PL188558B1 - Sole L(-)karnityny i alkanoilo L(-)karnityn, sposób ich wytwarzania i kompozycje farmaceutyczne zawierające takie sole - Google Patents
Sole L(-)karnityny i alkanoilo L(-)karnityn, sposób ich wytwarzania i kompozycje farmaceutyczne zawierające takie soleInfo
- Publication number
- PL188558B1 PL188558B1 PL97330189A PL33018997A PL188558B1 PL 188558 B1 PL188558 B1 PL 188558B1 PL 97330189 A PL97330189 A PL 97330189A PL 33018997 A PL33018997 A PL 33018997A PL 188558 B1 PL188558 B1 PL 188558B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- salt
- carnitine
- alkanoyl
- salts
- alkanoyl group
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 76
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 18
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 title claims description 15
- 239000002689 soil Substances 0.000 title 1
- PHIQHXFUZVPYII-UHFFFAOYSA-N carnitine Chemical compound C[N+](C)(C)CC(O)CC([O-])=O PHIQHXFUZVPYII-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 29
- 239000002002 slurry Substances 0.000 claims abstract description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N galactaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims abstract description 17
- DSLZVSRJTYRBFB-UHFFFAOYSA-N Galactaric acid Natural products OC(=O)C(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- -1 alkanoyl L(-)carnitine Chemical compound 0.000 claims abstract description 14
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 6
- 238000007711 solidification Methods 0.000 claims abstract description 6
- 230000008023 solidification Effects 0.000 claims abstract description 6
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 claims abstract description 5
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 claims abstract description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims abstract description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 16
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 9
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 7
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 claims description 6
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 6
- RDHQFKQIGNGIED-MRVPVSSYSA-N O-acetyl-L-carnitine Chemical compound CC(=O)O[C@H](CC([O-])=O)C[N+](C)(C)C RDHQFKQIGNGIED-MRVPVSSYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 claims description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 229940068682 chewable tablet Drugs 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 claims description 3
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 1
- 239000011805 ball Substances 0.000 claims 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 claims 1
- 229940023488 pill Drugs 0.000 claims 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 abstract description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 9
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 6
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 5
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 5
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N (R)-carnitine Chemical compound C[N+](C)(C)C[C@H](O)CC([O-])=O PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960004203 carnitine Drugs 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 4
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 235000013373 food additive Nutrition 0.000 description 3
- 239000002778 food additive Substances 0.000 description 3
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229920000715 Mucilage Polymers 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 2
- FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N diethyl phthalate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 235000013402 health food Nutrition 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 244000303040 Glycyrrhiza glabra Species 0.000 description 1
- 235000006200 Glycyrrhiza glabra Nutrition 0.000 description 1
- 235000017443 Hedysarum boreale Nutrition 0.000 description 1
- 235000007858 Hedysarum occidentale Nutrition 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 208000019914 Mental Fatigue Diseases 0.000 description 1
- 235000006679 Mentha X verticillata Nutrition 0.000 description 1
- 235000002899 Mentha suaveolens Nutrition 0.000 description 1
- 235000001636 Mentha x rotundifolia Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GAMPNQJDUFQVQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid;phthalic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O GAMPNQJDUFQVQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical group 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 238000003912 environmental pollution Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 235000012041 food component Nutrition 0.000 description 1
- 239000005417 food ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical compound C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001947 glycyrrhiza glabra rhizome/root Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 229960001518 levocarnitine Drugs 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 235000020905 low-protein-diet Nutrition 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 239000006082 mold release agent Substances 0.000 description 1
- 235000016337 monopotassium tartrate Nutrition 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- KYKNRZGSIGMXFH-ZVGUSBNCSA-M potassium bitartrate Chemical compound [K+].OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O KYKNRZGSIGMXFH-ZVGUSBNCSA-M 0.000 description 1
- 229940081543 potassium bitartrate Drugs 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000010891 toxic waste Substances 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 230000036642 wellbeing Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C229/22—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated the carbon skeleton being further substituted by oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/235—Saturated compounds containing more than one carboxyl group
- C07C59/245—Saturated compounds containing more than one carboxyl group containing hydroxy or O-metal groups
- C07C59/285—Polyhydroxy dicarboxylic acids having five or more carbon atoms, e.g. saccharic acids
Abstract
1. Sól o wzorze (I): © w którym R oznacza atom wodoru lub grupe alkanoilow a o prostym lub rozgalezionym lancuchu majaca od 2 do 12 atomów wegla. 5 Sposób wytwarzania soli o wzorze (I): w którym R oznacza atom wodoru lub grupe alkanoilowa o prostym lub rozgalezionym lancuchu majaca od 2 do 12, zwlaszcza od 2 do 5 atomów wegla, znamienny tym, (a) ze sól wewnetrzna L(-)kamityny lub sól wewnetrzna alkanoilo L(-)kamityny, w której grupa alkanoilowa jest taka, jak okreslono poprzednio, miesza sie w temperaturze pokojowej z woda w ilosci 10-30% otrzymujac paste lub pólplynna papke, (b) do papki w temperaturze pokojowej dodaje sie kwas sluzowy w ilosci molowej która stanowi jedna druga molowej ilosci soli wewnetrznej L(-)karnityny lub poprzednio podanej soli wewnetrznej alkanoilo L(-)kamityny i dokladnie miesza otrzymana mieszanine reakcyjna, (c) przeprowadza sie zestalanie/odwadnianie mieszaniny reakcyjnej pozostawiajac mieszanine reakcyjna na po- wietrzu o wzglednej wilgotnosci nie wyzszej niz 50% lub przyspieszajac zestalanie/odwadnianie przez suszenie w suszarce, (d) ewentualnie miele sie zestalona mieszanine reakcyjna.2 188 558 PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku są trwałe, niehigroskopijne sole L(-)kamityny i alkanoilo L(-)kamityn, sposób ich wytwarzania i stałe, do podawania doustnego kompozycje farmaceutyczne zawierające takie sole.
Sole te są przydatne jako takie do wytwarzania stałych kompozycji farmaceutycznych, które mogą być stosowane doustnie w formie pigułek, tabletek, tabletek do żucia, kapsułek, granulek, proszków i tym podobnych, w których L(-)kamityna lub alkanoilowe pochodne L(-)kamityny, ewentualnie formułowane ze stosowanymi farmaceutycznie dopuszczalnymi zarobkami stanowią składnik aktywny.
Te trwałe, niehigroskopijne sole ułatwiają także wytwarzanie stałych kompozycji które mogą zawierać inne aktywne składniki, na przykład, składniki o działaniu odżywczym i/lub dietetycznym. Kompozycje te podawane doustnie stanowią najkorzystniejszą formę stosowaną do podawania olbrzymiej grupie użytkowników i są coraz szerzej wykorzystywane jako zdrowa żywność, żywność medyczna lub żywność na rynku środków odżywczych. Powyższe określenia nie są jeszcze rygorystycznie i poprawnie zdefiniowane ale oznaczają pożywienie lub składniki żywnościowe, takie jak dodatki pokarmowe, produkty dietetyczne, produkty energetyczne i tym podobne, to znaczy są to preparaty, które nie służą głównie lub wyłącznie celom terapeutycznych, lecz które mają raczej przynieść poprawę samopoczucia i dają ogólne polepszenie tężyzny i funkcjonowania u części konsumentów lub ochronę przed zaburzeniami metabolicznymi spowodowanymi niedoborami dietetycznymi lub nieodpowiednią biosyntezą istotnych endogennych substancji w wyniku zaawansowanego wieku.
Wzrastające zainteresowanie L(-)kamityną i jej pochodnymi w tej dziedzinie, wynika także z coraz szerszego rozpoznania, popartego dowodami naukowymi, że L(-)kamityna i niższe alkanoilowe pochodne L(-)kamityny, poza tym że są dobrze znane ich wartości terapeutyczne w leczeniu różnych chorób, to mają także wyraźny udział w dostarczaniu energii do mięśni oraz zwiększaniu odporności na przedłużony, intensywny stres u zawodowych atletów lub u osób uprawiających sport amatorski, zwiększając zdolność funkcjonowania takich osób.
Ponadto, L(-)kamityna lub jej niższe alkanoilowe pochodne stanowią nieodzowne, odżywcze dodatki dla wegetarian, których dieta ma małą zawartość kamityny jak również małą zawartość dwóch aminokwasów - lizyny i metioniny, będących prekursorami w biosyntezie L(-)kamityny w nerkach i wątrobie.
Takie same rozważania dotyczą nie tylko tych osób które muszą żyć stosując dietę ubogą w proteiny przez dłuższe okresy czasu, lecz na ogół także tych osób, które chociaż nie wy4
188 558 kazują jakiegoś wyraźnie określonego patologicznego przypadku, to jednak czują osłabienie objawiające się szczególnym stanem stresu fizycznego i/albo zmęczenia umysłowego.
Wszystkie opisane wyżej przypadki zastosowań wskazują, że stałe, do podawania doustnego kompozycje są najdogodniejszą formą w jakiej te substancje mogą być szczególnie łatwo przyjmowane przez użytkowników przy zachowaniu optymalnych wymogów dawkowania.
O zwiększonkm zainteresowanio świadczy, poryidko aasto sowanie L(-jkamityny i jej podchodnych w weterynarii oraz jako dodatków pokarmowych dla zwierząt w hodowli żywego iownotaroa, pewnych gatunków ryb i najbardziej wartościowych zwierząt, takich jak konie wyścigowe i zwierzęta czystej krwi.
Od dawna wiadomo, że L(-tkamityna i jej alkaooilown pochodne są w najwyższym stopniu higroskopijne i nie bardzo trwałe w postaci wewnętrznych soli (lub „betain”) przedstawionych wzorem <ch3>3N
COO
OR w którym R oznacza H lub niższą grupę alkanoilową C1-C5.
Prowadzi to do złożonych problemów związanych z wytwarzaniem, trwałością i przechowywaniem zarówno surowych materiałów jak i gotowych produktów. Na przykład, tabletki L(-tkamityny muszą być pakowane w foliowe pęcherze dla zabezpieczenia przed kontaktem z powietrzem, ponieważ inaczej, nawet w normalnych warunkach wilgotności mogą one ulegać zmianom, pęcznieć oraz robić się papkowate i lepkie. Ponadto, z powodu nie odpowiedniej trwałości, uwalniają się śladowe ilości trimetyloaminy, które nadają produktowi nieprzyjemny, rybi zapach.
Wiadomo także, iż sole L(-tkamityny i jej alkanoilown pochodne wykazują takie same działanie terapeutyczne, odżywcze i dietetyczne, eapowieaoio, jak tak zwane sole wewnętrzne (lub „betainy”) i mogą być dlatego stosowane w ich miejsce pod waaaokiem, że sole te są „dopuszczalne farmaceutycznie”, to znaczy, nie wywołują niekorzystnych toksycznych lub ubocznych efektów. W praktyce, wybór pomiędzy „solą wewnętrzną” i czystą L(-tkamityną lub solą alkanono L(-)kamiSyoy będzie uzazależniony raczej względami farmaceutycznymi niż względami terapeutycznymi, odżywczymi lub dietetycznymi.
Dla technologa produktów farmaceutycznych istotne jest to, czy ma on do dyspozycji sole L(-tkamityny i jej pochodne, które eamieooie do soli wewnętrznych są ciałami stałymi i trwałymi, szczególnie w warunkach długotrwałego przechowywania, które nie są higaoskepijne i dlatego mogą być łatwo przetwarzane i preparowane ze zwykłymi zarobkami, stosując urządzenia mieszające, tabletkujące itd., i które, ponadto, nie stwarzają problemów z pakowaniem podczas przygotowywania ostatecznego produktu. Sole te, zarówno w formie surowych materiałów oraz finalnych produktów, nie powinny, nawet w nie idealnych warunkach przechowywania, uwalniać śladowe ilości trimnSyloamioy co dawałoby odpychający efekt dla użytkownika.
W literaturze nie ma obszernych informacji, szczególnie paSnoSów, dotyczących otrzymywania trwałych, ninhigroskopijnych soli L^jkamityny i jej pochodnych.
W japońskim opisie patentowym Nr 303067 (Tanabe Seiyaku}, opublikowanym 19.6.1962 roku, publikacja nr 5199/19, ujawniono sposób otrzymywania oretaou kamit^yny, podając, że „ ma on tą wyższość, iż jest mniej higroskepijny niż kamityna i jej typowa sól, to jest chlorek kamityny i dlatego może być łatwo przerabiany”.
W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4.602.039 (Sigma-Tauj udzielonym dnia 22.7.1986 roku ujawniono maleinian i fumaran L(-)karnityoy.
We francuskim zgłoszeniu patentowym Nr 82 11626 (Saoefϊ) opublikowanym dnia 6.1.1984 roku, publikacja Nr 2 529 545, ujawniono siarczan i szczawian L(-tkamityoy jako sole oiehigaoskopijne.
188 558
Wreszcie, w europejskim opisie patentowym Nr EP 0434088 (LONZA) ujawniono stosowanie niehigroskopijnego L(+)winianu L(-)karnityny (2:1) (sposób otrzymywania i własności fizykochemiczne były już opisane przez D.Muller'a i E:Strack'a w Hoppe Seyler's S. Physiol.Chem. 353, 618-622, April 1972) do otrzymywania stałych form odpowiednich do podawania doustnego, takich jak tabletki, kapsułki, proszki lub granulki.
Wszystkie te sole L(-)karnityny, chociaż są w zasadzie mniej higroskopijne niż sól wewnętrzna i przynoszą mniej lub więcej ważnych korzyści w porównaniu z solą wewnętrzną, to mają również pewne cechy ujemne.
Po pierwsze, kwasy fumarowy, maleinowy i orotowy tworzą sole z L(-)karnityną w których L(-)karnityna i kwas są w stosunku równomolowym, to znaczy 1:1 a nie 2:1. Jest to niekorzystne, ponieważ udział procentowy części L(-)karnitynowej, która wywiera korzystne skutki terapeutyczne, odżywcze i dietetyczne, jest niezadawalająco niski w porównaniu do części która nie ma takiego działania i będzie tym niższa im większa jest masa cząsteczkowa kwasu stosowanego do utworzenia soli. Tak więc, na przykład w orotanie L(-)karnityny ilość karnityny stanowi jedynie około 51%.
Szczawianu L(-)karnityny (także sól 1:1) nie stosuje się z powodu toksyczności kwasu szczawiowego.
Winian L(-)karnityny, który jest korzystny ponieważ jest solą o składzie 2:1, gdzie L(-)karnityna stanowi 68%, to jednak jest niedostatecznie trwały w czasie długotrwałego przechowywania, wydziela śladowe ilości trimetyloaminy dającej wyżej wspomniany, bardzo nieprzyjemny odór oraz rozpływa się przy względnej wilgotności nieznacznie przekraczającej 60%.
Ponadto, żaden z wyżej wspomnianych kwasów nie tworzy trwałych, niehigroskopijnych soli zarówno z L(-)karnityną jak i z niżej alkonoilowymi pochodnymi L(-)karnityny, szczególnie z acetylo L(-)karnityną. I tak, na przykład, fumaran L(-)karnityny i winian L(-)karnityny łatwo krystalizują i są związkami niehigroskopijnymi (patrz opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki Nr US 4,602,039, cytowana publikacja Miiller'a i Strack'a, oraz europejski opis patentowy Nr EP 0434088) podczas gdy fumaran i winian acetylo L(-)karnityny, odpowiednio, są związkami silnie higroskopowymi o takich samych wadach jak odpowiednie sole wewnętrzne.
Wynalazek przynosi dopuszczalne farmaceutycznie sole L(-)karnityny i alkanoilo L(-)karnityny, które nie mają ani żadnych z tych wad związanych z higroskopijnością, niską trwałością podczas przechowywania, trudnościami w przetwarzaniu oraz problemami z pakowaniem jakie mają odpowiednie sole wewnętrzne, ani żadnych z wyżej wymienionych wad znanych, niehigroskopijnych soli.
W szczególności, wynalazek przynosi stałe, niehigroskopijne sole które są trwałe i nie wydzielają śladów trimetyloaminy nawet w warunkach ich przechowywania daleko bardziej ekstremalnych (jeśli chodzi o czas trwania, temperaturę i względną wilgotność procentową) niż warunki jakie znoszą znane sole. Poza tym, niehigroskopijne sole według wynalazku zawierają taki sam anion zarówno w soli L(-)karnityny jak i soli alkanoilo L(-)karnityny. Stosunek molowy części L(-)karnityny do części kwasowej w tych solach wynosi jak 2:1.
Sole według wynalazku są solami L(-)karnityny i alkanoilo L(-)karnityny z kwasem śluzowym o następującym wzorze (I):
+ (CH3)3N Z^SjX\COOH OR
H OH OH H I I I I ~coo—c—c — c — C— COO I I I I OH Η H OH i
w którym R oznacza atom wodoru lub grupę alkanoilową o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu zawierającym od 2 do 12 atomów węgla.
188 558
Korzystnie, grupą alkanoilową jest niższa grupa alkanoilowa zawierająca od 2 do 5 atomów węgla.
Bardziej korzystna jest grupa alkanoilowa wybrana spośród grupy acetylowej, propionylowej, butyrylowej, walerylowej i izowalerylowej.
Przykładami szczególnie korzystnych soli według wynalazku są sole L(-)kamityny z kwasem śluzowym (2:1), acetylo L(-)kamityny z kwasem śluzowym (2:1), propionylo L(-)kamityny z kwasem śluzowym (2:1) i izowaleiylo L(-)kamityny z kwasem śluzowym (2:1).
Kwas śluzowy (lub kwas, galaktarowy) jak również jego sole są związkami atoksycznymi.
I tak, sól amonowa kwasu śluzowego jest proponowana zamiast wodorowinianu potasowego w proszku do pieczenia i do wytwarzania granulek soli wywołujących efekt burzenia się. Ponadto, anion kwasu śluzowego jest wymieniony w zatwierdzonym spisie (FDAapnrnved) soli dopuszczonych do obrotu handlowego (patrz Jnurnal of Phsrwaceutical Sciences, tom 66, nr 1, styczeń 1977, strona 3).
Sposób według wynalazku przynosi także wyraźne korzyści w stosunku do dotychczas znanych sposobów.
Znane sposoby wymagają stosowania dużych objętości wody lub wodnoalkoholowych mieszanin lub rozpuszczalników organicznych (takich jak metanol, etanol, izobutanol), w których rozpuszcza się sól wewnętrzną L(-)kamiityny i/lub odpowiedni kwas [na przykład, kwas Lawinowy lub kwas fumarowy] w celu przeprowadzenia reakcji przemiany w sól i następnej krystalizacji. Na przykład, według cytowanego poprzednio europejskiego opisu patentowego nr EP 0434088, do wrzącego roztworu kwasu Lawinowego w wodnym 90% etanolu dodaje się sól wewnętrzną L(-)ksrnityny. Wymaga to z kolei zatężania dużych objętości roztworu zawierającego sól kamityny w wysokiej temperaturze (50-60°C) pod zmniejszonym ciśnieniem (około 200 torów) co wiąże się ze znacznymi stratami energetycznymi. Ponadto, stosowanie rozpuszczalników organicznych związane jest z wysokimi kosztami i poważnymi problemami zawracania rozpuszczalnika, ochroną środowiska i pozbyciem się toksycznych odpadów.
Sposób według wynalazku nie jest obarczony wadami znanych sposobów co będzie widoczne z dalszego szczegółowego jego opisu.
Sposób wytwarzania według wynalazku stałych, niehigroskopijnych i trwałych soli o wzorze (I) obejmuje:
(a) mieszanie w pokojowej temperaturze soli wewnętrznej L(-)kamityny lub soli wewnętrznej alkanoilo L(-)kamityny, w której jest tak jak określono poprzednio, co najmniej z taką ilością wody która konieczna jest do otrzymania papki lub pasty o półciekłej konsystencji (10-30%).
(b) dodanie do tej papki w temperaturze pokojowej kwasu śluzowego w ilości molowej wynoszącej jedną-drugą ilości molowej L(-)kamiityny lub wyżej wspomnianej soli wewnętrznej alkanoilo L(-)kamiityny i dokładne wywisszsnio ntrzywanor mieszaniny reakcyjnej, (c) przeprowadzenie zestalenis/odwndnienia mieszaniny reakcyjnej pozostawiając mieszaninę reakcyjną na powietrzu przy względnej wilgotności nie wyższej niż 50% lub przyspieszając zestalenie odwodnienia przez suszenie w suszarce..
(d) ewentualnie wioIo się zestaloną mieszaninę reakcyjną.
W stapis (c), jeśli to jest korzystne dla przyspieszenia zostalsnIs/ndwodnienia mieszaniny reakcyjnej otrzymanej w etapie (b) można, zamiast pozostawiania mieszaniny reakcyjnej na powietrzu, wprowadzić ją do suszarki o działaniu ciągłym lub periodycznym, takiej jak suszarka wirowa, suszarka obrotowa z ogrzewaniem boznozoponnwym, suszarka bębnowa, suszarka taśmowa, suszarka rozpryskowa, suszarka ze złożem fluidalnym i podobne suszarki przemysłowe dobrze znane specjalistom z dziedziny technologii chemicznej (patrz na przykład hasło „Suszenie” w Encyklopedii Technologii Chemicznej ^^^hmeTa. tom. 8, strony 91-112, 1979).
Alternatywnie, odwadnianie mieszaniny reakcyjnej można przeprowadzić traktując taką mieszaninę bardzo małą objętością nietoksycznego, lotnego, mieszalnego z wodą rozpuszczalnika, w którym sole kwasu śluzowego z L(-)kamityną i alkanoHo L(-)kamityną są nierozpuszczalne, takiego jak na przykład aceton.
188 558
W podanych dalej przykładach, nie ograniczających zakresu wynalazku, opisano sposób wytwarzania soli kwasu śluzowego z L(-)karnityną i niektórymi alkanoilo L(-)karnitynami zgodnie ze sposobem według wynalazku, jak również ich własności fizykochemiczne.
Przykład 1. Śluzan L(-)karnityny (2:1) (1.a) 161,2 g (1,0 mol) soli wewnętrznej L(-)karnityny i 30 ml destylowanej wody mieszano w moździerzu aż do otrzymania półpłynnej papki. Do papki dodano 105,1 g (0,5 mola) kwasu śluzowego i otrzymaną mieszaninę dokładnie wymieszano tłuczkiem do moździerza. W celu przyspieszenia zestalenia otrzymanego w ten sposób śluzanu w formę gotowego produktu zastosowano przedmuch strumieniem powietrza z wentylatora (względna wilgotność powietrza około 40-45%, temperatura pokojowa około 22°C). Po 15-20 minutach, zestalony śluzan L(-)karnityny można było rozdrobnić do cząstek o pożądanych rozmiarach.
Powtarzając kilka razy powyższą preparatykę, oznaczono zawartość wody w końcowym produkcie śluzan L(-)karnityny (2:1)], która wynosiła 1,7-1,9% wagowego. Wydajność: 100%.
IR (KBr) cm’1 3500-3000 (OH), 1726 (COOH), 1594 (COC’), 1244 (C-O sp2), 11061048 (C-O sp3)
Ή-NMR (200 MHz, DMSO-d^, ppm od TMS): 2,10-2,35 (m, 4H, CH2COO), 3,14 (s, 18H, (CH3)3-N+), 3,32 (d, 4H, CH2-N), 3,62 (s, 2H), (CHOH-CHOH-COOHh), 3,95 (s, 2H, (CHOH’CHOH-COOH)2, 4,31-4,37 (m, 2H, CH2-CH-CH2), 4,86-5,21 (m, 8H, OH)
Analiza dla C20H40N2O14
Obliczono: C=45,10 H=7,57 N=5,25
Znaleziono: C=44,97 H=7,,4 N=5,33 (1.b) Stwierdzono także, że zestalenie śluzanu L(-)karnityny i usuwanie wody aż do uzyskania dającego się rozgniatać produktu, zachodziło także spontanicznie po paru godzinach pozostawienia produktu w spokoju, to jest bez wystawiania produktu na działanie strumienia powietrza.
(1.c) Alternatywnie, papkę złożoną z L(-)karnityny i kwasu śluzowego homogenizowano łopatką na szklanej płytce zamiast mieszania papki za pomocą tłuczka do moździerza.
Otrzymany śluzan rozprowadzono na szklanej płytce w formie cienkiej warstwy aby ułatwić spontaniczne usuwanie wody. Otrzymany rezultat był podobny do opisanego w punkcie (1.b) z tym, że usunięcie wody przebiegło w krótszym czasie.
Zawartość L(’)karnityny, obliczona na bezwodny produkt, wynosi 60,5% we wszystkich poprzednich przypadkach.
Przykład 2. ŚluzanL^jkarnityny(2:1)
16.2 g (0,1 mola) soli wewnętrznej karnityny i 3 ml destylowanej wody mieszano w moździerzu w celu otrzymania półpłynnej papki. 10,5 g (0,05 mola) kwasu śluzowego dodano do tej papki i otrzymaną mieszaninę dokładnie homogenizowano, stosując do tego tłuczek do moździerza aż otrzymano półprzezroczysty, lepki i giętki „krem”.
Gdy „krem” zaczął się zestalać dodano do niego 70 ml acetonu cały czas mieszając za pomocą tłuczka do moździerza. Wkrótce potem otrzymano śluzan w postaci bardzo drobno sproszkowanego ciała stałego które odsączono, przemyto 30 ml acetonu i suszono pod próżnią w temperaturze pokojowej. W ten sposób otrzymano praktycznie związek bezwodny. Wydajność: powyżej 99%.
Przykład 3. ŚluzanacetyloL(-)karnityny (2:1)
203.2 g (1,0 mol) soli wewnętrznej acetylo L(-)karnityny i 35 ml destylowanej wody mieszano w moździerzu w celu otrzymania półpłynnej papki. Następnie do tej papki dodano 105,1 g 0,5 mola) k-w£^:^u śluzowego. Dalej postępowano w taki sam sposób jak opisano w przykładzie 1. Zachowanie mieszaniny reakcyjnej było takie same jak tej opisanej w przykładzie 1.
Powtarzając tą preparatykę wiele razy stwierdzono, że zawartość wody w produkcie końcowym [śluzan acetylo L(-)karnityny (1:2)] wynosiła od 2,7 do 3,1% wagowego.
Wydajność: 100%. Zawartość acetylo L(-)karnityny, policzona na bezwodny produkt, wynosi 65,9%.
IR (KBr) cm’1 3500-3000 (OH), 1740 (COCH3, COOH), 1592 (COO’), 1234 (C-O sp2), 1106-1048 (C-O sp3).
188 558 ’Η-NMR (200 MHz, DMSO-Ó6, ppm od TMS), 2,05 (s, 6H, COCH3), 2,3-2,6 (m, 4H, CH2COO), 3,11 (s, 18H, (CH3)3-N+), 3,61 (s, 2H, (CHOH-CHOH-COOHh), 3,67-3,73 (m, 4H, CH2-N+) 3,95 (s, 2H, (CHOH-CHOH-COOHh), 5,36-5,42 (szerokie m, 8H, CH2-CHCH2 i OH)
Analiza dla C24H44N2O16
Obliczono: C 46,74 H7,H N4,54
Znaleziono: C 46,62 H7,14 N4,61
Przykład 4. Śluzan propionylo L(-)karnityny (2:1)
217.2 g (1,0 mola) soli wewnętrznej prsa^oarΊs L(-)karaityay i 35 ml destylowanej wody mieszano w moździerzu w celu otrzymania półpłynnej papki. Następnie 105,1 g (0,5 mola) kwasu śluzowego dodano do tej papki. Dalej postępowano w taki sam sposób jak przykładzie 1. Zachowanie mieszaniny reakcyjnej było takie same jak tej opisanej w przykładzie 1.
Powtarzając tę preparatykę wiele razy stwierdzono, że zawartość wody w produkcie końcowym [śluzca propionylo L(-)kamityay (2:1)] wynosiła od 2,4 do 2,9% wagowego.
Wydajność: 100%. Zawartość propionylo Lf-jkarnityny, policzona na bezwodny produkt, wynosiła 67,4%.
IR (KBr) cm·1 3500-3000 (OH), 1738 (COCH2CH3, COOH), 1590 (COO'), 1240 (C-O sp2), 1104-1040 (C-O sp3).
1 H-NMR (200 MHz, DMSO-d^, ppm od TMS), 1,03 (t, 6H, CH2CH3), 2,2-2,6 (m, 8H, CH2CH3 i CH2COO), 3,11 (s, 18H, (CH3)3-N+), 3,62 (s, 2H, (CHOH-CHOH-COOHh), 3,673,80 (m, 4H, CH2-N+), 3,96 (s, 2H, (CHOH-CHOH-COOH», 5,30-5,45 (szerokie m, 8H, CH2-CH-CH2 i OH)
Analiza dla C26H48N2O16
Obliczono: C 48,44 H 7,50 N4,34
Znaleziono: C 48,22 H 7,44 N 4,25
Przykład 5. ŚluzanizowaleiyloL(-)karnityny(2:1)
245.2 g (1,0 mol) soli wewnętrznej izowaleryls L(-)karaityay i 38 ml destylowanej wody mieszano w moździerzu w celu otrzymania półpłynnej papki. Następnie 105,1 g (0,5 mola) kwasu śluzowego dodano do tej papki. Dalej postępowano w taki sam sposób jak opisano w przykładzie 1. Zachowanie mieszaniny reakcyjnej było takie same jak tej opisanej w przykładzie 1.
Powtarzając tą preparatykę wiele razy stwierdzono, że zawartość wody w produkcie końcowym [śluzan izowalerylo L(-)karnityay (2:1)] wynosiła od 3,3 do 3,7% wagowego.
Wydajność: 100%. Zawartość walerylo L(-)kcraityayl policzona na bezwodny produkt, wynosiła 70,0%.
Oczywiste jest, że zawartość wilgoci w produkcie końcowym zależy od wielu czynników, takich jak zawartość wilgoci w wyjściowej L(-)karaityaie lub alkanoilo L(-)karaityniel temperatura i względna wilgotność powietrza w fabryce gdzie przeprowadzane są operacje produkcyjne, ogólny czas trwania procesu i rozmiar cząstek produktu końcowego.
Oczywiste będzie także, iż sposób według wynalazku przynosi szereg godnych uwagi korzyści w stosunku do znanych dotychczas procesów:
a) proces prowadzi się w temperaturze pokojowej i pod normalnym ciśnieniem,
b) nie stosuje się rozpuszczalników organicznych (lub bardzo małe ich ilości) i w ten sposób unika się problemów z zanieczyszczeniem środowiska,
c) uzyskuje się praktycznie wydajność ilościową,
d) nie jest konieczne stosowanie wyjściowej bezwodnej L(-)karnityay lub soli wewnętrznej alkanoilo L(-)karaityay, wystarczy jedynie znać zawartość w nich wilgoci,
e) konsystencja wyjściowej mieszaniny może być zmieniana, od półstałej papki do gęstych papek o różaęj płynności, przez zwykłe regulowanie ilości dodanej wody (10% do 30% wagowych w całej papce). Pozwala to na wybór metody odwadniania: od .scmorzatango odparowania wody prowadzonego w środowisku o niskiej względnej wilgotności (na przykład 30-40%) do przyspieszonego usuwania wody w podanych poprzednio suszarkach przemysłowych.
188 558
Kompozycje według wynalazku mogą występować jako kompozycje farmaceutyczne, kompozycje sprzedawane bezpośrednio (od ręki}, dodatki spożywcze, dodatki dietetyczon, zdrowa żywność, żywność medyczna, substancje odżywcze, produkty weterynaryjne i pasze.
Kompozycje według wynalazku mogą ewentualnie zawierać, poza zwykłymi zarobkami, wypełniacze, środki wiążące, środki smarne, środki ułatwiające wyjęcie wypraski z formy, środki regulujące płynięcie (materiału), barwniki i środki zapachowe, jak również iooe czynne składniki takie jak witaminy, aminokwasy, mikropierwiastki, substancje mioeralnn i tym podobne.
Kompozycje mogą występować w formie dawki jednostkowej jak tabletki, tabletki do żucia, pigułki, gałki, pastylki i kapsułki, które zawierają sól o wzorze (I) w ilości odpowiadającej 50-1000 mg, korzystnie 100-500mg wewnętrznej soli L(-)kamityoy lub wewnętrznej soli alkanoilo L(-)kamityny, odpowiednio.
Do stosowania weterynaryjnego lub jako pasze, korzystne są proszki i granulki.
Poniżej podane są przykłady kompozycji w formie dawki jeanostkewnj.
(a) Kompozycja tabletek do żucia ze śluzanem L(-)kamityny
Jedna tabletka do żucia zawiera:
Składnik aktywny:
Śluzan L(-)kamityny 1,650 g (odpowiada 1 g soli wewnętrznej U-tkamityny)
Zarobki:
Miętowy proszek zapachowy 0,075 g
Środek zapachowy z korzeni lukrecji 0,075 g
Sacharoza 1,730 g
Skrobia kukurydziana 0,090 g
Stearynian magnezu 0,090 g (b) Kompozycja tabletek ze śluzanem acetylo L(-)kamityoy Jedna tabletka zawiera:
Składnik aktywny:
Śluzan acetylo L(-)kamityny 759 mg (odpowiada 500 mg wewnętrznej soli acetylo L(-)kamityny)
Zarobki:
Mikrokrystaliczna celuloza, poliwinylopirolidoo, stearynian magnezu, celuloza, ftalan octanowy, ftalan dietylewy, dimethicooe.
(c) Kompozycje tabletek ze śluzanem prepieoylo L(-)kamityny Jedna tabletka zawiera:
Składnik aktywny:
Śluzan propionylo LOkamityny 635 mg (odpowiada 500 mg wewnętrznej soli prepiooylo L(-)kamityny) Zarobki:
Celuloza mikrokrystaliczna 54,0 mg
Peliwinylopiroliaen 18,0 mg
Crespovideon 30,0 mg
Stearynian magnezu 15,0 mg
Strącona krzemionka 3,0 mg
Hyaaeksypropylometyloceluloza 10,0 mg
Glikol polietylenowy 6000 2,:5 mg
Dwutlenek tytanu 1,8 mg
Kopolimer metakrylowy 8,3 mg
Talk oczyszczony 2,-4 mg
188 558
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 2,00 zł.
Claims (8)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sól o wzorze (I):
+ H 1 “COO—Οι OH 1 -c - I OH I H (CH3)3N XXjZ\C00H I c - I 1 C—COO“ I OR 2 OH 1 H 1 H OH I w którym R oznacza atom wodoru lub grupę alkanoilową o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu mającą od 2 do 12 atomów węgla. - 2. Sól według zastrz. 1, znamienna tym, że grupa alkanoilowa oznacza niższą grupę alkanoilową mającą od 2 do 5 atomów węgla.
- 3. Sól według zastrz. 2, znamienna tym, że niższa grupa alkanoilowa wybrana jest spośród grupy acetylowej, propionylowej, butyrylowej, walerylowej i izowalerylowej.
- 4. Sól według zastrz. 1 wybrana z grupy obejmującej śluzan L(-)karnityny (2:1), śluzan acetylo L(-)karnityny (2:1), śluzan propionylo L(-)karnityny (2:1) i śluzan izowalerylo L(-)karnityny (2:1).
- 5. Sposób wytwarzania soli o wzorze (I):
+ H OH OH H (CH3)3N /~Xj/\COOH 1 “COO—Οι 1 c — | 1 c — I I c —coo| OR OH 1 H 1 H OH 2 w którym R oznacza atom wodoru lub grupę alkanoilową o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu mającą od 2 do 12, zwłaszcza od 2 do 5 atomów węgla, znamienny tym, (a) że sól wewnętrzną L(-)karnityny lub sól wewnętrzną alkanoilo L(-)karnityny, w której grupa alkanoilowa jest taka, jak określono poprzednio, miesza się w temperaturze pokojowej z wodą w ilości 10-30% otrzymując pastę lub półpłynną papkę, (b) do papki w temperaturze pokojowej dodaje się kwas śluzowy w ilości molowej która stanowi jedną drugą molowej ilości soli wewnętrznej L(-)karnityny lub poprzednio podanej soli wewnętrznej alkanoilo L(-)karnityny i dokładnie miesza otrzymaną mieszaninę reakcyjną, (c) przeprowadza się zestalanie/odwadnianie 'mieszaniny reakcyjnej pozostawiając mieszaninę reakcyjną na powietrzu o względnej wilgotności nie wyższej niż 50% lub przyspieszając zestalanie/odwadnianie przez suszenie w suszarce, (d) ewentualnie miele się zestaloną mieszaninę reakcyjną. - 6. Kompozycja farmaceutyczna w f^ostaci stałej ztwierająca substancję c^nną i fannaceutycznie dopuszczalną zaróbkę, znamienna tym, że jako substancję czynną acwierc sól o wzorze (I).188 558
+ H OH OH H 1 1 1 1 COO—c —C — C — c— COO 1 1 1 1 OH Η H OH (CH3)3N X\j/\COOH OR 2 _ - I w którym R oznacza atom wodoru lub grupę alkanoilową o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu mającą od 2 do 12, zwłaszcza od 2 do 5, atomów węgla. - 7. Kompozycja według zastrz. 6, znamienna tym, że jest w formie tabletki, tabletki do żucia, pigułki, pastylki, kulki, kapsułki, proszku lub granulatu.
- 8. Kompozycja według zastrz. 6 albo 7 w formie dawki jednostkowej, znamienna tym, że zawiera sól o wzorze (I) w ilości odpowiadającej 50 do 1000 mg, korzystnie 100-500 mg, soli wewnętrznej L(-)kamityny, lub soli wewnętrznej alkanoilo L(-)kamityny, odpowiednio.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT96MI001116 IT1283086B1 (it) | 1996-05-31 | 1996-05-31 | Sali stabili e non igroscopici di l-carnitina e di alcanoil l-carnitine |
| IT97MI000409A IT1289974B1 (it) | 1997-02-25 | 1997-02-25 | Procedimento per la produzione di sali stabili e non igroscopici di l(-)carnitina e di alcanoli l(-)-carnitine |
| PCT/EP1997/002693 WO1997046512A1 (en) | 1996-05-31 | 1997-05-26 | Stable, non-hygroscopic salts of l(-)carnitine and alkanoyl l(-)carnitines, a process for their preparation and solid, orally administrable compositions containing such salts |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL330189A1 PL330189A1 (en) | 1999-04-26 |
| PL188558B1 true PL188558B1 (pl) | 2005-02-28 |
Family
ID=26331398
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL97330189A PL188558B1 (pl) | 1996-05-31 | 1997-05-26 | Sole L(-)karnityny i alkanoilo L(-)karnityn, sposób ich wytwarzania i kompozycje farmaceutyczne zawierające takie sole |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5952379A (pl) |
| EP (1) | EP0914315B1 (pl) |
| JP (1) | JP4160634B2 (pl) |
| CN (1) | CN1177807C (pl) |
| AT (1) | ATE200479T1 (pl) |
| AU (1) | AU718308B2 (pl) |
| BR (1) | BR9709627A (pl) |
| CZ (1) | CZ290902B6 (pl) |
| DE (1) | DE69704561T2 (pl) |
| DK (1) | DK0914315T3 (pl) |
| EE (1) | EE03604B1 (pl) |
| ES (1) | ES2156381T3 (pl) |
| GR (1) | GR3035969T3 (pl) |
| HK (1) | HK1024463A1 (pl) |
| HU (1) | HU228008B1 (pl) |
| IL (1) | IL127266A (pl) |
| IS (1) | IS2085B (pl) |
| NO (1) | NO323593B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ333061A (pl) |
| PL (1) | PL188558B1 (pl) |
| PT (1) | PT914315E (pl) |
| SK (1) | SK283105B6 (pl) |
| TR (1) | TR199802492T2 (pl) |
| WO (1) | WO1997046512A1 (pl) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1289974B1 (it) * | 1997-02-25 | 1998-10-19 | Aldo Fassi | Procedimento per la produzione di sali stabili e non igroscopici di l(-)carnitina e di alcanoli l(-)-carnitine |
| IT1312018B1 (it) * | 1999-03-19 | 2002-04-04 | Fassi Aldo | Procedimento migliorato per la produzione di sali non igroscopicidella l(-)-carnitina. |
| ES2322328T3 (es) * | 1999-09-03 | 2009-06-19 | Sigma-Tau Healthscience S.P.A. | L-carnitina ultrafina, procedimientos de preparacion, composiciones que la contienen y procedimiento de uso de la misma. |
| IT1316988B1 (it) | 2000-02-10 | 2003-05-26 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Procedimento migliorato di preparazione industriale di mucati dellal-carnitina e di alcanoil l-carnitine. |
| US8252309B2 (en) * | 2000-04-04 | 2012-08-28 | Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite Spa | Dietary supplement energy-providing to skeletal muscles |
| ITRM20010029A1 (it) * | 2001-01-23 | 2002-07-23 | Aldo Fassi | Sali metallici di carnitine utili come integratori dietetici/nutrizionali o come farmaci, composizioni che li contengono e procedimenti per |
| ITRM20010030A1 (it) * | 2001-01-23 | 2002-07-23 | Aldo Fassi | Sali di carnitine utili come integratori dietetici/nutrizionali o come farmaci, composizioni che li contengono e procedimenti per la loro pr |
| ITRM20010044A1 (it) * | 2001-01-29 | 2002-07-29 | Sigma Tau Healthscience Spa | Integratore alimentare ad effetto dimagrante. |
| DE10133200A1 (de) * | 2001-07-07 | 2003-01-23 | Beiersdorf Ag | Carnitin enthaltende kosmetische und dermatologische Zubereitungen zur Behandlung und aktiven Prävention trockener Haut und anderer negativer Veränderungen der physiologischen Homöostase der gesunden Haut |
| ITRM20020055A1 (it) * | 2002-02-04 | 2003-08-04 | Aldo Fassi | Sali metallici di carnitine, integratori dietetici/nutritivi che li contengono e kit dietetici per contrastare disturbi sessuali in soggetti |
| JP2006111550A (ja) * | 2004-10-13 | 2006-04-27 | Nisshin Pharma Inc | カルニチン含有製品 |
| KR101327700B1 (ko) * | 2005-07-05 | 2013-11-11 | 론자 아게 | 건조 카르니틴 분말 또는 과립을 제조하는 분무-건조 방법 |
| CN101209975B (zh) | 2006-12-29 | 2010-12-01 | 沈阳科硕营养科技有限公司 | 左旋肉碱富马酸钙及其制备方法与用途 |
| EP2425834A1 (en) * | 2010-09-06 | 2012-03-07 | Lonza Ltd. | Process for the production of l-carnitine tartrate |
| CN102911067A (zh) * | 2011-08-04 | 2013-02-06 | 广州市奥海生物科技有限公司 | 左旋肉碱丙酮酸盐及其制备方法与用途 |
| CN102911068A (zh) * | 2011-08-04 | 2013-02-06 | 广州市奥海生物科技有限公司 | 左旋肉碱l-苹果酸盐及其制备方法与用途 |
| SI2989095T1 (sl) * | 2013-04-26 | 2019-03-29 | Sanofi | Tartratna sol 5-kloro-tiopen-2-karboksilne kisline((s)-2-(metil-3-(2-okso-pirolidin-1-il)-benzensulfonilamino)-3- (4-metil piperazin-1 il)-3-okso-propril)amida |
| CN103664667A (zh) * | 2013-12-16 | 2014-03-26 | 天津天成制药有限公司 | 乙酰左旋肉碱硝酸盐的制备方法 |
| CN106045919B (zh) * | 2016-07-07 | 2022-08-09 | 湖北楚维药业有限公司 | 一种左旋肉碱乳清酸盐的制备方法 |
| CN106748845B (zh) * | 2016-12-23 | 2018-11-20 | 东北制药集团股份有限公司 | 一种左旋肉碱盐微粉的制备方法 |
| CN112250588B (zh) * | 2020-11-06 | 2023-03-31 | 哈尔滨工业大学（深圳） | 一种左旋肉碱离子液体及其制备方法、应用 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR5656M (pl) * | 1965-10-12 | 1967-12-26 | ||
| EP0150688B1 (en) * | 1983-12-28 | 1987-04-22 | Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.p.A. | Salts of l-carnitine and alkanoyl l-carnitines and process for preparing same |
| US5073376A (en) * | 1989-12-22 | 1991-12-17 | Lonza Ltd. | Preparations containing l-carnitine |
| IT1258370B (it) * | 1992-03-02 | 1996-02-26 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Esteri della l-carnitina e di acil l-carnitine dotati di attivita' miorilassante selettiva sull'apparato gastro-intestinale e composizioni farmaceutiche che li contengono. |
| IT1261808B (it) * | 1993-07-06 | 1996-06-03 | Impiego di l-carnitina o acido l-carnitine e valproato nel trattamentodei disosrdini convulsivi |
-
1997
- 1997-05-26 IL IL12726697A patent/IL127266A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-05-26 JP JP50017398A patent/JP4160634B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-26 AT AT97924007T patent/ATE200479T1/de active
- 1997-05-26 TR TR1998/02492T patent/TR199802492T2/xx unknown
- 1997-05-26 WO PCT/EP1997/002693 patent/WO1997046512A1/en active IP Right Grant
- 1997-05-26 CN CNB971951454A patent/CN1177807C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-26 DK DK97924007T patent/DK0914315T3/da active
- 1997-05-26 DE DE69704561T patent/DE69704561T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-26 PL PL97330189A patent/PL188558B1/pl unknown
- 1997-05-26 BR BR9709627A patent/BR9709627A/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-05-26 EP EP97924007A patent/EP0914315B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-26 NZ NZ333061A patent/NZ333061A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-05-26 SK SK1649-98A patent/SK283105B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-05-26 AU AU29612/97A patent/AU718308B2/en not_active Expired
- 1997-05-26 CZ CZ19983915A patent/CZ290902B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-05-26 EE EE9800422A patent/EE03604B1/xx unknown
- 1997-05-26 PT PT97924007T patent/PT914315E/pt unknown
- 1997-05-26 HU HU9903455A patent/HU228008B1/hu unknown
- 1997-05-26 ES ES97924007T patent/ES2156381T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-26 US US09/194,608 patent/US5952379A/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-11-27 NO NO19985562A patent/NO323593B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-11-30 IS IS4914A patent/IS2085B/is unknown
-
2000
- 2000-06-21 HK HK00103735A patent/HK1024463A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-05-31 GR GR20010400820T patent/GR3035969T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL188558B1 (pl) | Sole L(-)karnityny i alkanoilo L(-)karnityn, sposób ich wytwarzania i kompozycje farmaceutyczne zawierające takie sole | |
| CA2281630C (en) | Process for the preparation of stable, non-hygroscopic salts of l(-)carnitine | |
| US7728037B2 (en) | Alpha-ketoglutarates of active ingredients and compositions containing same | |
| AU2002215203A1 (en) | Alpha-ketoglutarates of active ingredients and compositions containing same | |
| CA2256712C (en) | Stable, non-hygroscopic salts of l(-)carnitine and alkanoyl l(-)carnitines, a process for their preparation and solid, orally administrable compositions containing such salts | |
| KR100506163B1 (ko) | L(-)카르니틴및알카노일l(-)카르니틴의안정한비-흡습성염화합물,그제조방법및상기염화합물을포함하는고형의경구투여용조성물 | |
| CA2427482A1 (en) | Solid compositions suitable for oral administration containing non-hygroscopic salts of l-carnitine and the alkanoyl l-carnitines with taurine chloride and glycine chloride | |
| SK135099A3 (en) | Solid compositions suitable for oral administration comprising non hygroscopic salts of l-carnitine and alkanoyl-l-carnitine with 2-aminoethanesulfonic acid | |
| MXPA99007888A (en) | Process for the preparation of stable, non-hygroscopic salts of l(-)carnitine and alkanoyl l(-)carnitines | |
| MXPA98010098A (en) | Stable non-hygroscopic salts of l (-) carnitine and alcanoil-l (-) carnitines, a procedure for their preparation, and solid oral organically administrative compositions containing dichas sa |