DE69704561T2 - Stabile nicht-hygroskopische salze von l(-)carnitin und alkanoyl-l(-)carnitinen,ein verfahren zu deren herstellung und feste, oral verabreichbare zusammensetzungen, die solche salze enthalten - Google Patents

Stabile nicht-hygroskopische salze von l(-)carnitin und alkanoyl-l(-)carnitinen,ein verfahren zu deren herstellung und feste, oral verabreichbare zusammensetzungen, die solche salze enthalten

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft stabile, nicht-hygroskopische Salze von L-(-)-Carnitin und Alkanoyl-L-(-)-Carnitinen, ein Verfahren zu deren Herstellung und feste, oral verabreichbare Zusammensetzungen, die solche Salze enthalten.
  • Diese Salze können zur Herstellung von festen pharmazeutischen Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung, wie Pillen, Tabletten, Kautabletten, Kapseln, Granulaten, Pulvern und dergleichen verwendet werden, wobei L-(-)-Carnitin oder die Alkanoyl-L-(-)-Carnitine, gegebenenfalls mit den gebräuchlichen pharmakologisch verträglichen Zusatzstoffen formuliert, den Wirkstoff darstellen.
  • Diese stabilen, nicht-hygroskopischen Salze erleichtern auch die Herstellung fester Zusammensetzungen, die andere Wirkstoffe enthalten können, wie beispielsweise Wirkstoffe mit Nährwirkung und/oder diätetischer Wirkung. Diese Zusammensetzungen, die oral verabreicht werden, stellen die bei weitem bevorzugte Verabreichungsform für einen großen Bereich von Anwendern dar und drängen mehr und mehr auf den Markt der sogenannten Reformkost, medizinischen Nahrungsmittel oder Nährstoff-Pharmazeutika. Diese Begriffe, die behördlich noch streng definiert werden müssen, bezeichnen Nahrungsmittel oder Nahrungsmittelkomponenten, wie Nahrungszusätze, diätetische Produkte, Energienahrungsmittel und dergleichen, d. h. Formulierungen, die nicht hauptsächlich oder ausschließlich therapeutischen Zwecken dienen, sondern die vielmehr auf die Verbesserung des Wohlbefindens und auf eine allgemeine Verbesserung der Fitness und der Leistungsfähigkeit auf Seiten des Konsumenten abzielen oder auf die Prävention von Stoffwechselstörungen, die durch Diätmängel oder durch die ungenügende Biosynthese von essentiellen endogenen Substanzen als Ergebnis fortschreitenden Alters verursacht werden.
  • Das wachsende Interesse an L-(-)-Carnitin und dessen Derivaten in diesem Bereich stammt von der mehr und mehr verbreiteten und durch wissenschaftliche Beweise erhärteten Erkenntnis, dass L-(-)-Carnitin und die niederen Alkanoyl-L-(-)-Carnitine, zusätzlich zu ihrem bekannten therapeutischen Wert bei der Behandlung verschiedener Erkrankungen, einen beträchtlichen Beitrag bezüglich einer Energielieferung an die Skelettmuskulatur und einer Erhöhung des Widerstands gegenüber längerer, intensiver Belastung bei professionellen Athleten oder auch bei jeglichem Sport im Amateurbereich leisten und das Leistungsvermögen solcher Personen erhöhen.
  • Zusätzlich stellen L-(-)-Carnitin oder dessen niedere Alkanoylderivate unentbehrliche Nahrungszusätze für Vegetarier dar, deren Ernährung sowohl einen niedrigen Carnitingehalt als auch einen niedrigen Gehalt an den Aminosäuren Lysin und Methionin aufweist, welche die Vorläufer der Biosynthese von L-(-)-Carnitin in den Nieren und der Leber sind.
  • Die gleichen Erwägungen treffen nicht nur auf diejenigen Personen zu, welche mit einer proteinarmen Diät über einen längeren Zeitraum leben müssen, sondern allgemein auf solche Personen, die sich, obwohl sie keinerlei klar definierbaren pathologischen Zustand aufweisen, geschwächt fühlen, einem besonderen Stresszustand oder physischer und/oder psychischer Ermüdung ausgesetzt sind.
  • Alle diese Anwendungen zeigen, dass die festen, oral verabreichbaren Zusammensetzungen die bevorzugte Darreichungsform sind, insoweit sie es für den Anwender besonders einfach machen, die Substanzen einzunehmen und den optimalen Dosierungsvorschriften zu entsprechen.
  • Von wachsendem Interesse ist darüber hinaus die Verwendung von L-(-)-Carnitin und dessen Derivaten auf dem Gebiet der Tiermedizin und als Tierfutterzusatz bei der Züchtung von Vieh, bestimmten Fischarten und insbesondere wertvollen Tieren wie Rassepferden und Vollblütern.
  • Es war lange bekannt, dass L-(-)-Camitin und dessen Alkanoylderivate extrem hygroskopisch und nicht sehr stabil sind, wenn sie als intramolekulare Salze (oder "Betaine") der Formel
  • vorliegen, worin R = H oder ein C&sub1;-C&sub5;-Niederalkanoylrest ist.
  • Dies führt zu komplexen Problemen bei der Verarbeitung, der Stabilität und der Lagerung von sowohl den Rohmaterialien als auch den fertiggestellten Produkten. Beispielsweise müssen L-(-)-Carnitin-Tabletten in Blisterpackungen verpackt werden, um einen Kontakt der Tabletten mit Luft auszuschließen, da sie ansonsten selbst bei normalen Feuchtigkeitsbedingungen Veränderungen unterliegen, aufquellen und pastös sowie klebrig werden. Zusätzlich werden aufgrund der ungenügenden Stabilität Spuren von Trimethylamin freigesetzt, die dem Produkt einen unangenehmen fischartigen Geruch verleihen.
  • Es ist auch bekannt, dass die Salze von L-(-)-Carnitin und dessen Alkanoylderivate die gleichen therapeutischen Wirkungen, Nährwirkungen bzw. diätetischen Wirkungen auch als sogenannte intramolekulare Salze (oder "Betaine") aufweisen und dass sie deshalb an deren Stelle verwendet werden können, mit der Maßgabe, dass diese Salze "pharmakologisch verträglich" sind, d. h. dass sie keine unerwünschten toxischen Wirkungen oder Nebenwirkungen aufweisen. In der Praxis wird die Auswahl zwischen einem "inneren Salz" und einem gewöhnlichen L-(-)-Carnitin- oder Alkanoyl-L-(-)-Carnitinsalz anstelle von Erwägungen bezüglich der Therapie, der Ernährung oder einer Diät im Wesentlichen von pharmazeutischen Erwägungen abhängen.
  • Der Pharmazeut ist daran interessiert, Salze von L-(-)-Carnitin und dessen Derivaten zur Verfügung zu haben, die, anders als die inneren Salze, fest und stabil sind, insbesondere sogar unter den Bedingungen einer längeren Lagerung, die nicht-hygroskopisch sind und deshalb einfach verarbeitet und mit den üblichen Zusatzstoffen formuliert werden können, und zwar unter Verwendung von herkömmlichen Misch- und Tablettiervorrichtungen usw. und die keine Verpackungsprobleme aufwerfen, wenn sie in die fertiggestellten Produkte umgewandelt werden. Diese Salze sollten selbst bei nicht-idealen Lagerbedingungen weder in Form der Rohmaterialien noch dann, wenn sie als fertiggestellte Produkte formuliert worden sind, Spuren von Trimethylamin freisetzen, die auf den Anwender eine abstoßende Wirkung aufweisen würden.
  • Es gibt mittlerweile eine große Menge an Literatur, insbesondere Patentschriften, welche die Herstellung stabiler, nicht-hygroskopischer Salze von L-(-)-Carnitin und dessen Derivaten beschreibt.
  • Das japanische Patent Nr. 303067 (Tanabe Seiyaku), veröffentlicht am 19.6.1962 Veröffentlichungs-Nr. 5199/19 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von Carnitinorotat und lehrt, dass Carnitinorotat "vorteilhafterweise weniger hygroskopisch ist als Carnitin und dessen typisches Salz, d. h. Carnitinchlorid, und deshalb einfach verarbeitet werden kann".
  • Die US-PS 4,602,039 (Sigma Tau), erteilt am 22.7.1986 beschreibt das Säuremaleat und das Säurefumarat von L-(-)-Carnitin.
  • Die französische Patentanmeldung Nr. 8211626 (Sanofi), veröffentlicht am 6.1.1984 Veröffentlichungs-Nr. 2 529 545 beschreibt L-(-)-Carnitin-Säuresulfat und -Säureoxalat als nicht-hygroskopische Salze.
  • Schließlich beschreibt die EP 0434088 (LONZA) die Verwendung des nicht-hygroskopischen L-(-)-Carnitin-L-(+)-tartrat (2 : 1) (dessen Herstellung und physiko-chemische Charakterisierung jedoch von D. Müller und E. Strack in Hoppe Seyler's S. Physiol. Chem. 353, 618-622, April 1972 beschrieben worden ist) zur Herstellung fester Formen, die zur oralen Verabreichung geeignet sind, wie z. B. Tabletten, Kapseln, Pulver oder Granulate.
  • All diese L-(-)-Carnitinsalze weisen trotz der Tatsache, dass sie wesentlich weniger hygroskopisch sind als das intramolekulare Salz und mehr oder weniger wichtige Vorteile gegenüber dem inneren Salz aufweisen, bestimmte Nachteile auf.
  • Zunächst bilden Fumar-, Malein- und Orotsäure Salze mit L-(-)-Carnitin, worin das L-(-)- Carnitin und die Säure in einem äquimolaren Verhältnis vorliegen, d. h. 1 : 1 und nicht 2 : 1. Dies stellt einen Nachteil dahingehend dar, dass der prozentuale Anteil des L-(-)- Carnitinrests, welcher die günstigen therapeutischen Wirkungen, Nährwirkungen oder diätetischen Wirkungen ausübt, unbefriedigend niedrig ist im Vergleich zu dem Anteil, der diese Wirkungen nicht ausübt. Dieser prozentuale Anteil wird umso niedriger sein, je größer das Molekulargewicht der zur Salzbildung verwendeten Säure ist. Folglich beträgt der Anteil von L-(-)-Carnitin in L-(-)-Carnitinorotat lediglich etwa 51%.
  • L-(-)-Carnitinoxalat (auch ein 1 : 1-Salz) wird im Hinblick auf die Toxizität von Oxalsäure nicht verwendet.
  • L-(-)-Carnitintartrat, welches den Vorteil aufweist, dass es ein 2 : 1-Salz ist (L-(-)-Carnitin- Anteil: 68%), ist für eine längere Lagerung nicht ausreichend stabil und setzt Spuren von Trimethylamin frei, welche den vorstehend erwähnten sehr unangenehmen Geruch verursachen, und es zerfließt bei einer relativen Feuchtigkeit von geringfügig über 60%.
  • Darüber hinaus ist keine der vorstehend genannten Säuren dazu in der Lage, stabile, nichthygroskopische Salze sowohl mit L-(-)-Carnitin als auch mit den Niederalkanoyl-L-(-)- Carnitinen, insbesondere Acetyl-L-(-)-Carnitin zu bilden. Während folglich zum Beispiel L-(-)- Carnitin-Säurefumarat und L-(-)-Carnitintartrat einfach kristallisierbare, nicht-hygroskopische Verbindungen sind (vgl. US-PS 4,602,039, Müller und Strack, a.a.O. und EP 0434088), sind Acetyl-L-(-)-Carnitin-Säurefumarat bzw. -tartrat stark hygroskopische Verbindungen, welche die gleichen Nachteile aufweisen, wie die entsprechenden inneren Salze.
  • Die vorliegende Erfindung stellt pharmakologisch verträgliche Salze von L-(-)-Carnitin und Alkanoyl-L-(-)-Carnitinen bereit, die weder die Nachteile der Hygroskopie, der schlechten Stabilität während der Lagerung, der Verarbeitungsschwierigkeiten und der Verpackungsprobleme der entsprechenden inneren Salze aufweisen, noch die vorstehend genannten Nachteile der bekannten nicht-hygroskopischen Salze.
  • Insbesondere stellt die vorliegende Erfindung feste, nicht-hygroskopische Salze bereit, die selbst bei viel extremeren Bedingungen (bezüglich der Dauer, der Temperatur und der prozentualen relativen Feuchtigkeit), als sie von den bekannten Salzen toleriert werden, stabil sind und keine Spuren von Trimethylamin freisetzen. Darüber hinaus weisen die erfindungsgemäßen nicht-hygroskopischen Salze sowohl im L-(-)-Carnitinsalz als auch in den Alkanoyl-L-(-)-Carnitinsalzen das gleiche Anion auf. In all diesen Salzen beträgt das Molverhältnis zwischen dem L-(-)-Carnitinrest und dem Säurerest 2 : 1.
  • Die erfindungsgemäßen Salze sind Salze von L-(-)-Carnitin und Alkanoyl-L-(-)-Carnitin mit Schleimsäure und haben die Formel (I):
  • worin R ein Wasserstoffatom oder eine unverzweigte oder verzweigte Alkanoylgruppe mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen ist.
  • Vorzugsweise ist die Alkanoylgruppe eine niedere Alkanoylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen.
  • Noch mehr bevorzugt ist die niedere Alkanoylgruppe ausgewählt aus Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Valeryl- und Isovalerylgruppen.
  • L-(-)-Carnitinmucat (2 : 1), Acetyl-L-(-)-Carnitinmucat (2 : 1), Propionyl-L-(-)-Carnitinmucat (2 : 1) und Isovaleryl-L-(-)-Carnitinmucat (2 : 1) sind Beispiele für besonders bevorzugte erfindungsgemäße Salze.
  • Schleimsäure (oder Galactarsäure) sowie deren Salze sind nicht-toxische Verbindungen.
  • In der Tat ist Ammoniummucat vorgeschlagen worden, um Kaliumhydrogentartrat in Backpulver zu ersetzen sowie zur Herstellung von granulatfürmigen Brausesalzen. Darüber hinaus ist das Mucat-Anion von der Liste der von der FDA zugelassenen kommerziell vertriebenen Salze umfasst (vgl. Journal of Pharmaceutical Sciences, Band 66, Nr. 1, Januar 1977, Seite 3).
  • Auch das erfindungsgemäße Verfahren weist deutliche Vorteile gegenüber den bekannten Verfahren auf.
  • Die bekannten Verfahren umfassen die Verwendung großer Volumina von Wasser oder wässrig-alkoholischer Gemische oder organischer Lösungsmittel (wie Methanol, Ethanol, Isobutanol), worin intramolekulare L-(-)-Carnitinsalze und/oder die geeignete Säure [z. B. L- (+)-Weinsäure oder Fumarsäure] gelöst werden, um die Salzbildung und die anschließende Kristallisation durchzuführen. Beispielsweise wird gemäß der vorstehend genannten EP 0434088 eine siedende Lösung von L-(+)-Weinsäure in wässrigem 90%igem Ethanol hergestellt, der ein intramolekulares L-(-)-Carnitinsalz zugesetzt wird. Dies macht es erforderlich, große Volumina der Carnitinsalz-enthaltenden Lösung bei hohen Temperaturen (50-60ºC) unter vermindertem Druck (etwa 26,7 kPa (200 Torr)) zu konzentrieren, mit dem damit verbundenen beträchtlichen Energieverbrauch. Darüber hinaus bringt die Verwendung von organischen Lösungsmitteln hohe Kosten und schwerwiegende Probleme des Lösungsmittelrecyclings, der Umweltverschmutzung und der Entsorgung toxischer Abfallmaterialien mit sich.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren überwindet die Nachteile der bekannten Verfahren, wie es aus der nachstehenden detaillierten Beschreibung des Verfahrens deutlich wird.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der festen, nicht-hygroskopischen und stabilen Salze der Formel (I) umfasst:
  • (a) Mischen eines inneren L-(-)-Carnitinsalzes oder eines inneren Alkanoyl-L-(-)- Carnitinsalzes, wobei der Alkanoylrest die vorstehend angegebene Bedeutung hat, bei Raumtemperatur mit der geringsten Menge an Wasser, die erforderlich ist, um eine Aufschlämmung mit pastöser oder halbflüssiger Konsistenz zu erhalten.;
  • (b) Zugeben von Schleimsäure in einer molaren Menge, welche der Hälfte der molaren Menge des L-(-)-Carnitins oder des vorstehend genannten Alkanoyl-L-(-)-Carnitins entspricht, zu der Aufschlämmung bei Raumtemperatur und gründliches Mischen des erhaltenen Reaktionsgemisches;
  • (c) Verfestigen/Dehydratisieren des Reaktionsgemisches durch Stehenlassen des Reaktionsgemisches an Luft bei einer relativen Feuchtigkeit von nicht höher als 50% oder Beschleunigen des Verfestigens/Dehydratisierens des Reaktionsgemisches durch eine Trocknungseinrichtung; und
  • (d) gegebenenfalls Mahlen des verfestigten Reaktionsgemisches, um das Salz als Granulat- oder pulverförmiges Produkt bereitzustellen.
  • Wenn es bevorzugt ist, die Verfestigung/Dehydratisierung des in Schritt (b) erhaltenen Reaktionsgemisches zu beschleunigen, kann bei der Durchführung des Schritts (c) anstelle des Stehenlassens des Reaktionsgemisches das Reaktionsgemisch einem kontinuierlichen Trockner oder einem Chargentrockner wie z. B. einem Turbotabletttrockner, einem direkt beheizten Rotationstrockner, einem Trommeltrockner, einem Bandtrockner, einem Zerstäubungstrockner, einem Wirbelschichttrockner und ähnlichen Industrietrocknern zugeführt werden, wie sie dem Fachmann der chemischen Technologie bekannt sind (vgl. z. B. "Drying" in Kirk-Othmer's Encyclopedia of Chemical Technology, Band 8, Seiten 91- 112, 1979).
  • Alternativ kann die Dehydratisierung des Reaktionsgemisches durch Behandeln des Reaktionsgemisches mit einem sehr kleinen Volumen eines nicht-toxischen, flüchtigen mit Wasser mischbaren Lösungsmittels durchgeführt werden, in dem L-(-)-Carnitin- und Alkanoyl-L-(-)-Carnitinmucate unlöslich sind, wie z. B. Aceton.
  • Die nachstehenden nicht-beschränkenden Beispiele zeigen die Herstellung der Mucate von L-(-)-Carnitin und einigen Alkanoyl-L-(-)-Carnitinen gemäß dem Verfahren der vorliegenden Erfindung sowie deren physiko-chemischen Eigenschaften.
    • Beispiel 1: L-(-)-Carnitinmucat (2 : 1) (1.a)
  • 161,2 g (1,0 mol) intramolekulares L-(-)-Carnitinsalz und 30 ml destilliertes Wasser wurden in einem Mörser unter Bildung einer halbflüssigen Aufschlämmung gemischt.
  • Der Aufschlämmung wurden 105,1 g (0,5 mol) Schleimsäure zugesetzt und das erhaltene Gemisch wurde mit einem Pistill sorgfältig gemischt. Bei der Homogenisierung bildete sich eine halbtransparente, klebrige und weißliche "Creme", die gleichmäßig auf dem Boden und den Wänden des Mörsers verteilt werden konnte.
  • Um die Verfestigung des so gebildeten Mucats zu beschleunigen, wurde das Produkt dem Luftstrom eines Gebläses ausgesetzt (relative Luftfeuchtigkeit etwa 40-45%, Raumtemperatur etwa 22ºC). Nach 15 bis 20 min konnte das verfestigte L-(-)-Carnitinmucat zur gewünschten Teilchengröße gemahlen werden.
  • Bei mehrmaliger Wiederholung der vorstehend beschriebenen Vorgehensweise wurde stets ein Wassergehalt des Endprodukts [L-(-)-Carnitinmucat (2 : 1)] von 1,7 bis 1,9 Gew.-% gefunden.
  • Ausbeute: 100%.
  • IR (KBr) cm&supmin;¹: 3500-3000 (OH), 1726 (COOH), 1594 (COO-), 1244 (C-O sp²), 1106-1048 (C- O sp³).
  • ¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d&sub6;, ppm bezogen auf TMS): 2,10-2,35 (m, 4H, CH&sub2;COO), 3,14 (s, 18H, (CH&sub3;)&sub3;-N&spplus;), 3,32 (d, 4H, CH&sub2;-N&spplus;), 3,62 (s, 2H, (CHOH-CHOH-COOH)&sub2;), 3,95 (s, 2H, (CHOH-CHOH-COOH)&sub2;), 4,31-4,37 (m, 2H, CH&sub2;-CH-CH&sub2;), 4,86-5,21 (m, 8H, OH).
  • Analyse für C&sub2;&sub0;H&sub4;&sub0;N&sub2;O&sub1;&sub4;
  • Berechnet: C: 45,10 H: 7,57 N: 5,25
  • Gefunden: C: 44,97 H: 7,54 N: 5,33
    • (1.b)
  • Es wurde auch gezeigt, dass die Verfestigung von L-(-)-Carnitinmucat und die Entfernung von Wasser, bis ein mahlfähiges Produkt erhalten wurde, auch spontan nach einigen Stunden durch einfaches Stehenlassen des Produkts erreicht wurde, d. h. ohne das Produkt einem Luftstrom auszusetzen.
    • (1.c)
  • Alternativ wurde die Aufschlämmung von L-(-)-Carnitin und Schleimsäure anstelle des Mischens der Aufschlämmung mit einem Pistill in einem Mörser mit einem Spatel auf einer Glasplatte homogenisiert.
  • Das erhaltene Mucat wurde auf der Glasplatte unter Bildung einer dünnen Schicht ausgebreitet, um die spontane Wasserentfernung zu beschleunigen. Das Ergebnis entsprach dem in (1.b) beschriebenen. Die Wasserentfernung fand jedoch in einer kürzeren Zeit statt.
  • In allen vorstehenden beschriebenen Fällen betrug der L-(-)-Carnitingehalt 60,5%, und zwar berechnet bezüglich des wasserfreien Produkts.
    • Beispiel 2: L-(-)-Carnitinmucat (2 : 1)
  • 16,2 g (0,1 mol) intramolekulares L-(-)-Carnitinsalz und 3 ml destilliertes Wasser wurden in einem Mörser unter Bildung einer halbflüssigen Aufschlämmung gemischt. Der Aufschlämmung wurden 10,5 g (0,05 mol) Schleimsäure zugesetzt und das erhaltene Gemisch wurde mit einem Pistill gründlich homogenisiert, bis sich eine halbtransparente, klebrige und weißliche "Creme" gebildet hatte.
  • Wenn die "Creme" sich zu verfestigen begann, wurden 70 ml Aceton zugesetzt, während das Mischen mit dem Pistill fortgesetzt wurde. Kurz darauf wurde das Mucat als feiner pulverartiger Feststoff erhalten, der abfiltriert, mit weiteren 30 ml Aceton gewaschen und unter vermindertem Druck bei Raumtemperatur getrocknet wurde.
  • Die so erhaltene Verbindung war praktisch wasserfrei.
  • Ausbeute: mehr als 99%.
    • Beispiel 3: Acetyl-L-(-)-Carnitinmucat (2 : 1)
  • 203,2 g (1,0 mol) intramolekulares Acetyl-L-(-)-Carnitinsalz und 35 ml destilliertes Wasser wurden in einem Mörser unter Bildung einer halbflüssigen Aufschlämmung gemischt.
  • Der Aufschlämmung wurden dann 105,1 g (0,5 mol) Schleimsäure zugesetzt, worauf gemäß Beispiel 1 verfahren wurde. Das Reaktionsgemisch verhielt sich wie in Beispiel 1.
  • Bei mehrmaliger Wiederholung der vorstehend beschriebenen Vorgehensweise wurde stets ein Wassergehalt des Endprodukts [Acetyl-L-(-)-Carnitinmucat (2 : 1)] von 2,7 bis 3,1 Gew.-% gefunden.
  • Ausbeute: 100%. Der Gehalt an Acetyl-L-(-)-Carnitin beträgt 65,9%, und zwar berechnet bezüglich des wasserfreien Produkts.
  • IR (KBr) cm&supmin;¹: 3500-3000 (OH), 1740 (COCH&sub3;, COOH), 1592 (COO&supmin;), 1234 (C-O sp²), 1106- 1048 (C-O sp³).
  • ¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d&sub6;, ppm bezogen auf TMS): 2,05 (s, 6H, COCH&sub3;), 2,3-2,6 (m, 4H, CH&sub2;COO), 3,11 (s, 18H, (CH&sub3;)&sub3;-N&spplus;), 3,61 (s, 2H, (CHOH-CHOH-COOH)&sub2;), 3,67-3,73 (m, 4H, CH&sub2;-N&spplus;), 3,95 (s, 2H, (CHOH-CHOH-COOH)&sub2;), 5,36-5,42 (breites m, 8H, CH&sub2;-CH-CH&sub2; und OH).
  • Analyse für C&sub2;&sub4;H&sub4;&sub4;N&sub2;O&sub1;&sub6;
  • Berechnet: C: 46,74 H: 7,19 N: 4,54
  • Gefunden: C: 46,62 H: 7,14 N: 4,61
    • Beispiel 4: Propionyl-L-(-)-Carnitinmucat (2 : 1)
  • 217,2 g (1,0 mol) intramolekulares Propionyl-L-(-)-Carnitinsalz und 35 ml destilliertes Wasser wurden in einem Mörser unter Bildung einer halbflüssigen Aufschlämmung gemischt. Der Aufschlämmung wurden dann 105,1 g (0,5 mol) Schleimsäure zugesetzt, worauf gemäß Beispiel 1 verfahren wurde. Das Reaktionsgemisch verhielt sich wie in Beispiel 1. Bei mehrmaliger Wiederholung der vorstehend beschriebenen Vorgehensweise wurde stets ein Wassergehalt des Endprodukts [Propionyl-L-(-)-Carnitinmucat (2 : 1)] von 2,4 bis 2,9 Gew.-% gefunden.
  • Ausbeute: 100%. Der Gehalt an Propionyl-L-(-)-Carnitin beträgt 67,4%, und zwar berechnet bezüglich des wasserfreien Produkts.
  • IR (KBr) cm&supmin;¹ 3500-3000 (OH), 1738 (COCH&sub2;CH&sub3;, COOH), 1590 (COO&supmin;), 1240 (C-O sp²), 1104-1040 (C-O sp³).
  • ¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d&sub6;, ppm bezüglich TMS): 1,03 (t, 6H, CH&sub2;CH&sub3;), 2,2-2,6 (m, 8H, CH&sub2;CH&sub3; und CH&sub2;COO), 3,11 (s, 18H, (CH&sub3;)3-N&spplus;), 3,62 (s, 2H, (CHOH-CHOH-COOH)&sub2;), 3,67-3,80 (m, 4H, CH&sub2;-N&spplus;), 3,96 (s, 2H, (CHOH-CHOH-COOH)&sub2;), 5,30-5,45 (breites m, 8H, CH&sub2;-CH-CH&sub2; und OH).
  • Analyse für C&sub2;&sub6;H&sub4;&sub8;N&sub2;O&sub1;&sub6;
  • Berechnet: C: 48,44 H: 7,50 N: 4,34
  • Gefunden: C: 48,22 H: 7,44 N: 4,25
    • Beispiel 5: Isovaleryl-L-(-)-Carnitinmucat (2 : 1)
  • 245,2 g (1,0 mol) intramolekulares Isovaleryl-L-(-)-Carnitinsalz und 38 ml destilliertes Wasser wurden in einem Mörser unter Bildung einer halbflüssigen Aufschlämmung gemischt. Der Aufschlämmung wurden dann 105,1 g (0,5 mol) Schleimsäure zugesetzt, worauf gemäß Beispiel 1 verfahren wurde. Das Reaktionsgemisch verhielt sich wie in Beispiel 1.
  • Bei mehrmaliger Wiederholung der vorstehend beschriebenen Vorgehensweise wurde stets ein Wassergehalt des Endprodukts [Isovaleryl-L-(-)-Carnitinmucat (2 : 1)] von 3,3 bis 3,7 Gew.-% gefunden.
  • Ausbeute: 100%. Der Gehalt an Isovaleryl-L-(-)-Carnitin beträgt 70,0%, und zwar berechnet bezüglich des wasserfreien Produkts.
  • Es ist offensichtlich, dass der Feuchtigkeitsgehalt des Endprodukts von vielen Faktoren wie dem Feuchtigkeitsgehalt des als Ausgangsmaterial eingesetzten L-(-)-Carnitins oder des Alkanoyl-L-(-)-Carnitins, der Temperatur und der relativen Feuchtigkeit der Luft in der Anlage, in der die Produktion durchgeführt wird, der Gesamtdauer des Herstellungsverfahrens und der Teilchengröße des Endprodukts abhängt.
  • Es ist auch offensichtlich, dass das vorliegende Verfahren einige bemerkenswerte Vorteile gegenüber bekannten Verfahren aufweist:
  • a) das Verfahren wird bei Raumtemperatur und Umgebungsdruck durchgeführt;
  • b) es werden keine (oder sehr geringe Mengen) organische Lösungsmittel verwendet, so dass eine Umweltverschmutzung vermieden wird;
  • c) die Ausbeute ist praktisch quantitativ;
  • d) eine Verwendung von wasserfreiem inneren L-(-)-Carnitin- oder Alkanoyl-L-(-)- Carnitinsalz als Ausgangsmaterial ist nicht erforderlich; es reicht aus, dass deren anfänglicher Feuchtigkeitsgehalt bekannt ist;
  • e) die Konsistenz des Ausgangsgemisches kann durch einfaches Regulieren der zugegebenen Menge Wasser (10 bis 30 Gew.-% der gesamten Aufschlämmung) variiert werden, und zwar von einer halbfesten Aufschlämmung bis zu Aufschlämmungen mit hoher Dichte mit verschiedenen Fließfähigkeiten. Dies lässt eine Auswahl unter den Dehydratisierungsverfahren zu: Von einer spontanen Wasserverdampfung, die in einer Umgebung mit niedriger relativer Feuchtigkeit (z. B. 30-40%) durchgeführt wird, bis zu einer beschleunigten Wasserentfernung durch die vorstehend genannten Industrietrockner.
  • Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können als pharmazeutische Zusammensetzungen, rezeptfreie (OTC) Zusammensetzungen, Nahrungszusätze, diätetische Zusätze, Reformkost, medizinisches Nahrungsmittel, Nährstoff-Pharmazeutika, tiermedizinische Produkte und als Futtermittel verwendet werden.
  • Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können gegebenenfalls zusätzlich zu den üblichen Zusatzstoffen Füllstoffe, Bindemittel, Schmiermittel, Formentrennmittel, Fließregulierungsmittel, Farbmittel und Aromastoffe sowie andere Wirkstoffe wie Vitamine, Aminosäuren, Spurenelemente, mineralische Substanzen und dergleichen umfassen.
  • Die Zusammensetzungen können in Einheitsdosierungsform als Tabletten, Kautabletten, Pillen, Pellets, Pastillen und Kapseln vorliegen, die eine Menge eines Salzes der Formel (I) entsprechend 50-1000 mg, vorzugsweise 100-500 mg eines inneren L-(-)-Carnitinsalzes bzw. eines inneren Alkanoyl-L-(-)-Carnitinsalzes umfassen.
  • Zur Verwendung auf dem tiermedizinischen Gebiet oder als Futter sind Pulver und Granulate bevorzugt.
  • Nachstehend werden einige Beispiele von Zusammensetzungen in Einheitsdosierungsform beschrieben.
    • (a) Zusammensetzung für L-(-)-Carnitinmucat-Kautabletten
  • Eine Kautablette enthält:
    • Wirkstoff
  • L-(-)-Carnitinmucat 1,650 g
  • (entsprechend 1 g intramolekulares L-(-)-Carnitinsalz)
    • Zusatzstoffe
  • Pfefferminzaroma-Pulver 0,075 g
  • Lakritzaroma-Pulver 0,075 g
  • Saccharose 1,730 g
  • Maisstärke 0,090 g
  • Magnesiumstearat 0,090 g
    • (b) Zusammensetzung für Acetyl-L-(-)-Carnitin-Tabletten
  • Eine Tablette enthält:
    • Wirkstoff
  • Acetyl-L-(-)-Carnitinmucat 759 mg
  • (entsprechend 500 mg intramolekulares Acetyl-L-(-)- Carnitinsalz)
    • Zusatzstoffe
  • Mikrokristalline Cellulose, Polyvinylpyrrolidon, Magnesiumstearat, Cellulose, Acetatphthalat, Diethylphthalat, Dimethicon.
    • (c) Zusammensetzungen für Propionyl-L-(-)-Carnitinmucat-Tabletten
  • Eine Tablette enthält:
    • Wirkstoff
  • Propionyl-L-(-)-Carnitinmucat 635 mg
  • (entsprechend 500 mg intramolekulares Propionyl-L-(-)- Carnitinsalz)
    • Zusatzstoffe
  • Mikrokristalline Cellulose 54,0 mg
  • Polyvinylpyrrolidon 18,0 mg
  • Crospovidon 30,0 mg
  • Magnesiumstearat 15,0 mg
  • Ausgefälltes Silica 3,0 mg
  • Hydroxypropylmethylcellulose 10,0 mg
  • Polyethylenglykol 6000 2,5 mg
  • Titandioxid 1,8 mg
  • Methacrylat-Copolymer 8,3 mg
  • Gereinigter Talk 2,4 mg

Claims (10)

1. Ein Salz der allgemeinen Formel (I)
worin R ein Wasserstoffatom oder eine unverzweigte oder verzweigte Alkanoylgruppe mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen ist.
2. Salz nach Anspruch 1, wobei die Alkanoylgruppe eine niedere Alkanoylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen ist.
3. Salz nach Anspruch 2, wobei die niedere Alkanoylgruppe aus einer Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Valeryl- und Isovalerylgruppe ausgewählt ist.
4. Salz nach einem der Ansprüche 1 bis 3, das aus der Gruppe umfassend L-(-)- Carnitinmucat (2 : 1), Acetyl-L-(-)-carnitinmucat (2 : 9), Propionyl-L-(-)-carnitinmucat (2 : 1) und Isovaleryl-L-(-)-carnitinmucat (2 : 1) ausgewählt ist.
5. Ein Verfahren zur Herstellung eines Salzes der allgemeinen Formel (I)
worin R ein Wasserstoffatom oder eine unverzweigte oder verzweigte Alkanoylgruppe mit 2 bis 12, insbesondere 2 bis 5 Kohlenstoffatomen ist, wobei das Verfahren umfasst:
(a) Mischen bei Raumtemperatur eines inneren L-(-)-Carnitinsalzes oder inneren Alkanoyl-L-(-)-carnitinsatzes, wobei der Alkanoylrest die vorstehend angegebene Bedeutung hat, mit der geringsten Menge an Wasser, dis zum Erhalt einer pastösen oder halbflüssigen Aufschlämmung notwendig ist,
(b) Zugeben von Schleimsäure zu der Aufschlämmung bei Raumtemperatur in einer molaren Menge, welche die Hälfte der molaren Menge des inneren L-(-)-Carnitinsalzes oder des vorstehend genannten inneren Alkanoyl-L-(-)-carnitinsalzes ist und gründliches Mischen des erhaltenen Reaktionsgemisches,
(c) Verfestigen/Dehydratisieren des Reaktionsgemisches durch Stehenlassen des Reaktionsgemisches an Luft bei einer relativen Feuchtigkeit von nicht höher als 50% oder Beschleunigen des Verfestigens/Dehydratisierens des Reaktionsgemisches durch eine Trocknungseinrichtung,
(d) Gegebenenfalls Mahlen des verfestigten Reaktionsgemisches, um das Salz als Granulat oder pulverförmiges Produkt bereitzustellen.
6. Verfahren nach Anspruch 5, wobei die Trocknungseinrichtung aus einem Durchlauftrockner, einem Chargentrockner, einem Turbotablett-Trockner, einem direkt beheizten Rotationstrockner, einem Trommeltrockner, einem Bandtrockner, einem Zerstäubungstrockner und einem Wirbelschichttrockner ausgewählt ist.
7. Eine feste, oral verabreichbare Zusammensetzung, die ein Salz der allgemeinen Formel (I)
worin R ein Wasserstoffatom oder eine unverzweigte oder verzweigte Alkanoylgruppe mit 2 bis 12, insbesondere 2 bis 5 Kohlenstoffatomen ist und gegebenenfalls einen pharmakologisch verträglichen Träger umfasst.
8. Zusammensetzung nach Anspruch 7 als pharmazeutische Zusammensetzung, rezeptfreie Reformkostzusammensetzung, medizinisches Nahrungsmittel, Nährstoff- Pharmazeutikum, Diätzusatz, Nährzusatz, tiermedizinisches Produkt oder Futter.
9. Zusammensetzung nach Anspruch 8 in Form einer Tablette, einer Kautablette, einer Pille, eines Pellets, einer Pastille, einer Kapsel, eines Pulvers oder eines Granulats.
10. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 7 bis 9 in einer Einheitsdosierungsform, die eine Menge eines Salzes der allgemeinen Formel (I) umfasst, die 50 bis 1000 mg, vorzugsweise 100 bis 500 mg eines inneren L-(-)-Carnitinsalzes bzw. eines inneren Alkanoyl-L-(-)-carnitinsalzes entspricht.
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