ES2385046T3

ES2385046T3 - Procedimiento de secado por pulverización para producir un polvo o granulado de carnitina seco

Info

Publication number: ES2385046T3
Application number: ES06776126T
Authority: ES
Inventors: Max Baumgartner
Original assignee: Lonza AG
Current assignee: Lonza AG
Priority date: 2005-07-05
Filing date: 2006-07-05
Publication date: 2012-07-17
Anticipated expiration: 2026-07-05
Also published as: JP5149172B2; WO2007003425A2; EP1901715B1; KR101327700B1; US9084431B2; CN101912045A; ATE555774T1; US20090082449A1; CA2611901A1; EP1901715A2; JP2009500026A; KR20080030650A; BRPI0612611A2; CN101912045B; AU2006265280B2; CN101212956A; AU2006265280A1; WO2007003425A3; CA2611901C

Abstract

Procedimiento para preparar un polvo o granulado de carnitina seco a partir de un material de partida líquido quecontiene carnitina, que comprende las etapas dea) someter el material de partida a un procedimiento de secado para obtener un producto secadob) mezclar el producto secado obtenido en a) con un portador yc) recuperar un polvo o granulado de carnitina seco estableen el que el material de partida es un permeado obtenido mediante la ultrafiltración de un caldo de fermentación.

Description

Procedimiento de secado por pulverización para producir un polvo o granulado de carnitina seco

La presente invención se refiere a nuevos procedimientos para preparar un polvo o granulado de carnitina seco, que es sustancialmente puro y/o tiene pureza de calidad técnica, en particular un polvo o granulado de L-carnitina seco, a partir de un material de partida líquido que contiene carnitina, y al polvo o granulado de carnitina así producido.

La L-carnitina es una sustancia vitaminoide que está ampliamente distribuida en la naturaleza y tiene una extensa gama de aplicaciones farmacéuticas, alimentarias y para piensos. La L-carnitina representa un papel principal en el metabolismo de los ácidos grasos al transportarlos desde el citosol hasta la matriz mitocondrial para la oxidación ß. La oxidación de ácidos grasos de cadena larga como una fuente de energía es dependiente de carnitina en todos los tejidos. Mediante la administración de L-carnitina puede compensarse una producción insuficiente de L-carnitina en el cuerpo. Los efectos positivos de la L-carnitina no se dirigen solamente al metabolismo energético, sino también al sistema cardiovascular, la circulación y los sistemas muscular y nervioso del cuerpo del animal o el ser humano. Además, la L-carnitina puede usarse con otros propósitos, incluyendo la estimulación del crecimiento de levaduras y bacterias.

La demanda mundial creciente de L-carnitina ha fomentado la búsqueda de modos para sintetizarla en una forma ópticamente pura. Su síntesis química produce una mezcla racémica pero la economía del procedimiento está afectada por la costosa precipitación selectiva necesaria para el aislamiento del isómero L. Además, los rendimientos son bajos y para reducir costes es necesario recuperar y reciclar el agente de resolución. Aunque cierta parte de la L-carnitina producida actualmente implica estos métodos, hay una tendencia creciente a obtenerla mediante la biotransformación de sustratos económicos fácilmente disponibles. Una de las ventajas de la biotransformación en comparación con la síntesis química es que los procedimientos biotecnológicos son mucho más ecológicos. Las cantidades de agua residual, carbono orgánico total, sales y residuo para la incineración son todas considerablemente inferiores para la biotransformación. Se conocen varios procedimientos para la producción biotecnológica de L-carnitina.

EP 0 158 194 B1 describe un procedimiento para la generación microbiológica de L-carnitina basándose en crotonobetaína y/o 4-butirobetaína como compuestos de partida. En este procedimiento, un microorganismo que es capaz de producir L-carnitina a partir de, p. ej., 4-butirobetaína pero no puede catabolizar L-carnitina se cultiva con los compuestos de partida crotonobetaína y/o butirobetaína en presencia de un sustrato de crecimiento.

EP 0 722 500 B1 describe un procedimiento biotecnológico para la producción de L-carnitina en el que los precursores crotonobetaína y/o y-butirobetaína se fermentan en presencia de una fuente de carbono y nitrógeno adecuada por medio de un microorganismo recombinante que contiene uno o más genes que codifican las enzimas implicadas en la biosíntesis de L-carnitina.

WO 02/061094 describe un método microbiológico para producir L-carnitina basándose en ésteres de betaína como precursores, en el que en una primera etapa un éster de betaína se convierte en 4-butirobetaína mediante una hidrolasa aislada o un microorganismo que contiene tal hidrolasa y en una segunda etapa esta betaína se convierte en L-carnitina mediante un microorganismo que es capaz de convertir esta betaína en L-carnitina.

En estos procedimientos biocatalíticos de células enteras la L-carnitina producida se excreta en el medio de cultivo, es decir el caldo de fermentación a partir del cual tiene que aislarse y purificarse. Así, después de la fermentación el medio de cultivo que contiene L-carnitina tiene que someterse a varias etapas de purificación a fin de obtener Lcarnitina en una forma pura que puede procesarse adicionalmente. Habitualmente, el caldo de fermentación se somete en primer lugar a una etapa de ultrafiltración para separar la biomasa, con lo que se recupera un permeado que contiene L-carnitina. El permeado obtenido se somete a continuación a una etapa de concentración, un tratamiento con carbono activo para la decoloración, una etapa de desalinización y una vez más una etapa de concentración por la que se obtiene una solución concentrada de L-carnitina muy pura. Esta solución de L-carnitina purificada que tiene una alta pureza se somete a continuación a una etapa de secado.

Debido a su alta higroscopicidad, la sustancia L-carnitina sólida y también sus mezclas simples en polvo tienen una escasa capacidad de almacenamiento y estabilidad, en particular estabilidad cromática, lo que provoca graves problemas tales como una fluidez inadecuada durante el procesamiento adicional de la carnitina sólida pura o las mezclas en polvo que contienen carnitina en la industria de alimentos para seres humanos, piensos o fármacos. Así, a fin de reducir la higroscopicidad del producto de L-carnitina seco, la solución de L-carnitina de alta pureza obtenida después de la última etapa de concentración se somete frecuentemente a cristalización, recristalización y/o un procedimiento de secado por pulverización. Dependiendo de qué uso se pretenda para el producto de L-carnitina seco así obtenido, pueden seguir etapas de procesamiento adicionales tales como compactación, etc.

Así, en los procedimientos convencionales para la producción biotecnológica de L-carnitina, una solución de L

carnitina muy pura obtenida al aplicar una multitud de diferentes métodos de purificación al caldo de fermentación siempre se somete a cristalización o recristalización y/o una etapa de secado por pulverización a fin de obtener un producto de L-carnitina menos higroscópico o no higroscópico que posteriormente pueda almacenarse o procesarse adicionalmente de acuerdo con el uso pretendido. Sin embargo, hasta ahora estos procedimientos convencionales no proporcionan una captura directa de la L-carnitina de un medio de cultivo no purificado obtenido después de la fermentación o de un medio de cultivo prepurificado sometido solo a una purificación preliminar, p. ej. al aplicar solo una o unas pocas etapas de purificación. Estas diversas etapas de separación y purificación que se efectúan en el procesamiento posterior del caldo de fermentación que contiene L-carnitina hacen el procedimiento de producción biotecnológico total no solo laborioso y prolongado sino también costoso debido al diferente equipo técnico necesario para efectuar las diversas etapas de purificación. Así, tanto desde un punto de vista operativo como económico, el procesamiento posterior convencional del caldo de fermentación tiene varias desventajas.

Por lo tanto, el problema técnico que subyace a la presente invención es proporcionar un procedimiento para la purificación simple y eficaz de carnitina a partir de un material de partida no purificado o prepurificado que contiene carnitina, en particular un material de partida que contiene además de carnitina una pluralidad de diferentes sustancias adjuntas de bajo peso molecular, lo que por una parte permite mejorar la eficacia global y la velocidad de la purificación de carnitina a partir de ese material de partida y reducir significativamente los costes y por otra parte asegura un alto rendimiento y una alta pureza de la carnitina aislada.

La presente invención resuelve este problema técnico al proporcionar un segundo procedimiento para preparar un polvo o granulado de carnitina seco a partir de un material de partida líquido que contiene carnitina, que comprende las etapas de

a) someter el material de partida a un procedimiento de secado para obtener un producto secado

b) mezclar el producto secado obtenido en a) con un portador y

c) recuperar un polvo o granulado de carnitina seco estable

en el que el material de partida es un permeado obtenido mediante la ultrafiltración de un caldo de fermentación.

Sorprendentemente e inesperadamente, los inventores de la presente invención han encontrado que, si un caldo de fermentación prepurificado o sustancialmente no purificado derivado de un procedimiento biotecnológico para la producción de L-carnitina, en particular un permeado que contiene L-carnitina obtenido al ultrafiltrar este caldo de fermentación, se somete a un procedimiento de secado por pulverización, puede obtenerse un producto de Lcarnitina seco estable que tiene características que son muy comparables con las de un producto de L-carnitina seco obtenido mediante métodos convencionales, es decir secado por pulverización de una solución de L-carnitina muy pura.

Se sabe que el material de partida usado por los inventores en estos experimentos, es decir el permeado obtenido mediante la ultrafiltración de un caldo de fermentación, todavía es un medio bastante complejo que contiene una pluralidad de diversas sustancias adjuntas. Mediante una etapa de purificación preliminar tal como ultrafiltración, p. ej. al usar una membrana con un límite de 50.000 kDa, solo se retiran sustancias adjuntas con un tamaño dado, en particular sólidos suspendidos y solutos de un peso molecular mayor de 50.000 kDa tales como partículas flotantes, coloides, macromoléculas, células y residuos celulares, mientras que las sustancias adjuntas tales como compuestos orgánicos con un peso molecular inferior, productos residuales y sales, que representan la mayoría de todas las sustancias adjuntas, se obtendrán en el permeado. En vista de este material de partida bastante impurificado usado para el procedimiento de secado por pulverización que todavía contiene una pluralidad de diferentes sustancias adjuntas, es por tanto sorprendente que los inventores pudieran mostrar que puede obtenerse a partir del mismo un producto de L-carnitina seco sustancialmente puro y/o técnico, si el permeado se somete en primer lugar a un procedimiento de secado, en particular un procedimiento de secado por pulverización, y a continuación se mezcla inmediatamente con un material portador en partículas conveniente. Esto muestra que en contrate con los enfoques convencionales, es posible omitir la mayoría de las etapas de purificación tradicionalmente efectuadas en el procesamiento posterior en la producción biotecnológica de carnitina.

Los productos de carnitina pulverulentos secos estables obtenidos mediante los procedimientos de la invención consisten principalmente en el compuesto de carnitina y el material portador mezclados, mientras que todos los otros componentes originalmente presente en el material de partida, tales como sustancias orgánicas de peso molecular inferior, solo están presentes en bajas cantidades. En comparación con polvos obtenidos mediante el secado por pulverización de una solución de carnitina muy pura purificada de modo convencional, los productos de carnitina obtenidos mediante los procedimientos de la invención no comprenden cantidades sustancialmente superiores de sustancias adjuntas. Así, los productos de carnitina obtenidos mediante los procedimientos de la invención son sustancialmente puros. Por otra parte, los productos de carnitina obtenidos según la invención muestran en comparación con los productos de carnitina obtenidos mediante el secado por pulverización de soluciones de

carnitina puras una higroscopicidad baja similar, una fluidez alta similar, una capacidad de almacenamiento excelente similar y una manejabilidad comparable. Debido a sus propiedades notables y ventajosas, los productos de carnitina secos obtenidos mediante los procedimientos de la invención pueden procesarse por lo tanto de un modo similar a los polvos de carnitina obtenidos mediante el secado por pulverización de soluciones de carnitina puras. Los productos de carnitina secos obtenidos mediante los procedimientos de la invención tienen ventajosamente un bajo contenido de agua y son particularmente adecuados para la producción de piensos, pero también pueden usarse para la producción de productos alimenticios, composiciones farmacéuticas y composiciones cosméticas.

En comparación con los métodos de purificación convencionales, así, los procedimientos de la invención exhiben grandes ventajas de naturaleza tanto operativa como económica. Debido al hecho de que según los procedimientos de la invención antes del secado por pulverización no se ha efectuado más de una etapa de purificación o separación, pero no cinco o más etapas como en los procedimientos convencionales, los procedimientos de la invención permiten una generación rápida de polvos o gránulos de carnitina pura secados por pulverización. En consecuencia, puede omitirse todo ese equipo habitualmente necesario para efectuar estas etapas de purificación. Por lo tanto, y además puesto que según la invención para la etapa de secado por pulverización pueden usarse los dispositivos de secado por pulverización convencionales ya disponibles, los procedimientos de la presente invención proporcionan ventajas de coste significativas.

Así, la invención proporciona procedimientos particularmente simples, eficaces y económicos para proporcionar polvos de carnitina secados sustancialmente puros y/o técnicos que exhiben excelentes fluidez, estabilidad y capacidad de almacenamiento y también baja higroscopicidad.

En el contexto de la presente invención, "carnitina" o "compuesto de carnitina" incluye, por ejemplo L-carnitina, una alcanoil-L-carnitina, uno de sus derivados, una de sus sales o una de sus mezclas, sin restringirse a esto. La alcanoil-L-carnitina es un compuesto de carnitina que tiene un grupo alcanoílo en el que el grupo alcanoílo es preferiblemente un grupo lineal o ramificado, que tiene de 2 a 8 átomos de carbono, más preferiblemente de 2 a 6 átomos de carbono. De forma particularmente preferible, la alcanoil-L-carnitina es acetil-, propionil-, butiril-, valeril- o isovaleril-L-carnitina.

La sal del compuesto de carnitina puede incluir, por ejemplo, las sales de aspartato, citrato, fosfato, fumarato, lactato, maleato, oxalato, hidroxicitrato o tartrato de L-carnitina y alcanoil-L-carnitina.

Según la invención, el material de partida líquido es un material de partida líquido sustancialmente no purificado. En el contexto de la invención, un "material de partida líquido sustancialmente no purificado" es un material de alimentación líquido prepurificado que contiene un compuesto de carnitina que puede usarse para una etapa de secado, en particular una etapa de secado por pulverización, a fin de obtener un producto de carnitina pulverulento o granular sustancialmente puro que exhiba baja higroscopicidad y listo para el uso en aplicaciones en alimentos y piensos, en particular aplicaciones en piensos. El material de partida líquido prepurificado se deriva de un material de partida líquido no purificado que se ha sometido a una purificación preliminar, con lo que solo se han efectuado unas pocas etapas de purificación y/o separación. En el contexto de la presente invención, una "etapa de purificación" es un método que es adecuado para obtener una sustancia química dada de un cierto grado de pureza. Ejemplos de métodos de purificación incluyen, sin restringirse a, filtraciones tales como ultrafiltración, decoloración con carbono activo, centrifugaciones, cristalización, precipitaciones, etc. Una "purificación preliminar" incluye preferiblemente una sola etapa de purificación y/o separación tal como métodos de filtración completos, p. ej. ultrafiltración o centrifugación, a fin de retirar una cierta parte de aquellas sustancias adjuntas originalmente presentes en el material de partida no tratado. En el contexto de la presente invención, la expresión "retirar una parte de las sustancias adjuntas" puede significar que debido a la purificación preliminar sustancias adjuntas o macromoléculas particulares se retiran completamente o casi completamente del material de partida mientras que otras sustancias adjuntas permanecerán completamente o casi completamente en el material de partida prepurificado. Por ejemplo, es posible que mediante la purificación preliminar sustancias adjuntas que están dentro de un grupo particular de compuestos con una característica común tal como un cierto tamaño se retiren completamente o casi completamente del material de partida mientras que otras sustancias adjuntas que están dentro de otro grupo de tamaño permanezcan completamente o casi completamente en el material de partida prepurificado. Sin embargo, "retirar una parte de las sustancias adjuntas" también puede significar que la cantidad de todas o casi todas las diferentes sustancias adjuntas se reduce parcialmente. Según la invención, la purificación preliminar retira aproximadamente 20%-90% de las sustancias adjuntas originalmente presentes en el material de partida no purificado, preferiblemente aproximadamente 40%-90% de las sustancias adjuntas y más preferiblemente aproximadamente 60%-90% de las sustancias adjuntas. Lo más preferiblemente, la purificación preliminar retira aproximadamente 80%-90% de todas las sustancias adjuntas originalmente presentes.

Así, en el contexto de la presente invención, el material de partida líquido prepurificado contiene, aparte del compuesto de carnitina y un fluido o disolvente, en particular agua, al menos un grupo de contaminantes o sustancias adjuntas adicionales, p. ej. una o más sales, uno o más productos residuales del procedimiento de fermentación, moléculas precursoras no convertidas del compuesto de carnitina, etc. Habitualmente, el material de

partida prepurificado contiene una pluralidad de diferentes sustancias adjuntas. El material de partida líquido no purificado usado según la presente invención contiene típicamente de 5 a aproximadamente 70% en peso de sustancia seca. Así, dependiendo del contenido de sustancia seca, el material de partida líquido sustancialmente no purificado puede tener la forma de una solución, suspensión o pasta. En el material de partida prepurificado, la proporción del compuesto de carnitina en la sustancia seca total está en el intervalo de 50%-90%, más preferiblemente en el intervalo de 60%-90% y lo más preferiblemente aproximadamente 80-90%. La proporción de todas las sustancias adjuntas o contaminantes en la materia seca total está en el intervalo de 10% a menos de 50%, preferiblemente de 10% a menos de 40% y más preferiblemente aproximadamente 10%-20%.

Según la invención, el material de partida líquido sustancialmente no purificado es un permeado derivado de una ultrafiltración de un caldo de fermentación obtenido en un procedimiento de producción biotecnológico de carnitina. Este caldo de fermentación puede derivarse, por ejemplo, de un procedimiento biocatalítico de células enteras tal como un medio de cultivo en el que se cultivaban microorganismos a fin de convertir un reaccionante apropiado tal como 4-butirobetaína en el compuesto de carnitina.

En el contexto de la presente invención "ultrafiltración" es una técnica de separación selectiva para soluciones que contienen sustancias macromoleculares. La ultrafiltración es una técnica de separación con membrana que se hace funcionar al aplicar una presión hidrostática. Habitualmente, se aplican presiones de hasta 10 bar (145 psi). Las membranas usadas incluyen membranas planas, membranas helicoidales, membranas tubulares/en forma de caña y membranas cerámicas. Mediante ultrafiltración, pueden separarse sólidos suspendidos y solutos de un peso molecular mayor que 1.000 kDa, preferiblemente mayor que 50.000 kDa, tales como partículas flotantes, coloides, macromoléculas, bacterias o virus. El ultrafiltrado o permeado obtenido contiene solutos y sales orgánicos de bajo peso molecular.

Una realización preferida de la invención se refiere a un procedimiento para preparar un polvo o granulado de Lcarnitina seco a partir de un material de partida líquido sustancialmente no purificado que contiene L-carnitina, que comprende las etapas de a) someter el material de partida a un procedimiento de secado para obtener un producto secado, b) mezclar el producto secado obtenido en a) con un portador y c) recuperar un polvo o granulado de Lcarnitina seco estable.

En el contexto de la presente invención, un "portador" o "material portador" es una sustancia químicamente inerte que consiste preferiblemente en partículas discretas. Preferiblemente, el portador consiste en micropartículas de un intervalo de tamaño definido. Materiales portadores adecuados incluyen por una parte materiales inorgánicos, por ejemplo sales o materiales basados en sílice, y por otra parte compuestos orgánicos, tales como azúcares. La selección del portador depende del uso pretendido del polvo de L-carnitina seco recuperado al final del procedimiento de la invención. Si el polvo o granulado de carnitina, p. ej. el polvo o granulado de L-carnitina, por ejemplo, se va a procesar hasta un producto acabado para un uso terapéutico o profiláctico, en particular para tratar y/o prevenir una enfermedad en animales, se prefiere que el portador que va a usarse se seleccione del grupo que consiste en agentes auxiliares galénicos. Ejemplos de agentes auxiliares galénicos incluyen, sin restringirse a, compuestos tales como lactosa, maltodextrina, dextrina, glucosa seca, almidón, celulosa microcristalina, celulosa microcristalina químicamente y/o físicamente modificada o sus derivados, combinaciones de celulosa microcristalina y dióxido de silicio, polietilenglicol, estearato magnésico, ácido silícico precipitado, sílice precipitada, sílice dispersada, sorbitol, manitol o sus mezclas.

Si en polvo o granulado de carnitina, p. ej. el polvo o granulado de L-carnitina, se usa para la producción de pienso, se prefiere usar como portadores salvado de trigo, sílice precipitada, partículas de sílice, tierra diatomácea harinosa

o granulada, carbonato cálcico y/o sus mezclas.

El salvado de trigo es un subproducto de la industria de la molienda del trigo. Se sabe que el salvado de trigo es un excelente material aglutinante para pienso en croquetas. Debido a su contenido de proteína bruta, grasa bruta y salvado de trigo fibroso bruto, tiene un nivel de energía que es aproximadamente igual al de la avena.

La sílice precipitada es vendida comercialmente, por ejemplo, por Bayer AG bajo la marca comercial "Silcasil". Estos productos son sílices sintéticas amorfas producidas mediante la precipitación de silicato sódico soluble con ácidos. Tipos especiales de Silcasil con un tamaño de partícula medio de más de 100 µm pueden usarse como portadores para piensos pulverulentos y como agentes promotores del flujo que tienen además efectos antiaglutinantes. Otra sílice precipitada amorfa incluye Tixosil vendida comercialmente por Rhodia Silicas

Partículas de sílice con un amplio intervalo de tamaños y diferentes conformaciones son vendidas comercialmente, por ejemplo, por Degussa bajo la marca comercial "Sipernat". Por ejemplo, Sipernat 50 es una sílice con partículas principalmente esféricas con un tamaño de las partículas de aproximadamente 7,5 µm. Sipernat 22 tiene un tamaño medio de las partículas de 7,0-7,5 µm. Sipernat 2200 es una sílice microgranular con un tamaño de las partículas de aproximadamente 320 µm.

Tierra diatomácea harinosa y granulada se vende comercialmente bajo la marca comercial "Diamol". Más de 90% de las partículas en Diamols harinosos tienen un tamaño entre 5 y 63 micras mientras que las partículas de Diamol granulado tienen un tamaño en el intervalo de mm.

El carbonato cálcico, p. ej. calcita, se usa preferiblemente en forma molida.

Según el procedimiento de la invención para preparar un polvo o granulado de carnitina seco, el material de partida prepurificado se somete en primer lugar a un procedimiento de secado y a continuación se mezcla con el portador. En el último procedimiento, se prefiere que después de secar el material de partida el producto obtenido secado se mezcle inmediatamente con el portador, con lo que el producto secado debe tamizarse a fin de retirar cualquier grumo.

En el contexto de la invención, "un procedimiento de secado" es un procedimiento por el que un fluido, p. ej. agua o un disolvente inorgánico u orgánico, no unido químicamente se retira de un material líquido, gaseoso o sólido al calentar o mediante la adición de un agente que se une a la humedad. En el secado térmico la humedad se retira mediante evaporación.

En una realización preferida de la invención el procedimiento de secado usado para secar la mezcla de carnitina y material portador implica la realización de un procedimiento de secado por pulverización. Según la invención, el secado por pulverización se usa preferiblemente para secar materiales de partida líquidos tales como soluciones o suspensiones. Tales materiales de partida líquidos pueden tener un contenido de sustancias secas de aproximadamente 40% a 80% o menos. Preferiblemente, el contenido de sustancias secas es menor de 40%, menor de 30% o menor de 20%, basado en el peso. De forma particularmente preferible, un material de partida líquido que va a someterse a secado por pulverización tiene un contenido de sustancias secas de menos de 10% basado en el peso.

En el contexto de la presente invención, el "secado por pulverización" es un procedimiento para deshidratar o secar un fluido que contiene uno o más compuestos que se recuperarán en forma de un producto pulverulento y/o granulado seco. El secado por pulverización es muy adecuado para la producción continua de sólidos secos en forma bien de polvo, bien de granulado o bien de aglomerado a partir de un material de alimentación líquido tal como una solución, emulsión y suspensión bombeable. Preferiblemente, el producto de un procedimiento de secado por pulverización es un producto en partículas suelto con características bien definidas en cuanto a la distribución del tamaño de las partículas, el contenido de humedad residual, la densidad aparente y la conformación de las partículas.

El secado por pulverización consiste en al menos cuatro pasos de procedimiento separados, a saber a) atomización de un material de alimentación líquido en un aerosol de gotículas, b) puesta en contacto de las gotículas con aire caliente en una cámara de secado, c) secado, es decir evaporación de la humedad de las gotículas y formación de partículas secadas, y d) separación del producto secado del aire secante. La atomización implica la formación de gotículas con una distribución deseada del tamaño de las gotículas. La atomización se efectúa generalmente mediante el uso de una tobera para un solo fluido, una tobera para dos fluidos o un atomizador giratorio. Después de la formación de las gotículas, estas se ponen en contacto con aire secante dentro de una secadora. El diseño y el estado operativo de la secadora se seleccionan según las características de secado del producto y la especificación del polvo. El contacto entre las gotículas y el aire secante en la secadora puede producirse de un modo paralelo, un modo en contracorriente o un modo de flujo mixto. La evaporación de la humedad de las gotículas y la formación de partículas secas avanzan bajo condiciones controladas de temperatura y flujo de aire. La etapa de secado se produce en dos fases. La primera fase es la etapa de velocidad constante, en la que la humedad se evapora rápidamente de la superficie, y la acción capilar aspira la humedad desde dentro de la partícula. A medida que cae el contenido de humedad, la velocidad de difusión también disminuye. La retirada del último escaso porcentaje de humedad en una secadora de un solo paso es responsable de la mayoría del tiempo de permanencia en la secadora.

Según la invención, la atomización del material de partida líquido, es decir la formación de un aerosol que tiene una distribución de los tamaños de las gotículas deseada, puede efectuarse mediante una tobera de un solo fluido (o de presión), una tobera de dos fluidos o un atomizador rotatorio, que también se conoce como disco giratorio, o una rueda. La tobera de un solo fluido permite más versatilidad por lo que se refiere a la colocación de la cámara de pulverización, de modo que puedan variarse el ángulo de pulverización y la dirección de la pulverización. Puesto que el tamaño de las partículas depende al menos parcialmente de la velocidad de alimentación, las toberas tienen más limitaciones por lo que se refiere a las características del producto y las velocidades de operación. Una vez que la tobera está en su lugar, la velocidad solo puede variarse mediante presión. En las operaciones de gran volumen, frecuentemente se sitúan varias toberas dentro de la cámara y se colocan de modo que se mantengan condiciones de evaporación constantes alrededor de cada tobera. Para alimentaciones más viscosas, pueden utilizarse toberas de dos fluidos, siendo aire el segundo medio para mover la alimentación y atomizarla más eficazmente. El aire puede mezclarse internamente dentro de la tobera o externamente a la tobera. La alimentación líquida también puede dispersarse y atomizarse mediante la fuerza centrífuga en un disco rotatorio o giratorio. En este caso, el

tamaño de las partículas está controlado principalmente por la velocidad de la rueda. Al usar un disco rotatorio, la alimentación líquida se distribuye hacia el centro del disco, se traslada sobre la superficie como una película delgada y se lanza desde el borde como gotículas pequeñas. En general, las toberas y las ruedas son capaces de producir tipos de partículas virtualmente idénticos. La apariencia de las partículas puede variarse más a través de medidas adicionales. Por ejemplo, la inyección de vapor de agua elimina aire de la gotícula, dando como resultado un polvo muy denso de densidad aparente superior.

Según la invención, el contacto entre las gotículas formadas por atomización con aire caliente en una cámara de secado puede efectuarse de un modo paralelo, de un modo en contracorriente o mediante un modo de flujo mixto. El modo paralelo se caracteriza porque el aire secante y las partículas se mueven a través de la cámara en la misma dirección. En el modo en contracorriente el aire secante y las partículas se mueven en direcciones opuestas. Cuando se aplica este modo, entonces la temperatura del polvo que abandona la secadora es superior a las temperaturas del aire de escape. En el modo de flujo mixto el movimiento de las partículas experimenta fases tanto paralelas como de contracorriente. Este modo es adecuado para productos que comprenden un polvo más grueso. El modo de flujo mixto puede efectuarse al usar atomizadores de tobera, que pulverizan gotículas ascendentemente hacia un flujo de aire entrante o pulverizan las gotículas descendentemente hacia un lecho fluido integrado.

Según la invención, en la fase final del secado por pulverización el producto de carnitina secado se retira del aire de un modo libre de contaminantes, en el que preferiblemente los finos se recogen separadamente, p. ej. con ciclones, filtros de bolsa, precipitadores electrostáticos o lavadores. Los finos así recogidos se devuelven preferiblemente a otro procedimiento de aglomeración.

Según se divulga con más detalle en WO 92/18164 y WO 94/08627, las condiciones del secado por pulverización pueden controlarse de modo que puedan obtenerse micropartículas que tengan un intervalo de tamaños definido, p. ej. de 0,1 a 50 µm, o microgránulos con un tamaño de 5 a 500 µm. Las condiciones precisas para el secado por pulverización varían según el material de partida líquido usado, p. ej. el tipo de fluido, y el material portador empleado. Si el fluido es agua, entonces según la invención el aire secante alimentado tiene habitualmente una temperatura en el intervalo de 120-350°C. De forma particularmente preferible, la temperatura del aire secante alimentado es aproximadamente 210-270°C. Lo más pre feriblemente, el secado por pulverización se efectúa a una temperatura del aire secante alimentado en el intervalo de 230-250°C. Según la invención, la temperatur a del aire a la salida está preferiblemente en el intervalo de 100-140°C, de forma particularmente preferible en el intervalo de 115-125°C.

En otra realización preferida de la invención, el procedimiento de secado usado para secar la mezcla del compuesto de carnitina y el material portador se lleva a cabo en una secadora centrífuga. Según la invención, el secado en una secadora centrífuga se usa preferiblemente para secar materiales de partida líquidos que tienen un contenido de sustancias secas de más de 40% basado en el peso, en particular de más de 50% hasta aproximadamente 70%.

Según una realización más del procedimiento de la invención, es posible añadir uno o más compuestos adicionales al material de partida y/o al portador antes del secado y/o al polvo o granulado de carnitina seco obtenido después del secado. De este modo es posible obtener productos de combinación que, por ejemplo, contienen, aparte del compuesto de carnitina, ingredientes activos adicionales.

Estos compuestos adicionales pueden ser sustancias que son adecuadas como ingredientes alimentarios o aditivos alimentarios. En el contexto de la presente invención, el término "ingrediente alimentario" significa una sola sustancia

o una mezcla de sustancias que opcionalmente pueden contener uno o más aditivos y que sirven para la nutrición de seres humanos y pueden ser consumidos por seres humanos en un estado no procesado, procesado y/o formulado. Un "aditivo alimentario" es una sustancia que se añade a un producto alimenticio para alterar ciertas características de este producto alimenticio tales como la apariencia, la constitución, la consistencia, el sabor, el olor, la capacidad de almacenamiento, la manejabilidad, etc., o por razones fisiológicas o nutricionales. Ejemplos de aditivos alimentarios incluyen, sin restringirse a, edulcorantes, agentes de carga, agentes aromatizantes, agentes acidulantes, agentes conservantes, materia mineral, vitaminas, aminoácidos, antioxidantes, enzimas, pigmentos, agentes emulsionantes, agentes que mejoran la compactación y similares.

Estos compuestos adicionales también pueden ser sustancias que son adecuadas como ingredientes de piensos y aditivos de piensos. En el contexto de la presente invención, el término "ingrediente de piensos" significa una sola sustancia o una mezcla de sustancias que opcionalmente pueden contener uno o más aditivos y que están destinadas a aportarse en estado no procesado, procesado y/o formulado a animales tales como aves de corral, cerdos, vacas, caballos, peces y mascotas. Un "aditivo de piensos" es una sustancia que se añade a un pienso para alterar ciertas características del pienso tales como la apariencia, la constitución, la consistencia, el sabor, el olor, la capacidad de almacenamiento, la manejabilidad, etc., o por razones fisiológicas o nutricionales. Ejemplos de aditivos alimentarios incluyen, sin restringirse a, minerales, vitaminas, aminoácidos, urea, agentes de carga, agentes conservantes, agentes aromatizantes, agentes acidulantes, agentes para mejorar el crecimiento o la utilización de los ingredientes del pienso, antioxidantes, enzimas, pigmentos, agentes emulsionantes, agentes que mejoran la compactación y similares.

Los compuestos adicionales también pueden ser sustancias o mezclas de sustancias que se usan convencionalmente para la preparación de una composición farmacéutica, sin que ellas sean por sí mismas ingredientes o agentes activos. Una "composición farmacéutica" es una sustancia o formulación que durante la aplicación a o dentro de un cuerpo de un animal o un ser humano puede curar o sanar y/o aliviar y/o prevenir una cierta afección, enfermedad, dolencia o lesión o que puede restaurar ciertas funciones de un tejido u órgano de ese cuerpo hasta las normales. Sustancias que se usan comúnmente para la preparación de composiciones farmacéuticas que no son por sí mismas agentes activos incluyen, sin restringirse a, excipientes, lubricantes, agentes aromatizantes, desintegrantes, agentes aglutinantes y similares.

También es posible que los compuestos adicionales sean sustancias usadas convencionalmente para la preparación de una composición cosmética.

También es posible que las sustancias adicionales sean agentes activos que tienen en comparación con el compuesto de carnitina una actividad biológica similar o diferente.

Mediante la adición del uno o más compuestos adicionales es posible obtener un producto de combinación que, dependiendo del compuesto o los compuestos particulares añadidos, puede usarse bien directamente como producto alimenticio, pienso, preparación cosmética y composición farmacéutica, respectivamente, o bien para su preparación.

Según la invención es posible añadir este compuesto o compuestos adicionales al material de partida antes de que el material de partida se mezcle con el portador o antes de que el material de partida se seque. Sin embargo, también es posible añadir este compuesto adicional al portador antes de que el portador se añada al líquido o al material de partida ya secado. Sin embargo, según la invención, también es posible añadir este compuesto adicional al polvo de carnitina seco que comprende carnitina y portador.

En una realización preferida, el compuesto adicional es un aminoácido, en particular lisina. A partir de US 5.124.357, cuya divulgación completa se incorpora mediante referencia en la presente solicitud, se sabe que aportar una dieta complementada con L-carnitina y lisina a cerdos de engorde incrementa la ganancia de peso y la utilización del pienso.

En otra realización preferida la sustancia adicional es un compuesto de cromo,. El cromo es un mineral traza que está implicado activamente en el metabolismo de carbohidratos, lípidos, proteínas y ácido nucleico. El cromo potencia la acción de la insulina al incrementar la absorción celular de glucosa y el metabolismo intracelular de carbohidratos y lípidos. A partir de US 2002/0198185 A1, cuya divulgación completa se incorpora mediante referencia en la presente solicitud, se sabe que el aporte de una dieta complementada con L-carnitina más una sal de cromo trivalente tal como picolinato de cromo (III) o nicotinato de cromo a una cerda durante la gestación, la lactancia, el celo y/o el precelo potencia el comportamiento reproductor.

En una realización más, la sustancia adicional añadida es una vitamina tal como niacina o niacinamida, vitamina C, vitamina A, vitamina E y similares. La sustancia adicional también puede ser coenzima Q10.

En otra realización preferida la sustancia adicional es ácido alfa-lipoico. El ácido alfa-lipoico es una coenzima para el complejo de piruvato deshidrogenasa en la matriz mitocondrial. Es un cofactor esencial para el metabolismo en reacciones de a-cetoácido deshidrogenasa. Esta sustancia vitaminoide se ha aportado como complemento oralmente para beneficios sanitarios y se ha usado como un agente terapéutico en una variedad de trastornos hepáticos y neurológicos.

En otra realización de la presente invención el compuesto adicional es ractopamina que pertenece a la clase de compuestos que se unen a receptores adrenérgicos ß y promueven la acumulación de proteína muscular mientras que reducen la grasa corporal. A partir de US 2003/0235646 A1, cuya divulgación completa se incorpora mediante referencia en la presente solicitud, se sabe que el aporte de una dieta complementada con L-carnitina más ractopamina a cerdos maduros da como resultado una mejora de la calidad de la carne.

El problema técnico subyacente a la presente invención también se resuelve al proporcionar un procedimiento para preparar un polvo o granulado de L-carnitina seco, que es particularmente adecuado para la producción de un producto alimenticio que comprende las etapas de

a) efectuar un procedimiento biocatalítico para la producción de L-carnitina en un medio líquido,

b) someter el medio a una etapa de prepurificación para obtener un líquido prepurificado que contiene Lcarnitina, siendo dicho líquido un permeado obtenido mediante la ultrafiltración de un caldo de fermentación,

c) someter el líquido prepurificado a un procedimiento de secado a fin de obtener un producto secado y

mezclar el producto secado con un portador o, alternativamente, mezclar el líquido prepurificado con un portador y someter la mezcla obtenida a un procedimiento de secado, y

d) obtener un polvo seco de L-carnitina.

Así, la primera etapa del procedimiento de la invención comprende un procedimiento biocatalítico para la producción de L-carnitina. Según la presente invención, un "procedimiento biocatalítico" o una "biotransformación" es una conversión catalizada por enzimas de un sustrato no natural, es decir un precursor, al producto deseado. En el contexto de la invención un procedimiento biocatalítico también puede incluir una o más etapas de síntesis química, por ejemplo una etapa de síntesis para obtener un producto intermedio que a continuación se convierte por medios biológicos en el producto deseado o un producto intermedio adicional. Las enzimas necesarias en el procedimiento biocatalítico pueden usarse en un número de formas. Pueden ser naturales o recombinantes o estar genéticamente modificadas para incrementar su especificidad o actividad. Una o más de las enzimas necesarias en el procedimiento biocatalítico también pueden estar presentes en células enteras, en particular células microbianas o de mamífero que pueden ser células vivas o muertas. Las células vivas incluyen, por ejemplo, células en crecimiento, en reposo o inmovilizadas. Alternativamente, pueden usarse enzimas libres de células, en particular enzimas aisladas y/o purificadas. Las enzimas empleadas pueden usarse en solución, en un reactor de membrana, como una suspensión, en una forma reticulada o como enzimas inmovilizadas. El medio para la reacción enzimática puede ser acuoso, orgánico o bifásico.

Así, según la invención, el procedimiento biocatalítico puede ser un procedimiento en el que se usan bien células, preferiblemente células microbianas, o bien enzimas aisladas para convertir un compuesto precursor tal como 4butirobetaína en L-carnitina. Sin embargo, el procedimiento biocatalítico también puede implicar el uso combinado de células enteras y enzimas aisladas.

En una realización preferida el procedimiento biocatalítico para la producción de L-carnitina implica el uso de al menos un microorganismo capaz de producir L-carnitina a partir de un compuesto precursor adecuado. Este microorganismo se cultiva en un medio adecuado que contiene un precursor de L-carnitina tal como un medio de fermentación que contiene, p. ej., 4-butirobetaína y/o crotonobetaína bajo condiciones que permitan la biotransformación de este precursor en L-carnitina y su excreción al medio.

Preferiblemente, en el procedimiento biocatalítico se usan microorganismos que contienen uno o más de todos los genes que codifican 4-butirobetainil-CoA sintetasa, 4-butirobetainil-CoA deshidrogenasa, crotonobetainil-CoA hidrolasa y tioesterasa que forman una ruta presente en la naturaleza para convertir 4-butirobetaína en L-carnitina. La enzima 4-butirobetainil-CoA sintetasa puede convertir 4-butirobetaína en 4-butirobetainil-CoA que a continuación puede convertirse mediante 4-butirobetainil-CoA deshidrogenasa en crotonobetainil-CoA. La crotonobetainil-CoA se convierte mediante crotonobetainil-CoA hidrolasa en L-carnitil-CoA que a continuación se convierte mediante tioesterasa en L-carnitina. El procedimiento de biotransformación para la producción de L-carnitina mediante el uso de tales microorganismos tiene un gran requerimiento de energía debido a la necesidad de regeneración del cofactor y el transporte de la 4-butirobetaína precursora añadida al medio a través de la membrana celular hacia la célula y el transporte de la L-carnitina producida desde la célula a través de la membrana celular hacia el medio. Por esta razón, el procedimiento biocatalítico debe llevarse a cabo con células en crecimiento o células que están en un estado de mantenimiento, que tiene la ventaja de una baja producción de biomasa y una alta actividad metabólica.

Las células microbianas usadas pueden contener naturalmente uno o más o todos los genes que codifican 4butirobetainil-CoA sintetasa, 4-butirobetainil-CoA deshidrogenasa, crotonobetainil-CoA hidrolasa y tioesterasa. Alternativamente, las células microbianas usadas pueden ser células recombinantes en las que se han introducido uno o más o todos estos genes mediante técnicas de recombinación de DNA. Preferiblemente, el microorganismo usado en el procedimiento biocatalítico para la producción de L-carnitina no es capaz de catabolizar L-carnitina o su capacidad para catabolizar L-carnitina está completamente o parcialmente inhibida. Así, a fin de prevenir la degradación de L-carnitina las células microbianas usadas en el procedimiento biocatalítico no contienen un gen que codifica carnitina deshidrogenasa o tienen una mutación en este gen. De forma particularmente preferible, el microorganismo usado para el procedimiento biocatalítico es el descrito por Zimmermann et ál., en: Chirality in Industry II (Eds.: A. N. Collins, G. N. Sheldrake, J. Crosby), John Wiley and Sons Ltd, Chichester (1997), pp. 287305, cuya divulgación completa se incorpora mediante referencia en la presente solicitud. Este microorganismo pertenece al género relacionado con Agrobacterium y Rhizobium.

Por supuesto, también pueden usarse en el procedimiento biocatalítico los microorganismos que se describen en EP 0722 500 B1, cuya divulgación completa se incorpora mediante referencia en la presente solicitud. En esta realización, se usan microorganismos recombinantes que pueden contener uno o más de los genes bocC, boc A/B y bocD de la ruta biosintética de la L-carnitina. Estos microorganismos pueden pertenecer a los géneros Escherichia, Pseudomonas, Agrobacterium, Rhizobium y Comamonas. Estos microorganismos pueden convertir los compuestos precursores crotonobetaína y/o 4-butirobetaína en L-carnitina.

Otros microorganismos que han de usarse en la producción biocatalítica de L-carnitina incluyen los descritos en WO 02/061094, cuya divulgación completa se incorpora mediante referencia en la presente solicitud. Estos microorganismos contienen una hidrolasa que puede convertir un éster de betaína tal como éster metílico de 4butirobetaína en 4-butirobetaína.

Según la invención, ejemplos así preferidos del precursor de L-carnitina que han de usarse en un procedimiento biocatalítico incluyen, sin restringirse a, crotonobetaína, 4-butirobetaína y ésteres de betaína tales como éster metílico de 4-butirobetaína.

La composición de medios adecuados usados para el cultivo de células microbianas y condiciones para cultivar las células microbianas a fin de efectuar la biotransformación de los compuestos precursores en L-carnitina se conocen en la técnica. Medios y condiciones de cultivo adecuados se describen, por ejemplo, en WO 02/061094, EP 0722 500 B1 y EP 0 158 194 B1, cuya divulgación relativa a la composición del medio y las condiciones de cultivo se incorporan mediante referencia en la presente solicitud.

El polvo de carnitina obtenido mediante uno cualquiera de los procedimientos de la presente invención consiste en una mezcla homogénea de partículas discretas, en particular micropartículas. Habitualmente, estas partículas tienen un tamaño en el intervalo de aproximadamente 0,1 a 50 µm. El granulado de carnitina consiste en una mezcla homogénea de gránulos, en particular microgránulos. De hecho, los gránulos son partículas aglomeradas. Habitualmente, los gránulos tienen un tamaño en el intervalo de aproximadamente 5 a 500 µm.

El polvo o granulado de carnitina seco es "sustancialmente puro" ya que consiste en carnitina y cantidades de los materiales portadores usados en el procedimiento de secado, mientras que los contaminantes o las sustancias adjuntas originalmente presentes en el material de partida líquido solo están presentes en cantidades escasas. La cantidad de sustancias adjuntas en el polvo de carnitina seco obtenido depende de la pureza del material de partida líquido. Si, por ejemplo, el material de partida usado era un permeado que contiene L-carnitina, es decir un material de partida sustancialmente no purificado, entonces las sustancias adjuntas están presentes en una cantidad de no más de 10% con relación al contenido de L-carnitina. Así, la pureza del polvo o granulado de carnitina de la invención es de calidad al menos técnica. Sin embargo, si se usaba un material de partida líquido purificado, entonces del polvo o granulado de carnitina de la invención tiene una pureza superior. Preferiblemente, el contenido de las sustancias adjuntas en el polvo o granulado de carnitina de la invención es menor de 10%, más preferiblemente menor de 7%, aún más preferiblemente menor de 5% y lo más preferiblemente menor de 2-3%. El contenido de carnitina del polvo o granulado seco de la invención es al menos aproximadamente 8-10%, preferiblemente más de aproximadamente 30%, más preferiblemente más de aproximadamente 40% y lo más preferiblemente más de aproximadamente 50%, por ejemplo más de 60%, 70% u 80%. Si se añadía un compuesto adicional tal como un aminoácido o un compuesto de cromo durante la preparación del polvo o granulado de carnitina seco, el polvo/granulado contiene cantidades correspondientes de ese compuesto adicional.

El polvo o granulado son secos ya que tienen un bajo contenido de agua. "Seco" significa en particular un contenido de agua de menos de 22%. En particular, se prefiere que el contenido de agua de los polvos de L-carnitina sea menor de 12%, menor de 8% o menor de 6%. Lo más preferiblemente, el contenido de agua del producto de Lcarnitina pulverulento según la invención es menor de 4% o incluso menor de 2%.

El polvo de carnitina en partículas secado obtenido mediante uno cualquiera de los procedimientos de la invención tiene una fluidez excelente, buena estabilidad y capacidad de almacenamiento. En comparación con un compuesto de carnitina secado, p. ej. L-carnitina seca, muestra una higroscopicidad considerablemente reducida. Así, el polvo o granulado de carnitina según la invención puede mantenerse como tal, es decir como un polvo/granulado seco, a lo largo de períodos prolongados en un recipiente sin adsorber agua. La naturaleza del recipiente no es crítica. Por ejemplo, puede ser un tarro de vidrio o una caja de plástico. Meramente define un entorno de almacenamiento dentro del cual no es necesario retirar la humedad o controlar de otro modo las condiciones. Durante el almacenamiento o en la formulación, el producto de carnitina pulverulento o granular de la invención puede mezclarse con cualesquiera agentes de carga adecuados, otros ingredientes activos, nutrientes y similares, y pueden procesarse mediante cualquier técnica deseada para dar un producto acabado que tiene las propiedades pretendidas para el uso definitivo en alimentos, piensos o terapéutico. Tales técnicas son conocidas por los expertos en la especialidad.

En una realización preferida particular el polvo o granulado de carnitina seco es un polvo o granulado de L-carnitina seco. Según la invención, el polvo o granulado de L-carnitina seco contiene L-carnitina en una cantidad de al menos aproximadamente 8-10%, preferiblemente más de aproximadamente 30%, más preferiblemente más de aproximadamente 40% y lo más preferiblemente más de aproximadamente 50%, por ejemplo más de 60%, 70% u 80% con relación a la materia seca total.

En otra realización preferida el polvo o granulado de carnitina seco comprende como el compuesto de carnitina una sal de carnitina con ácido L-tartárico. De forma particularmente preferible el polvo o granulado de carnitina seco

comprende tartrato de carnitina que se divulga en US 5.073.376, cuya divulgación completa se incorpora en el presente texto mediante referencia. Según la invención, el polvo o granulado de tartrato de carnitina seco contiene la sal de tartrato de carnitina, en particular tartrato de L-carnitina, en una cantidad de al menos aproximadamente 810%, preferiblemente más de aproximadamente 30%, más preferiblemente más de aproximadamente 40% y lo más preferiblemente más de aproximadamente 50%, por ejemplo más de 60%, 70% u 80% con relación a la materia seca total.

En otra realización preferida el polvo o granulado de carnitina seco comprende como el compuesto de carnitina una sal de carnitina, en particular L-carnitina, con ácido cítrico, ácido (-)-hidroxicítrico o ácido ascórbico. La sal de carnitina, en particular L-carnitina, con ácido cítrico, ácido (-)-hidroxicítrico o ácido ascórbico puede comprender además al menos un catión de metal alcalinotérreo en donde el catión se selecciona preferiblemente del grupo de magnesio y calcio. Tales sales se divulgan en EP 1 326 502 B1 cuya divulgación completa se incorpora mediante referencia en el texto de la presente solicitud.

En una realización particularmente preferida el polvo o granulado de carnitina seco comprende citrato de L-carnitina y magnesio. El citrato de L-carnitina y magnesio se divulga en US 5.071.874, cuya divulgación completa se incorpora en el presente texto mediante referencia. Según la invención el polvo o granulado de citrato de L-carnitina y magnesio seco contiene citrato de L-carnitina y magnesio en una cantidad de al menos aproximadamente 8-10%, preferiblemente más de aproximadamente 30%, más preferiblemente más de aproximadamente 40% y lo más preferiblemente más de aproximadamente 50%, por ejemplo más de 60%, 70% u 80% con relación a la materia seca. El polvo o granulado de citrato de L-carnitina y magnesio de la invención tiene en comparación con la sal de citrato de L-carnitina y magnesio una higroscopicidad drásticamente reducida.

En otra realización particularmente preferida el polvo o granulado de carnitina seco comprende hidroxicitrato de carnitina, preferiblemente hidroxicitrato de L-carnitina. El polvo o granulado de hidroxicitrato de carnitina contiene hidroxicitrato de carnitina en una cantidad de al menos aproximadamente 8-10%, preferiblemente más de aproximadamente 30%, más preferiblemente más de aproximadamente 40% y lo más preferiblemente más de aproximadamente 50%, por ejemplo más de 60%, 70% u 80% con relación a la materia seca.

En otra realización particularmente preferida el polvo o granulado de carnitina seco comprende el hidroxicitrato de carnitina y magnesio divulgado en EP 1 326 502 B1, en el que el magnesio, el compuesto de carnitina y el hidroxicitrato están presentes preferiblemente en una relación molar de 1:1:1. El polvo o granulado de hidroxicitrato de carnitina y magnesio comprende hidroxicitrato de carnitina y magnesio en una cantidad de al menos aproximadamente 8-10%, preferiblemente más de aproximadamente 30%, más preferiblemente más de aproximadamente 40% y lo más preferiblemente más de aproximadamente 50%, por ejemplo más de 60%, 70% u 80% con relación a la materia seca.

El polvo o granulado de carnitina seco obtenido mediante uno cualquiera de los procedimientos de la invención puede usarse bien directamente como producto alimenticio, pienso, preparación cosmética y composición farmacéutica, respectivamente, o bien para su preparación.

Por lo tanto, se describen además en la presente memoria productos acabados que contienen al menos uno de los polvos o gránulos de carnitina secos, en particular productos acabados sólidos que contienen al menos uno de los polvos o granulados de carnitina de la invención. Tales productos acabados pueden obtenerse, por ejemplo, al mezclar el polvo o granulado de carnitina sustancialmente puro y/o técnico seco de la invención con una o más sustancias adicionales tales como aminoácidos, p. ej. lisina o un compuesto de cromo. Alternativamente, tales productos acabados pueden producirse al mezclar una o más de tales sustancias adicionales con el material portador que se añade al material de partida. En una realización preferida particular el producto acabado es un producto alimenticio, un pienso, una composición farmacéutica o una composición cosmética.

En una realización particularmente preferida el producto acabado es un producto para piensos que comprende un polvo de L-carnitina obtenido según la invención.

Ejemplos

Material usado:

Material de partida prepurificado que contiene L-carnitina

permeado de ultrafiltración de L-carnitina 1 (L-carnitina = 8,02% p/p, materia seca 9,87% p/p, sales + impurezas 1,85% p/p, pH = 6,5)

permeado de ultrafiltración de L-carnitina 2 (L-carnitina = 7,90% p/p, materia seca 9,35% p/p, sales + impurezas 1,45% p/p, pH = 7,0)

Material portador Lote de salvado de trigo Nº S-224/04, CaCO3 molido (S-219/04)

Sipernat 50, Sipernat 2200, Sipernat 22, Silcasil MG, TIX-O-SIL 68, Diamol DI 100g Equipo: mezclador de cocina ETA 0010 secadora de pulverización de laboratorio con atomizador de rueda (Anhydro), secadora centrífuga de laboratorio para el secado de pasta, graduado para la Prueba del embudo. Métodos: a) Preparación de mezclas Una cantidad calculada de permeado de ultrafiltración o polvo de L-carnitina se mezcló con una cantidad

correspondiente de portador (y picolinato de cromo) bien en un vaso de precipitados de laboratorio o bien en un mezclador de cocina.

b) Secado El permeado de ultrafiltración o las suspensiones o cremas de L-carnitina se almacenaron a 4°C y se sec aron bien en una secadora de pulverización de laboratorio a una temperatura de entrada/salida = 250/115-120°C, o bien en una secadora centrífuga de laboratorio a una temperatura de entrada/salida = 250/115-115°C.

c) Otros métodos La concentración de L-carnitina, 4-butirobetaína, crotonobetaína y norcarnitina se determinó mediante HPLC. El contenido de materia seca se determinó al secar en un horno a 105°C hasta peso constante. El contenido de agua se determinó mediante la valoración de Carl-Fisher clásica. La fluidez de los productos finales se midió mediante la prueba del embudo para la determinación de la fluidez (véase Technical Bulletin Pigments Nº 3 de Degussa).

Ejemplo 1 - Mezcladura de permeado de L-carnitina secado por pulverización con portadores

En este experimento un permeado de L-carnitina se secó por pulverización en una secadora de pulverización y a continuación se mezcló con portadores apropiados. El permeado se secó en un atomizador Niro (capacidad 10 I de H2O/h) a una temperatura de entrada de 230°C (tempera tura de salida = 115°C). De ese modo, se obtenía un polvo secado pero muy higroscópico (contenido de L-carnitina aproximadamente 86,2%) que contenía grumos. El polvo se tamizó rápidamente para retirar los grumos y subsiguientemente se mezcló en un mezclador de cocina con diferentes cantidades de diversos materiales portadores que opcionalmente se habían mezclado antes con picolinato de cromo. La Tabla 1 muestra la composición de los polvos de L-carnitina secos así obtenidos.

Tabla 1

Polvo de Lcarnitina: Permeado secado (g) Salvado de trigo (g) CaCO3 (g) Diamol (g) Picolinato de cromo (g)

1: 40,5 206,2 103,1 0 0

2: 206 0 0 146,5 0

3: 206 0 0 140,9 5,6

Debido a la naturaleza higroscópica del permeado secado, era así difícil prevenir la montadura del material secado y la formación de grumos en el dispositivo usado para secar. Por lo tanto, los grumos se han retirado mediante tamizado. El peligro de rehumedecimiento del material tamizado podía prevenirse al usar una atmósfera de nitrógeno.

Ejemplo 2 - Secado de mezclas de permeados de L-carnitina y portadores

En este experimento, el permeado de L-carnitina se mezcló con portadores y subsiguientemente se secó en dispositivos de secado adecuados. Si la mezcla era líquida se usaba una secadora de pulverización. Si la mezcla tenía la forma de una pasta se usaba una secadora centrífuga. La Tabla 2 muestra la composición de los polvos de L-carnitina secos así obtenidos.

Tabla 2

Polvo de carnitina Nº: Salvado de trigo (g) Calcita (g) Diamol (g) Picolinato de cromo (g) Permeado (g) Consistencia de la mezcla Secadora usada

4: 206,2 103,1 0 0 437,5 aglomerados centrífuga

5: 103,1 206,2 0 0 437,5 pasta excepcional

6: 0 309,3 0 0 437,5 lechada pulverización

7: 0 0 146,5 0 2188 lechada excepcional pulverización

8: 0 0 140,9 5,6 2188 lechada excepcional pulverización

Las características globales tales como apariencia, fluidez, estabilidad y manejabilidad de los polvos de L-carnitina 4-8 eran mejores que las de los polvos de L-carnitina 1-3 preparados en el ejemplo 1. El comportamiento físico del

10 polvo de L-carnitina nº 4 era excelente. El producto consistía en partículas más gruesas y en comparación con los polvos nº 6, 7 y 8 que consistían en partículas finas y tenían una tendencia al humedecimiento, el polvo nº 4 consistía en partículas algo más gruesas y no tenía tendencia al humedecimiento.

La composición de los polvos de L-carnitina 4-8 se muestra en la Tabla 3.

Polvo de L-carnitina Nº: Contenido de L-carnitina (%) Contenido de agua (%)

4: 9,05 9,13

6: 10,76 1,01

7: 48,2 2,19

8: 50,21 2,78

15 Ejemplo 3 - Secado de mezclas de permeados de L-carnitina y portadores microgranulados a escala de producción

En este experimento de producción, permeado de L-carnitina se mezclaba con portadores y subsiguientemente se secaba en dispositivos de secado adecuados con lo que se obtenía una mezcla fluida. Para el secado se usaba una secadora de pulverización con lecho fluido. La Tabla 4 muestra la composición de los microgranulados de L-carnitina

20 así obtenidos.

Tabla 4

Polvo de carnitina Nº: Salvado de trigo (g) Calcita (g) TilX-O-SIL 68 (kg) Picolinato de cromo (kg) Permeado (g) Consistencia de la mezcla Secadora usada

9: 0 0 1430 0 21880 lechada excepcional pulverización con lecho fluido

10: 1440 56 22000 lechada excepcional pulverización con lecho fluido

Las características globales tales como apariencia, fluidez, estabilidad y manejabilidad de los polvos de L-carnitina 9 y 10 eran mejores que las de los polvos 3, 6, 7 y 8. Ambos productos consisten en partículas regulares más gruesas (70% de productos de tamaño 106 - 212 µm con una cantidad insignificantes de polvos finos (tamaño por debajo de 53 µm menor de 0,1%).

La composición de los polvos de L-carnitina 9-10 se muestra en la Tabla 5.

9: 52,3 2,38

10: 51,8 2,22

Claims

REIVINDICACIONES

1.

Procedimiento para preparar un polvo o granulado de carnitina seco a partir de un material de partida líquido que contiene carnitina, que comprende las etapas de a) someter el material de partida a un procedimiento de secado para obtener un producto secado b) mezclar el producto secado obtenido en a) con un portador y

c) recuperar un polvo o granulado de carnitina seco estable en el que el material de partida es un permeado obtenido mediante la ultrafiltración de un caldo de fermentación.
2.

Procedimiento según la reivindicación 1, en el que el producto secado se tamiza para retirar grumos y a continuación se mezcla con el portador.
3.

Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en el que la carnitina es L-carnitina, una alcanoil-L-carnitina, uno de sus derivados, una de sus sales o una de sus mezclas.
4.

Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el material de partida tiene la forma de una solución, suspensión o pasta.
5.

Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el procedimiento de secado en un secado por pulverización.
6.

Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 4, en el que el secado se efectúa en una secadora centrífuga.
7.

Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que el portador se selecciona del grupo que consiste en salvado de trigo, sílice precipitada, partículas de sílice, tierra diatomácea harinosa o granulada y carbonato cálcico.
8.

Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que uno o más compuestos adicionales se añaden al material de partida o al portador antes de secar o al polvo de carnitina seco obtenido después de secar.
9.

Procedimiento según la reivindicación 8, en el que el ingrediente adicional es un compuesto de cromo.
10.

Procedimiento según la reivindicación 8, en el que el ingrediente adicional es un aminoácido.
11.

Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que el polvo de carnitina seco tiene un contenido de agua de menos de 12%, preferiblemente menos de 4%.
12.

Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que el polvo de carnitina seco es adecuado para la producción de un producto para piensos.
13.

Procedimiento para preparar un polvo o granulado de L-carnitina sustancialmente puro seco que es particularmente adecuado para la producción de un producto para piensos, que comprende las etapas de

a) efectuar un procedimiento biocatalítico para la producción de L-carnitina en un medio líquido, b) someter el medio a una etapa de prepurificación para obtener un líquido prepurificado que contiene Lcarnitina,

c) someter el líquido prepurificado a un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 y d) obtener un polvo o granulado de L-carnitina seco estable.
14.

Procedimiento según la reivindicación 13, en el que el procedimiento biocatalítico comprende el cultivo de al menos un microorganismo capaz de producir L-carnitina a partir de un compuesto precursor adecuado en un medio que contiene el precursor bajo condiciones que permiten la producción de L-carnitina y su excreción al medio.
15.

Procedimiento según la reivindicación 13 o 14, en el que la etapa de prepurificación comprende la ultrafiltración del medio líquido que contiene L-carnitina a fin de obtener un permeado que contiene L-carnitina.
16.

Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 15, en el que el precursor de L-carnitina es crotonobetaína, y-butirobetaína, un éster de betaína o una de sus mezclas.