CZ391598A3 - Soli derivátů karnitinu - Google Patents
Soli derivátů karnitinu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ391598A3 CZ391598A3 CZ983915A CZ391598A CZ391598A3 CZ 391598 A3 CZ391598 A3 CZ 391598A3 CZ 983915 A CZ983915 A CZ 983915A CZ 391598 A CZ391598 A CZ 391598A CZ 391598 A3 CZ391598 A3 CZ 391598A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- carnitine
- salt
- mucic acid
- alkanoyl
- salts
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 75
- PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N (R)-carnitine Chemical class C[N+](C)(C)C[C@H](O)CC([O-])=O PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N 0.000 title abstract description 8
- PHIQHXFUZVPYII-UHFFFAOYSA-N carnitine Chemical class C[N+](C)(C)CC(O)CC([O-])=O PHIQHXFUZVPYII-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 59
- DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N galactaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N 0.000 claims abstract description 39
- DSLZVSRJTYRBFB-UHFFFAOYSA-N Galactaric acid Natural products OC(=O)C(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 37
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 21
- 125000001589 carboacyl group Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 7
- -1 isovaleryl Chemical group 0.000 claims description 34
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000002002 slurry Substances 0.000 claims description 17
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 12
- RDHQFKQIGNGIED-MRVPVSSYSA-N O-acetyl-L-carnitine Chemical compound CC(=O)O[C@H](CC([O-])=O)C[N+](C)(C)C RDHQFKQIGNGIED-MRVPVSSYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 9
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 claims description 7
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 claims description 7
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 7
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 7
- 238000007711 solidification Methods 0.000 claims description 7
- 230000008023 solidification Effects 0.000 claims description 7
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 6
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 claims description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 claims description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 3
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 claims description 3
- 235000001543 Corylus americana Nutrition 0.000 claims description 2
- 240000007582 Corylus avellana Species 0.000 claims description 2
- 235000007466 Corylus avellana Nutrition 0.000 claims description 2
- 101100289061 Drosophila melanogaster lili gene Proteins 0.000 claims description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 2
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 235000013402 health food Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000001497 healthy food Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 claims description 2
- 235000011837 pasties Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims description 2
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 15
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 7
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 5
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 5
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- 229960004203 carnitine Drugs 0.000 description 4
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 4
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 4
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- 101100298295 Drosophila melanogaster flfl gene Proteins 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000001358 L(+)-tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000011002 L(+)-tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N L-(+)-Tartaric acid Natural products OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N diethyl phthalate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000003912 environmental pollution Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- 235000013619 trace mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011573 trace mineral Substances 0.000 description 2
- VOTPLFCPIRIALF-UHFFFAOYSA-N 3-(2,4-dioxo-1h-pyrimidine-6-carbonyl)oxy-4-(trimethylazaniumyl)butanoate Chemical compound C[N+](C)(C)CC(CC([O-])=O)OC(=O)C1=CC(=O)NC(=O)N1 VOTPLFCPIRIALF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 206010065369 Burnout syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000777300 Congiopodidae Species 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-L D-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-L 0.000 description 1
- 244000303040 Glycyrrhiza glabra Species 0.000 description 1
- 235000006200 Glycyrrhiza glabra Nutrition 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 238000010009 beating Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000678 carnitine chloride Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 229940068682 chewable tablet Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229940008099 dimethicone Drugs 0.000 description 1
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 description 1
- 235000013870 dimethyl polysiloxane Nutrition 0.000 description 1
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOMCKELMLXHYHH-UHFFFAOYSA-L dipotassium;phthalate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O GOMCKELMLXHYHH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000012041 food component Nutrition 0.000 description 1
- 239000005417 food ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N glycyrrhizinic acid Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]1O[C@@H]1C([C@H]2[C@]([C@@H]3[C@@]([C@@]4(CC[C@@]5(C)CC[C@@](C)(C[C@H]5C4=CC3=O)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)CC1)(C)C)C(O)=O)[C@@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 235000020627 health maintaining nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940035429 isobutyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 235000011477 liquorice Nutrition 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 235000021142 long-term diet Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 239000006082 mold release agent Substances 0.000 description 1
- 235000016337 monopotassium tartrate Nutrition 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000007967 peppermint flavor Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013379 physicochemical characterization Methods 0.000 description 1
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 1
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000021395 porridge Nutrition 0.000 description 1
- KYKNRZGSIGMXFH-ZVGUSBNCSA-M potassium bitartrate Chemical compound [K+].OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O KYKNRZGSIGMXFH-ZVGUSBNCSA-M 0.000 description 1
- 229940086065 potassium hydrogentartrate Drugs 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002940 repellent Effects 0.000 description 1
- 239000005871 repellent Substances 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000010891 toxic waste Substances 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 230000036642 wellbeing Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C229/22—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated the carbon skeleton being further substituted by oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/235—Saturated compounds containing more than one carboxyl group
- C07C59/245—Saturated compounds containing more than one carboxyl group containing hydroxy or O-metal groups
- C07C59/285—Polyhydroxy dicarboxylic acids having five or more carbon atoms, e.g. saccharic acids
Description
Soli derivátů karnitinu
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká stabilních nehygroskopických solí L(-)karnitinu a alkanoyl L(-)karnitinů, způsobu jejich výroby a pevných prostředků s obsahem těchto solí pro podávání ústy.
Dosavadní stav techniky
Tyto soli se používají pro výrobu pevných farmaceutických prostředků vhodných pro orální podávání, jako jsou pilulky, tablety, žvýkací tablety, kapsle, granuláty, prášky apod., jejichž aktivní složkou jsou L(-)karnitin nebo alkanoyl L(-)karnitiny, popř. spolu s běžnými farmakologicky přijatelnými pomocnými látkami.
Tyto stabilní nehygroskopické soli také umožňují výrobu pevných prostředků, které mohou obsahovat další aktivní složky, např. s výživnými a/nebo dietetickými účinky. Tyto prostředky podávané ústy tvoří zdaleka nejvýhodnější formu podávání pro široký okruh uživatelů a stoupající měrou se prosazují u tzv. zdravých potravin, potravin s léčebnými účinky nebo na trhu zdravé výživy. Tyto termíny, které je třeba z hlediska regulace ještě přesně definovat, označují potraviny nebo složky potravy jako jsou potravinové doplňky, dietetické produkty, energetické potraviny apod., tj. prostředky, které nejsou určeny hlavně nebo výlučně pro terapeutické účely, ale které jsou zamýšleny spíše pro zvýšení pocitu dobré pohody a pro vytvoření celkového zlepšení fyzického stavu a výkonu u části spotřebitelů, nebo pro prevenci metabolických poruch způsobených chybějícími složkami výživy nebo nedostatečnou biosyntézou nezbytných endogenních látek v důsledku přibývajícího věku.
·· ·» ·· flfl flfl ·· fl · · · · · · · · · · fl flflfl· · · · fl··· • ·· «flfl « · · ·♦«··» ··«···· · · «* ·· ·« >··· ·· ··
Vzrůstající zájem o L(-)karnitin a jeho deriváty v tomto oboru pramení také z rozšiřujícího se poznání podporovaného vědeckými důkazy, že L(-)karnitin a nižší alkanoyl L(-)karnitiny navíc k jejich dobře známé léčebné hodnotě při léčení různých onemocnění představují významný příspěvek pro dodávku energie kosternímu svalstvu a zvyšují odolnost proti dlouhodobému intenzivnímu namáhání u profesionálních atletů nebo u jakýchkoliv sportovců i na amatérské úrovni, protože zvyšují výkonnost těchto osob.
Navíc představuje L(-)karnitin nebo jeho nižší alkanoylové deriváty nenahraditelné doplňky výživy pro vegetariány, jejichž diety mají nízký obsah karnitinu stejně jako nízký obsah dvou aminokyselin, lyzinu a methioninu, které jsou prekursory biosyntézy L(-)karnitinu v ledvinách a játrech.
Stejné předpoklady neplatí pouze pro osoby žijící po delší dobu s dietou chudou na proteiny, ale obecně také pro osoby, které i bez jasně definovatelného patologického stavu pociťují oslabení, stres nebo fyzickou či duševní vyčerpanost.
Všechna tato použití ukazují, že výhodnou formou podávání jsou pevné prostředky podávané ústy, protože to uživatelům usnadňuje přijímat tyto látky v souladu s optimálním dávkovacím režimem.
Navíc stoupá zájem o použití L(-)karnitinu a jeho derivátů v oboru veterinárního lékařství a jako doplňky potravy pro zvířata při pěstování dobytka, některých druhů ryb a zejména cenných zvířat, jako jsou závodní koně a plnokrevníci.
Již dlouho je známo, že L(-)karnitin a jeho alkanoylové deriváty jsou extrémně hygroskopické a nejsou příliš stabilní pokud jsou ve formě vnitřních solí (nebo „betainů“) znázorněných vzorcem »* 44 44 «4 44 44 • 4 · i · · · · e · · · • · ·· · · · · · · · • 4 4 4 4 9 4 4 · 444 444
4444444 < 4 • 4 44 44 4444 44 44
coo kde R = H nebo Ci - C5 nižší alkanoyl.
To vede ke komplexním problémům se zpracováním, stabilitou a skladováním jak surovin, tak i hotových výrobků. Např. tablety L(-)karnitinu musí být baleny v blisterových obalech pro zabránění jejich styku se vzduchem, neboť jinak i za podmínek normální vlhkosti by podléhaly změnám, bobtnání, a staly by se pastovitými a lepivými. Navíc se v důsledku nedostatečné stability uvolňují stopy trimethylaminu, což dává výrobkům nepříjemný rybí zápach.
Je také známo, že soli L(-)karnitinu a jeho alkanoylových derivátů mají stejné terapeutické, popř. výživové nebo dietetické účinky jako tzv. vnitřní soli (nebo „betainy“) a mohou být proto použity místo nich za předpokladu, že tyto soli jsou „farmakologicky přijatelné“, tzn. nepřinášejí nežádoucí toxické nebo vedlejší účinky. V praxi bude potom volba mezi „vnitřní solí“ a pravou solí L(-)karnitinu nebo alkanoyl L(-)karnitinu záviset hlavně na farmakologických důvodech spíše než důvodech terapeutických, nutričních nebo dietetických.
Farmaceutický technolog bude mít ovšem zájem, aby měl k dispozici soli L(-)karnitinu a jeho derivátů, které jsou na rozdíl od vnitřních solí pevné a stabilní, a to i za podmínek prodlouženého skladování, které nejsou hygroskopické a mohou být proto snadno zpracovány a formulovány s běžnými pomocnými látkami za použití míšení, tabletovacích strojů apod. tradičních typů a u kterých nedochází k problémům při balení hotových výrobků. Tyto soli by neměly ani ve formě surovin, ani i ve formě hotových produktů • · ·· ··
uvolňovat i při nedokonalých podmínkách skladování stopy trimethylaminu, který by mohl mít odpuzující účinek na uživatele.
Nyní následuje část, zabývající se literaturou, zvláště patentovou, popisující výrobu stabilních nehygroskopických solí L(-)karnitinu a jeho derivátů.
Japonský patent No. 303067 (Tanabe Seiyaku), zveřejněný 19. 6. 1962, č. publikace 5199/19 popisuje způsob výroby karnitin orotátu a uvádí, že je „výhodně méně hygroskopický než karnitin a jeho typická sůl, tj. chlorid karnitinu, a proto může být snadno zpracováván“.
US patent 4,602,039 (Sigma-Tau) udělený 22. 7. 1986, popisuje kyselý malelát a kyselý fumarát L(-)karnitinu.
Francouzská patentová přihláška No. 82 11626 (Sanofi), zveřejněná 6. 1. 1984, č. zveřejnění 2 529 545, popisuje kyselý sulfát a kyselý oxalát L(-)karnitinu jako nehygroskopické soli.
Konečně EP 0434088 (LONZA) popisuje použití nehygroskopického L(-)karnitin L(+) tartrátu (2:1) (jehož výroba a fyzikálně chemická charakterizace však byly popsány v D. Můller a E. Straek v Hoppe Seyler's S. Physiol. Chem. 353, 618-622, duben 1972) pro výrobu pevných forem vhodných pro podávání ústy, jako jsou tablety, kapsle, prášky nebo granuláty.
Všechny tyto soli L(-)karnitinu, ačkoli jsou podstatně méně hygroskopické než vnitřní sůl a mají více nebo méně důležité výhody ve srovnání s vnitřní solí, však mají určité nevýhody.
V první řadě kyselé formy solí L(-)karnitinu s kyselinami fumarovou, maleinovou a orotovou obsahují L(-)karnitin a kyselinu v ekvimolárním poměru, tj. 1:1 a nikoli 2:1. To představuje nevýhodu, protože procento části L(-)karnitinu, která má prospěšné terapeutické, výživové nebo dietetické účinky, je neuspokojivě nízké ve srovnání s
částí, která tyto funkce nevykonává a bude tím nižší, čím vyšší je molekulová hmotnost použité kyseliny tvořící sůl. Tak např. v orotátu L(-)karnitinu je množství L(-)karnitinu pouze přibližně 51 %.
Oxalát L(-)karnitinu (rovněž jako sůl 1:1) se nepoužívá z důvodů 5 toxicity kyseliny šťavelové.
Tartrát L(-)karnitinu, který má výhodu v tom, že jde o sůl 2:1 (procento L(-)karnitinu je 68 %), je ale nedostatečně stabilní při dlouhodobém skladování, uvolňuje stopy trimethylaminu způsobující výše uváděný zápach a stává se tekutým při relativní vlhkosti již mírně ío převyšující 60 %.
Navíc není žádná z uvedených kyselin schopna tvořit nehygroskopické soli jak s L(-)karnitinem, tak i s nižšími alkanoyl L(-)karnitiny, zvláště acetyl L(-)karnitinem. Tak např. zatímco kyselý fumarát L(-)karnitinu a tartrát L(-)karnitinu jsou snadno krystalizovatelné, nehygroskopické sloučeniny (viz US 4,602,039, Můller a Straek, citováno výše, a EP 0434088), kyselý fumarát, popřípadě tartrát acetyl L(-)karnitinu jsou silně hygroskopické sloučeniny, které mají stejné nevýhody jako odpovídající vnitřní soli.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález poskytuje farmakologicky přijatelné soli L(-)karnitinu a alkanoyl L(-)karnitinu, které nemají nevýhody hygroskopičnosti, špatné stability během skladování, obtíže při zpracování a problémy při balení, jako je tomu u odpovídajících vnitřních solí, ani výše uvedené nevýhody známých nehygroskopických solí.
Předkládaný vynález konkrétně poskytuje pevné, nehygroskopické soli, které jsou stabilní a neuvolňují stopy trimethylaminu ani při daleko extrémnějších podmínkách skladování • · · (co se týká trvání, teploty a relativní vlhkosti) než jsou podmínky, které jsou snášeny známými solemi. Navíc nesou nehygroskopické soli podle vynálezu stejný aniont jak u L(-)karnitinových, tak i u alkanoyl L(-)karnitinových solí. U všech těchto solí je molární poměr mezi skupinou L(-)karnitinu a skupinou kyseliny 2:1.
Soli podle vynálezu jsou soli L(-)karnitinu a alkanoyl L(-)karnitinu s kyselinou slizovou a mají vzorec (I):
| H OH OH H l ili | ||
| (CH3)3N COOH | I I I i OOC - C - C - C - C - COO lili | |
| OR | I i I I OH Η H OH | |
| — - | 2 |
kde R znamená atom vodíku nebo přímou nebo rozvětvenou alkanoylovou skupinu s 2 až 12 atomy uhlíku.
S výhodou je alkanoylová skupina nižší alkanoylová skupina s 2 až 5 atomy uhlíku.
Ještě výhodněji je nižší alkanoylová skupina zvolena ze skupiny acetyl, propionyl, butyryl, valeryl a izovaleryl.
Sůl L(-)karnitinu s kyselinou slizovou (2:1), acetyl L(-)karnitinu s kyselinou slizovou (2:1), propionyl L(-)karnitinu s kyselinou slizovou (2:1) a izovaleryl L(-)karnitinu s kyselinou slizovou (2:1) jsou příklady zvláště výhodných solí podle předkládaného vynálezu.
Kyselina slizová (nebo kyselina galaktarová) stejně jako jejich soli jsou netoxické sloučeniny.
Amonná sůl kyseliny slizové byla ve skutečnosti navržena jako náhrada hydrogenvinanu draselného v prášku do pečivá a pro výrobu granulárních šumivých solí. Navíc je aniont kyseliny slizové na seznamu do obchodu uváděných solí, schválených FDA (viz Journal of Pharmaceutical Sciences, díl 66, č. 1, leden 1977, str. 3).
·· ·· ·· ·· ··.
•. · .··· · »· • · · · · · · · · • · ··· · · · ····' ······ * ·» ·· ·· ···· ·· ·'
Rovněž způsob podle předkládaného vynálezu má proti způsobům podle dosavadního stavu techniky určité výhody.
Známé způsoby zahrnují použití velkých objemů vody nebo vodných alkoholických roztoků nebo organických rozpouštědel (jako je methanol, ethanol, izobutylalkohol), přičemž vnitřní sůl L(-)karnitinu a/nebo vhodné kyseliny (např. kyseliny L(+)vinné nebo fumarové) se rozpustí pro vytvoření soli a následnou krystalizací. Např. podle výše citované EP 0434088 se připraví vařící roztok kyseliny L(+)vinné ve vodném 90% ethanolu a do něj se přidá vnitřní sůl L(-)karnitinu. Je tedy nutné koncentrovat velké objemy roztoku obsahujícího sůl karnitinu při vysokých teplotách (50 - 60 °C) za sníženého tlaku (přibl. 0,266 MPa) s příslušnou velkou ztrátou energie. Navíc přináší použití organických rozpouštědel vysoké náklady a velké problémy s recyklováním rozpouštědel, znečištěním životního prostředí a ukládáním toxických odpadních materiálů.
Způsob podle předkládaného vynálezu předchází těmto nevýhodám známých způsobů, jak bude zřejmé z následujícího podrobného popisu.
Způsob podle předkládaného vynálezu pro výrobu pevných nehygroskopických a stabilních solí vzorce (I) zahrnuje:
(a) míšení vnitřní soli L(-)karnitinu nebo vnitřní soli alkanoyl
L(-)karnitinu, kde alkanoyl je jak definováno výše při pokojové teplotě s alespoň takovým množstvím vody, které je nutné pro získání kaše pastovité nebo polotekuté konzistence;
(b) přidání kyseliny slizové ke kaši při pokojové teplotě v molárním množství, které je jedna polovina molárního množství vnitřní soli L(-)karnitinu nebo výše uvedeného alkanoyl L(-)karnitinu, a důkladné smísení vzniklé reakční směsi;
(c) provedení ztuhnutí/dehydratace reakční směsi ponecháním reakční směsi stát na otevřeném vzduchu při relativní vlhkosti • » · · * * · • · ·· • · · • · · ·· ·· nepřevyšující 50 %, nebo urychlení ztuhnutí/dehydratace uvedené směsi pomocí sušení; a (d) popř. rozemletí ztuhlé reakční směsi za poskytnutí soli jako granulátu nebo práškového produktu.
Při provádění kroku (c), pokud je výhodné urychlovat ztuhnutí/dehydrataci reakční směsi získané v kroku (b) namísto jejího ponechání v klidu, může být tato směs vedena do kontinuálního sušicího zařízení nebo vsádkového sušicího zařízení, jako je lísková io sušárna s nuceným oběhem, přímo vytápěná rotační sušárna, bubnová sušárna, pásová sušárna, rozprašovací sušárna, sušárna s fluidním ložem a podobné průmyslové sušárny známé odborníkům v chemické technologii (viz např. část „sušení“ v Kirk-Othmer’s
Encyclopedia of Chemical Technology, díl 8, str. 91 - 112,1979).
Alternativně může být dehydratace reakční směsi prováděna působením velmi malého množství těkavého netoxického rozpouštědla mísitelného s vodou, ve kterém jsou soli L(-)karnitinu a alkanoyl L(-)karnitinu s kyselinou slizovou nerozpustné, jako např. aceton.
Následující neomezující příklady ukazují přípravu solí
L(-)karnitinu a některých alkanoyl L(-)karnitinů s kyselinou slizovou způsobem podle předkládaného vynálezu a jejich fyzikálně chemické vlastnosti.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1: Sůl L(-)karnitinu s kyselinou slizovou (2:1) • fc *· > · · « fc · » fc (1.a) 161,2 g (1,0 mol) vnitřní soli L(-)karnitinu a 30 ml destilované vody bylo smíseno v třecí misce pro získání polotekuté kaše.
Do kaše bylo přidáno 105,1 g (0,5 mol) kyseliny slizové a získaná směs byla důkladně smíchána tloukem. Po homogenizaci se vytvořil poloprůhledný, lepivý a bělavý „krém“, který mohl být stejnoměrně rozetřen na dně a stěnách třecí misky. Pro urychlení tuhnutí vytvořené soli kyseliny slizové byl produkt vystaven proudu vzduchu z ventilátoru (relativní vlhkost vzduchu cca 40 - 45 %, pokojová teplota cca 22 °C). Po 15 - 20 io min. mohla být sůl L(-)karnitinu s kyselinou slizovou rozdrcena na požadovanou velikost částic.
Několikanásobným opakováním výše uvedeného postupu bylo opakovaně zjištěno, že obsah vody konečného produktu (sůl L(-)karnitinu s kyselinou slizovou (2:1)) byl 1,7 - 1,9 % hmotnostních.
Výtěžek: 100 %.
IR (KBr) cm'1 3500 - 3000 (OH), 1726 (COOH); 1594 (COO'); 1244 (C-0 sp2); 1106 - 1048 (C-O sp3) 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6, ppm z TMS): 2,10-2,35 (m, 4H,
CH2COO); 3,14 (s, 18H, (CH3)3-N+); 3,32 (d, 4H, CH2-N+);
3,62 (s, 2H, (CHOH-CHOH-COOH)2);
3,95 (s, 2H, (CHOH-CHOH-COOH)2);
4,31-4,37 (m, 2H, CH2-CH-CH2); 4,86-5,21 (m, 8H,OH)
Analýza pro C2oH4oN2014
Vypočteno: C 45,10 H 7,57 N 5,25
Nalezeno: C 44,97 H 7,54
N 5,33
(1.b) Bylo také ukázáno, že ztuhnutí soli L(-)karnitinu s kyselinou slizovou a odstranění vody až na produkt, který bylo možno rozdrtit, bylo dosaženo také spontánně po několika hodinách jednoduchým stáním produktu, tj. bez jeho vystavení jakémukoli proudu vzduchu.
(1.c) Alternativně byla kaše L(-)karnitinu a kyseliny slizové homogenizována špachtlí na skleněné desce namísto míšení kaše tloukem ve třecí misce.
Získaná sůl s kyselinou slizovou byla rozprostřena na skleněnou misku za vytvoření tenké vrstvy pro umožnění spontánního odstranění vody. Výsledek byl podobný jako při postupu popsaném v části (1.b); odstranění vody však proběhlo dříve.
Ve všech předcházejících případech byl obsah L(-)karnitinu, přepočteno na bezvodý produkt, 60,5 %.
Příklad 2: Sůl L(-)karnitinu s kyselinou slizovou (2:1)
2o 16,2 g (0,1 mol) vnitřní soli L(-)karnitinu a 3 ml destilované vody bylo smíseno v třecí misce za získání polotekuté kaše. Ke kaši bylo přidáno 10,5 g (0,05 mol) kyseliny slizové a získaná směs byla důkladně homogenizována až do vytvoření polotransparentrního, lepivého a bělavého „krému“.
Když „krém“ začal tuhnout, bylo k němu přidáno, za pokračujícího míchání tloukem, 70 ml acetonu. Krátce na to byla získána sůl kyseliny slizové jako jemně prášková pevná látka, která byla odfiltrována, promyta dalšími 30 ml acetonu a sušena ve vakuu při pokojové teplotě.
·· ·· • · ·
- 11 Takto získaná sloučenina byla prakticky bezvodá.
Výtěžek: vyšší než 99 %
Příklad 3: Sůl acetyl L(-)karnitinu s kyselinou slizovou (2:1)
203,2 g (1,0 mol) vnitřní soli acetyl L(-)karnitinu a 35 ml destilované vody bylo smíseno v třecí misce k získání polotekuté kaše. Ke kaši bylo potom přidáno 105,1 g (0,5 mol) kyseliny slizové. Potom bylo postupováno stejným způsobem jako v příkladu 1. Chování směsi bylo stejné jako v příkladu 1.
io Opakováním tohoto postupu několikrát bylo vždy zjištěno, že obsah vody v konečném produktu (sůl acetyl L(-)karnitinu s kyselinou slizovou (2:1)) byl 2,7 až 3,1 % hmotnostních.
Výtěžek: 100%. Obsah acetyl L(-)karnitinu, přepočteno na bezvodý produkt, je 65,9 %.
IR (KBr) cm1 3500 - 3000 (OH), 1740 (COCH3, COOH); 1592 (COO'); 1234 (C-0 sp2); 1106 - 1048 (C-0 sp3) 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6, ppm z TMS);
2,05 (s, 6H, COCH3); 2,3-2,6 (m, 4H, CH2COO);
3,11 (s, 18H, (CH3)3-N+); 3,61 (s, 2H, (CHOH-CHOH-COOH)2);
3,67-3,73 (m, 4H, CH2-N+); 3,95 (s, 2H, (CHOH-CHOHCOOH)2);
5,36-5,42 (široký m, 8H, CH2-CH-CH2 a OH)
Analýza pro C24H44N2O16 Vypočteno: C 46,74 H 7,19 N 4,54 25 Nalezeno: C 46,62 H 7,14
N 4,61 • » « ·
- 12 *« ··
Příklad 4: Sůl propionyl L(-)karnitinu s kyselinou slizovou (2:1)
217,2 g (1,0 mol) vnitřní soli propionyl L(-)karnitinu a 35 ml destilované vody bylo smíseno v třecí misce za získání polotekuté kaše. Ke kaši bylo potom přidáno 105,1 g (0,5 mol) kyseliny slizové. Bylo postupováno stejným způsobem jako v příkladu 1. Chování reakční směsi bylo stejné jako v příkladu 1. Opakováním této přípravy několikrát bylo vždy zjištěno, že obsah vody konečného produktu (sůl kyseliny slizové s propionyl L(-)karnitinem (2:1)) byl 2,4 - 2,9 % hmotnostních.
Výtěžek : 100 %. Obsah propionyl L(-)karnitinu, přepočteno na bezvodý produkt, je 67,4 %.
IR (KBr) cm'1 3500 - 3000 (OH), 1738 (COCH2CH3, COOH);
1590 (COO); 1240 (C-0 sp2); 1104 - 1040 (C-0 sp3) 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6, ppm z TMS);
1,03 (t, 6H, CH2CH3); 2,2-2,6 (m, 8H, CHsCHs a CH2COO);
3,11 (s, 18H, (CH3)3-N+); 3,62 (s, 2H, (CHOH-CHOH-COOH)2);
3,67-3,80 (m, 4H, CH2-N+); 3,96 (s, 2H, (CHOH-CHOHCOOH)2);
5,30-5,45 (široký m, 8H, CH2-CH-CH2 a OH)
Analýza pro C26H48N2O-t6
Vypočteno: C 48,44 H 7,50 N 4,34
Nalezeno: C 48,22 H 7,44 N 4,25
Příklad 5: Sůl izovaleryl L(-)karnitinu s kyselinou slizovou (2:1)
245,2 g (1,0 mol) vnitřní soli izovaleryl L(-)karnitinu a 38 ml destilované vody bylo smíseno v třecí misce za získání polotekuté • ·
- 13 kaše. Potom bylo do kaše přidáno 105,1 g (0,5 mol) kyseliny slizové.
Bylo postupováno stejně jako v příkladu 1. Chování reakční směsi bylo stejné jako v příkladu 1.
Několiknásobným opakováním tohoto postupu bylo vždy zjištěno, že obsah vody v konečném produktu (sůl izovaleryl L(-)karnitinu s kyselinou slizovou (2:1)) byl 3,3 - 3,7 % hmotnostních.
Výtěžek: 100 %. Obsah izovaleryl L(-)karnitinu, přepočteno na bezvodý produkt, je 70,0 %.
Je zřejmé, že obsah vlhkosti v konečném produktu závisí na mnoha faktorech, jako je obsah vlhkosti výchozího L(-)karnitinu nebo alkanoyl L(-)karnitinu, teplotě a relativní vlhkosti vzduchu v prostorách, kde se provádí příprava, celkovém trvání zpracování a velikosti částic hotového produktu.
Bude také zřejmé, že předkládaný způsob má několik významných výhod proti způsobům podle dosavadního stavu techniky:
a) způsob se provádí při pokojové teplotě a tlaku;
b) nepoužívají se organická rozpouštědla (nebo pouze velmi malá množství), čímž odpadá znečištění životního prostředí;
c) výtěžek je prakticky kvantitativní;
d) není nutno vycházet z bezvodého L(-)karnitinu nebo vnitřní soli alkanoyl L(-)karnitinu: stačí, jestliže je znám jejich počáteční obsah vlhkosti;
e) je možno měnit konzistenci výchozí směsi od polotekuté kaše k husté kaši s různou tekutostí jednoduchou regulací množství přidané vody (10 % až 30 % hmotnostních z celkového množství kaše). To umožňuje volbu mezi
- 14 způsoby dehydratace: od spontánního odpařování vody prováděného v prostředí s nízkou relativní vlhkostí (např.
- 40 %) až do zrychleného odstraňování vody výše zmíněnými průmyslovými sušárnami.
·· ·« • · 9 · • · ·* · · · « 9 · *
9» ··
Prostředky podle předkládaného vynálezu se mohou vyskytovat jako farmaceutické prostředky, volně prodejné prostředky, doplňky potravy, dietetické doplňky, zdravotní potraviny, léčivé potraviny, výživné látky, veterinární produkty a krmivá.
io Prostředky podle předkládaného vynálezu mohou popř.
obsahovat navíc k obvyklým pomocným látkám, plnivům, pojivům, kluzným látkám, prostředkům pro uvolňování z formy, prostředkům pro regulaci toku, barvivům a ochucovacím látkám další aktivní složky, jako jsou vitamíny, aminokyseliny, stopové prvky, minerální látky apod.
Prostředky se mohou vyskytovat v jednotkových dávkovačích formách, jako jsou tablety, žvýkací tablety, pilulky, pastilky a kapsle, které obsahují množství soli vzorce (I), odpovídající 5 - 1000 mg s výhodou 100 - 500 mg vnitřní soli L(-)karnitinu, popř. vnitřní soli alkanoyl L(-)karnitinu.
Pro veterinární použití jsou výhodné krmivá, prášky a granuláty.
Dále se popisují některé příklady prostředků v jednotkových dávkovačích formách:
(a) Směs pro žvýkací tablety s obsahem soli L(-)karnitinu s kyselinou slizovou
Jedna žvýkací tableta obsahuje:
Aktivní složka sůl L(-)karnitÍnu s kyselinou slizovou
1,650 g
- 15 0,075 g 1.730 g 0,090 g 0,090 q ·· ·· • 9 9 9 · 99 • · · · • »· · ·· *· (odpovídající 1 g vnitřní soli L(-)karnitinu)
Pomocné látky:
prášková pepermintová příchuť 0,075 g prášková lékořicová příchuť sacharóza kukuřičný škrob stearan hořečnatý (b) Směs pro tablety s obsahem acetyl L(-)karnitinu
Jedna tableta obsahuje:
Aktivní složka:
sůl acetyl L(-)karnitinu s kyselinou slizovou 759 mg (odpovídající 500 mg vnitřní soli acetyl L(-)karnitinu)
Pomocné látky mikrokrystalická celulóza, polyvinylpyrrolidon, stearan hořečnatý, ftalan draselný, diethylftalát, dimethikon.
(c) Směsi pro tablety obsahující sůl propionyl L(-)karnitinu s kyselinou slizovou
Jedna tableta obsahuje:
Aktivní složka sůl propionyl L(-)karnitinu s kyselinou slizovou 635 mg (odpovídající 500 mg vnitřní soli propionyl L(-)karnitinu)
Pomocné látky mikrokrystalická celulóza 54,0 mg
| polyvinylpyrrolidon | 18,0 mg |
| krospovidon | 30,0 mg |
| stearan hořečnatý | 15,0 mg |
| srážený oxid křemičitý | 3,0 mg |
| hydroxypropylmethylcelulóza | 10,0 mg |
| polyethylenglykol 6000 | 2,5 mg |
| oxid titaničitý | 1,8 mg |
| methakrylátový kopolymer | 8,3 mg |
| čištěný talek | 2,4 mg |
Zastupuje:
Claims (10)
1. Sůl vzorce (I):
(I), kde R znamená atom vodíku nebo přímou nebo rozvětvenou alkanoylovou skupinu s
2 až 12 atomy uhlíku.
io 2. Sůl podle nároku 1, kde alkanoylová skupina je nižší alkanoylová skupina s 2 až 5 atomy uhlíku.
3. Sůl podle nároku 2, kde nižší alkanoylová skupina je zvolena ze skupiny acetyl, propionyl, butyryl, valeryl a izovaleryl.
4. Sůl podle některého z nároků 1 až 3, zvolená ze skupiny: sůl L(-)karnitinu s kyselinou slizovou (2:1), sůl acetyl L(-)karnitinu s kyselinou slizovou (2:1), sůl propionyl L(-)karnitinu s kyselinou slizovou (2:1) a sůl izovaleryl L(-)karnitinu s kyselinou slizovou (2:1).
• 9 • 9 • · • 9
9 9 9
990 990
9 9
90 99
5. Způsob výroby soli vzorce (I):
(CH3)3N
COOH •ooc
OR
H OH OH H
C - COO'
OH Η H
OH
O) kde R znamená atom vodíku nebo přímou nebo rozvětvenou alkanoylovou skupinu s 2 až 12, zvláště 2 až 5 atomy uhlíku, vyznačující se tím, že zahrnuje:
(a) míšení vnitřní soli L(-)karnitinu nebo vnitřní soli alkanoyl L(-)karnitinu, kde alkanoyl jezjak definováno výše, při pokojové teplotě s alespoň takovým množstvím vody, které je nutné pro získání kaše pastovité nebo polotekuté konzistence;
(b) přidání kyseliny slizové ke kaši při pokojové teplotě v molárním množství, které je jedna polovina molárního množství vnitřní soli L(-)karnitinu nebo výše uvedeného alkanoyl L(-)karnitinu, a důkladné smísení vzniklé reakční směsi;
(c) provedení ztuhnutí/dehydratace reakční směsi ponecháním reakční směsi stát na otevřeném vzduchu při relativní vlhkosti nepřevyšující 50 %, nebo urychlení ztuhnutí/dehydratace uvedené směsi pomocí sušení; a (d) popř. rozdrcení ztuhlé reakční směsi za poskytnutí soli jako granulátu nebo práškového produktu.
6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, ž e prostředky pro sušení jsou zvoleny ze skupiny kontinuálního sušicího zařízení, vsádkového sušicího zařízení, lískové sušárny s nuceným oběhem, přímo vytápěné rotační «· ·· ·· · • > · ··« *·· • >
·· ·· • ·
- 19 sušárny, bubnové sušárny, pásové sušárny, rozprašovací sušárny a sušárny s fluidním ložem.
7. Pevný prostředek pro podávání ústy, vyznačující se tím, že obsahuje sůl vzorce (I):
·· ·♦ • · · · • · ·* • · · · • · * · ♦· ♦· • · · • · · • · · · ··
(I) kde R znamená atom vodíku nebo přímou nebo rozvětvenou alkanoylovou skupinu s 2 až 12 atomy uhlíku, zvláště 2 až 5 atomy uhlíku a popřípadě farmaceuticky přijatelnou pomocnou látku.
8. Prostředek podle nároku 7, vyznačující se tím, že je ve formě jako farmaceutické prostředky, volně prodejné prostředky zdravé výživy, zdravotní potraviny, živiny, doplňky potravy, dietetické doplňky, výživné doplňky, veterinární produkty a krmivá.
9. Prostředek podle nároku 8, vyznačující se tím, že je ve formě tablet, žvýkacích tablet, pilulek, pastilek, kapslí, prášku nebo granulátu.
10. Prostředek podle některého z nároků 7 až 9 v jednotkové dávkovači formě, vyznačující se tím, že obsahuje množství soli vzorce (I), odpovídající 5 až 1000 mg s • · výhodou 100 až 500 mg vnitřní soli L(-)kamitinu, popř. vnitřní soli alkanoyl L(-)karnitinu.
Zastupuje:
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT96MI001116 IT1283086B1 (it) | 1996-05-31 | 1996-05-31 | Sali stabili e non igroscopici di l-carnitina e di alcanoil l-carnitine |
| IT97MI000409A IT1289974B1 (it) | 1997-02-25 | 1997-02-25 | Procedimento per la produzione di sali stabili e non igroscopici di l(-)carnitina e di alcanoli l(-)-carnitine |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ391598A3 true CZ391598A3 (cs) | 1999-04-14 |
| CZ290902B6 CZ290902B6 (cs) | 2002-11-13 |
Family
ID=26331398
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19983915A CZ290902B6 (cs) | 1996-05-31 | 1997-05-26 | Soli derivátů karnitinu |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5952379A (cs) |
| EP (1) | EP0914315B1 (cs) |
| JP (1) | JP4160634B2 (cs) |
| CN (1) | CN1177807C (cs) |
| AT (1) | ATE200479T1 (cs) |
| AU (1) | AU718308B2 (cs) |
| BR (1) | BR9709627A (cs) |
| CZ (1) | CZ290902B6 (cs) |
| DE (1) | DE69704561T2 (cs) |
| DK (1) | DK0914315T3 (cs) |
| EE (1) | EE03604B1 (cs) |
| ES (1) | ES2156381T3 (cs) |
| GR (1) | GR3035969T3 (cs) |
| HK (1) | HK1024463A1 (cs) |
| HU (1) | HU228008B1 (cs) |
| IL (1) | IL127266A (cs) |
| IS (1) | IS2085B (cs) |
| NO (1) | NO323593B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ333061A (cs) |
| PL (1) | PL188558B1 (cs) |
| PT (1) | PT914315E (cs) |
| SK (1) | SK283105B6 (cs) |
| TR (1) | TR199802492T2 (cs) |
| WO (1) | WO1997046512A1 (cs) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1289974B1 (it) * | 1997-02-25 | 1998-10-19 | Aldo Fassi | Procedimento per la produzione di sali stabili e non igroscopici di l(-)carnitina e di alcanoli l(-)-carnitine |
| IT1312018B1 (it) * | 1999-03-19 | 2002-04-04 | Fassi Aldo | Procedimento migliorato per la produzione di sali non igroscopicidella l(-)-carnitina. |
| ES2322328T3 (es) * | 1999-09-03 | 2009-06-19 | Sigma-Tau Healthscience S.P.A. | L-carnitina ultrafina, procedimientos de preparacion, composiciones que la contienen y procedimiento de uso de la misma. |
| IT1316988B1 (it) | 2000-02-10 | 2003-05-26 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Procedimento migliorato di preparazione industriale di mucati dellal-carnitina e di alcanoil l-carnitine. |
| US8252309B2 (en) * | 2000-04-04 | 2012-08-28 | Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite Spa | Dietary supplement energy-providing to skeletal muscles |
| ITRM20010029A1 (it) * | 2001-01-23 | 2002-07-23 | Aldo Fassi | Sali metallici di carnitine utili come integratori dietetici/nutrizionali o come farmaci, composizioni che li contengono e procedimenti per |
| ITRM20010030A1 (it) * | 2001-01-23 | 2002-07-23 | Aldo Fassi | Sali di carnitine utili come integratori dietetici/nutrizionali o come farmaci, composizioni che li contengono e procedimenti per la loro pr |
| ITRM20010044A1 (it) * | 2001-01-29 | 2002-07-29 | Sigma Tau Healthscience Spa | Integratore alimentare ad effetto dimagrante. |
| DE10133200A1 (de) * | 2001-07-07 | 2003-01-23 | Beiersdorf Ag | Carnitin enthaltende kosmetische und dermatologische Zubereitungen zur Behandlung und aktiven Prävention trockener Haut und anderer negativer Veränderungen der physiologischen Homöostase der gesunden Haut |
| ITRM20020055A1 (it) * | 2002-02-04 | 2003-08-04 | Aldo Fassi | Sali metallici di carnitine, integratori dietetici/nutritivi che li contengono e kit dietetici per contrastare disturbi sessuali in soggetti |
| JP2006111550A (ja) * | 2004-10-13 | 2006-04-27 | Nisshin Pharma Inc | カルニチン含有製品 |
| KR101327700B1 (ko) * | 2005-07-05 | 2013-11-11 | 론자 아게 | 건조 카르니틴 분말 또는 과립을 제조하는 분무-건조 방법 |
| CN101209975B (zh) | 2006-12-29 | 2010-12-01 | 沈阳科硕营养科技有限公司 | 左旋肉碱富马酸钙及其制备方法与用途 |
| EP2425834A1 (en) * | 2010-09-06 | 2012-03-07 | Lonza Ltd. | Process for the production of l-carnitine tartrate |
| CN102911067A (zh) * | 2011-08-04 | 2013-02-06 | 广州市奥海生物科技有限公司 | 左旋肉碱丙酮酸盐及其制备方法与用途 |
| CN102911068A (zh) * | 2011-08-04 | 2013-02-06 | 广州市奥海生物科技有限公司 | 左旋肉碱l-苹果酸盐及其制备方法与用途 |
| SI2989095T1 (sl) * | 2013-04-26 | 2019-03-29 | Sanofi | Tartratna sol 5-kloro-tiopen-2-karboksilne kisline((s)-2-(metil-3-(2-okso-pirolidin-1-il)-benzensulfonilamino)-3- (4-metil piperazin-1 il)-3-okso-propril)amida |
| CN103664667A (zh) * | 2013-12-16 | 2014-03-26 | 天津天成制药有限公司 | 乙酰左旋肉碱硝酸盐的制备方法 |
| CN106045919B (zh) * | 2016-07-07 | 2022-08-09 | 湖北楚维药业有限公司 | 一种左旋肉碱乳清酸盐的制备方法 |
| CN106748845B (zh) * | 2016-12-23 | 2018-11-20 | 东北制药集团股份有限公司 | 一种左旋肉碱盐微粉的制备方法 |
| CN112250588B (zh) * | 2020-11-06 | 2023-03-31 | 哈尔滨工业大学（深圳） | 一种左旋肉碱离子液体及其制备方法、应用 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR5656M (cs) * | 1965-10-12 | 1967-12-26 | ||
| EP0150688B1 (en) * | 1983-12-28 | 1987-04-22 | Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.p.A. | Salts of l-carnitine and alkanoyl l-carnitines and process for preparing same |
| US5073376A (en) * | 1989-12-22 | 1991-12-17 | Lonza Ltd. | Preparations containing l-carnitine |
| IT1258370B (it) * | 1992-03-02 | 1996-02-26 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Esteri della l-carnitina e di acil l-carnitine dotati di attivita' miorilassante selettiva sull'apparato gastro-intestinale e composizioni farmaceutiche che li contengono. |
| IT1261808B (it) * | 1993-07-06 | 1996-06-03 | Impiego di l-carnitina o acido l-carnitine e valproato nel trattamentodei disosrdini convulsivi |
-
1997
- 1997-05-26 IL IL12726697A patent/IL127266A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-05-26 JP JP50017398A patent/JP4160634B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-26 AT AT97924007T patent/ATE200479T1/de active
- 1997-05-26 TR TR1998/02492T patent/TR199802492T2/xx unknown
- 1997-05-26 WO PCT/EP1997/002693 patent/WO1997046512A1/en active IP Right Grant
- 1997-05-26 CN CNB971951454A patent/CN1177807C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-26 DK DK97924007T patent/DK0914315T3/da active
- 1997-05-26 DE DE69704561T patent/DE69704561T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-26 PL PL97330189A patent/PL188558B1/pl unknown
- 1997-05-26 BR BR9709627A patent/BR9709627A/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-05-26 EP EP97924007A patent/EP0914315B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-26 NZ NZ333061A patent/NZ333061A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-05-26 SK SK1649-98A patent/SK283105B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-05-26 AU AU29612/97A patent/AU718308B2/en not_active Expired
- 1997-05-26 CZ CZ19983915A patent/CZ290902B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-05-26 EE EE9800422A patent/EE03604B1/xx unknown
- 1997-05-26 PT PT97924007T patent/PT914315E/pt unknown
- 1997-05-26 HU HU9903455A patent/HU228008B1/hu unknown
- 1997-05-26 ES ES97924007T patent/ES2156381T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-26 US US09/194,608 patent/US5952379A/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-11-27 NO NO19985562A patent/NO323593B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-11-30 IS IS4914A patent/IS2085B/is unknown
-
2000
- 2000-06-21 HK HK00103735A patent/HK1024463A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-05-31 GR GR20010400820T patent/GR3035969T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ391598A3 (cs) | Soli derivátů karnitinu | |
| AU724276B2 (en) | Process for the preparation of stable, non-hygroscopic salts of L(-)carnitine | |
| US7728037B2 (en) | Alpha-ketoglutarates of active ingredients and compositions containing same | |
| AU2002215203A1 (en) | Alpha-ketoglutarates of active ingredients and compositions containing same | |
| CA2256712C (en) | Stable, non-hygroscopic salts of l(-)carnitine and alkanoyl l(-)carnitines, a process for their preparation and solid, orally administrable compositions containing such salts | |
| KR100506163B1 (ko) | L(-)카르니틴및알카노일l(-)카르니틴의안정한비-흡습성염화합물,그제조방법및상기염화합물을포함하는고형의경구투여용조성물 | |
| MXPA99007888A (en) | Process for the preparation of stable, non-hygroscopic salts of l(-)carnitine and alkanoyl l(-)carnitines | |
| MXPA98010098A (en) | Stable non-hygroscopic salts of l (-) carnitine and alcanoil-l (-) carnitines, a procedure for their preparation, and solid oral organically administrative compositions containing dichas sa |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20170526 |