DE2621906C2 - - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft die Verwendung einer Mischung von Dihydroergotamin
oder einem Salz hiervon und von Etilefrin oder
einem Salz hiervon in einem Mengenverhältnis der genannten
Wirkstoffe von 1 zu 10 zur Herstellung eines Arzneimittels für
die Behandlung orthostatischer Kreislaufstörungen, wobei das
herzustellende Arzneimittel vorzugsweise eine orale Arzneiform
ist.
Die erfindungsgemäß zu verwendende Mischung
läßt sich erhalten, indem man entweder
(a) Dihydroergotamin bzw. seine Salze mit Polyvinylpyrrolidon
zu einem festen Stoff verarbeitet und
diesen mit Etilefrin bzw. seinen Salzen vermischt
oder
(b) Dihydroergotamin bzw. seine Salze mit Etilefrin bzw.
seinen Salzen vermischt.
In der erfindungsgemäß zu verwendenden Mischung beträgt
das Verhältnis von Dihydroergotamin (in mg) zu Etilefrin
(in mg) 1
zu 10, wobei beide Bestandteile in Form
ihrer Salze vorliegen können.
Das unter a) angegebene Verfahren
kann wie nachfolgend beschrieben durchgeführt werden:
Dihydroergotamin bzw. seine Salze, wobei man als Salze
zweckmäßigerweise Salze mit unbedenklichen Säuren,
wie Methansulfonate, Maleinate oder Tartrate,
verwendet, werden zusammen mit Polyvinylpyrrolidon
in Form von Poly-N-vinylpyrrolidon-2 (unvernetzt) mit
Molekulargewichten zwischen 10 000 und 100 000, insbesondere
11 500 bis 40 000, vorzugsweise 25 000, gegebenenfalls
zusammen mit pharmazeutisch unbedenklichen
Zusätzen, beispielsweise Tensiden, wie
Polyethylenglykolfettsäureestern, insbesondere
Polyethylenglykolstearat, sowie stabilitätsfördernde
Zusätze, wie Säuren, insbesondere
Methansulfonsäuren, Maleinsäure oder Weinsäure, zur Erzielung
eines pH-Wertes von etwa 4-5 vermischt. In diesem Gemisch
soll das Gewichtsverhältnis des Dihydroergotamins
bzw. seiner Salze zu dem verwendeten Polyvinylpyrrolidon
sowie den gegebenenfalls noch verwendeten Zusätzen von
1 : 99 bis 30 : 70, vorzugsweise 5 : 95 bis 15 : 85, betragen.
Das Gemisch wird in einem geeigneten Lösungsmittel,
beispielsweise einem niederen Alkohol, wie Methanol
oder Ethanol, bei erhöhter Temperatur, insbesondere
von 30 bis 80°C, vorzugsweise von 40 bis 70°C, gelöst.
Nach der vollständigen Auflösung (klare Lösung) wird
das Lösungsmittel bei Temperaturen von 50 bis 80°C,
vorzugsweise von 40 bis 70°C, zunächst unter Normaldruck
und anschließend im Vakuum verdampft. Hierbei
ist es möglich, daß bei der Herstellung der Lösung
nur ein Teil des Polyvinylpyrrolidons bzw. der übrigen
Zusätze verwendet wird und der Zusatz des restlichen
Polyvinylpyrrolidons bzw. der übrigen Zusätze während
des Eindampfens der Lösung erfolgt. Nach vollständigem
Verdampfen der Lösung wird eine klare Flüssigkeit erhalten,
die bei Raumtemperatur (15-25°C) erstarrt.
Der Rückstand wird in üblicher Weise zu einem feinen
Pulver vermahlen und dieses im Vakuum bei etwa 30°C bis
zur vollständigen Entfernung des Lösungsmittels nachgetrocknet.
Das nachgetrocknete Produkt wird entweder mit der entsprechenden
Menge Etilefrin bzw. seinen Salzen, wie einem
Hydrochlorid oder Sulfat, oder mit der entsprechenden
Menge eines Granulates aus Etilefrin bzw. seinen
Salzen, wie einem Hydrochlorid oder Sulfat, und den
üblicherweise für die Granulatherstellung verwendeten
pharmazeutischen Hilfsstoffe versetzt.
Das im Abschnitt b) angegebene Verfahren kann wie
nachfolgend beschrieben durchgeführt werden:
Dihydroergotamin bzw. seine Salze werden zusammen mit
Etilefrin bzw. seinen Salzen auf an sich bekannte Weise
vermischt. Die Vermischung erfolgt zweckmäßigerweise
so, daß man Dihydroergotaminmethansulfonat oder ein
daraus, nötigenfalls unter Zuhilfenahme der üblichen
Hilfsstoffe, hergestelltes Granulat auf an sich bekannte
Weise vermischt.
Das durch Verwendung der angegebenen
Mischung von Dihydroergotamin bzw. seinen Salzen und von
Etilefrin bzw. seinen Salzen erfindungsgemäß erhältliche Arzneimittel zeichnet sich durch eine
potenzierte Steigerung des Tonus in den Kapazitätsgefässen
aus. Die durch den Synergismus beider Wirkstoffe
erreichte Zunahme des Volumenelastizitätskoeffizienten E′
(siehe M. Echt und L. Lange in "Das Orthostasesyndrom",
5. Rothenburger Gespräch, Seite 111, F. K. Schattauer Verlag)
beträgt im Durchschnitt mehr als 500%. Eine solche
Tonuserhöhung ist mit keinem der beiden Pharmaka für sich
zu erreichen.
Aufgrund dieser günstigen Wirkung eignet sich diese Kombination besonders gut
zur Behandlung von orthostatischen Kreislaufstörungen.
Günstige Wirkungen bei der Behebung von orthostatischen
Kreislaufstörungen erhält man bei täglicher
oraler Verabreichung der erfindungsgemäßen Mischung von
0,5 bis 5 mg Dihydroergotamin und von 5 bis 50 mg
Etilefrin, wobei beide Komponenten in Salzform vorliegen
können. Insbesondere bevorzugt ist eine Mischung von
2 mg Dihydroergotaminmethansulfonat und 20 mg Etilefrinhydrochlorid,
die 2 mal täglich verabreicht werden soll.
Beispiele für orale Arzneiformen, welche sich
unter Anwendung der Erfindung herstellen lassen, sind
Tabletten, Hartgelatinekapseln, Weichgelatinekapseln und
Dragees. Diese Arzneiformen werden unter Verwendung
bekannter Zusätze von organischen oder anorganischen Hilfsstoffen
sowie beispielsweise Bindemitteln (wie Gelatine,
Polyvinylpyrrolidon), Gleitmitteln (wie Stearinsäure, Magnesiumstearat,
Talkum), Füllstoffen (wie Lactose, Calciumcarbonat),
Sprengmitteln (wie Stärken, Alginsäuren), gegebenenfalls
noch Geschmacksstoffen und Farbstoffen auf an sich bekannte
Weise hergestellt.
Eine vorzugsweise Tablettenzusammenstellung von 180 mg Sollgewicht besteht aus
Etilefrin 20,0
Dihydroergotaminmethansulfonat 2,0
Kieselsäure 0,9
Gelatine 1,0
Maisstärke 11,3
Polyvinylpyrrolidon 11,3
Talkum 14,9
Cellulosepulver 26,9
Milchzucker 89,7
180,0
In einen Kolben von 4 l Rauminhalt werden 34,6 g Dihydroergotaminmethansulfonat,
195,4 g Polyvinylpyrrolidon
(mittl. Mol. Gew. 25 000) und 500 ml Methanol gegeben.
Der Kolben wird an einem Rotationsverdampfer angeschlossen.
Bei einer Badtemperatur von 60°C wird bei rotierendem
Kolben der Inhalt auf ca. 60°C erwärmt. Dabei entsteht
eine klare Lösung.
Aus der Lösung wird bei vermindertem Druck (ca. 250 Torr)
und einer Badtemperatur von 60°C soviel Methanol abdestilliert,
bis der Rückstand eine sirupartige Konsistenz
erreicht hat. Diese Masse wird in eine Abdampfschale
gebracht und etwa 2 Stunden bei Raumtemperatur
aufbewahrt. Danach erfolgt die Trocknung (Vakuum Trockenschrank,
30°C, ca. 1 Torr, ca. 12 Stunden), das Vermahlen
und Nachtrocknen.
In einem Planetenmischer werden 346,0 g Etilefrinhydrochlorid
mit 650,9 g Milchzucker und 110,4 g Maisstärke
vermischt. Diese Mischung wird mit einer Lösung von 17,3 g
Gelatine in 70 g Wasser gleichmäßig durchfeuchtet, durch
ein Sieb der Maschenweite 1,3 mm granuliert und im
Trockenschrank bei 50°C während 12 Stunden getrocknet.
Das getrocknete Granulat wird durch ein Sieb der Maschenweite
1,0 mm abgesiebt.
230 g der nach a) hergestellten Zubereitung und 1124,5 g
des nach b) hergestellten Granulates werden in einem Freifallmischer
zusammen mit 895,0 g Milchzucker, 86,5 g Maisstärke,
467,0 g Cellulosepulver, 294,0 g Talkum und 17,0 g
Kieselsäure bis zur homogenen Verteilung gemischt.
Die hergestellte Mischung wird mit den gebräuchlichen pharmazeutischen
Pressen zu Tabletten von 180 g Sollgewicht verarbeitet.
1124,5 g des nach Verfahren 1b) hergestellten Granulates
werden in einem Mischer mit 34,6 g Dihydroergotaminmethansulfonat,
895,0 g Milchzucker, 86,5 g Maisstärke, 662,4 g
Cellulosepulver, 294,0 g Talkum und 17,0 g Kieselsäure
bis zur homogenen Verteilung gemischt.
Die so hergestellte Mischung wird mit den gebräuchlichen
pharmazeutischen Pressen zu Tabletten von 180 g Sollgewicht
verarbeitet.
Claims (2)
1. Verwendung einer Mischung von Dihydroergotamin oder einem
Salz hiervon und von Etilefrin oder einem Salz hiervon in einem
Mengenverhältnis der genannten Wirkstoffe von 1 zu 10 zur Herstellung
eines Arzneimittels für die Behandlung orthostatischer
Kreislaufstörungen.
2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das
herzustellende Arzneimittel eine orale Arzneiform ist.
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