SK283105B6 - Stabilné nehygroskopické soli L(-)-karnitínu a alkanoyl-L(-)-karnitínov, spôsob ich prípravy a tuhé orálne podávateľné zmesi obsahujúce takéto soli - Google Patents

Stabilné nehygroskopické soli L(-)-karnitínu a alkanoyl-L(-)-karnitínov, spôsob ich prípravy a tuhé orálne podávateľné zmesi obsahujúce takéto soli Download PDF

Info

Publication number
SK283105B6
SK283105B6 SK1649-98A SK164998A SK283105B6 SK 283105 B6 SK283105 B6 SK 283105B6 SK 164998 A SK164998 A SK 164998A SK 283105 B6 SK283105 B6 SK 283105B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
carnitine
alkanoyl
salts
dryer
carnitines
Prior art date
Application number
SK1649-98A
Other languages
English (en)
Other versions
SK164998A3 (en
Inventor
Aldo Fassi
Original Assignee
Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from ITMI961116 external-priority patent/IT1283086B1/it
Priority claimed from IT97MI000409A external-priority patent/IT1289974B1/it
Application filed by Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. filed Critical Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A.
Publication of SK164998A3 publication Critical patent/SK164998A3/sk
Publication of SK283105B6 publication Critical patent/SK283105B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/22—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated the carbon skeleton being further substituted by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/235—Saturated compounds containing more than one carboxyl group
    • C07C59/245—Saturated compounds containing more than one carboxyl group containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/285—Polyhydroxy dicarboxylic acids having five or more carbon atoms, e.g. saccharic acids

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Stabilné nehygroskopické soli L(-)-karnitínu a alkanoyl-L(-)-karnitínov s kyselinou slizovou so vzorcom (I), kde mólový pomer medzi karnitínovou skupinou a kyselinou slizovou je 2 : 1, spôsob výroby týchto solí a tuhé orálne podávateľné zmesi obsahujúce tieto soli.ŕ

Description

Oblasť techniky
Tento vynález sa týka stabilných nehygroskopických solí L(-)-karnitinu a alkanoyl-L(-)-karnitínov, spôsobu ich prípravy a tuhých orálne podávateľných zmesí obsahujúcich takéto soli.
veľmi stabilné, keď sa vyskytujú ako vnútorné soli (alebo „betaíny“) predstavované vzorcom
Doterajší stav techniky
Tieto soli sa dodávajú samotné do prípravkov tuhej farmaceutickej zmesi vhodnej na orálne podávanie, ako napríklad pilulky, tablety, žuvateľné tablety, kapsuly, granuláty, prášky a podobne, v ktorých L(-)-karnitín alebo alkanoyl-L(-)-karnitíny, voliteľne upravené s obvyklými farmakologicky prijateľnými vehikulami, tvoria aktívnu zložku.
Tieto stabilné nehygroskopické soli tiež uľahčujú výrobu tuhých zmesí, ktoré môžu obsahovať ďalšie aktívne zložky, napríklad s nutričným a/alebo dietetickým účinkom. Tieto zmesi, ktoré sa podávajú orálne, tvoria zďaleka najviac uprednostňovanú formu podávania pre veľmi široký rozsah užívateľov a rastúco sa udomácňujú na takzvanom trhu zdravých potravín, trhu liečivých potravín alebo nutraceutickom trhu. Tieto pojmy, ktoré ešte majú byť presne definované z hľadiska regulačného, označujú potraviny alebo potravinové zložky, ako napríklad potravinové doplnky, dietetické produkty, energetické potraviny a podobne, t. j. prípravky, ktoré nie sú určené hlavne alebo výlučne na terapeutické ciele, ale ktoré sú cielené skôr na zlepšenie pohody a pri tvorbe všeobecného zlepšenia telesnej kondície a výkonu časti konzumentov alebo pri prevencii metabolických porúch spôsobených dietickými nedostatkami alebo nevhodnou biosyntézou esenciálnych endogénnych látok ako dôsledok pokročilého veku.
Rastúci záujem o L(-)-karnitín a jeho deriváty v tejto oblasti tiež pochádza z rastúceho rozšíreného poznania potvrdeného vedeckými dôkazmi, že L(-)-kamitín a nižšie alkanoyl-L(-)-kamitíny okrem ich dobre známej terapeutickej hodnoty pri liečení rôznych chorôb, majú významný príspevok pri dodávaní energie kostrovému svalstvu a zvyšovaní odolnosti na dlhý, intenzívny stres u profesionálnych atlétov alebo u subjektov praktizujúcich šport tiež na amatérskej úrovni, pričom zvyšuje výkonové schopnosti takýchto subjektov.
Okrem toho L(-)-karnitín alebo jeho nižšie alkanoylové deriváty tvoria nevyhnutné nutrične doplnky pre vegetariánov, ktorých strava má nízky obsah kamitínu, ako aj nízky obsah dvoch aminokyselín, lyzínu a metionínu, ktoré sú prekurzormi biosyntézy L(-)-kamitínu v obličkách a pečeni.
Rovnaké dôvody sa aplikujú nie len na tie subjekty, ktoré majú žiť na strave chudobnej na proteíny počas dlhých časových období, ale vo všeobecnosti tiež na tie subjekty, ktoré hoci nemajú jasne definovateľné patologické stavy, cítia sa oslabené, pociťujú určitý stav stresu alebo fyzickej, a/alebo mentálnej únavy.
Všetky tieto aplikácie indikujú, že tuhé orálne podávateľné zmesi sú výhodnou formou podávania, vzhľadom na to, že pre užívateľa je zvlášť ľahko brať tieto látky a vyhovujú optimálnym dávkovým režimom.
Navyše existuje rastúci záujem o použitie L(-)-kamitínu a jeho derivátov vo veterinárnej oblasti a ako doplnkov potravy zvierat pri chove dobytka, niektorých druhov rýb a obzvlášť cenných zvierat, ako napríklad jazdecké kone a čistokrvné kone.
Bolo to dávno, odkedy je známe, že L(-)-kamitín a jeho alkanoylové deriváty sú extrémne hygroskopické a nie
OR kde R = H alebo Cj-Cj nižší alkanoyl,
To vedie ku komplexným problémom spracovania, stability a uskladnenia aj surovinových zásobných materiálov, aj ukončených produktov. Napríklad L(-)-kamitinové tablety sa majú baliť do dutiniek fólie, aby sa držali mimo kontakt so vzduchom, pretože inak dokonca v prítomnosti podmienok normálnej vlhkosti by podliehali premenám, napúčaniu a vzniku pastovitosti a lepkavosti. Okrem toho v dôsledku neadekvátnej stability uvoľňujú sa stopy trimetylamínu, ktorý dáva produktom nepríjemný rybací zápach.
Je tiež známe, že soli L(-)-karnitínu a jeho alkanoylové deriváty majú rovnaké terapeutické, nutrične alebo dietetické aktivity ako takzvaná vnútorná soľ (alebo „betaíny“ ) a môžu sa preto použiť na miesto nich, za predpokladu, že tieto soli sú „farmakologicky prijateľnými“, t. j. nemajú neočakávané toxické alebo vedľajšie účinky. V praxi potom výber medzi „vnútornou soľou“ a pravou L(-)-karnitínovou alebo alkanoyl L(-)-karnitínovou soľou bude závisieť v podstate od farmaceutických hľadísk skôr ako od terapeutických, nutričných alebo dietetických hľadísk.
Od farmaceutických technológov sa teda vyžaduje mať v dispozícii soli L(-)-kamitínu a jeho derivátov, ktoré na rozdiel od vnútornej soli, sú tuhé a stabilné, zvlášť dokonca v podmienkach predĺženého uskladnenia, ktoré sú nehygroskopické a preto sa môžu ľahko spracovať a upraviť s obvyklými vehikulami, použitím zmiešavacích, tabletovacích zariadení atď: tradičného typu a ktoré okrem toho nepredstavujú problémy balenia pri použití v konečných produktoch. Tieto soli aj vo forme surovinových materiálov, aj keď sú upravené do konečných produktov, by nemali dokonca ani v neideálnych podmienkach uskladnenia, uvoľňovať stopy trimetylamínu, ktorý· by mal pre užívateľa odpudivý účinok.
V súčasnosti existuje rozsiahle množstvo literatúry, konkrétnych patentov, opisujúcich výrobu stabilných nehygroskopických solí L(-)-karnitínu a jeho derivátov.
Japonský patent č. 303067 (Tanabe Seiyaku), publikovaný 19. 6. 1962, publikačné č. 5199/19, opisuje spôsob prípravy karnitín-orotátu, pričom ukazuje, že je „výhodne menej hygroskopický než karnitin a jeho typická soľ, t. j. karnitín-chlorid a môže sa preto ľahko spracovať“.
US patent 4 602 039 (Sigma-Tau) udelený 22. 7. 1986 opisuje kyslý nialeinát a kyslý fumarát L(-)-kamitinu. Francúzska patentová prihláška č. 82 11626 (Sanofí) publikovaná
6. 1. 1984 publikačné č, 2529545, opisuje kyslý sulfát a kyslý šťaveľan L(-)-kamitínu ako nehygroskopické soli.
Nakoniec EP 0434088 (LONZA) opisuje použitie nehygroskopického L(-)-karnitín-L(+)vínanu (2 : 1) (ktorého príprava a fyzikálno-chemická charakterizácia bola však opísaná D. Miillerom a E. Strackom v Hoppe Seyler's S. Physiol. Chem. 353 618 - 622, Apríl 1972) na prípravu tuhých foriem vhodných na orálne podávanie, ako napríklad tablety, kapsuly prášky alebo granuláty.
Všetky tieto L(-)-karnitinové soli, hoci sú podstatne menej hygroskopické než vnútorná soľ a poskytujú viac alebo menej dôležité výhody oproti vnútornej soli, napriek tomu majú určité nevýhody.
Na prvom mieste, kyseliny fumárová, maleínová a orotová (uracil-6-karboxylová) tvoria soli s L(-)karnitínom, kde L(-)-karnitín a kyselina sú v ekvimolovom pomere, t. j. 1 : 1 a nie 2 : 1. To spôsobuje nevýhodu v tom, že percen tuálny obsah L(-)-karnitínovej časti, ktorá je tou, čo vykonáva priaznivé terapeutické, nutrične alebo dietetické účinky, je neuspokojivo nízky v porovnaní s podielom, ktorý nevykonáva tieto funkcie a bude tým nižší, čím je vyššia molekulová hmotnosť použitej kyseliny tvoriacej soľ. Teda, napríklad, v L(-)kamitín-orotáte je množstvo L(-)-karnitínu len asi 51 % hmotnostných.
L(-)-Karnitín-oxalát (tiež 1 : 1 soľ) sa nepoužíva vzhľadom na toxicitu kyseliny šťaveľovej.
L(-)-Kamitín-vínan, ktorý predstavuje výhodu tým, že je to soľ 2 : 1 (percento L(-)-kamitínu: 68 % hmotnostných), nie je dostatočne stabilný pri dlhodobom skladovaní, pričom uvoľňuje stopy trimetylamínu, ktorý spôsobuje vyššie zmienený vysoko neprijateľný zápach a stáva sa rozplývavý pri relatívnej vlhkosti mierne presahujúcej 60 %.
Okrem toho, žiadna zo zmienených kyselín nie je schopná tvoriť stabilné nehygroskopické soli aj s L(-)-karnitínom aj s nižšími alkanoyl-L(-)-kamitínmi, zvlášť acetylL(-)-karnitínom. Teda napríklad, kým kyslý L(-)-kamitín fúmarát a L(-)-kamítín-vínan sú ľahko kryštalizovateľné, nehygroskopické látky (pozri US 4 602 039, Miiller a Strack, na citovanom mieste a EP 0434088), kyslý acetyl-L(-)-kamitín-fumarát a vínan, sú silne hygroskopické látky, ktoré predstavujú rovnaké nevýhody ako zodpovedajúce vnútorné soli.
Podstata vynálezu
Tento vynález poskytuje farmakologicky prijateľné soli L(-)-karnitínu a alkanoyl-L(-)-karnitíny, ktoré nemajú ani nevýhody hygroskopicity, slabej stability počas uskladnenia, ťažkosti pri spracovaní a problémy balenia zodpovedajúcich vnútorných solí ani vyššie zmienené nevýhody známych nehygroskopických solí.
Konkrétne, tento vynález poskytuje tuhé nehygroskopické soli, ktoré sú stabilné a neuvoľňujú stopy trimetylamínu ani za podmienok uskladnenia oveľa extrémnejších (v zmysle trvania, teploty a percenta relatívnej vlhkosti), než sú tie, čo znesú známe soli. Okrem toho, nehygroskopické soli podľa tohto vynálezu majú rovnaký anión aj u soli L(-)-karnitínu, aj u solí alkanoyl-L(-)-karnitínu. Vo všetkých týchto soliach, mólový pomer medzi skupinami L(-)-karnitínu a skupinami kyseliny je 2:1.
Soľami podľa tohto vynálezu sú soli L(-)-karnitínu a alkanoyl-L(-)-kamitínu s kyselinou slížovou, ktoré majú vzorec (1):
1- H OH OH H 1 1 1 1
(CH3I3N cooh 1 i 1 1 OOC - c · c · c · c · coo’ | M 1
OR OH H H OH
2
kde R je vodík alebo priama alebo rozvetvená alkanoylová skupina, ktorá má 2 až 12 uhlíkových atómov.
Výhodne je alkanoylovou skupinou nižšia alkanoylová skupina, ktorá má 2 až 5 uhlíkových atómov.
Ešte výhodnejšie je nižšia alkanoylová skupina vybraná z acctylu, propionylu, butyrylu, valerylu a izovalerylu. Slizan L(-)karnitínu (2 : 1), slizan acetyl(-)-kamitínu (2 : 1), slizan propionyl-L(-)-kamitínu (2 : 1) a slizan izovalerylL(-)-karnitínu (2 : 1) sú príkladmi zvlášť výhodných solí podľa tohto vynálezu.
Kyselina slížová (alebo kyselina galaktarová), ako aj jej soli sú netoxické látky.
Slizan amónny sa skutočne navrhoval na nahradenie hydrogenvínanu draselného v prášku na pečenie a na výrobu granulárnych šumivých solí. Navyše je slezinový anión zahrnutý v zozname FDA-schválených komerčne obchodovaných solí (pozri Joumal of Pharmaceutical Sciences, diel 66, č. 1, Január 1977, str. 3).
Okrem toho spôsob podľa tohto vynálezu predstavuje jednoznačné výhody pred doteraz v odbore známymi spôsobmi.
Známe spôsoby znamenajú použitie veľkých objemov vody alebo vodno-alkoholových zmesí, alebo organických rozpúšťadiel (ako napríklad metanol, etanol, izobutanol), kde L(-)-kamitínová vnútorná soľ a/alebo vhodná kyselina [napríklad kyselina L(+)-vínna alebo kyselina fúmárová] sú rozpustené na uskutočnenie prevodu na soľ a následnej kryštalizácie. Napríklad podľa skôr citovanej EP 0434088, sa pripraví variaci roztok kyseliny L(+)-vínnej vo vodnom 90 % etanole a potom sa do neho pridá L(-)-kamitínová vnútorná soľ. To spôsobuje potrebu skoncentrovať veľké objemy roztoku obsahujúceho soľ kamitínu pri vysokých teplotách (50 až 60 °C) za zníženého tlaku (asi 26,7 kPa), so sprevádzajúcou značnou energetickou stratou. Navyše, použitie organických rozpúšťadiel spôsobuje vysoké ceny a vážne problémy recyklovania rozpúšťadla, znečistenia životného prostredia a ukladania toxických odpadových materiálov.
Spôsob podľa tohto vynálezu prekonáva nevýhody známych spôsobov, ako to bude zrejmé z jeho nasledujúceho podrobného opisu.
Spôsob podľa tohto vynálezu na prípravu tuhých nehygroskopických a stabilných solí so vzorcom (I) zahrnuje:
a) zmiešavame pri laboratórnej teplote vnútornej soli L(-)-karnitínu alebo vnútornej soli alkanoyl-L(-)-karnitínu, kde alkanoyl je taký, ako je skôr definované, s najmenším množstvom vody potrebnej na získanie kaše pastovitej alebo polokvapalnej konzistencie;
b) pridanie kyseliny slížovej do kaše pri laboratórnej teplote v molovom množstve, ktoré je polovičným molovým množstvom L(-)-karnitínu alebo uvedenej vnútornej soli alkanoyl-L(-)-kamitínu a dôkladné zmiešanie výslednej reakčnej zmesi;
c) uskutočnenie solidifikácie/dehydratácie reakčnej zmesi ponechaním reakčnej zmesi stáť na otvorenom vzduchu pri relatívnej vlhkosti nie vyššej ako 50 % alebo urýchlením jeho solidifikácie/dehydratácie pomocou sušiacich prostriedkov; a
d) voliteľne mletie stuhnutej reakčnej zmesi, čím sa poskytne soľ ako granulát alebo práškový produkt.
Pri vykonaní kroku c), ak je to výhodné na urýchlenie solidifikácie/dehydratácie reakčnej zmesi získanej v kroku
b), namiesto ponechania reakčnej zmesi stáť, môže sa plniť do kontinuálnej sušičky alebo dávkovej sušičky ako napríklad sušičky s turboblokom, priamo vyhrievanej rotačnej sušičky, bubnovej sušičky, pásovej sušičky, rozstrekovacej sušičky, sušičky s fluidnou vrstvou a podobnými priemyselnými sušičkami dobre známymi odborníkom v chemickej technológii (pozri napríklad „Drying“ in Kirk-Othmerovej Encyclopedia of Chemical Technology, diel. 8, strany 91 až 112,1979).
Alternatívne sa dehydratácia reakčnej zmesi môže uskutočniť opracovaním s veľmi malým objemom netoxického prchavého s vodou miešateľného rozpúšťadla, kde slizany L(-)-karnitínu a alkanoyl-L(-)-karnitínu sú nerozpustné, ako je napríklad acetón.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Nasledujúce neobmedzujúce príklady ukazujú prípravu slizanov L(-)-karnitínu a niektorých alkanoyl-L(-)-karnitínov podľa spôsobu pódia tohto vynálezu, ako aj ich fyzikálno-chemické charakteristiky.
Príklad 1: slizan L(-)-karnitínu (2 : 1)
l.a) 161,2 g (1,0 mol) vnútornej soli L(-)-kamitínu a 30 ml destilovanej vody sa zmiešalo v tégliku, Čím sa získala polokvapalná kaša. 105,1 g (0,5 molov) kyseliny slížovej sa pridalo do tejto kaše a výsledná zmes sa dôkladne zmiešala s tlčikom. Pri homogenizácii sa tvorila polotransparentná, lepkavá a belavá „smotana“, ktorá by sa mohla rovnomerne rozotrieť na dne a stenách téglika. Aby sa urýchlila solidifikácia slizanu, takto tvorený produkt sa vystavil prúdu vzduchu z fénu (vzduch relatívnej vlhkosti okolo 40 až 45 %, pri laboratórnej teplote okolo 22 °C). Po 15 až 20 minútach sa solidifikovaný slizan L(-)-kamitínu mohol mlieť na očakávanú veľkosť častíc. Opakovaním uvedenej prípravy niekoľkokrát, sa zhodne zistilo, že obsah vody koncového produktu [slizanu L(-)-karnitínu (2 : 1)] bol 1,7 až 1,9 % hmotnostného. Výťažok: 100 %
IR (KBr) cm’1 3500-3000 (OH), 1726 (COOH); 1594 (000); 1244 (C-0 sp2); 1106-1048 (C-Osp3) 'H-NMR (200 MHz, DMSO-dé, ppm od TMS): 2,10 - 2,35 (m, 4H, CH2COO); 3,14 (s, 18H, (CH3)3-N+); 3,32 (d, 4H, CH2-N+); 3,62 (s, 2H, (CHOH-CHOH-COOH)2); 3,95 (s, 2H, (CHOH-CHOH-COOH)2); 4,31 - 4,37 (m, 2H, CH2-CH-CH2; 4,86 - 5,21 (m, 8H, OH) Elementárna analýza pre C20H40N,O14
Vypočítané: C 45,10 H 7,57 N 5,25 Nájdené: C 44,97 H 7,54 N 5,33 .b) Tiež sa ukázalo, že solidifikácia slizanu L(-)-karnitínu a odstránenie vody, kým sa nezískal produkt, ktorý sa dá mlieť, sa prejavuje spontánne po niekoľkých hodinách jednoduchým ponechaním produktu stáť, t. j. bez exponovania produkt prúdu vzduchu.
l.c) Alternatívne sa kaša L(-)-kamitínu a kyseliny slížovej homogenizovala so špachtľou na sklenej platni namiesto zmiešavania kaše s piestikom v tégliku. Výsledný slizan sa rozotrel na sklenej platni, čím sa vytvorila tenká vrstva, aby sa umožnilo spontánne odstránenie vody. Výsledok bol podobný na výsledok opísaný v (l.b); ale odstránenie vody nastalo v kratšom čase. Obsah L(-)-karnitínu, vypočítaný pre bezvodý produkt, je 60,5 % hmotnostného vo všetkých predchádzajúcich prípadoch.
Príklad 2: Slizan L(-)-karnitinu (2:1)
16.2 g (0,1 molov) vnútornej soli I.(-)-karnitínu a 3 ml destilovanej vody sa zmiešalo v tégliku, čím sa získala polokvapalná kaša. 10,5 g (0,05 molov) kyseliny slížovej sa pridalo do tejto kaše a výsledná zmes sa dôkladne homogenizovala s tíčikom, až kým sa netvorila polotransparentná, lepkavá a belavá „smotana“ ,
Keď „smotana“ začala tuhnúť, pridalo sa do nej 70 ml acetónu za pokračovania premiešavania s tlčikom. Krátko potom sa získal slizan ako jemná prášková tuhá látka, ktorá sa odfiltrovala, premyla s ďalšími 30 ml acetónu a vysušila sa za vákua pri laboratórnej teplote.
Takto získaná látka bola prakticky bezvodá. Výťažok: vyšší ako 99 %.
Príklad 3: Slizan acetyl-L(-)-kamitínu (2 : 1)
203.2 g (1,0 molov) vnútornej soli acetyl-L(-)-karnitínu a 35 ml destilovanej vody sa zmiešalo v tégliku, čím sa získala polokvapalná kaša. Potom sa do kaše pridalo 105,1 g (0,5 molov) kyseliny slížovej. Potom nasledoval rovnaký postup ako v príklade 1. Správanie sa reakčnej zmesi bolo rovnaké ako pri zmesi príkladu 1.
Opakovaním tejto prípravy niekoľkokrát, sa zhodne zistilo, že obsah vody koncového produktu [slizanu acetyl-L(-)-karnitínu (2 : 1)] bol 2,7 až 3,1 % hmotnostného.
Výťažok: 100 %. Obsah acetyl-L(-)-karnitínu, vypočítaný pre bezvodý produkt, je 65,9 % hmotnostných, IČ (KBr) cm’1 3500 - 3000 (OH), 1740 (COCHj, COOH); 1592 (COO), 1234 (C-O) sp2); 1106 - 1048 (C-0 sp3) 'H-NMR (200 MHz, DMSO-d6, ppm od TMS);
2,05 (s, 6H, COCH3); 2,3 - 2,6 (m, 4H, CH2COO); 3,11 (s, 18H, (CH3)j-N'); 3,61 (s, 2H, (CHOH-CHOH-COOH)2); 3,67 - 3,73 (m, 4H, CH2-N+); 3,95 (s, 2H, (CHOH-CHOH-COOH)2); 5,36 - 5,42 (široký m, 8H, CH2-CH-CH2 a OH) Elementárna analýza pre C24H44N2O16 Vypočítané: C 46,74 H 7,19 N 4,54
Nájdené: C 46,62 H 7,14 N 4,61
Príklad 4; Slizan propionyl L(-)-karnitínu (2:1)
217.2 g (1,0 mole) vnútornej soli propionyl-L(-)-karnitínu a 35 ml destilovanej vody sa zmiešalo v tégliku, čím sa získala polokvapalná kaša. Potom sa do kaše pridalo 105,1 g (0,5 molov) kyseliny slížovej. Potom nasledoval rovnaký postup ako v príklade 1. Správanie sa reakčnej zmesi bolo rovnaké ako pri zmesi príkladu 1. Opakovaním tejto prípravy niekoľkokrát, sa zhodne zistilo, že obsah vody koncového produktu [slizanu propionyl-L(-)-karnitínu (2 : 1)] bol 2,4 až 2,9 % hmotnostného.
Výťažok: 100 %. Obsah propionyl-L(-)-kamitinu, vypočítaný pre bezvodý produkt, je 67,4 % hmotnostného,
IČ (KBr) cm’1 3500 - 3000 (OH), 1738 (COCH3) COOH); 1590 (COO’), 1240 (C-O) sp2); 1106 - 1048(C-O sp3) ‘H-NMR (200 MHz, DMSO-d6, ppm od TMS);
1,03 (t, 6H, CH,CH,); 2,2 - 2,6 (m, 8H, CH2CH3 a CH2COO); 3,11 (s, 18H, (CH3)3-N+); 3,62 (s, 2H, (CHOH-CHOH-COOH)2); 3,67 - 3,80 (m, 4H, CH2-N+); 3,96 (s, 2H, (CHOH-CHOH-COOH)2); 5,30 - 5,45 (široký m, 8H, CH2-CH-CH2 a OH)
Elementárna analýza pre C26H48N2O16 Vypočítané: C 48,44 H 7,50 N 4,34 Nájdené: C 48,22 H 7,44 N 4,25
Príklad 5: Slizan izovaleryl-L(-)-karnitínu (2:1)
245.2 g (1,0 mole) vnútornej soli izovaleryl-E(-)-kamitínu a 38 ml destilovanej vody sa zmiešalo v tégliku, čím sa získala polokvapalná kaša. Potom sa do kaše pridalo 105,1 g (0,5 molov) kyseliny slížovej. Potom nasledoval rovnaký postup ako v príklade 1. Správanie sa reakčnej zmesi bolo rovnaké ako pri zmesi príkladu 1.
Opakovaním tejto prípravy niekoľkokrát, sa zhodne zistilo, že obsah vody koncového produktu [slizanu izovaleryl-L(-)-karnitínu (2 : 1)] bol 3,3 až 3,7 % hmotnostného. Výťažok: 100 %. Obsah propionyl-L(-)-kamitínu, vypočítaný pre bezvodý produkt, je 70,0 % hmotnostných.
Bude zrejmé, že obsah vlhkosti koncového produktu závisí od mnohých faktorov, ako napríklad od obsahu vlhkostí východiskového L(-)-karnitínu alebo alkanoyl-L(-)-kamitínu, teploty a relatívnej vlhkosti vzduchu v závode, kde sa uskutočňujú operácie výroby, celkového času spracovania a veľkosti častíc konečného produktu.
Bude tiež zrejmé, že tento spôsob má niekoľko pozoruhodných výhod pred doteraz známymi spôsobmi:
a) tento spôsob sa uskutočňuje pri laboratórnej teplote a okolitom tlaku;
b) nepoužívajú sa žiadne organické rozpúšťadlá (alebo ich veľmi malé množstvá), zabráni sa teda znečisteniu životného prostredia;
c) výťažok jc prakticky kvantitatívny;
d) nevyžaduje sa začatie s bezvodou vnútornou soľou L(-)karnitínu alebo alkanoyl-L(-)-kamitínu: stačí, že ich obsah počiatočnej vlhkosti je známy;
e) konzistencia východiskovej zmesi sa môže meniť, z polotuhej kaše po husté kaše rôznej tekutosti, pomocou jednoduchého regulovania pridaného množstva vody (10 % hmotnostných až 30 % hmotnostných z celkovej kaše). To dovoľuje výber spomedzi možných dehydratačných postupov: od spontánneho odparenia vody uskutočneného v prostredí pri nízkej relatívnej vlhkosti (napríklad 30 až 40 %) po urýchlenie odstránenia vody pomocou uvedených priemyselných sušičiek.
Zmesi podľa tohto vynálezu sa môžu vyskytovať ako farmaceutické zmesi, bez predpisu predávané liečivé (OTC) zmesi, potravinové doplnky, diétne doplnky, zdravotné potraviny, liečive potraviny, nutraceutiká, veterinárne produkty a krmivá.
Zmesi podľa tohto vynálezu môžu voliteľne obsahovať okrem obvyklých vehikúl, plnív, spojovacích činidiel, lubrikantov, činidiel na uvoľňovanie lisovacích foriem, činidiel riadiacich tekutosť, farbív a ochucovacích činidiel, ako aj ďalšie aktívne zložky, ako napríklad vitamíny, aminokyseliny, stopové prvky, minerálne látky a podobne.
Tieto zmesi sa môžu vyskytovať v jednotkovej dávkovej forme, ako sú tablety, žuvacie tablety, pilulky, pelety, pastilky a kapsuly, ktorá obsahuje isté množstvo soli so vzorcom (I) zodpovedajúcim 50 až 1000 mg, výhodne 100 až 500 mg, vnútornej soli L(-)-karnitínu alebo vnútornej soli alkanoyl-L(-)-karnitínu.
Na použitie vo veterinárnej oblasti alebo ako krmivo sú výhodné prášky a granuláty.
Niektoré príklady zmesí v jednotkovej dávkovej forme sú opísané.
a) Zmes na žuvacie tablety slizanu L(-)-karnitínu
Jedna žuvacia tableta obsahuje:
Aktívna zložka
Slizan L(-)-karnitínu 1,650 g (zodpovedajúci 1 g vnútornej soli L(-)-karnitinu) Vehikulá:
Pepermintový prášok na ochutenie 0,075g sladko drievkový-pelendrekový 0,075g prášok na ochutenie
Sacharóza 1,730g
Obilný škrob 0,090g
Stearát horečnatý 0,090g
b) Zmes pre tablety acetyI-L(-)-kamitínu jedna tableta obsahuje:
Aktívna zložka:
Slizan acetyl-L(-)-karnitmu 759 mg (zodpovedajúce 500 mg vnútornej soli acetyl-L(-)-karnitínu)
Vehikulá mikrokryštalická celulóza, polyvinylpyrolidón, stearan horečnatý, celulóza, acetát-ftalát, dietylftalát, dimetikón.
c) Zmesi na tablety slizanu propionyl-L(-)-karnitínu jedna tableta obsahuje:
Aktívna zložka slizan propionyl-L(-)kamitín 635 mg (zodpovedajúce 500 mg vnútornej soli propionyl-L(-)-karnitínu)
Vehikulami mikrokryštalická celulóza 54,0mg polyvinylpyrolidón 18,0mg krospovidón 30,0mg stearát horečnatý 15,0 mg zrážaný oxid kremičitý 3,0mg hydroxypropylmetylcelulóza 10,0mg polyetylénglykol 6000 2,5mg oxid titaničitý 1,8 mg metakrylátový kopolymér 8,3 mg čistený mastenec 2,4 mg.

Claims (10)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Stabilné nehygroskopické soli L(-)-karnitinu a alkanoyl-L(-)-karnitinov, ktoré majú vzorec (1):
    H OH OH H i i i i * |CH313N cooh 1 1 I 1 •ooc - c · c · c · c · coo‘ 1 1 1 1 OR OH H H OH 2
    kde R je vodík alebo priama alebo rozvetvená alkanoylová skupina, ktorá má 2 až 12 uhlíkových atómov.
  2. 2. Stabilné nehygroskopické soli L(-)-karnitínu a alkanoyl-L(-)-karnitínov podľa nároku 1, kde alkanoylovou skupinou je nižšia alkanoylová skupina, ktorá má 2 až 5 uhlíkových atómov.
  3. 3. Stabilné nehygroskopické soli L(-)-karnitínu a alkanoyl-L(-)-karnitínov podľa nároku 2, kde nižšia alkanoylová skupina je vybraná z acetylu, propionylu, butyrylu, valerylu a izovalerylu.
  4. 4. Stabilné nehygroskopické soli L(-)-kamitínu a alkanoyl-L(-)-kamitínov podľa nárokov 1 až 3, ktoré sú vybrané zo skupiny zahrnujúcej slizan L(-)-kamitínu (2 : 1), slizanu acetyl-L(-)-kamitínu (2:1) slizanu propionyl-L(-)-karnitínu (2 : 1) a slizanu izovaleryl-L(-)-kamitínu (2 : 1).
  5. 5. Spôsob výroby stabilných nehygroskopických solí L(-)-karnitínu a alkanoyl-L(-)-karnitínov soli so vzorcom (I):
    Γ η H OH OH H i 1 1 1 <CH3)3N cooh 1 1 1 1 'OOC - c - c - c - c · coo‘ 1 i 1 1 OR OH H H OH 2 -
    kde R je vodík alebo priama alebo rozvetvená alkanoylová skupina, ktorá má 2 až 12, zvlášť 2 až 5, uhlíkových atómov, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje:
    a) zmiešavame pri laboratórnej teplote vnútornej soli L(-)-karnitínu alebo vnútornej soli alkanoyl-L(-)-karnitínu, kde alkanoyl je taký, ako je skôr definované, s najmenším množstvom vody potrebnej na získanie kaše pastovitej alebo polokvapalnej kaše;
    b) pridanie kyseliny slížovej do kaše pri laboratórnej teplote v molovom množstve, ktoré je polovičným molovým množstvom L(-)-karnitinu alebo uvedenej vnútornej soli alkanoyl-L(-)-karnitínu a dôkladné zmiešanie výslednej reakčnej zmesi;
    c) uskutočnenie solidifikácie/dehydratácie reakčnej zmesi ponechaním reakčnej zmesi stáť na otvorenom vzduchu pri relatívnej vlhkosti nie vyššej ako 50 % alebo urýchlením jeho solidifikácie/dehydratácie pomocou sušiacich prostriedkov; a
    d) voliteľne mletie stuhnutej reakčnej zmesi, čím sa poskytne soľ ako granulát alebo práškový produkt.
  6. 6. Spôsob podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, že sušiace prostriedky sú vybrané z kontinuálnej sušičky, dávkovej sušičky, sušičky s turboblokom, priamo vyhrievanej rotačnej sušičky, bubnovej sušičky, pásovej sušičky, rozstrekovacej sušičky a sušičky s fluidnou vrstvou.
  7. 7. Tuhá orálne podávateľné zmes, ktorá zahrnuje soľ so vzorcom (1)
    COOH
    H I OH i OH I H I 1 ’OOC · c · 1 I c · f 1 c · í I C · C00‘ | < OH 1 K 1 H 1 OH
    (0 , kde R je vodík alebo priama alebo rozvetvená alkanoylová skupina, ktorá má 2 až 12, zvlášť 2 až 5, uhlíkových atómov a voliteľne farmakologicky prijateľné vehikulum.
  8. 8. Tuhá orálne podávateľné zmes podľa nároku 7, vyznačujúca sa tým, že je vo forme tablety, žuvacej tablety, pilulky, pelety, pastilky, kapsuly, prášku alebo granulátu.
  9. 9. Tuhá, orálne podávateľné zmes podľa nárokov 7 až 8, vyznačujúca sa tým, že je v jednotkovej dávkovej forme, ktorá zahrnuje množstvo soli so vzorcom (1) zodpovedajúcim 50 až 1000 mg, výhodne 100 až 500 mg, vnútornej soli L(-)-kamitínu alebo vnútornej soli alkanoyl-L(-)karnitínu.
  10. 10. Stabilné nehygroskopické soli L(-)kamitínu a alkanoyl-L(-)-karnitínov podľa nároku 1 na použitie ako farmaceutický prostriedok, liečebný prostriedok, prípravok zdravej výživy, liečebná potravina, nutraceutikum, dietetický doplnok, výživový doplnok, veterinárny produkt alebo krmivo.
SK1649-98A 1996-05-31 1997-05-26 Stabilné nehygroskopické soli L(-)-karnitínu a alkanoyl-L(-)-karnitínov, spôsob ich prípravy a tuhé orálne podávateľné zmesi obsahujúce takéto soli SK283105B6 (sk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ITMI961116 IT1283086B1 (it) 1996-05-31 1996-05-31 Sali stabili e non igroscopici di l-carnitina e di alcanoil l-carnitine
IT97MI000409A IT1289974B1 (it) 1997-02-25 1997-02-25 Procedimento per la produzione di sali stabili e non igroscopici di l(-)carnitina e di alcanoli l(-)-carnitine
PCT/EP1997/002693 WO1997046512A1 (en) 1996-05-31 1997-05-26 Stable, non-hygroscopic salts of l(-)carnitine and alkanoyl l(-)carnitines, a process for their preparation and solid, orally administrable compositions containing such salts

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK164998A3 SK164998A3 (en) 1999-05-07
SK283105B6 true SK283105B6 (sk) 2003-02-04

Family

ID=26331398

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1649-98A SK283105B6 (sk) 1996-05-31 1997-05-26 Stabilné nehygroskopické soli L(-)-karnitínu a alkanoyl-L(-)-karnitínov, spôsob ich prípravy a tuhé orálne podávateľné zmesi obsahujúce takéto soli

Country Status (24)

Country Link
US (1) US5952379A (sk)
EP (1) EP0914315B1 (sk)
JP (1) JP4160634B2 (sk)
CN (1) CN1177807C (sk)
AT (1) ATE200479T1 (sk)
AU (1) AU718308B2 (sk)
BR (1) BR9709627A (sk)
CZ (1) CZ290902B6 (sk)
DE (1) DE69704561T2 (sk)
DK (1) DK0914315T3 (sk)
EE (1) EE03604B1 (sk)
ES (1) ES2156381T3 (sk)
GR (1) GR3035969T3 (sk)
HK (1) HK1024463A1 (sk)
HU (1) HU228008B1 (sk)
IL (1) IL127266A (sk)
IS (1) IS2085B (sk)
NO (1) NO323593B1 (sk)
NZ (1) NZ333061A (sk)
PL (1) PL188558B1 (sk)
PT (1) PT914315E (sk)
SK (1) SK283105B6 (sk)
TR (1) TR199802492T2 (sk)
WO (1) WO1997046512A1 (sk)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1289974B1 (it) * 1997-02-25 1998-10-19 Aldo Fassi Procedimento per la produzione di sali stabili e non igroscopici di l(-)carnitina e di alcanoli l(-)-carnitine
IT1312018B1 (it) * 1999-03-19 2002-04-04 Fassi Aldo Procedimento migliorato per la produzione di sali non igroscopicidella l(-)-carnitina.
JP2003508488A (ja) * 1999-09-03 2003-03-04 シグマ−タウ・ヘルスサイエンス・ソシエタ・ペル・アチオニ 超微細ｌ−カルニチン、その調製方法、それを含む組成物、及びその使用方法
IT1316988B1 (it) 2000-02-10 2003-05-26 Sigma Tau Ind Farmaceuti Procedimento migliorato di preparazione industriale di mucati dellal-carnitina e di alcanoil l-carnitine.
US8252309B2 (en) * 2000-04-04 2012-08-28 Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite Spa Dietary supplement energy-providing to skeletal muscles
ITRM20010029A1 (it) * 2001-01-23 2002-07-23 Aldo Fassi Sali metallici di carnitine utili come integratori dietetici/nutrizionali o come farmaci, composizioni che li contengono e procedimenti per
ITRM20010030A1 (it) * 2001-01-23 2002-07-23 Aldo Fassi Sali di carnitine utili come integratori dietetici/nutrizionali o come farmaci, composizioni che li contengono e procedimenti per la loro pr
ITRM20010044A1 (it) * 2001-01-29 2002-07-29 Sigma Tau Healthscience Spa Integratore alimentare ad effetto dimagrante.
DE10133200A1 (de) * 2001-07-07 2003-01-23 Beiersdorf Ag Carnitin enthaltende kosmetische und dermatologische Zubereitungen zur Behandlung und aktiven Prävention trockener Haut und anderer negativer Veränderungen der physiologischen Homöostase der gesunden Haut
ITRM20020055A1 (it) * 2002-02-04 2003-08-04 Aldo Fassi Sali metallici di carnitine, integratori dietetici/nutritivi che li contengono e kit dietetici per contrastare disturbi sessuali in soggetti
JP2006111550A (ja) * 2004-10-13 2006-04-27 Nisshin Pharma Inc カルニチン含有製品
US9084431B2 (en) * 2005-07-05 2015-07-21 Lonza Ltd. Spray-Drying process for producing a dry caritine powder or granulate
CN101209975B (zh) 2006-12-29 2010-12-01 沈阳科硕营养科技有限公司 左旋肉碱富马酸钙及其制备方法与用途
EP2425834A1 (en) * 2010-09-06 2012-03-07 Lonza Ltd. Process for the production of l-carnitine tartrate
CN102911067A (zh) * 2011-08-04 2013-02-06 广州市奥海生物科技有限公司 左旋肉碱丙酮酸盐及其制备方法与用途
CN102911068A (zh) * 2011-08-04 2013-02-06 广州市奥海生物科技有限公司 左旋肉碱l-苹果酸盐及其制备方法与用途
CA2910085C (en) * 2013-04-26 2021-05-25 Sanofi Tartrate salt of 5-chloro-thiophene-2-carboxylic acid [(s)-2-[methyl-3-(2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-benzenesulfonylamino]-3-(4-methyl-piperazin-1-yl)-3-oxo-propryl]amide
CN103664667A (zh) * 2013-12-16 2014-03-26 天津天成制药有限公司 乙酰左旋肉碱硝酸盐的制备方法
CN106045919B (zh) * 2016-07-07 2022-08-09 湖北楚维药业有限公司 一种左旋肉碱乳清酸盐的制备方法
CN106748845B (zh) * 2016-12-23 2018-11-20 东北制药集团股份有限公司 一种左旋肉碱盐微粉的制备方法
CN112250588B (zh) * 2020-11-06 2023-03-31 哈尔滨工业大学（深圳） 一种左旋肉碱离子液体及其制备方法、应用

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR5656M (sk) * 1965-10-12 1967-12-26
DE3463261D1 (en) * 1983-12-28 1987-05-27 Sigma Tau Ind Farmaceuti Salts of l-carnitine and alkanoyl l-carnitines and process for preparing same
US5073376A (en) * 1989-12-22 1991-12-17 Lonza Ltd. Preparations containing l-carnitine
IT1258370B (it) * 1992-03-02 1996-02-26 Sigma Tau Ind Farmaceuti Esteri della l-carnitina e di acil l-carnitine dotati di attivita' miorilassante selettiva sull'apparato gastro-intestinale e composizioni farmaceutiche che li contengono.
IT1261808B (it) * 1993-07-06 1996-06-03 Impiego di l-carnitina o acido l-carnitine e valproato nel trattamentodei disosrdini convulsivi

Also Published As

Publication number Publication date
IS4914A (is) 1998-11-30
HU228008B1 (en) 2012-08-28
IL127266A (en) 2002-09-12
US5952379A (en) 1999-09-14
AU2961297A (en) 1998-01-05
NO985562D0 (no) 1998-11-27
EE03604B1 (et) 2002-02-15
NZ333061A (en) 1999-05-28
ATE200479T1 (de) 2001-04-15
CZ391598A3 (cs) 1999-04-14
EP0914315B1 (en) 2001-04-11
DK0914315T3 (da) 2001-06-05
HUP9903455A2 (hu) 2000-03-28
TR199802492T2 (xx) 1999-02-22
CN1177807C (zh) 2004-12-01
IL127266A0 (en) 1999-09-22
DE69704561D1 (de) 2001-05-17
NO985562L (no) 1999-01-05
JP4160634B2 (ja) 2008-10-01
NO323593B1 (no) 2007-06-11
JP2000514413A (ja) 2000-10-31
EE9800422A (et) 1999-06-15
ES2156381T3 (es) 2001-06-16
HK1024463A1 (en) 2000-10-13
DE69704561T2 (de) 2001-08-09
EP0914315A1 (en) 1999-05-12
BR9709627A (pt) 1999-08-10
GR3035969T3 (en) 2001-08-31
PL330189A1 (en) 1999-04-26
PT914315E (pt) 2001-07-31
IS2085B (is) 2006-02-15
CZ290902B6 (cs) 2002-11-13
CN1244191A (zh) 2000-02-09
SK164998A3 (en) 1999-05-07
PL188558B1 (pl) 2005-02-28
WO1997046512A1 (en) 1997-12-11
AU718308B2 (en) 2000-04-13
HUP9903455A3 (en) 2001-01-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK283105B6 (sk) Stabilné nehygroskopické soli L(-)-karnitínu a alkanoyl-L(-)-karnitínov, spôsob ich prípravy a tuhé orálne podávateľné zmesi obsahujúce takéto soli
AU724276B2 (en) Process for the preparation of stable, non-hygroscopic salts of L(-)carnitine
US7728037B2 (en) Alpha-ketoglutarates of active ingredients and compositions containing same
AU2002215203A1 (en) Alpha-ketoglutarates of active ingredients and compositions containing same
JP2004503521A (ja) フマル酸のカルニチンおよびアミノ酸との複塩ならびにその塩を含有する食品補助剤、栄養補助剤および薬剤
KR100506163B1 (ko) L(-)카르니틴및알카노일l(-)카르니틴의안정한비-흡습성염화합물,그제조방법및상기염화합물을포함하는고형의경구투여용조성물
CA2256712C (en) Stable, non-hygroscopic salts of l(-)carnitine and alkanoyl l(-)carnitines, a process for their preparation and solid, orally administrable compositions containing such salts
MXPA98010098A (en) Stable non-hygroscopic salts of l (-) carnitine and alcanoil-l (-) carnitines, a procedure for their preparation, and solid oral organically administrative compositions containing dichas sa
MXPA99007888A (en) Process for the preparation of stable, non-hygroscopic salts of l(-)carnitine and alkanoyl l(-)carnitines
WO2002059075A1 (en) Salts of carnitines useful as dietary/nutritional supplements or drugs, processes for preparing same and compositions containing such salts

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Expiry date: 20170526