-
Verwahren zur Herstellung von oral verträglichen featen Arzneimittelzubereitungen
mit Resorptionsverzögerung Die Erfindung betrifft die Herstellung von oral verträglichen
festen Arzneimittelzubereitungen mit Resorptionsverzögerung, vorzugsweise von Zubereitungen
solcher Arzneimittel, die an sich oral schlecht verträglich sind.
-
Als Arzneimittel kommen in erster Linie Emetin und Dehydroemetin sowie
die Säureadditionssalze dieser Stoffe in Frage, insbesondere die Hydrochloride und
Hydrobromide. Auch andere Arzneistoffe können nach den erfindungegemä#en Verfren
in oral gut ver trägliche Zubereitungen übergeführt werden, bei spielsweipe Salicylsäure
und deren Derivate, wie Acetylsalicyl-Säure, p-Aminosalicylsäure und deren Salze,
insbesondere ihre Natrium- und Calciumsalse, Brechweinstein, Digitoxin, Janatosid
0, Prednison, Prednisolon, 16-Methylenprednisolon.
-
Es ist versucht worden, die Verträglichkeit solcher Arzneistoffe dadurch
zu verbessern, daß man daraus hergestellte Tabletten mit einer magensaftresistenten,
dünndarmlöslichen Schicht; beispielsweise einer Schicht aus Celluloseacetatphthalat
überzog.
In den meisten Fällen ist Jedoch allein dadurch keine entscheidende Verbesserung
der Verträglichkeit zu erreichen. Derart tiberzogene Tabletten passieren zwar unverändert
den Magen, der Wirkstoff wird jedoch ohne weitere Vorzögerung in den oberen Teilen
des Dünndams freigesetzt und führt auch hier zu den bekannten Unverträglichkeitserscheinungen.
-
Es ist daher vorgeschlagen worden (vgl. DAS 1 204 363), den arzneistoffhaltigen
Kern zuerst mit einer säure löslichen alkali-und darmaaftresistenten Schicht, sodann
mit einer wasserlöslochen Zwischenschicht und schließlich mit einer alkalilöslichen
säure- und magensaftresistenten Schicht zu überziehen. Derart überzogene Kerne geben
ihr. Wirkstoffe erst im Ileum ab und nicht bereits in den oberen Abschnitten des
Dünndarms, wie ein allein mit einer magensaftresistenten Schicht überzogener Kern.
-
Auch dieses Verfahren befriedigt Jedoch nicht völlig. Bei den dort
verwendeten darmsaftunlöslichen Laeksubstanzen handelt ec sich um Hilfsetoffe mit
basischen Substituenten, die bisher be der galenischen Arzneimittelzubereitung noch
nicht allgmein bekannt und gebräuchlich waren, tiber deren physiologische Unbedenklichkeit
daher nur wenig bekannt ist. Perner besteht immer die Gefahr, daß der gewünschte
Effekt nicht auftritt, falls Fehletellen im Überzug auftreten oder falls der Überzug,
etwa durch Zerbeißen des Dragees, zerstört wird.
-
Es wurde nun gefunden, daß man auf einem anderen Wege oral verträgliche
Arzneimittelzubereitungen mit Resorptionsverzögerung herstellen kann, indem man
den Wirkstoff in fein
verteilter Bor mit Schellack überzieht, das
erhaltene Pulver in üblicher Weise zu Kernen preßt und hierauf die Kerne mit einer
mageneaftresistenten Schicht und, falls gewünscht, mit einer weiteren wasserlöslichen
Deckschicht überzicht.
-
So hergestellte Dragees bzw. lacktabletten sind bei oraler Gabo gut
verträglich. Das ist insofern überraschend, als auch Schellack zu dor Gruppe der
bekannterma#en magensaftresistenten, mit Alkali reagierenden darmsaftlöslichen Substanzen
gehört (vgl. 1.6.; auch Gstirner, Einführung in dio Arzneibereitung, 2. Auflage,
1963, Seite 192). Es war daher zu erwarten, daß das Dragee nach dem Passieren des
Magens beim Eintritt in den Düundarm angegriffen, dabei der Wirkstoff freigesetzt
und somit die bekannten Unverträglichkeitserscheinungen auftreten würden. Im Gegensatz
zu diesor Erwartung wird jedoch durch den verfährensgemä# erzeugten Schellacküberzug
die sofortige Auflösung des Dragees nach der Magenpassage verhindert und duroh eine
langsame Freisetzung des Wirkstoffes die Verträglichkeit soweit erhöht, daß die
üblicherweise beobachteten Nebenreaktionen (z. B.
-
Erbrechon) nicht mehr in Erscheinung tretend Bei dem verwendeten Schellack
handelt es sich um einen wohlbekannten und toxikologisch völlig unbedenklichen Hilfsstoff.
Die Tatsache, daß bereits die einzelnen Partikel des fein verteilten Wirkstoffs
mit Schellack überzogen sind, führt dazu. daß die Vfjr träglichkeit praktisch auch
dann erhalten bleibt, wenn die
Deckt dos Dragees Fehlotellen besitzt
oder zerstört wurde.
-
Bs ist ferner möglich, das erfindungsgemäße Prinzip zu variieren,
indem man den Wirkstoff zuerst mit übliohen Rilfs- oder Füllstoffen mischt, das
erhaltene Pulver mit Schellack überzieht und dann zu Kernen preßt. Ferner ist es
möglich1 den Zusatz der Hilfs- und/oder Füllstoffe nach dem Überziehen des Wirkstoffes
und vor dem Pressen vorzunehmen. Schließlich kann vor1 während oder nach dem Überziehen
eine Granulation erfolgen.
-
Gegenstand der Erfindung ist demnach ein Verfahren zur Herstellung
von oral verträglichen Arzneimittelzubereitungen mit Resorptionsverzögerung, dadurch
gekennzeichnet, daß man a) den fein verteilten Wirkstoff oder ein den fein verteilten
Wirkstoff erhaltendes Gemisch mit Schellack überzieht, b) das so erhalteno Pulver
bzw. Granulat, gegebenenfalls unter Zusatz weiterer Hilfs- und oder Füllstoffe,
zu Kernen preßt, c) die Kerne mit einer magensaftresistenten Schicht und, falls
gewünscht, d) mit einer wasserlöslichen Deckschicht überzieht.
-
Daa Überziehen des fein verteilten Wirkstoffes erfolgt in üblicher
Weise. Man kann etwa den Schellack in einem Lösungsmittel lösen, den Wirkstoff mit
einer Lösung durchfouchtcn,
gut mischen, das Lösungsmittel entfernen
und gewünschtenfalls sieben0 Das Lösungsmittel sollte in jedem Palle so ausgewählt
werden, daß es den Schellack gut löst, daß aber der Wirkstoff darin unlöslich bzw.
schwer löslich ist, Von Dieser Bedingung abgesehen, ist die Wahl des Lösungsmittels
nicht kritisch. Beispielsweise sind als I. ösungsmittel niedere Alkohole wie Methanol,
Äthanol oder Isopropanol geeignet.
-
Die Menge des verwendeten Schellacks beträgt etwa 2 bis 1Q As vorzugsweise
4-6 % bezogen auf den Wirkstoff bzw. auf das den Wirkstoff enthaltende Gemisch.
Die Vermischung des Wirkstoffes mit der Schellacklösung kann in üblicher Weise,
etwa durch Kneten oder RUhren erfolgen. Die Schellack-Lösung kann auch durch Besprühen
aufgetragen werden. Auch die Entfernung des Lösungsmittels wird 9n an sich bekannter
Weise vorgenommen, ettva durch Erwärmen und/oder durch Anwendung von verminderter
Druck0 Man kann, wie gesagt, bereits vor dem Überziehen den Wirkstoff mit Hilfs-
und/oder Füllstoffen vermischen; es ist Jedoch in der Regel zweckmäßiger, erst nach
dem Vorgang des Uberziehens solche Hilfs- und/oder Füllstoffe zuzusetzen. Als Hilfs
und Füllstoffe werden die üblichen verwendet, Es kommen solche organischen oder
anorganischen Stcffe in Frage, die für die orale Applikation geeignet und pflysiologisch
verträglich sind. Sic dürfen weder mit den Wirkstoff noch mit Schellack in Reaktion
treten und sollen auch den Schellacküberzug nicht auflösen.
-
Goeignet sind beispielsweise Zucker, wie Rohx-, Trauben-, odor Milchzucker;
Stärko, wie Mais Weizen-, Kartoffolodor Reisetärke; Cellulose und Cellulosederivate
wie Methyl-, Äthyl-, $Hydroxyäthyl-, Hydroxyprepyl-, Hydroxyprop6ylmethyl-, CarBoxymethylcellulose
; Dextrin ; Agar-Agar; Talk; Calcium-oder Magnesiumstearat. Die Geschwindigkeit
der Abgabe des Wirkstoffes kann auch reguliert werden durch Zusatz von wassor-bzw.
slkaliunlöslichen oder schwer bzw. unverdaubaren Füllstoffen, die physiologisch
verträglich sein müssen, z. Bo Bariumsulfat, Tricalciumphosphat, Oalciumoarbonat,
hochschmelzende Wachoe, Zein, gehärtetos Rizinusöl. Ferner können die Ublichen Ennaervierungs-,
Stabilisierungs- oder Netzmittel, au#erdom Salze oder Puffersubstanzen zugesetzt
werden.
-
Es ist möglich, das erhaltene Pulver, das den überzogenen Wirkstoff
und gegebenenfalls Hilfs- und/oder Füllstoffe enthält, vor der Pressung zu granulieren.
Man kann auch die Hilfs- und/ oder Füllstoffe vor der Zugabe zum Wirkstoff einzeln
oder im Gemisch granulieren und das Granulat dem Wirkstoff zusetzen.
-
Die Pressung der erhaltenen Kerne erfolgt mit Hilfe der übliegen Pressen
oder Tablettiermaschinen, beispielsweise mit Hilfe von Exzenter- oder Rundläufertablettiermaschinen
in der Weise, daß presslinge mit beiderseits stark gewölbter Oberfläohe resultieren.
Die so erhaltenen Kerne werden anschlie#end mit einer magensaftresistenten Schicht
überzogen. Als magensaftresistente Überzüge kommen vor allem Celluloseacetatphthalat
und
Celluloseacetatsuocinat in Frage, ferner Mischpolynorisate aus Styrol und Maleinsäureanhydrid
odor aua Styrol, Maleinsäure-butyl-halbester und geringen Mengen Acrylsäure oder
aus Styrol oder Methacrylsäure wird Vinylpyridin oder aus Maleinsäureanhydrid und
Vinylmethyläther; Keratin, Zein, gohärtete Gelatine. Es ist ferner möglich9 als
magensaftresistenten Überzug ebenfalls Schellack zu verwenden. Die Aufbringung der
magensaftresistenten Schicht erfolgt in an sich bekannter Weise. Man bedient sich
dabei der üblichen Lösungsmittel, zo B. Methanol, Äthanol, Isopropanols Methylenchlorid,
Chloroform0 Falls gewünscht, etwa aus Geschmacksgründen, können die arc haltenen
lacktabletten zusätzlich mit einer wasserlöslichen Deckschicht überzogen werden,
etwa mit einem der üblichen Drageeüberzüge auf Zuckerbasis. Natürlich ist es ferner
mög lich, weitere Schichten, wie eine Pigmentschicht odor auch mehrere Lackschichten,
die gegebenenfalls von Isolierschichtunterbrochen sein können, aufzutragen.
-
Beispiel 1 Dehydroemetin-Dragees a) Herstellung des mit Schellack
präparierten Dehydroemetindihydrochloride: 300 ml Methanol werden auf eine Temperatur
von ca. 50° gebracht und anschlie#and 50 g eines pharmazeutisch reinen Schellacks
hinzugegeben. Unter Umrühren wird solange weiter erhitzt, bis der gesamte Schellack
gelöst ist.
-
1 kg Dehydroemetin-dihydrochlorid wird mit der Schellckldsung gut
durchfeuchtet und anschließend bei 50 - 600 oder unter vermindertem Druck bei etwa
300 getrocknot.
-
Das getrocknete Produkt wird anschließend durch ein Siob mit 64 Maschen/cm2
gegeben. b) Herstellung der Drageekerne: Das nach a) gewonneno Produkt (1,05 kg)
wird mit 5,0kg Lactose-Granulat gemischt. Das Lactose-Granulat wizd in der Weise
gewonnen, daß man Lactose mit einem 1 %igon wässerigen Carboxymethylcellulose-Kleister
durchfeuchtet, durch ein Sieb gibt und anschließend trocknet.
-
Die Lactose-Granulat-Dehydroemetin-dihydrochlorid-Mischung wird danach
mit 450 g Talk gemischt, ao daß ein Endgewicht von 6,5 kg resultiert.
-
Anschlie#end werden auf einer Exzenter-Tablettiwermaschine (Hubgeschwindigkeit
10-15/Min.) Drageckerne mit einem Einzelgewicht von 0,065 g und oinem Durchmesser
von 6 am
mit starker Wölbung gepre#t. Bei dieser Arheitsweise erhält
man Kerne mit einem Durchmesser von 6 mm, einer Höhe von 2,2 ° 22 2,3 ein und einem
10-Stück-Gewicht von 0,65 gO Die Kerne zerfallen in Wasser von 370 innerhalb von
5 - 10 Minuten. c) Aufbringung der magensaftresistenten Schutzdocke und Dragierung:
Die unter b) erhaltenen 6,5 kg Dehydroemetin-Kerne werden in einem Drageekessel
unter kontinuierlichem Rotieren allmählich nit 7 kg einer Lösung versetzt, die wie
folgt zusammengesetzt ist: Cellulosoacetatphthalat 0,70 kg Rizinusöl 0,05 kg Chloroform
5,0 kg Methanol 1,25 kg Die Aufbringung erfolgt in 20 - 25 Aufträgon, bei dener
Jeweils 300 - 350 g der Lbsung eingesetzt werden. Anschlie#end wird mit künstlichem
Magensaft (USP XVI, pH 1.2) die Magensaftresistenz über einen Zeitraum von 1 und
2 Stunden überprüft.
-
Danach wird in üblicher Weise eine Zucker-Pigment-Schicht (Drageedocke)
aufgebracht. Die Dragierung wird solanGe durchgeführt, bis Dragees mit einem Gewi.
chr ; von 120-125 mg resultieren. Der Durchmesser dieser Drageen beträgt 6,7 6,82
und die Höhe 2,9 - 3,1 mm.
-
Au#er der beschriebenen Prüfung auf Magensaftresistens in künstlichem
Magensaft können die Verdauungseigenschaftem in beatimmten Abständen durch Verwendung
natürlicher Verdauungasäfte überprüft werden. 1
0,05 g gepre#t.
In verwendet hierzu Rundläufer-Tablettiermaschinen mit einer Werkzeugausrüstung
von 21 Stempeln, die oincn Durchmesser von 6 mm und Drageewölbung aufweisen. Man
stellt die Umdrehungs,rreschmindiglreit der Maschine auf 10 12/Um. ein und kontrolliert
laufend die Einzelgewichte der Pre#linge. c) Aufbringung der magensaftresistenten
Schutzdecke und Dragierung: Die erhaltenen 50 kg Drageckerne werden allmählich mit
42 kg einer Celluloseacetatphthalat-Lösung folgender Zusammensetzung versetzt: Celluloseacetatphthalat
4,2 kg rizinusöl 093 kg Chloroform 30,0 kg Methanol 7,5 ke Die Aufträge werden in
der Weise ausgeführt, daß man ou, 20 mal ein Volumen von etwa 2 Liter aufbringt.
Die resultierenden Kerne werden anschlie#end der im Beispiel 1 beschriebenen Verdauungsprüfung
unterzogen.
-
Die mit der magensaftresistenten Schicht versehenen Xerno werdon
anschließend in einem zweiten Dragoelaeesel, uer zuvor mit einer Zuckerschicht ausgekleidet
wurde, in der übhohen Weise mit Pigmentsirup verzuckert. Der Dragierprozess wird
solange durchgeführt, bis Dragses mit einem Einzelgenicht von 100 mg resultioren.
-
Man. erhält 1 Million Dragees, die je 10 mg Emetin-dihydrochlorid
enthalten.
-
Nan erhält Dragees, die Je 10 mg Dehydroemetin-dihydrochlorid enthaltsn.
-
Beispiel 2 Emetin-Dragees. a) Herstellung des mit Schellack präparierten
Emetin-dihydrochlorids: 500 g Schellack werden in 2,5 kg Methanol unter Erwärmung
auf einem Wasserbad unter kontinuierlich cm Rühren aufgelöst 10 kg Emetin-dihydrochlorid
worden mit dieser Lösung durchfeuchtet und anschlie#end in einer V2A-Knetapparatur
bei normalem Druck ca, 10 Ninuton lang gleichmä#ig durchgeknetet. Anschließend wird
das Lösungsmittel unter vermindertem Druck und kontinuierlichem Kneten langsam ontfernt.
-
Danach wird durch ein Sieb von 64 Maschen/cm2 gesiebt. b) Herstellung
der Drageekerne : 35 kg Lactose wird unter Verwendung einea 0,7 igon wässerigen
Methylcellulose-Kleisters zu einem Granulat verarbeitet. Dieses Granulat wird mit
dem nach a) hergestellten Produkt sowie mit 500 g Magnesiumstearat und 4 kg Talk
in enem Kubus- oder Doppelkegelmischer ca. 20 Minuten lang gemischt und nach dem
ioben durch ein Sieb mit 25 Masohen/cm2 zu Drageckernen ait einem Einzelgewicht
von