CN104768919B - 使包含甜菜碱的组合物脱色的方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种使包含甜菜碱的组合物脱色的方法，其包括如下步骤：(a)提供所述组合物在有机溶剂中的溶液，(b)使所述溶液与脱色剂接触，其中所述脱色剂为极性固体脱色剂。本发明还涉及离子交换材料的用途和由本发明方法获得的脱色溶液和组合物。

Description

使包含甜菜碱的组合物脱色的方法

技术领域

本发明涉及一种使包含甜菜碱的组合物脱色的方法。本发明还涉及极性固体脱色剂使溶液脱色的用途，和由本发明方法获得的组合物。

背景技术

甜菜碱为中性化合物，具有带正电荷的阳性官能团(通常为季铵或季膦基团)和带负电荷的官能团(通常为羧酸根基团)。甜菜碱因此是两性离子。历史上，术语“甜菜碱”仅是指特定化合物N,N,N-三甲基甘氨酸。

许多甜菜碱为维生素、药物或其前体。它们被用作食品添加剂、饮食成分或药物。一种重要的甜菜碱为肉碱(维生素Bt；3-羟基-4-(三甲铵基)丁酸盐)。肉碱为由氨基酸赖氨酸和蛋氨酸生物合成的季铵化合物。肉碱存在两种立体异构体。生物学活性形式为L-肉碱(左旋肉碱，LC)，而其对映异构体D-肉碱无生物学活性。L-肉碱为内源性化合物，其起关键代谢作用，运输长链脂肪酸进入线粒体用于有活力的氧化。乙酰基-L-肉碱(ALC)的补充在啮齿动物中已经显示出整体增加的局部脑代谢。肉碱及其酯在脑功能中还具有非代谢性作用，作为神经保护剂、抗氧化剂和神经传递的调节剂。

甜菜碱如肉碱通常由工业规模的有机合成制备。典型地，获得溶剂中，例如水溶液中或乙醇中的甜菜碱溶液。使溶液和固体产物经历纯化步骤以获得高纯度的甜菜碱，由此去除盐、溶剂、残余初始产物、副产物等等。常见纯化步骤包括结晶、重结晶、冲洗结晶产物、蒸馏、过滤和通过离子交换色谱法的脱盐。结果，获得了固体形式的高浓度的甜菜碱。

典型地，固体甜菜碱如肉碱是无色的，其溶液同样地是无色的和透明的。然而，当由有机合成制备这类甜菜碱时，甚至当其后纯化时，经常获得有颜色的产物。例如，由有机合成制备的肉碱通常具有褐色或黄色着色。还不能清楚地知道产生颜色的原因。

本领域用于制备肉碱的方法通常包括脱色步骤，其中将包含肉碱产物的溶液与活性炭接触。活性炭(Activated carbon、活性炭(active carbon)、活性炭(activatedcharcoal)、活化煤(activated coal))是非极性吸附剂，其由于高的内表面能够结合大量的非极性物质。充分的培养时间之后，获得无色溶液，而由碳吸收了产生颜色的化合物。甜菜碱不能与活性炭结合，因此不能被脱色。例如，有颜色的肉碱产物的问题和采用活性炭的脱色公开于WO2007/003425A2(第2页，第14至22行)、US 2009/0325246(第[0100]节)或EP2360141A1(第[0039]节)。

在现有技术中，离子交换色谱法被用于使包含L-肉碱的组合物的水溶液脱盐以及将L-肉碱盐转化为内盐。CN101337902A公开了一种从水溶液纯化L-肉碱的方法，其中采用电渗析和阴离子交换材料进行预脱盐步骤，之后采用活性炭进行脱色处理。

CN101875616公开了另一种制备L-肉碱的方法，其中采用离子交换材料进行脱盐步骤。

采用活性炭的甜菜碱溶液的脱色具有某些缺点。首先，活性炭是相对昂贵的，特别是在大规模工业生产方法中使用时。填充了活性炭的柱不能有效再循环。脱色的效率并不总是充分的，为了定量脱色需要相对大量的活性炭。微量的碳可能残留在产物中并且可能干扰后续反应或使用，例如当采用敏感催化剂进行后续反应时。

而且，采用活性炭的脱色虽然在水溶液中是有效的，但是在某些有机溶剂如乙醇中是无效的。然而，乙醇中甜菜碱的合成是重要的工业生产方法。因此，需要直接在这类溶液中在有机溶液中有效使甜菜碱脱色。

WO96/15274涉及在糖工业中使水溶液脱色的方法，所述水溶液包含大量的糖且可能包含另外的N,N,N-三甲铵基乙酸盐(“甜菜碱”)。发明人建议采用聚合氯化铝脱色糖溶液。

DE 1 136 711涉及从天然产物如富含糖的果汁和糖蜜中提取N,N,N-三甲铵基乙酸盐(“甜菜碱”)的方法。采用富含糖的水溶液进行该方法且该方法需要数次连续的采用阳离子和阴离子交换树脂的离子交换处理步骤。

DE 196 34 640 A1涉及使水溶液脱盐的方法，所述水溶液包含产生L-肉碱的前体。所述方法包括至少电渗析和阳离子交换色谱法。所述方法不涉及溶液的脱色。进一步，其相对复杂且需要约8至12天的长时间处理。

提供一种能克服上述问题的使甜菜碱和甜菜碱溶液，特别是肉碱和肉碱溶液脱色的方法将是令人希望的。特别地，提供一种不需要采用活性炭脱色处理且在有机溶剂中也是有效的方法将是令人希望的。

本发明要解决的问题

本发明要解决的问题是提供克服上述问题的方法、用途和脱色组合物。特别地，本发明要解决的问题是提供一种使甜菜碱，特别是肉碱脱色的方法，其没有采用碳的脱色步骤。本发明的方法将允许组合物和溶液的有效脱色，而且相对简单，并且在有机溶剂存在下也是有效的。脱色所需的化学品和装置将是低成本即可容易获得的并且适用于工业大规模纯化过程。所述脱色将可在相对短的时间内应用。特别地，其可应用于有机合成过程中获得的纯化的甜菜碱溶液，例如醇中的L-肉碱溶液。

发明内容

出乎意料地，本发明要解决的问题由根据权利要求书所述的方法、用途和组合物解决。进一步，本发明的实施方案在整个说明书中公开。

本发明的主题为一种使包含甜菜碱的组合物脱色的方法，其包括如下步骤：

(a)提供所述组合物在有机溶剂中的溶液，

(b)使所述溶液与脱色剂接触，其中所述脱色剂为极性固体脱色剂。

本发明方法也为一种制备包含甜菜碱的脱色组合物的方法。可以通过已知的方法，优选通过测定溶液的透明度监控组合物的脱色。在本发明方法中，减少或消除了有颜色的或至少轻微有颜色的初始溶液(例如褐色或黄色溶液)的颜色。优选地，由此获得的产物溶液是无色的，如去除溶剂之后从这种溶液中获得的固体甜菜碱那样。本发明涉及任何方法，其中增加了溶液的透明度且减少了颜色。

由于甜菜碱是无色的，所以纯的甜菜碱溶液如L-肉碱溶液应当是无色的。然而，这类溶液倾向于具有不想要的颜色，经常是黄色或褐色。对于之前是有机合成的产物的甜菜碱溶液和甜菜碱而言，这特别是个问题。似乎是杂质赋予了甜菜碱和甜菜碱溶液颜色。然而，还不清楚地知道何种杂质使甜菜碱溶液有颜色。在本发明采用极性固体脱色剂的方法中似乎去除了这类杂质。这是意想不到的，因为在现有技术中使用非极性的活性炭进行脱色。

在本发明一个优选的实施方案中，所述方法包括后续步骤：

(c)将所述溶液保持使其充分脱色的一段时间。

原则上，一段时间被认为是充分的，其中获得了所需的脱色程度。优选地，所述一段时间为获得完全脱色的、透明的溶液的充分长的时间。优选地，步骤(c)之后所述溶液的透明度为70％以上，更优选80％以上，最优选90％以上或95％以上。优选在430nm处50mm吸收池中测定透明度。甜菜碱溶液可以是在相应的溶剂，如乙醇中10％(w/w)甜菜碱的标准溶液。典型地，所述用于脱色的一段时间可以为5分钟至20小时，优选20分钟至8小时或者30分钟至4小时。优选当采用5重量％固体脱色剂进行本发明的方法30分钟时，甜菜碱的透明度优选增加至少10％，更优选增加至少20％或50％。特别地，当与步骤(a)中提供的初始溶液比较时，步骤(b)之后、步骤(c)之后或步骤(d)之后获得的溶液可以观察到透明度的增加。

在一个优选的实施方案中，机械移动步骤(c)中的溶液，例如通过搅拌、震动或摇动而移动。当保持溶液运动时，提供了离子交换材料与溶液的紧密接触，由此增加脱色的速度。当在柱中进行所述方法时，调整运转速度使得平均接触时间是充分的。

在本发明一个优选的实施方案中，所述方法包括后续步骤：

(d)从所述溶液中分离出所述极性固体脱色剂。

优选地，通过机械分离，例如通过沉降、过滤和/或离心去除极性固体脱色剂。可供选择地，可以在装置内，如筛子内去除固体，在一段时间充分脱色之后所述固体从溶液中被除去。

在一个优选的实施方案中，所述极性固体脱色剂提供于柱中并且溶液通过所述柱。调整柱尺寸和运行条件，如柱长度和流速以使洗脱液被充分脱色。可以通过使用串联的两个或多个柱改善脱色。

在本发明方法中，甜菜碱不与或者基本上不固体脱色剂结合。相反地，典型的甜菜碱杂质似乎与极性固体脱色剂结合，并且获得脱色溶液之后与固体脱色剂一起从溶液中去除。根据本发明，完整的过程可以包括将极性固体脱色剂引入溶液，培养充分时间以达到脱色以及从溶液中分离出固体脱色剂。不需要本领域柱纯化方法中使用的额外步骤，如甜菜碱的结合和用特定缓冲液洗脱。

在本发明的一个优选实施方案中，将固体洗脱剂再循环。可以通过用洗涤液处理材料进行再循环。合适的洗涤溶液可以具有高盐浓度和/或包含添加剂，如洗涤剂用于洗脱杂质和回收。

在本发明一个优选的实施方案中，所述方法在步骤(d)之后包括后续步骤：

(e)从所述溶液中去除所述溶剂以获得固体脱色组合物。

可以通过本领域已知的方法，例如通过蒸馏从溶液中去除溶剂。优选地，所述溶剂为再循环的，即在方法中回收和再使用。在一个特定实施方案中，以连续顺序进行步骤(b)至(e)或者步骤(b)至(d)，在这些步骤之间没有额外纯化步骤。

去除溶剂之后，获得了固体脱色组合物。所述组合物包含甜菜碱或基本上由甜菜碱组成。可以使其经历额外的纯化步骤，例如去除残余的溶剂或残余的固体脱色剂。例如，固体组合物可以被干燥、重结晶等等。在本发明另一个优选的实施方案中，产品(其为固体干燥组合物)被进一步加工。其可以被加工为所需的构造、尺寸和形状。例如，其可以被转化为粉末、颗粒或片剂，任选与其它成分，如加工助剂和/或维生素混合。

本发明的方法可以为分批方法或连续方法。在连续方法中，溶液连续通过极性固体脱色剂。

本文使用的术语“甜菜碱”是指一组上位的化合物。甜菜碱为中性化合物，具有单个四价阳离子官能团，优选为季铵或季膦基团和单个阴离子官能团如羧酸根基团。阴离子和阳离子电荷是永恒的。因此，所述阳离子基团不包含与N或P原子相连的酸性氢原子。甜菜碱因此是两性离子。优选地，甜菜碱包含单个季铵基团和单个四价羧酸根基团。上位术语“甜菜碱”包含，但不特定是指特定化合物N,N,N-三甲基甘氨酸。

优选地，根据本发明使用的甜菜碱为内盐。其不包含，或者基本上不包含额外的阴离子，如氯，或额外的阳离子，如H⁺或铵。羧基基团基本上为离子形式。然而，一小部分，例如2％以下、0.5％以下或0.2％以下(w/w)可以为酸的形式。

根据本发明，甜菜碱优选不为聚合物。换言之，其不为重复的单体单元的聚合过程的产物。其优选为低分子量的物质。优选地，分子量为500g/mol以下、400g/mol以下或300g/mol以下。

在一个优选的实施方案中，甜菜碱为酯，所述甜菜碱包含单个被酯化的羟基基团，优选具有烷基，所述烷基具有1至20个碳原子，更优选具有1至6个碳原子。

在本发明一个优选的实施方案中，甜菜碱为式(I)的化合物：

R¹R²R³N⁺–X–COO^-，其中

R¹、R²和R³彼此独立地选自具有1至6个碳原子的烷基基团，并且

X为直链或支链的、具有1至6个碳原子的烷烃二价基基团，其优选为甲烷二价基、1,2-乙烷二价基或1,3-丙烷二价基。

所述烷烃二价基基团任选被取代，优选被选自-OH、-NH₂、-SH、-O-NHR⁴和–O-COR⁴的基团取代，其中R⁴优选为具有1至20个碳原子的烷基基团，其可以为直链或支链的，更优选为甲基、乙基、正丙基、异戊基或正十二烷基。

优选地，R¹、R²和/或R³为甲基和/或乙基。优选地，R¹R²R³N⁺–为三甲铵基基团。优选地，甜菜碱为光学活性的。

在本发明高度优选的实施方案中，所述甜菜碱为L-肉碱、N,N,N-三甲基甘氨酸或酰化的L-肉碱。优选地，酰化的L-肉碱为L-肉碱和具有1至20个碳原子的碳酸的酯，所述碳酸优选不为支链的。优选地，酰化的L-肉碱为乙酰基-L-肉碱(ALC)、丙酰基-L-肉碱(PLC)、异戊酰基-L-肉碱或月桂酰基-L-肉碱。

在一个优选的实施方案中，步骤(a)中提供的组合物基本上由甜菜碱组成。然而，可以存在相对小量的杂质，其赋予组合物颜色和赋予溶解所述组合物的溶液颜色。在一个优选的实施方案中，组合物为来自甜菜碱的有机合成(可能具有后续的纯化步骤)的直接产物或中间产物。优选地，其已经基本上不含游离盐、副产物、初始产物等等。优选地，在前述脱盐步骤中去除盐。脱盐步骤可以包括任何常见的方法，例如透析、渗透、超滤、纳滤、蒸馏、萃取、结晶、微滤等等。优选地，脱盐步骤包括电渗析，例如如WO2010/089095，特别是如其实施例1和2所公开那样。

在本发明一个优选的实施方案中，步骤(a)中的组合物包含基于所有固体成分的总量的50％以上、75％以上、95％以上，优选98％以上，99.5％以上或99.8％以上(w/w)的甜菜碱，特别是L-肉碱。更优选地，步骤(a)中的组合物包含基于所有固体成分的总量的95％以上的L-肉碱。在本发明一个优选的实施方案中，步骤(a)中的组合物包含基于所有固体成分的总量的1％以下，优选0.2％以下或0.05％以下(w/w)的盐。特别地，这类盐可以为氯化物、乙酸盐或氰化物。在一个特定实施方案中，使溶液经历前述脱盐步骤。

在一个优选实施方案中，步骤(a)中的组合物为用于制备甜菜碱，特别是L-肉碱的有机合成反应的产物。更优选地，所述产物为粗的反应产物，其没有被预先纯化，或其之前仅被脱盐。典型地，这类反应产物包含甜菜碱、副产物和残余未反应的原料。通常，这类粗反应产物具有不想要的颜色。所述副产物和残余的原料通常与甜菜碱结构上相关。因此，这类有机反应产物的脱色是相对困难的。

在一个优选的实施方案中，甜菜碱如L-肉碱不是天然产物和/或不是来自天然产物的纯化。换言之，其不是从天然产物，例如从富含糖的生物材料中提取得到。优选地，步骤(a)中提供的组合物不包含糖，或包含基于总固体的0.1％以下(w/w)或1％以下(w/w)的糖。

优选地，步骤(a)中提供的溶液由固体组合物和有机溶剂组成。

所述溶剂为有机溶剂，优选为极性有机溶剂，如醇、醚或酯。在一个高度优选的实施方案中，所述溶剂为脂肪醇，更优选包含1至6个碳原子的脂肪醇，如甲醇、乙醇、异丙醇或丁醇。最优选地，所述溶剂为乙醇。所述溶剂还可以为有机溶剂的混合物，例如乙醇和另一种有机溶剂的混合物，例如包含高达90％(w/w)或高达50％(w/w)乙醇的混合物。在本发明一个优选的实施方案中，步骤(a)中的溶液包含5至75％，优选10至50％，更优选15至40％(w/w)的甜菜碱组合物，其余的为溶剂。

有机溶剂如乙醇可以包含少量的水。根据本发明，有机溶剂特别是乙醇可以包含少量的水，例如包含5％以下(w/w)、1％以下(w/w)、0.5％以下(w/w)或0.1％以下(w/w)的水。在特定实施方案中，所述溶剂为技术级别乙醇，其包含2至4％(w/w)的水，或绝对乙醇，其包含1％以下(w/w)的水，或者甚至0.1％以下(w/w)的水。

在一个优选的实施方案中，所述有机溶剂不包含水，或者基本上不包含水。术语“基本上”是指仅可以存在不可避免的杂质水。

根据本发明，由极性固体脱色剂介导甜菜碱溶液的脱色。本文所有术语固体是指室温(23℃)和去除所有溶剂之后残留的固体物质。在加工过程中固体脱色剂不溶解。至少脱色剂的表面为极性的。极性物质在表面具有电偶极子。这类固体为亲水性的。优选地，极性固体能够在水溶液中形成氢键。优选地，极性固体在表面上包含带电荷基团，更优选阳离子基团，和/或氧原子。

根据本发明，已发现有机溶剂如乙醇中的甜菜碱溶液被极性固体脱色剂有效脱色。这是意想不到的，因为根据现有技术使用非极性吸收剂活性炭进行脱色，因此倾向于吸收疏水物质。进一步，活性炭虽然在水中是有效的，但是在有机溶剂如乙醇中使甜菜碱脱色被认为是无效的(见实施例)。

在本发明的一个优选实施方案中，极性固体脱色剂为离子交换材料。典型地，离子交换材料的表面包含离子基团，路易斯酸性基团和/或路易斯碱性基团。离子交换材料可以为阴离子交换材料(其为优选的)或阳离子交换材料。其还可以为两性交换材料，其能够交换阳离子和阴离子。另外，离子交换材料可以具有吸附或吸收性质。基于矿物的离子交换剂(其包含硅酸盐如膨润土和漂白土)或水滑石组合了离子交换性质和吸附性质。根据本发明，已发现使用各种离子交换材料，可以从包含甜菜碱的溶液中有效去除颜色杂质。然而，还不知道是否所有杂质都被阴离子交换相互作用去除，或者是否一些杂质也被或部分被吸收或吸附去除。这类相互作用倾向于互相影响，因此虽然理论上合适，但是明显的区别不一定实际上合适。因此，本发明不限制为特定的结合机理。

不同于活性炭，常见的离子交换材料(如聚合离子交换树脂或基于矿物的硅酸盐和水滑石)为无色的。如果真是这样，它们仅释放微量的杂质进入溶液，大部分为微量的盐，所述盐通常在后续使用和应用中是可接受的。因此，极性固体脱色剂的使用有利于制备甜菜碱溶液或甜菜碱。

在本发明一个优选的实施方案中，所述离子交换材料为离子交换树脂、硅酸盐或水滑石。所述方法还可以使用这类离子交换材料的组合或者与其它极性固体脱色剂的组合，或者使用不同的离子交换材料采用多次连续脱色步骤。

在本发明一个优选的实施方案中，所述离子交换材料为离子交换树脂，更优选为阴离子交换树脂。这类树脂基于有机聚合物基质。优选地，所述树脂包含离子基团。优选地，离子基团为带正电荷的。在一个高度优选的实施方案中，所述基团为季铵基团。离子基团共价连接于具有合适间隔区的基质。这类阴离子交换树脂为本领域已知的和商业可得的，例如购自美国Dow Chemical/Rohm and Haas，商标为“Amberlite”。

在另一个优选的实施方案中，所述离子交换材料为或包含硅酸盐。硅酸盐包含硅酸盐基团，但是还可以包含其它无机基团、原子和离子。典型地，硅酸盐离子交换材料为矿物或衍生自矿物。在本发明一个优选的实施方案中，矿物为或包含膨润土、蒙脱土和滑石，或衍生自这类矿物。这类矿物为本领域已知的和商业可得的。膨润土基于硅酸铝，其包含蒙脱土。滑石为水合硅酸镁。蒙脱土为水合钠钙铝镁硅酸盐氢氧化物。在一个优选实施方案中，所述硅酸盐包含镁。优选地，矿物为漂白土。用于本发明方法的基于硅酸盐的离子交换材料为商业可得的，例如购自德国Süd-Chemie，商标为“Tonsil”或EXM1607。在一个优选实施方案，当溶解于水时，硅酸盐，特别是膨润土的pH为5以上，更优选约5至9。

膨润土为已知的且组成和性质变化可得的。根据本发明，已发现在有机溶剂中使用各种膨润土可使甜菜碱有效脱色。然而，当使用包含约65至75％SiO₂、约8至12％Al₂O₃、约3至5％MgO和约2至4％Fe₂O₃(所有百分比都是重量％)的膨润土时，获得特别好的结果。优选地，当溶解于水中时，膨润土具有5以上pH，如5至9的pH。这类膨润土可购自于德国Süd-Chemie，商标为EXM1607。

在另一个优选的实施方案中，所述离子交换材料为或包含水滑石。水滑石为通式(Mg₆Al₂(CO₃)(OH)₁₆·4(H₂O)的层状双氢氧化物。水滑石具有阴离子交换性能。其为商业可得的，例如购自德国Süd-Chemie，商标为Sorbacid 911。在一个优选实施方案中，当悬浮于水时，水滑石的pH为7以上，更优选约7至11。

水滑石为已知的且组成和性质变化可得的。根据本发明，已发现在有机溶剂中使用各种水滑石可使甜菜碱有效脱色。然而，当使用包含约15至25％Al₂O₃和约30至40％MgO(所有百分比为重量％)的水滑石时，获得特别好的结果。优选地，当悬浮于水时，水滑石的pH为7以上，更优选约7至11。这类优选的水滑石可购自于德国Süd-Chemie，商标为SyntalHAS 696。

增加这类矿物的离子交换能力和吸附性质的方法是领域已知的。可以通过化学处理增加离子交换能力。在本发明一个优选的实施方案中，通过酸处理预活化矿物。酸处理，也被称为“酸活化”，影响这类矿物的外表面和内表面，得到在表面上产生特定孔结构以及阳离子和阴离子特定分布的产品。通过矿物，通常从膨润土的酸活化获得漂白土。其在本领域用于纯化油和脂质。

在本发明另一个优选的实施方案中，所述极性固体脱色剂为或包含碱土金属氧化物。所述碱土金属氧化物可以由碱金属和氧组成，或者可以包含其它金属阳离子和阴离子。其还可以包含其它成分，如结晶水。优选地，所述碱土金属氧化物为氧化镁或氧化钙。令人惊奇地，在氧化镁存在下观察到非常有效的和快速的脱色。这是有利的，因为氧化镁为无色的和便宜的。

在本发明一个优选的实施方案中，所述极性固体脱色剂为无机材料，如矿物，如硅酸盐或水滑石，或碱金属氧化物。

在本发明方法中，不需要使用碳，特别是活性炭的脱色步骤。因此，优选整个方法不包括使用分子碳或活性炭脱色。在本发明一个实施方案中，脱色剂不为聚合氯化铝。

所述极性固体脱色剂可以任何合适的形式提供，如粉末、颗粒、小球、固体块等等。优选地，所述固体脱色剂具有高的内表面积，因此具有高的接触表面。因此，细粉末和/或多孔结构可以为有利的。

本发明的目的还为极性固体脱色剂(其优选为离子交换材料和/或碱土金属氧化物)使包含甜菜碱，优选L-肉碱的组合物脱色的用途。本发明的目的还为本发明的方法使包含甜菜碱，优选L-肉碱的组合物脱色的用途。

优选地，本发明的方法还为一种使甜菜碱，优选L-肉碱脱色的方法，或者一种使包含甜菜碱，优选L-肉碱的溶液脱色的方法。

本发明另一个目的为通过本发明方法获得的脱色溶液或组合物。根据本发明，能够获得纯的或基本上纯的甜菜碱或L-肉碱的脱色溶液或组合物。本发明溶液或组合物不同于典型的纯的甜菜碱或肉碱的脱色溶液或组合物，因为其不包含残余微量的活性炭。这是有利的，因为后续的反应或使用可能被微量碳消弱，例如在催化剂存在下敏感的反应。

本发明的方法解决了本发明所要解决的问题。本发明提供一种简单和有效的使甜菜碱如L-肉碱脱色的方法，其在有机溶剂存在下也是有效的。通过与极性固体材料，特别是离子交换材料和/或碱土金属氧化物接触来简单地使溶液脱色。基于矿物的离子交换材料，如漂白土容易大量获得且显著便宜于活性炭。因此，相比于使用活性炭的常规方法，这类材料的使用在工业大规模生产甜菜碱的方法中提供了显著的成本优势。在甜菜碱脱色领域中使用的活性炭在表面上不包含离子、酸性或碱性基团。因此，不能够预期通过甜菜碱溶液与离子交换材料的简单接触就能够获得有效的脱色。

具体实施方式

实施例

一般方法

在430nm处50mm吸收池中测定并且根据美国药典(USP)第1061章评价L-肉碱溶液的透明度。

实施例1至6：使用离子交换材料的脱色

分批方法中使用各种离子交换材料使L-肉碱脱色。L-肉碱为通过有机合成获得的粗产物，其具有淡褐色至淡黄色的颜色。制备20.39％(w/w)L-肉碱浓度的L-肉碱乙醇溶液。测定透明度为20.3％。在装配有磁力搅拌棒和回流冷凝器的烧瓶中，加入80g L-肉碱乙醇溶液和6.25重量％的离子交换树脂。使用的阴离子交换树脂包含具有季铵基团的交联聚苯乙烯基质(商标为Amberlite FPA90Cl和FPA98Cl，Dow Chemical，美国)。在树脂被过滤去除之前，于60℃搅拌混合物指定时间。测量由此获得的肉碱的浓度和溶液的透明度。条件和结果总结于下表1中。

表1：实施例1至6的条件和结果

实施例7：离子交换色谱法

在连续方法中通过阴离子交换色谱法使L-肉碱溶液脱色。提供了具有内搅拌器的双层保护套反应器(500ml)。在反应器下提供了双层保护套柱(直径：15mm；长度：460mm)。在柱的顶部通过连接件将来自反应器的溶液供应至柱的入口。在柱的出口下放置收集器用于收集洗脱液。在反应器中和在柱中恒温器各自保持于60℃的温度。阴离子交换树脂包含具有季铵基团的交联聚苯乙烯基质(商标为Amberlite FPA 90Cl，Dow Chemical，美国)。通过用2000ml去离子水洗涤，接着用500ml无水乙醇洗涤预处理树脂。将50g新鲜的树脂装填入双层保护套柱中，柱升温至60℃之后，用指定的洗涤液洗涤。使用的L-肉碱为通过有机合成获得的粗产物，其具有淡褐色至淡黄色的颜色。将L-肉碱的乙醇进料溶液填充入反应器中，加热至60℃并且以平均流速6-7g/min供应入柱。收集无色的洗脱液。总计，如所述那样处理了来自三批次的24kg乙醇中的肉碱(批次1：乙醇中7.6kg L-肉碱，透明度＝64.3％；批次2：乙醇中8.5kg L-肉碱，透明度＝81％；批次3：乙醇中7.8kg L-肉碱，透明度＝63.8％)。阴离子交换色谱法之后的收率为100％。获得了无色溶液(透明度>95％)。

实施例8至28：

使用各种材料进行进一步的实施例以评价使L-肉碱溶液脱色的能力。将L-肉碱溶液与各种固体材料组合并且监测溶液的颜色。对比实施例8和9为不含脱色材料的对照。实施例10和11为使用活性炭的对比实施例。使用各种极性阴离子交换材料进行实施例12至19。使用非极性离子交换材料或吸附材料进行对比实施例20至22。使用阳离子交换材料进行实施例23。使用碱金属氧化物进行实施例24和25。使用其它无机化合物进行对比实施例26至28。制备L-肉碱的水(40％w/w)和乙醇(10-25％w/w)溶液。L-肉碱为通过有机合成获得的粗产物，其具有淡褐色至淡黄色的颜色。将溶液加热至40℃。测定溶液的初始透明度(430nm，50mm吸收池)，测定结果为EtOH中<7％和水中4％。加入脱色材料(3％w/w)，混合并于40℃保持2小时。2小时之后，通过过滤去除离子交换材料并且测定透明度。离子交换材料、材料的性质和结果总结于下表2中。水滑石和膨润土的组成和性质总结于下表3中。

在具有单独的水或乙醇的对照实验中没有观察到脱色。使用各种极性材料(其为阴离子交换树脂、硅酸盐、水滑石、氧化镁和氧化钙)观察到强烈的脱色。在对比实施例中，已发现活性炭在水中为有效的，但在乙醇中效率低。其它具有非极性表面的材料也是无效的(实施例20至22)。

Claims (16)

1.一种使包含至少一种甜菜碱的组合物脱色的方法，其包括如下步骤：

(a)提供在有机溶剂中的甜菜碱溶液，其中所述有机溶剂包含5％以下(w/w)的水；

(b)使所述溶液与脱色剂接触，其中所述脱色剂为极性固体脱色剂；

其中所述甜菜碱为L-肉碱或酰化的L-肉碱；

其中所述极性固体脱色剂为离子交换材料和/或碱土金属氧化物；

其中所述离子交换材料为阴离子交换树脂，所述阴离子交换树脂包含季铵基团，或者其中所述离子交换材料为硅酸盐或水滑石。

2.根据权利要求1所述的方法，其包括后续步骤：

(c)将所述溶液保持使其充分脱色的一段时间。

3.根据权利要求1或2所述的方法，其包括后续步骤：

(d)从所述溶液中分离出所述固体脱色剂。

4.根据权利要求3所述的方法，其包括后续步骤：

(e)从所述溶液中去除所述溶剂以获得所述固体脱色组合物。

5.根据权利要求1所述的方法，其中所述溶剂为醇。

6.根据权利要求5所述的方法，其中所述溶剂为乙醇。

7.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(a)中的所述组合物包含基于所有固体成分的总量的95％以上(w/w)的甜菜碱。

8.根据权利要求7所述的方法，其中步骤(a)中的所述组合物包含基于所有固体成分的总量的98％以上(w/w)的甜菜碱。

9.根据权利要求8所述的方法，其中步骤(a)中的所述组合物包含基于所有固体成分的总量的99.5％以上(w/w)的甜菜碱。

10.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(a)中的所述溶液包含5至50％(w/w)的所述组合物。

11.根据权利要求1所述的方法，其中所述碱土金属氧化物为氧化镁或氧化钙。

12.根据权利要求1所述的方法，其中所述硅酸盐为或包含矿物质，所述矿物质选自膨润土、蒙脱土、滑石，或者所述硅酸盐衍生自所述矿物质。

13.根据权利要求12所述的方法，其中所述硅酸盐通过采用酸处理的预活化衍生自所述矿物质。

14.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(a)中的所述组合物为用于制备所述甜菜碱的有机合成反应的产物。

15.根据权利要求1所述的方法，其中当与步骤(a)中提供的初始溶液的透明度相比较时，甜菜碱溶液的透明度被增加至少10％。

16.极性固体脱色剂在权利要求1至15中任一项所述的方法中使包含甜菜碱的组合物脱色的用途。