CS207455B2 - Method of preparation of the new therapeutic mixture - Google Patents

Method of preparation of the new therapeutic mixture Download PDF

Info

Publication number
CS207455B2
CS207455B2 CS773204A CS320477A CS207455B2 CS 207455 B2 CS207455 B2 CS 207455B2 CS 773204 A CS773204 A CS 773204A CS 320477 A CS320477 A CS 320477A CS 207455 B2 CS207455 B2 CS 207455B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
formula
compounds
polyvinylpyrrolidone
hydroxy
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
CS773204A
Other languages
English (en)
Inventor
Hans Buehlmann
Dieter Welzel
Original Assignee
Sandoz Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sandoz Ag filed Critical Sandoz Ag
Publication of CS207455B2 publication Critical patent/CS207455B2/cs

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • C07D519/02Ergot alkaloids of the cyclic peptide type
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/48Ergoline derivatives, e.g. lysergic acid, ergotamine
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06Antianaemics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Vynález popisuje výrobu nové terapeutické směsi, obsahující sloučeniny obecného vzorce I
ve kterém
R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, s výjimkou terc.butylové skupiny,
Ri představuje methylovou, ethylovou nebo isopropylovou skupinu,
Rz znamená isopropylovou, sek.butylovou, isobutylovou nebo benzylovou skupinu a
X představuje atom vodíku nebo methoxyskupinu, a Etilefrin, jakož i farmaceuticky upotřebitelné nosné látky nebo ředidla.
Výraz „sloučeniny obecného vzorce I a
Etilef in“ zahrnuje rovněž farmaceuticky u2 potřebitelné soli těchto látek. Farmaceuticky upotřebitelnými solemi se míní takové soli, které nemají značně vyšší toxicitu než odpovídající volné báze. Jako příklady takovýchto solí je možno uvést methansulfonáty, maleáty nebo tartráty sloučenin obecného vzorce I a hydrochlorid ,a sulfát Etilefrinu.
Výhodnými sloučeninami Obecného vzorce I jsou dihydroergotamin, 6-nor-6-isopropyl-9,lO-dihydro-2/3‘-methyl-5a‘-benzyl-ergopeptin a dihydroergovalin. Názvem Etilefrin se označuje 2-[ (ethylamino) methyl ]-3-hydroxyfenylmethanol vzorce II
HOCHCH^NHC^Hs·
A (ii)
Farmaceuticky upotřebitelná ředidla a nosné látky zahrnují například polyvinylpyrrolidon a želatiny, kluzné látky, jako například kyselinu stearovou, stearát horečnatý a mastek, plnidla jako například lak207455 tózu a uhličitan vápenatý, látky způsobující rozpad tablet jako· například škroby a kyselinu algin-ovou, jakož i chuťové· přísady a· barviva.
Předmětem· vynálezu je způsob výroby shora· uvedené terapeutické směsi, který obecně spočívá v tom, že se sloučeniny obecného vzorce I zpracují s polyvinylpyrrolidonem na pevnou hmotu, která se smísí s Etilefrinem. V /daném případě se Etilefrin s výhodou nachází ve formě granulátu, společně s výše jmenovanými farmaceuticky upotřebitelnými přísadami, například s laktázou, škroby a želatinou.
V souhlase s vynálezem se účelně postupuje tak, že se sloučeniny obecného vzorce I nejprve smísí s polyvinylpyrrolidonem. Tímto pzlyvinylpyrroiidznem je nerozvětvený polytN-vinyl^-pyrrolidon) se střední molekulovou hmotností od 10 000 do 100 000, s výhodou od 11 500 do· 40 000, zejména 25 000. K směsi se popřípadě přidávají ještě farmaceuticky upotřebitelné přísady jako smáčedla, například estery polyethylenglykolu s mastnými kyselinami, zejména polyethylenglykol-stearát, jakož i stabilizátory, například kyseliny, zejména kyselina methansulfonová, maleinová a vinná, k . nastavení pH pod hodnotu 7, s výhodou na hodnotu 4 až 5. Hmotnostní podíl sloučenin obecného vzorce I v polyvinylpyrrolidonu má v daném případě účelně být 1 až 30, s výhodou 5 až 15 % hmotnostních.
Směs se rozpustí ve vhodném rozpouštědle, například v nižším· alkoholu, jako· v methanolu nebo ethanolu, při zvýšené teplotě, zejména při teplotě 30 až 80 °C, s výhodou 40 až 70 °C. Po úplném· rozpuštění (čirý roztok) se rozpouštědlo odpaří při teplotě 50 až 80 °C, s výhodou 40 · až 70 °C, a to· teprve za normálního tlaku a pak ve vakuu. , V daném případě je možno· postupovat tak, že se při přípravě roztoku použije pouze část polyvinylpyrrolidonu, popřípadě dalších přísad, a zbývající část polyvinylpyrrolidonu, popřípadě dalších přísad, se přidá během odpařování roztoku. Po úplném· odpaření roztoku vznikne čirá kapalina, která při teplotě místnosti (15 až 25 °C) ztuhne. Pevný zbytek se obvyklým způsobem rozemele na jemný prášek, , který se pak dosuší ve vakuu při teplotě cca 30 °C k úplnému odstranění rozpouštědla.
Dosušený produkt se pak smísí s odpovídajícím množstvím Etilefrinu, který je s výhodou ve formě granulátu a s· farmaceuticky pomocnými látkami, obvykle používanými k přípravě granulátů.
Hmotnostní poměr sloučenin obecného vzorce I k Etilefrinu ,v terapeutické směsi podle vynálezu se má účelně pohybovat od 1:5 · do 1:15 a zejména má činit 1:10.
Alternativně je · možno· terapeutické směsi podle vynálezu připravit tak, že se jedna z · obou výše jmenovaných složek společně s jednou nebo· několika farmaceuticky upotřebitelnými přísadami převede na granulát a tento granulát se pak smísí s' druhou komponentou.
Tento· alternativní postup se s výhodou provádí tak, že se jedna ze složek o· sobě známým způsobem převede na granulát · a tento granulát se smísí s druhou složkou, popřípadě společně s dalšími běžnými farmaceutickými přísadami, čímž se získá pevná směs vhodná k plnění kapslí · · a k · lisování tablet. Je-li to· žádoucí, lze , před smísením obě komponenty převést na granuláty.
Nová terapeutická směs sloučenin obecného vzorce I a Etilefrinu, vyráběná způsobem podle vynálezu, · se vyznačuje potencovaným účinkem na zvýšení tónu velkých cév. Přírůstek objemového· koeficientu elasticity E‘ (viz M. Echt a L. Lange, „Das Orthostasesyndrom”, 5. Rothenburger Gesprách, st. 109, F. K. Schattauer Verlag), docílený synergismem sloučenin obecného· vzorce I a Etilefrinu, činí v průměru více než 500 %. Takovéto zvýšení tónu nelze aplikací jednotlivých, shora uvedených sloučenin samostatně dosáhnout.
Na základě shora uvedeného příznivého· účinku je možno terapeutickou směs podle vynálezu používat k léčbě orthostatických a hypotonních oběhových poruch.
Příznivých účinků při léčbě orthostatických a hypotonních oběhových poruch ' se dosahuje orálním podáním terapeutické směsi podle vynálezu v denní dávce odpovídající 0,5 až 5 mg sloučenin . obecného· vzorce 1 a 5 až 50 mg Etilefrinu. Zvlášť výhodná je směs 2 mg dihydroergotamin-methansulfonátu a 20 mg Etilefrin-hydrochloridu, která se má podávat dvakrát denně.
Vynález · popisuje rovněž lékové formy směsi podle vynálezu, vhodné k orálnímu podání jako· například tablety, tvrdé želatinové kapsle, měkké želatinové kapsle a dražé. Tyto· lékové formy se vyrábějí o sobě známým způsobem za použití známých organických nebo anorganických pomocných látek jako· jsou například pojidla (například želatina a polyvinylpyrrolidon), kluzné látky (například kyselina stearová, stearát hořečnatý a mastek), plnidla (například· laktóza a uhličitan vápenatý), činidla způsobující rozpad tablet (například škroby a · alginová kyselina) a popřípadě ještě chuťových přísad a barviv.
Výhodné složení tablet je následující:
Etilefrin-hydrochlorid 20,0mg dihydroergotamin-methansulfonát 2,0mg kyselina křemičitá 1,0m'g želatina 1,0mg kukuřičný škrob 12^,,3mg polyvinylpyrrolidon 1:1,,3mg mastek 17,0mg prášková celulóza 27,0mg mléčný cukr 89,4mg
180,0 mg
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.
Příklad 1
Směsi k orálnímu podání
Postup 1:
a) Preparát z dihydroergotamin-meth-ansulfonátu a polyvinylpyrrolidonu
Do baňky o· objemu 4 litry se předloží 34,6 g dihydroeigotaminmehiansulf-onátu,
195,4 g po-lyvinylpyrrolidonu (střední molekulová hmotnost 25 000 j a 500 ml methanolu, baňka se napojí na rotační odpařovák a· otáčí se v lázni o· teplotě 60 °C tak dlouho, až obsah baňky přejde na čirý roztok.
Z roztoku se za sníženého tlaku (cca 33,33 kPa) při teplotě lázně 60 °C oddestiluje tolik methanolu, až zbytek dosáhne sirupovité konzistence. Tato· hmota se přenese do odpařovací misky, kde se ponechá při teplotě místnosti asi 2 hodiny, pak se cca 12 hodin suší ve vakuové sušárně při teplotě 30 °C za· tlaku cca 133,3 Pa, načež se rozemele a dosuší.
b) Granulát z Etilefrin-hydrochloridu
V planetové míchačce se smísí 346,0 g Etilefrin-hydrochlo-ridu s 650,8 g mléčného· cukru a 110,4 g kukuřičného škrobu, tato směs se rovnoměrně provlhčí roztokem 17,3 gramu želatiny v 70 g vody, granuluje se sítem o· velikosti ok 1,3 mm a pak ,se 12· hodin suší v sušárně při teplotě · 50 C'C. Vysušený granulát se proseje sítem o· velikosti ok 1,0 mm.
• cj Míšení
230· g preparátu připraveného v odstavci a) a 1124,5 g granulátu připraveného v odstavci b) se v míchačce s volným pádem materiálu mísí spolu s 895,0 g mléčného cukru, 86,5 g kukuřičného škrobu, 467,0 g práškové celulózy, 294,0 g mastku a 17,0 g kyseliny křemičité až do vzniku homogenní směsi. Takto získaná směs se ve farmaceutickém · lisu zpracuje na tablety o· hmotnosti 180 mg.
Postup 2:
1124,5 g granulát připaaveného1 podle postupu lb) se v míchačce mísí s 34,6 g dihydroergotamin-methansulfonátu, 895,0 g mléčného cukru, 86,5 g kukuřičného' škrobu, 662,4 g práškové celulózy, 294,0 mastku a 17,0 g kyseliny křemičité až do vzniku homogenní směsi. Takto získaná směs se ve farmaceutickém lisu zpracuje na tablety o· hmotnosti 180 mg.
P ř í k 1 a d 2
Směs k orálnímu podání
Dobře účinná směs k orálnímu podání se získá tak, že se při postupu podle příkladu 1 nahradí dihydroergotamin-methansulfonát ekvivalentním, množstvím 6-nor-6-isopropyl-9,10-dihydro-23‘-methyl-5ať-bvnzyl-ergopeptin-methansulfonátu, popřípadě dihydrovrgovalin-mvthansulfonátu.

Claims (5)

  1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU
    1. Způsob výroby nové terapeutické směsi obsahující sloučeniny obecného· vzorce I
    - (vtllylaminomeIhyl) be^:^]^lalkohol, popřípadě jeho· soli, spolu s farmaceuticky upotřebitelnými · nosnými látkami nebo· ředidly, vyznačující se tím, že se sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I, popřípadě jejich soli, spolu s nvrozvětvvným polyvinylpyrroUdonem, přičemž podíl sloučeniny obecného vzorce I v polyvinylpyrroli^donu činí 1 až 30 % hmotnostních, při teplotě 30 až 80 °C rozpustí v nižším alkoholu, například v ethanolu, roztok se odpaří, zbytek se rozemele na jemný prášek, který se smísí s m-hydroxy-a- (ethylam-ino-methyl j benzylalkoholem v hmotnostním poměru sloučenin obecného· vzorce I k m-hydroxy-a-(vthylaminomeIhyУ)benzylalkoholu 0,5 až 5:5 až 50.
  2. 2. Způsob podle bodu 1 vyznačující se tím, že se k získané terapeutické směsi · přidají farmaceuticky upotřebitelné nosné látky nebo ředidla.
  3. 3. Způsob podle bodu 1 vyznačující se tím, že m-hydroxy-a.-(vthylammomethyl j benzylalkohol se použije ve formě granulátu.
  4. 4. Způsob podle bodu 2 vyznačující se tím, že se jako farmaceuticky upotřebitelné nosné látky nebo- ředidla použijí želatina nebo/a ve kterém
    R znamená atom vodíku nebo· alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, s výjimkou terc.butylové skupiny,
    Ri představuje methylovou, ethylovou nebo· isopropylovou skupinu,
    Rz znamená ^sopropyfovou, sek.butylovou, isobutylovou nebo benzylovou skupinu a
    X představuje -atom vodíku nebo· methoxyskupinu, nebo· jejich soli a m-hydroxy-a207455 polyvinylpyrrolidon nebo/a kyselina stea-rová nebo/a stearát horečnatý nebo/a mastek nebo/a laktóza nebo/a uhličitan vápenatý nebo/a škrob nebo/a alginová kyselina.
  5. 5. Způsob podle bodů 1, 2 a 4 vyznačující se tím, že se použije sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R a Ri znamenají vždy methylovou skupinu, X představuje atom vodíku a R2 znamená benzylovou skupinu.
CS773204A 1976-05-17 1977-05-16 Method of preparation of the new therapeutic mixture CS207455B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19762621906 DE2621906A1 (de) 1976-05-17 1976-05-17 Neue therapeutische mischung und verfahren zu deren herstellung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS207455B2 true CS207455B2 (en) 1981-07-31

Family

ID=5978199

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS773204A CS207455B2 (en) 1976-05-17 1977-05-16 Method of preparation of the new therapeutic mixture

Country Status (22)

Country Link
JP (1) JPS52139730A (cs)
AT (1) AT366574B (cs)
AU (1) AU513718B2 (cs)
BE (1) BE854694A (cs)
CA (1) CA1088865A (cs)
CS (1) CS207455B2 (cs)
DE (1) DE2621906A1 (cs)
ES (1) ES458819A1 (cs)
FR (1) FR2351657A1 (cs)
GB (1) GB1565447A (cs)
GR (1) GR72995B (cs)
HK (1) HK3283A (cs)
HU (1) HU175167B (cs)
IE (1) IE45197B1 (cs)
IL (1) IL52101A (cs)
MY (1) MY8400062A (cs)
NL (1) NL177981C (cs)
NZ (1) NZ184111A (cs)
PH (1) PH20257A (cs)
PT (1) PT66552B (cs)
SE (1) SE425545B (cs)
ZA (1) ZA772935B (cs)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2935515A1 (de) * 1979-09-03 1981-03-19 Fa. Dr. Willmar Schwabe, 7500 Karlsruhe Arzneipraeparat
JPH0227013U (cs) * 1988-08-10 1990-02-22
IL145550A0 (en) 1999-03-26 2002-06-30 Pozen Inc High potency dihydroergotamine compositions

Also Published As

Publication number Publication date
GB1565447A (en) 1980-04-23
NZ184111A (en) 1980-02-21
JPS52139730A (en) 1977-11-21
IL52101A (en) 1980-01-31
ZA772935B (en) 1979-01-31
FR2351657A1 (fr) 1977-12-16
PT66552B (en) 1979-09-03
MY8400062A (en) 1984-12-31
IE45197B1 (en) 1982-07-14
SE7705340L (sv) 1977-11-18
CA1088865A (en) 1980-11-04
NL177981C (nl) 1986-01-02
IE45197L (en) 1977-11-17
JPS628413B2 (cs) 1987-02-23
AU513718B2 (en) 1980-12-18
SE425545B (sv) 1982-10-11
HK3283A (en) 1983-01-20
DE2621906A1 (de) 1977-12-01
ES458819A1 (es) 1978-08-01
GR72995B (cs) 1984-01-24
NL177981B (nl) 1985-08-01
PH20257A (en) 1986-11-14
PT66552A (en) 1977-06-01
IL52101A0 (en) 1977-07-31
AT366574B (de) 1982-04-26
NL7705306A (nl) 1977-11-21
DE2621906C2 (cs) 1988-04-21
BE854694A (fr) 1977-11-16
ATA347677A (de) 1981-09-15
FR2351657B1 (cs) 1980-01-18
HU175167B (hu) 1980-05-28
AU2516977A (en) 1978-11-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL217835B1 (pl) Preparat farmaceutyczny zawierający sól wapniową atorwastatyny, sposób wytwarzania tego preparatu i jego zastosowanie do leczenia hipercholesterolemii i hiperlipidemii
SK286562B6 (sk) Kryštalická forma A omeprazolu, kompozícia a farmaceutický prípravok s jej obsahom, spôsob jej prípravy a jej použitie
US4226861A (en) N-Lower-alkyl 3-phenoxy-1-azetidinecarboxamides
JPH0825879B2 (ja) 抗うつまたは抗パーキンソン病薬
PL197545B1 (pl) Sposób wytwarzania preparatu farmaceutycznego, zawierającego jako substancję czynną tolperyzon lub jego sól, do podawania doustnego, o przedłużonym uwalnianiu substancji czynnej
CS208661B2 (en) Method of making the n-/2-phenyl-2-hydroxyethyl/-1,1-dimethyl-3-phenylpropylamin derivatives
CZ20002392A3 (cs) Léčivo pro léčbu obezity a farmaceutický prostředek k tomuto účelu
CA2321369C (en) Dosing regimens for lasofoxifene
SK281193B6 (sk) Tableta so zlepšenou biodostupnosťou účinnej látky, kyseliny klodrónovej, spôsob jej výroby a použitie mikrokryštalickej celulózy
US7955620B2 (en) Stable oral composition
KR20140111044A (ko) 구연산아일데나필 결정 형태 o 및 그의 제조방법과 용도
CS207455B2 (en) Method of preparation of the new therapeutic mixture
US6482417B2 (en) Stable pharmaceutical formulation comprising torsemide modification II
JP2002532429A (ja) 薬学的処方物
CZ287563B6 (en) Pharmaceutical preparations for treating hyperglycemia
EP1880992A1 (en) Stable modifications of tegaserod hydrogen maleate
MXPA02000033A (es) Polimorfos de un diclorhidrato cristalino de azobiciclo (2, 2, 2)oct-3-ilamina y sus composiciones farmaceuticas.
KR100476606B1 (ko) 결정질 아자비시클로(2,2,2)옥탄-3-아민 시트레이트의다형체 및 그의 제약 조성물
US20050069584A1 (en) Diphenhydramine tannate solid dose compositions and methods of use
US3155584A (en) Compositions and method of inhibiting monoamine oxidase and treating hypertension
CS246078B2 (en) Method of production of pyroxycame salts with base deposited on pharmaceutically accepted carrier
US3993778A (en) Anti-ulcerogenic pharmaceutical compositions containing a 2-amino-3,5-dibromo-benzylamine and method of use
HU192050B (en) Process for production of medical preparative containing co-dergocrin and one piridin-dicarbonic acid diesthertype calcium-antagonist
US6784315B2 (en) Stilbene derivative crystal and method for producing the same
SK11695A3 (en) Use of 3-benzoyl-3,7-diazobicyclo£3,3,1| nonane compounds as antiarhytmic effective medicament and method of its production