KR100506163B1 - L(-)카르니틴및알카노일l(-)카르니틴의안정한비-흡습성염화합물,그제조방법및상기염화합물을포함하는고형의경구투여용조성물 - Google Patents

L(-)카르니틴및알카노일l(-)카르니틴의안정한비-흡습성염화합물,그제조방법및상기염화합물을포함하는고형의경구투여용조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명에서는, L(-)카르니틴 및 알카노일 L(-)카르니틴과 점액산이 안정한 비-흡습성 염을 형성하고 있고 상기 카르니틴 성분과 점액산 성분의 몰비가 2:1인 [화학식 2]의 화합물이 제공된다. 또한 본 발명에서는 상기 염화합물 및 이를 포함하는 고형의 경구 투여용 조성물이 제공된다.
[화학식 2]

Description

Ｌ(-)카르니틴 및 알카노일 Ｌ(-)카르니틴의 안정한 비-흡습성 염화합물, 그 제조 방법 및 상기 염화합물을 포함하는 고형의 경구 투여용 조성물
본 발명은, L(-)카르니틴 및 알카노일 L(-)카르니틴의 안정한 비-흡습성 염화합물, 그 제조 방법 및 상기 염화합물을 포함하는 고형의 경구 투여용 조성물에 관한 것이다.
상기 염화합물은 환제, 정제, 츄잉정, 캅셀제, 과립제, 분말제 등과 같이 경구투여하기에 적합한 고형의 약제학적 조성물을 제조하는데 이용되는데, 상기 조성물에서는 경우에 따라 약리학적으로 허용가능한 통상의 부형제와 함께 제형화되어 있는 L(-)카르니틴 또는 알카노일 L(-)카르니틴이 활성 성분을 구성한다.
또한 상기 안정한 비-흡습성 염화합물은, 다른 활성 성분 예컨대, 영양 및/또는 식이 효과를 가진 활성 성분을 포함할 수도 있는 고형 조성물의 제조를 용이하게 해준다. 상기 경구투여용 조성물은 광범위한 사용자들을 위해 가장 바람직한 투여 제형을 구성하며 일명 건강 식품, 의료 식품 또는 영양요법제 시장에서 점차 자신의 입지를 확립해가고 있다. 이러한 용어들은, 여전히 규제관점에서 엄격하게 정의되어야만 하는데, 식품 보충제, 식이제품, 에너지 식품 등과 같은 식품 또는 식품 성분을 나타내는 것으로서, 즉 치료를 주목적으로 또는 유일한 목적으로 하기 보다는 건강을 증진시키거나, 소비자의 건강 상태 및 건강 기능을 일반적으로 개선시키거나, 영양 결핍으로 유발되거나 또는 노화로 인한 내인성 필수 성분의 불충분한 생합성으로 인해 유발되는 대사 장애의 예방을 목적으로 하는 제제를 말한다.
이 분야에서 L(-)카르니틴 및 그 유도체에 대한 관심이 증가되는 이유는, 다음과 같은 사실이 점차적으로 널리 인식되고 있고 과학적 증거에 의해 확증되고 있기 때문이기도 하다. 즉, L(-)카르니틴 및 그 저급알카노일 L(-)카르니틴은, 이미 다양한 질병의 치료에 있어서 주지되어 있는 이들의 치료적 유용성외에도, 골격근조직에 에너지를 제공하고 프로 운동선수 또는 아마추어 수준의 운동 선수들에 있어서 장기적이고 격렬한 스트레스에 대한 저항성을 증가시켜 줌으로써 선수들의 운동능력을 강화시키는데 두드러진 기여를 한다는 것이다.
게다가, L(-)카르니틴 또는 이의 저급알카노일 유도체는 채식주의자들에게는 필수불가결한 영양 공급물이 되고 있는데, 채식주의자들의 식이에는 카르니틴의 함량이 낮을 뿐 아니라 두 개의 필수 아미노산 즉, 리신과 메티오닌의 함량이 낮은데, 이들 아미노산은 신장 및 간에서의 L(-)카르니틴의 생합성 전구체들이다.
이와 같은 사정은, 장기간 단백질이 결핍된 음식물로 살아야만 되는 사람들에게 뿐 아니라 비록 명확하게 정의될 수 있는 어떠한 병리 상태를 보이지는 않지만 특정한 스트레스 상태 또는 육체적 및/또는 정신적 피로 상태를 경험하며 쇠약함을 느끼는 사람들에게도 마찬가지이다.
전술한 바와 같은 이용분야를 모두 고려할 때, 사용자들이 특히 섭취하기 용이하고 적절한 용량대로 처방에 따르기가 용이하다는 점에서 상기 고형의 경구투여용 조성물이 바람직한 제공 형태라는 것을 알 수 있다.
더욱이, 관심이 증가되고 있는 것 중의 하나는 상기 L(-)카르니틴 및 그 유도체의 수의학 분야에서의 용도 및 가축, 일부 어류 및 그중에서도 특히 경주마와 순종말과 같은 유용한 동물들을 사육하는데 있어서 동물 사료 보충제로서의 용도이다.
L(-)카르니틴 및 그 알카노일 유도체는, 하기 [화학식 1]에서와 같이 분자내 염화합물(또는 "베타인")로서 제공되는 경우 흡습성이 매우 강하고 그다지 안정하지 못하다는 것이 예전부터 알려져있는 사실이다.
[화학식 1]
여기서, R은 수소 또는 C1 ~ C5의 저급알카노일임.
상기 화합물은, 원료 물질 및 최종 생성물 모두 가공성, 안정성 및 저장성과 관련하여 복잡한 문제를 안고있다. 예를 들어, L(-)카르니틴 정제는 공기와의 접촉을 방지하기 위해 발포형으로 포장되어야 하는데 그렇지 않은 경우 통상적인 습도 조건에서 변형되고, 팽창하여 페이스트형으로 되고 끈끈해진다. 게다가, 불충분한 안정성 때문에 흔적량의 트리메틸아민이 방출되어 제품에서 좋지않은 비린내가 나게된다.
L(-)카르니틴 및 그 알카노일 유도체의 염화합물들은 각각 일명 분자내염(또는 "베타인")과 동일한 치료활성, 영양활성 또는 식이활성을 보이므로, 이들 염화합물들이 "약리학적으로 허용가능"하기만 하다면 즉, 바람직하지 못한 독성 또는 부작용을 보이지만 않는다면, L(-)카르니틴 및 그 알카노일 유도체 대신으로 사용될 수 있다는 사실 역시 공지되어 있다. 그래서, 실제에서는 "분자내염(inner salt)"과 L(-)카르니틴 또는 알카노일 L(-)카르니틴의 진정염 중에서 어느 것을 선택할 것인가는 본질적으로 치료적, 영양적 또는 식이적 관점 보다는 제제적인 관점에서 결정될 것이다.
약제학적 연구자들은, 분자내염과는 달리 고형이고 안정하며 특히 장기 저장조건에서조차 안정하고, 비흡습성이라서 종래 이용되는 혼합 및 정제화 장치를 이용하여 통상의 부형제들과 함께 용이하게 가공처리되고, 최종 생성물로 전환시킬 때 포장 문제도 없는 L(-)카르니틴 및 그 유도체염을 의도하는 대로 제공하는데 진정한 관심이 있다. 이러한 염화합물들은, 원료물질 형태에서 뿐 아니라 최종 생성물로 제품화되었을 때 모두, 그리고 이상적인 저장 조건이 아닌 조건에서조차도, 사용자에게 불쾌감을 줄 수 있는 흔적량의 트리메틸아민을 방출하는 일이 없어야만 한다.
현재 안정하고 비-흡습성인 L(-)카르니틴 및 그 유도체 염화합물의 생성에 관해 개시하고 있는 광범위한 문헌들, 특히 특허문헌들이 있다.
1962.6.19일에 공고된 공고번호 5199/19의 일본 특허 303067호(타나베 세이야쿠)에서는 카르니틴 오로테이트의 제조방법을 개시하고 있는데, 여기에서는 "카르니틴 오로테이트가 카르니틴 또는 그 통상적인 염 즉, 카르니틴 염화물보다 흡습성이 바람직한 정도로 낮기 때문에 용이하게 가공될 수 있다"는 것을 알려주고 있다.
1986.7.22일에 허여된 미국 특허 4,602,039호(시그마-타우)에서는 L(-)카르니틴의 말레인산염 및 푸말산염을 개시하고 있다.
1984.1.6일에 공개된 공개번호 2 529 545호의 프랑스 특허출원 82 11626호(사노피)에서는 L(-)카르니틴의 황산염 및 옥살산염을 비-흡습성 염으로서 개시하고 있다.
마지막으로, EP 0434088호(LONZA)에서는 비-흡습성의 L(-)카르니틴 L(+)주석산염(2:1)(그 제조방법 및 물리화학적 특성에 대해서는 D.Muller 및 E.Strack의 논문 Hoppe Seyler's S. Physiol. Chem. 353, 618-622, 1972년 3월, 에 기재되어 있음)을 사용하여 정제, 캅셀제, 분말제 또는 과립제와 같이 경구 투여에 적합한 고형제제를 제조하는 방법을 개시하고 있다.
상기 L(-)카르니틴 염은 모두, 비록 상기 염들이 실질적으로는 분자내염보다는 흡습성이 적고 분자내염에 비해 다소 중요한 잇점을 가지고 있기는 하지만, 그럼에도 불구하고 어떤 결점을 갖는다.
먼저, 푸말산염, 말레인산염 및 오로틴산은 L(-)카르니틴과 염을 형성하는데, 여기서는 L(-)카르니틴과 산이 동일한 몰비 즉 2:1이 아닌 1:1로 존재한다. 상기 염화합물은 불리한 점이 있는데, 이는 유익한 치료효과, 영양효과 또는 식이효과를 발휘하는 L(-)카르니틴의 함량%가 상기 유익한 기능을 발휘하지 않는 성분 함량 부분에 비하여 만족스럽지 못할 정도로 낮기 때문이며, 염화합물을 만드는데 사용된 산의 분자량이 크면 클수록 L(-)카르니틴의 함량이 낮아지게 될 것이다. 따라서, 예를 들어 L(-)카르니틴 오로테이트에서의 L(-)카르니틴의 함량은 겨우 약 51%정도이다.
L(-)카르니틴 오로테이트(역시 몰비가 1:1인 염화합물임)는 옥살산의 독성 때문에 사용되지 않는다.
L(-)카르니틴 주석산염(L(-)카르니틴의 함량%: 68%)은, 몰비가 2:1인 염화합물의 잇점을 제공하는데, 장기 저장에 대한 안정성이 충분하지 못하고, 전술한 바와 같이 매우 불쾌한 냄새를 유발하는 트리메틸아민을 흔적량 방출하며, 상대습도가 60%를 약간만 넘어도 조해되고 만다.
게다가, 상기 언급한 산 중 어느것도 L(-)카르니틴 및 저급알카노일 L(-)카르니틴, 특히 아세틸 L(-)카르니틴과 안정한 비-흡습성의 염화합물을 형성하지 못한다. 따라서, 예를 들어 L(-)카르니틴산 푸말산염 및 L(-)카르니틴 주석산염은 쉽게 결정화되고 비-흡습성 화합물인 반면(US 4,602,039, Muller 및 Strack, EP 0434088 참조), 아세틸 L(-)카르니틴산 푸말산염 및 주석산염은 각각 흡습성이 강한 화합물이므로 이에 상응하는 분자내염과 동일한 결점을 나타낸다.
본 발명은, 상응하는 분자내염화합물이 가지는 흡습성, 저장중의 안전성 불량, 가공처리의 어려움 및 포장 문제 등이 전혀 없을 뿐만 아니라 공지된 비-흡습성 염화합물이 가지는 상기 문제점이 없는, L(-)카르니틴 및 알카노일 L(-)카르니틴의 약리학적으로 허용가능한 염화합물을 제공한다.
보다 상세하게는, 본 발명은 공지의 염화합물들이 저장되는 조건보다도 훨씬 더 극한 저장조건(기간, 온도 및 상대습도% 면에서)에서 조차 안정하고 흔적량의 트리메틸아민을 방출하지 않는, 고형의 비-흡습성 염화합물을 제공한다. 게다가, 본 발명의 상기 비-흡습성 염화합물은 L(-)카르니틴염 및 알카노일 L(-)카르니틴염 모두에서 동일한 음이온을 제공한다. 이러한 모든 염에 있어서, L(-)카르니틴 성분과 산 성분간의 몰비는 2:1이다.
본 발명의 염화합물은 하기 [화학식 2]의 구조를 갖는, L(-)카르니틴 및 알카노일 L(-)카르니틴의 점액산염이다:
[화학식 2]
여기서, R은 수소 또는 2 내지 12개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 알카노일기임.
바람직하기로는, 상기 알카노일기는 탄소원자가 2 내지 5인 저급알카노일기이다.
보다 바람직하기로는, 상기 저급 알카노일기는 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 발레릴 및 이소발레릴 중에서 선택되는 저급 알카노일기이다.
L(-)카르니틴 점액산염(2:1), 아세틸 L(-)카르니틴 점액산염(2:1), 프로피오닐 L(-)카르니틴 점액산염(2:1) 및 이소발레릴 L(-)카르니틴 점액산염(2:1)이 본 발명에 따른 특히 바람직한 염화합물의 예이다.
점액산(또는 갈락타르산) 및 그 염은 무독성 화합물이다.
실제로, 점액산암모늄은 백킹 분말(backing powder) 및 발포성 과립염을 제조하는데 있어서 이주석산칼륨의 대용물로서 제안되어 왔다. 게다가 점액산염 음이온은, FDA로부터 승인되고 상업적으로 판매되는 염 목록에 포함되어 있다(Journal of Pharmaceutical Sciences, vol. 66 no.1, January 1977, p3).
또한 본 발명의 방법은 선행기술 방법에 비하여 뚜렷한 잇점을 제공한다.
공지 방법은 다량의 물 또는 수화알콜 혼합물 또는 유기 용매(메탄올, 에탄올, 이소부탄올 등)의 사용을 수반하는데, 상기 용매중에 L(-)카르니틴 분자내염 및/또는 적절한 산[예, L(+)주석산 또는 푸말산]이 용해되어 염화 단계 및 결정화 단계가 실시된다. 예를 들어, 앞서 인용한 바 있는 EP 0434088에 따르면, 90%의 에탄올 용액중에서 L(+)주석산의 끊는 용액이 만들어지고 L(-)카르니틴 분자내염이 여기에 부가된다. 이로써 다량의 카르니틴 염-함유 용액이 감압하에(약 200 Torr) 고온에서(50-60℃) 현저한 에너지 소비를 수반하며 농축될 필요가 있게된다. 더욱이, 유기용매를 사용하므로 높은 비용 문제 및 용매 재활용, 환경 오염 및 독성 폐기물 처리라는 심각한 문제가 수반된다.
본 발명의 방법은 공지 방법의 결점을 극복하고 있는데, 이는 다음에서 설명되는 이에 관한 상세한 설명으로부터 명백하다.
고형이고 비-흡습성의 안정한 염인 [화학식 2]의 화합물을 제조하는 본 발명의 방법은:
(a) 실온에서 L(-)카르니틴 분자내염 또는 알카노일 L(-)카르니틴 분자내염을 페이스트 또는 반액상 슬러리 형태의 밀도를 얻기 위해 필요한 최소량의 물과 혼합하는 단계 (여기서 상기 알카노일은 앞서 정의된 바와 같음);
(b) L(-)카르니틴 또는 전술한 알카노일 L(-)카르니틴 분자내염에 대해 1/2몰량에 해당하는 양의 점액산을 실온에서 상기 슬러리에 부가하고 그 반응 혼합물을 완전히 혼합시키는 단계;
(c) 상대 습도가 50%를 넘지 않는 개방상태의 공기중에 상기 반응 혼합물을 방치함으로써 반응 혼합물을 고화/탈수시키거나 또는 건조 수단을 이용하여 상기 고화/탈수를 촉진하는 단계; 및
(d) 임의적으로 상기 고화된 반응 혼합물을 분쇄하여 과립형 또는 분말형의 상기 염화합물을 제공하는 단계를 포함한다.
상기 (c) 단계를 실시할 때, 상기 반응 혼합물을 방치하는 대신 (b) 단계에서 얻은 반응 혼합물의 고화/탈수를 촉진시키는 것이 바람직한 경우에는, 터보트레이 건조기, 직접-열 회전 건조기, 드럼 건조기, 벨트 건조기. 스프레이 건조기, 유동층 건조기 및 화학기술업계의 당업자에게 잘 알려진 이와 유사한 건조기와 같은 연속 건조기 및 뱃치 건조기내로 보낼 수 있다("Drying" in Kirk-Othmer's Encyclopedia of Chemical Technology, vol.8, p91-112, 1972).
다르게는, 상기 반응 혼합물의 탈수 단계는, L(-)카르니틴 및 알카노일 L(-)카르니틴 점액산염이 용해되지 않는, 예컨대 아세톤과 같이 독성이 없고 휘발성이며 물과 혼합되는 용매를 소량 사용하여 처리함으로써 실시될 수 있다.
하기 비-제한적 실시예는, 본 발명의 방법에 따라 L(-)카르니틴 및 일부 알카노일 L(-)카르니틴의 점액산염을 제조하는 방법 및 이들의 물리화학적 특성을 보여준다.
실시예 1: L(-)카르니틴 점액산염(2:1)
(1.a) 161.2g(1.0mole)의 L(-)카르니틴 분자내염과 30㎖의 증류수를 막자사발에서 혼합하여 반액상의 슬러리를 얻었다.
105.1g(0.5mole)의 점액산을 상기 슬러리에 부가하고 그 결과 생성된 혼합물을 막자공이로 완전히 혼합하였다. 균질화되면, 반투명의 점성 백색 "크림"이 형성되어 막자사발의 바닥과 벽에 평평하게 펼쳐진다. 이렇게하여 형성된 점액산의 고화을 촉진하기 위하여 상기 생성물을 팬의 공기 흐름(상대습도가 약 40 내지 45%인 공기, 약 22℃의 실온)중에 노출시켰다. 15분 내지 20분 후에, 상기 고화된 L(-)카르니틴 점액산염을 원하는 입자크기로 분쇄하였다.
상기 제조과정을 수회 반복함으로써, 최종 생산물 [L(-)카르니틴 점액산염(2;1)]의 수분 함량이 일관되게 1.7 내지 1.9중량%임을 알았다.
수율: 100%
IR(KBr)㎝-1 3500-3000(OH), 1726(COOH); 1594(COO-); 1244(C-O sp2); 1106-1048(C-O sp3)
1H-NMR(200MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): 2.10-2.35(m, 4H, CH2COO); 3.14(s, 18H, (CH3)3-N+); 3.32(d, 4H, CH2-N+); 3.62(s, 2H, (CHOH-CHOH-COOH)2); 3.95(s, 2H, (CHOH-CHOH-COOH)2); 4.31-4.37(m, 2H, CH2-CH-CH2); 4.86-5.21(m, 8H, OH)
C20H40N2O14에 대한 분석
계산치: C 45.10 H 7.57 N 5.25
실험치: C 44.97 H 7.54 N 5.33
(1.b) 분쇄가능한 생성물이 얻어질 때까지 L(-)카르니틴의 고화 및 수분 증발 은 또한, 상기 생성물을 단순히 방치함으로써 즉, 어떠한 공기 흐름중에 노출시킴 없이도 수시간 후에 자발적으로 발생할 수 있다는 것을 알았다.
(1.c) 다르게는, 상기 L(-)카르니틴 슬러리 및 점액산 균질화 단계는 상기 슬러리를 막자사발중에서 막자공이로 혼합하는 대신 유리 플레이트상에서 스패튤라를 사용하여 이루어졌다.
그 결과 생성된 점액산염은 유리 플레이트상에 펼쳐져 박막을 형성하고 이로써 수분 제거가 자발적으로 일어나도록 촉진된다. 그 결과는 상기 (1.b)에 기재된 바와 유사하다; 그러나, 수분 제거는 더 단시간내에 일어난다.
L(-)카르니틴의 함량은, 무수 생성물로서 계산하는 경우 상기 모든 경우에서 60.5%이다.
실시예 2: L(-)카르니틴 점액산염(2:1)
16.2g(0.1mole)의 L(-)카르니틴 분자내염 및 3㎖의 증류수를 막자사발내에서 혼합하여 반액상 슬러리를 얻었다. 10.5g(0.5mole)의 점액산을 상기 슬러리에 부가하고 그 결과 생성된 혼합물을 막자공이를 사용하여 완전히 균질화시켜 반투명의 점성 백색 "크림"을 형성하였다.
상기 "크림"이 고화되기 시작하면, 막자공이로 계속 혼합하면서 70㎖의 아세톤을 부가하였다. 잠시 후 점액산염을 미세한 분말형 고체로서 얻었고, 이를 여과시켜 30㎖의 아세톤을 더 부가하여 세척한 다음, 실온에서 진공하에 건조시켰다.
이렇게하여 얻어진 화합물은 실제적으로 무수물이었다.
수율: 99% 이상.
실시예 3: 아세틸 L(-)카르니틴 점액산염(2:1)
203.2g(1.0mole)의 아세틸 L(-)카르니틴 분자내염과 35㎖의 증류수를 막자사발중에서 혼합시켜 반액상 슬러리를 얻었다. 105.1g(0.5mole)의 점액산을 상기 슬러리에 부가하였다. 다음, 실시예 1에서와 같은 과정을 실시하였다. 반응 혼합물의 거동은 실시예 1에서와 동일하였다.
상기 제조 과정을 수회 반복함으로써, 최종 생성물인 [아세틸 L(-)카르니틴 점액산염(2:1)]의 수분 함량이 일관되게 2.7 내지 3.1중량%임을 알았다.
수율: 100%. 아세틸 L(-)카르니틴의 함량은 무수 생성물로서 계산하여 65.9%이었다.
IR(KBr)㎝-1 3500-3000(OH), 1740(COCH3, COOH); 1592(COO-); 1234(C-O sp2); 1106-1048(C-O sp3)
1H-NMR(200MHz, DMSO-d6, ppm from TMS); 2.05(s, 6H, COCH3); 2.3-2.6(m, 4H, CH2COO); 3.11(s, 18H, (CH3)3-N+); 3.61(s, 2H, (CHOH-CHOH-COOH)2); 3.67-3.73(m, 4H, CH2-N+); 3.95(s, 2H, (CHOH-CHOH-COOH)2); 5.36-5.42(broad m, 8H, CH2-CH-CH2 and OH)
C24H44N2O16에 대한 분석
계산치: C 46.74 H 7.19 N 4.54
실험치: C 46.62 H 7.14 N 4.61
실시예 4: 프로피오닐 L(-)카르니틴 점액산염(2:1)
217.2g(1.0mole)의 프로피오닐 L(-)카르니틴 분자내염 및 35㎖의 증류수를 막자사발 중에서 혼합하여 반액상 슬러리를 얻었다. 105.1g(0.5mole)의 점액상을 상기 슬러리에 부가하였다. 다음, 실시예 1에서와 동일한 방법을 실시하였다. 반응 혼합물의 거동은 실시예 1에서와 동일하였다. 이 제조방법을 수회 반복 실시함으로써 최종 생성물인 [프로피오닐 L(-)카르니틴 점액산염(2:1)]의 수분 함량이 일관되게 2.4 내지 2.9중량%임을 알았다.
수율: 100%. 프로피오닐 L(-)카르니틴의 함량은 무수 생성물로서 계산하여 67.4%이었다.
IR(KBr)㎝-1 3500-3000(OH), 1738(COCH2CH3, COOH); 1592(COO-); 1240(C-O sp2); 1104-1040(C-O sp3)
1H-NMR(200MHz, DMSO-d6, ppm from TMS); 1.03(t, 6H, CH2CH3); 2.2-2.6(m, 8H, CH2CH3 and CH2COO); 3.11(s, 18H, (CH3)3-N+); 3.62(s, 2H, (CHOH-CHOH-COOH)2); 3.67-3.80(m, 4H, CH2-N+); 3.96(s, 2H, (CHOH-CHOH-COOH)2); 5.30-5.45(broad m, 8H, CH2-CH-CH2 and OH)
C26H48N2O16에 대한 분석
계산치: C 48.44 H 7.50 N 4.34
실험치: C 48.22 H 7.44 N 4.25
실시예 5: 이소발레릴 L(-)카르니틴 점액산염(2;1)
245.2g(1.0mole)의 이소발레릴 L(-)카르니틴 분자내염과 38㎖의 증류수를 막자사발 중에서 혼합하여 반액상 슬러리를 얻었다. 105.1g(0.5moles)의 점액산을 상기 슬러리에 부가하였다. 다음, 실시예 1에서와 동일한 과정을 실시하였다. 반응 혼합물의 거동은 실시예 1에서와 동일하였다.
상기 제조과정을 수회 반복함으로써, 최종 생성물인 [이소발레릴 L(-)카르니틴 점액산염(2:1)]의 수분 함량이 일관되게 3.3 내지 3.7중량%임을 알았다.
수율: 100%. 이소발레릴 L(-)카르니틴의 함량은 무수 생성물로서 70.0%이다.
최종 생성물중의 수분 함량은, 출발물질 L(-)카르니틴 또는 알카노일 L(-)카르니틴의 수분 함량, 온도 및 생산 공정이 실시되는 플랜트내 공기의 상대 습도, 전체 공정 시간 및 최종 생성물의 입자 크기 등의 많은 요인에 의해 좌우된다는 사실이 명백할 것이다.
또한 본 발명의 방법은 선행 기술상의 방법에 비하여 다음과 같은 잇점을 가진다:
(a) 상기 방법은 실온 및 대기압하에서 실시된다;
(b) 유기 용매를 전혀 사용하지 않으므로(또는 극소량의 유기용매 사용) 환경 오염을 피할 수 있다;
(c) 수율이 실제로 정량적이다;
(d) 출발물질로서의 무수 L(-)카르니틴 또는 알카노일 L(-)카르니틴 분자내염을 필요로 하지 않고: 출발물질의 수분 함량을 알고있는 것으로 충분하다;
(e) 단순히 첨가되는 물의 양을 조절함으로써(전체 슬러리 중량에 대하여 10% 내지 30%로) 출발물질의 밀도를 반고형 슬러리부터 다양한 유동성을 가진 농후한 슬러리에 이르기까지 변화시킬 수 있다. 이로써 탈수 과정에서의 선택이 가능하다: 낮은 상대 습도(예, 30-40%) 환경에서 일어나는 물의 자연 증발에서부터 전술한 공업적인 건조기를 이용한 물의 증발 촉진에 이르기까지 선택할 수 있다.
본 발명의 조성물은, 약제학적 조성물, 매약(OTC) 조성물, 식품 보충제, 식이 보충제, 건강 식품, 의약 식품, 영양요법제, 수의용 제품 및 사료로 이용될 수수 있다.
본 발명의 조성물은, 통상의 부형제외에도, 임의적으로 충진제, 결합제, 활택제, 이형제, 유동조절제, 착색제 및 향료제 뿐 아니라 다른 활성 성분, 예컨대 비타민, 아미노산, 미량 원소, 미네랄 물질 등을 포함할 수 있다.
상기 조성물은 정제, 츄잉정, 환제, 펠렛제, 트로키제 및 캅셀제와 같은 단위 용량 제형일 수 있는데, 상기 제형들은 L(-)카르니틴 분자내염 또는 알카노일 L(-)카르니틴 분자내염 각각 50 내지 1000㎎에 상응하는, 바람직하기로는 100 내지 500㎎에 상응하는 양의 [화학식 2]의 화합물을 포함한다.
수의학 분야 또는 사료로서의 용도를 위해서는, 분말형 또는 과립형이 바람직하다.
하기에 단위 용량 형태의 조성물에 대한 일부 예가 기재되어 있다.
(a) L(-)카르니틴 점액산염 츄잉정용 조성물
츄잉정 1정당 함량:
활성 성분
L(-)카르니틴 점액산염 1.650g
(L(-)카르니틴 분자내염 1g에 상응하는 양)
부형제
페퍼민트 향료 분말 0.075g
감초 향료 분말 0.075g
사카로스 1.730g
옥수수 녹말 0.090g
스테아린산 마그네슘 0.090g
(b) 아세틸 L(-)카르니틴 정제용 조성물
1정중 함량:
활성 성분
아세틸 L(-)카르니틴 점액산염 759㎎
(아세틸 L(-)카르니틴 분자내염 500㎎에 상응하는 양)
부형제
미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 스테아린산 마그네슘, 셀룰로스, 아세테이트 프탈레이트, 디에틸프탈레이트, 디메티콘.
(c) 프로피오닐 L(-)카르니틴 점액산염 정제용 조성물
1정중 함량:
활성 성분
프로피오닐 L(-)카르니틴 점액산염 635㎎
(프로피오닐 L(-)카르니틴 분자내염 500㎎에 상응하는 양)
부형제
미세결정성 셀룰로스 54.0㎎
폴리비닐피롤리돈 18.0㎎
크로스포비돈 30.0㎎
스테아린산 마그네슘 15.0㎎
침전형 실리카 3.0㎎
하이드록시프로필메틸셀룰로스 10.0㎎
폴리에틸렌 글리콜 6000 2.5㎎
이산화티타늄 1.8㎎
메타크릴레이트 공중합체 8.3㎎
정제 탈크 2.4㎎

Claims (6)

  1. 하기 [화학식 2]로 표시되는 염화합물:
    [화학식 2]
    여기서, R은 수소 또는 2 내지 12개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알카노일기임.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 알카노일기가 탄소수가 2 내지 5인 저급알카노일기인 것을 특징으로 하는 염화합물.
  3. 제 2항에 있어서, 상기 저급알카노일기가 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 발레릴 및 이소발레릴 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 염화합물.
  4. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 염화합물이 L(-)카르니틴 점액산염(2:1), 아세틸 L(-)카르니틴 점액산염(2:1), 프로피오닐 L(-)카르니틴 점액산염(2:1) 및 이소발레릴 L(-)카르니틴 점액산염(2:1)으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 염화합물.
  5. 하기 [화학식 2]의 염화합물의 제조 방법에 있어서,
    [화학식 2]
    여기서, R은 수소 또는 탄소수가 2 내지 12인, 특히 탄소수가 2 내지 5인 직쇄 또는 분지쇄 알카노일기임;
    (a) L(-)카르니틴 분자내염 또는 알카노일 L(-)카르니틴 분자내염 화합물을 페이스트 또는 반액상 슬러리를 얻기 위해 필요한 최소량의 물과 실온에서 혼합시키는 단계 (여기서 상기 알카노일은 앞서 정의된 바와 같음);
    (b) L(-)카르니틴 또는 전술한 알카노일 L(-)카르니틴 분자내염에 대하여 1/2의 몰량에 해당하는 양의 점액산을 실온에서 상기 슬러리에 부가하고 그 결과 생성된 반응 혼합물을 완전히 혼합시키는 단계;
    (c) 상기 반응 혼합물을 상대 습도가 50%를 넘지 않는 개방 공기중에 방치함으로써 상기 반응 혼합물을 고화/탈수시키거나 또는 건조 수단을 이용함으로써 상기 반응 혼합물의 고화/탈수를 촉진시키는 단계; 및
    (d) 임의적으로 상기 고화된 반응 혼합물을 분쇄하여 과립형 또는 분말형의 염화합물을 제공하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  6. 제 5항에 있어서, 상기 건조 수단이 연속 건조기, 뱃치 건조기, 터보트레이 건조기, 직접-열 회전 건조기, 드럼 건조기, 벨트 건조기, 스프레이 건조기 및 유동층 건조기 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
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