigtes niedriges Alkanoyl mit 2–5 Kohlenstoffatomen.
Alpha-Ketoglutarat nach Anspruch 1, worin R ein Alkanoyl ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Acetyl, Propionyl, Valeryl und Isovaleryl.
L-Carnitin-alpha-ketoglutarat.
Acetyl-L-carnitin-alpha-ketoglutarat.
Propionyl-L-carnitin-alpha-ketoglutarat.
Valeryl-L-carnitin-alpha-ketoglutarat.
Isovaleryl-L-carnitin-alpha-ketoglutarat.
Oral, parenteral oder sublingual verabreichbare Zusammensetzung enthaltend: a) ein L-Carnitin oder ein niedriges Alkanoyl-L-carnitin-alpha-ketoglutarat der Formel
worin: – A^– das Alpha-Ketoglutaratanion ist; und – R Wasserstoff ist oder ein geradkettiges oder verzweigtes niedriges Alkanoyl mit 2–5 Kohlenstoffatomen; und b) einen pharmakologisch akzeptablen Hilfsstoff.
Zusammensetzung nach Anspruch 8, worin das Alpha-Ketoglutarat ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: – L-Carnitin-alpha-ketoglutarat; – Acetyl-L-carnitin-alpha-ketoglutarat; – Propionyl-L-carnitin-alpha-ketoglutarat; – Valeryl-L-carnitin-alpha-ketoglutarat; und – Isovaleryl-L-carnitin-alpha-ketoglutarat.
Zusammensetzung nach den Ansprüchen 8 oder 9 als pharmazeutische Zusammensetzung, rezeptfreie Zusammensetzung, Nahrungszusatz, Nahrungsergänzungsmittel, Reformkost, Nutraceutical, Veterinärprodukt oder -futter.
Zusammensetzung gemäß irgendeinem der Ansprüche 8–10, welche ferner Nährstoffe oder pharmazeutische Wirkstoffe, Füllstoffe, Bindemittel, Schmiermittel, Form trennmittel, Flussregulationsmittel, Dispersionsmittel, Farbstoffe und Geschmacksstoffe enthält.
Zusammensetzung nach Anspruch 11, worin die weiteren Nährstoffe oder pharmazeutischen Wirkstoffe ausgewählt sind aus Vitaminen, Aminosäuren, Proteinen, Mineralsalzen, Antioxidantien und Koenzymen.
Zusammensetzung gemäß irgendeinem der Ansprüche 8–12 in der Form von Tabletten, Kautabletten, Pillen, Pastillen, Lutschtabletten, Kapseln, Pulver, Granulaten, Ampullen, Lösungen, Elixieren oder Tropfen.
Zusammensetzung gemäß irgendeinem der Ansprüche 8–13, in Form einer Dosiseinheit, enthaltend eine Menge an einem Ketoglutarat gemäß der Ansprüche 1–7 entsprechend etwa 50–1000 mg, bevorzugt etwa 100–500 mg, an L-Carnitin oder Alkanoyl-L-carnitin als innerem Salz.
Zusammensetzung nach Anspruch 14, enthaltend: L-Carnitin-alpha-ketoglutarat mg 500 Cocarboxylase mg 2 Vit. B₆ mg 5 Vit. E mg 5 Vit. PP mg 20 Vit. C mg 50 Coenzym Q₁₀ mg 25 Selenomethionin μg 50 Magnesium mg 25 Calcium mg 25 Zink mg 3
Zusammensetzung nach Anspruch 14, enthaltend: L-Carnitin-alpha-ketoglutarat mg 200 Acetyl-L-carnitin-alpha-ketoglutarat mg 200 Propionyl-L-carnitin-alpha-ketoglutarat mg 200 Cocarboxylase mg 2 Vit. B₆ mg 5 Vit. E mg 5 Vit. PP mg 20 Vit. C mg 50 Coenzym Q₁₀ mg 25 Selenomethionin μg 50 Magnesium mg 25 Calcium mg 25 Zink mg 3
Verwendung eines Alpha-Ketoglutarats gemäß Ansprüchen 1–7 zur Herstellung einer oral, parenteral oder sublingual verabreichbaren Zusammensetzung zur Prävention oder Behandlung von organischen oder Gewebestörungen, die von Anoxie oder inadäquater Energieversorgung oder metabolischen Funktionsstörungen herrühren, wie solchen, die während anstrengender körperlicher Leibesübungen entstehen, in Post-Infarktzuständen, Kardiopathien oder Neuropathien, in Personen, die an Phenylketonurie leiden und Patienten mit chronischer Urämie, die regelmäßiger Hämodialysebehandlung ausgesetzt sind.