BRPI0612611A2 - processo de secagem por pulverização para produzir um pó ou granulado seco de carnitina - Google Patents

Abstract

PROCESSO DE SECAGEM POR PULVERIZAçãO PARA PRODUZIR UM PO OU GRANULADO SECO DE CARNITINA. A presente invenção se refere aos processos inovadores para preparar um pó ou granulado de carnitina substancialmente puro e/ou técnico a partir de um material de partida substancialmente não-purificado contendo um composto de carnitina e o pó ou granulado de carnitina, seco, desse modo produzido.

Description

PROCESSO DE SECAGEM POR PULVERIZAÇÃO PARA PRODUZIR UM PÓ OUGRANULADO SECO DE CARNITINA

A presente invenção se refere aos processos inovadorespara preparar um pó ou granulado seco de carnitina, o qualé substancialmente puro e/ou tem pureza de classificaçãotécnica, especificamente um pó ou granulado seco de L-carnitina, a partir de um material inicial líquido contendocarnitina e o pó ou granulado de carnitina desse modoproduzido.

L-carnitina é uma substância semelhante à vitamina queé fartamente encontrada na natureza e tem uma ampla gama deaplicações farmacêuticas, alimentícias e em ração. L-carnitina desempenha um papel central no metabolismo deácidos graxos mediante transporte dos mesmos a partir docitosol para a matriz mitocondrial para beta-oxidação.Oxidação de ácido graxo de cadeia longa como fonte deenergia é dependente de carnitina em todos os tecidos.Mediante administração de L-carnitina uma produção de L-carnitina insuficiente no corpo pode ser compensada. Osefeitos positivos de L-carnitina não são apenas dirigidosao metabolismo de energia, mas também aos sistemascardiovasculares, circulatórios, musculares e nervosos docorpo humano ou animal. Além disso, L-carnitina pode serusada para outras finalidades, incluindo a simulação dedesenvolvimento de germes e bactérias.

Demanda mundial crescente por L-carnitina encorajou apesquisa no sentido de formas de sintetizar a mesma em ummodo oticamente puro. Sua síntese química produz umamistura racêmica, porém a economia do processo éprejudicada pela precipitação seletiva dispendiosanecessária para isolamento de L-isômero. Além disso, osrendimentos são baixos e para reduzir os custos énecessário recuperar e reciclar o agente de emulsão. Emboracerta parte da L-carnitina produzida atualmente envolvaesses métodos, existe uma tendência crescente no sentido dese obter a mesma por intermédio da biotransformação desubstratos baratos, facilmente disponíveis. Uma dasvantagens da biotransformação em comparação com a síntesequímica é que os processos biotecnológicos são muito maisamigáveis em termos ambientais. As quantidades de águaservida, carbono orgânico total, sais, e refugo paraincineração são todos consideravelmente inferiores para abiotransformação. Vários processos para a produçãobiotecnológica de L-carnitina são conhecidos.

EP 0 158 194 Bl descreve um processo para a geraçãomicrobiológica de L-carnitina com base em crotonobetaínae/ou 4-butirobetaína como compostos iniciais. Nesseprocesso, um microorganismo que é capaz de produzir L-carnitina a partir, por exemplo, de 4-butirobetaína, masnão pode catabolizar L-carnitina é cultivado com oscompostos iniciais crotonobetaína e/ou butirobetaína napresença de um substrato de desenvolvimento.

EP 0 722 500 Bl descreve um processo biotecnológicopara a produção de L-carnitina em que os precursores,crotonobetaína e/ou γ-butirobetaína, são fermentados napresença de uma fonte de carbono e nitrogênio, adequada porintermédio de um microorganismo recombinante contendo um oumais genes codificando aquelas enzimas envolvidas nabiosíntese de L-carnitina.

WO 02/061094 descreve um método microbiológico paraprodução de L-carnitina com base em ésteres de betaína comoprecursores em que em uma primeira etapa um éster debetaína é convertido em 4-butirobetaína por intermédio deuma hidrolase isolada ou um microorganismo contendo talhidrolase e em uma segunda etapa essa betaína é convertidaem L-carnitina por intermédio de um microorganismo o qual écapaz de converter essa betaína em L-carnitina.

Nesses processos biocatalíticos de célula integral aL-carnitina produzida é excretada para o meio de cultura,isto é, o caldo de fermentação a partir do qual ela tem queser isolada e purificada. Desse modo, após a fermentação omeio de cultura contendo L-carnitina tem que ser submetidoa várias etapas de purificação para se obter L-carnitina emuma forma pura a qual pode ser processada adicionalmente.

Normalmente o caldo de fermentação é submetido em primeirolugar a uma etapa de ultraf iltração para uma etapa deseparar a biomassa pelo que um permeado contendo L-carnitina é recuperado. O permeado obtido é então submetidoa uma etapa de concentração, um tratamento com carvãoativado para descoloração, uma etapa de dessalinização euma vez mais uma etapa de concentração pelo que uma soluçãode L-carnitina muito pura concentrada é obtida. Essasolução de L-carnitina purificada tendo uma elevada purezaé então submetida a uma etapa de secagem.

Devido à sua elevada higroscopicidade a substânciasólida de L-carnitina e também suas misturas simples de pótêm uma capacidade de armazenamento e estabilidadeinsuficientes, especificamente estabilidade de cor, o quecausa sérios problemas tal como capacidade de fluidezinadequada durante processamento adicional da carnitinasólida pura ou misturas em pó contendo carnitina naindústria de alimentação humana, de ração animal e demedicamentos. Desse modo, para reduzir a higroscopicidadedo produto de L-carnitina seco a solução de L-carnitina dealta pureza obtida após a última etapa de concentração éfreqüentemente submetida à cristalização, recristalizaçãoe/ou um processo de secagem por pulverização. Dependendo depara qual uso se destina o produto de L-carnitina secodesse modo obtido, etapas adicionais de processamento talcomo compactação, etc. podem vir a seguir.

Desse modo, nos processos convencionais para aprodução biotecnológica de L-carnitina sempre uma soluçãode L-carnitina muito pura obtida mediante aplicação devários métodos de purificação diferentes para o caldo defermentação é submetida à cristalização ou recristalizaçãoe/ou uma etapa de secagem por pulverização para se obter umproduto de L-carnitina seco menos higroscópico ou não-higroscópico o qual posteriormente pode ser armazenado ouadicionalmente processado de acordo com o uso pretendido.Contudo, até o presente esses processos convencionais nãoproporcionam uma captura direta da L-carnitina a partir deum meio de cultura não-purifiçado obtido após fermentaçãoou a partir de um meio de cultura pré-purifiçado submetidoapenas a uma purificação preliminar, por exemplo, medianteaplicação de apenas um ou de umas poucas etapas depurificação. Essas várias etapas de separação e purificaçãoque são conduzidas no processamento a jusante convencionaldo caldo de fermentação contendo L-carnitina tornam oprocesso de produção biotecnológico inteiro não apenaslaborioso e demorado, mas também intenso em termos de custodevido ao equipamento técnico diferente necessário paraconduzir as diversas etapas de purificação. Desse modo, doponto de vista tanto operacional quanto econômico oprocessamento a jusante convencional do caldo defermentação tem várias desvantagens.

Portanto, o problema técnico subjacente à presenteinvenção é o de prover um processo para uma purificaçãosimples e eficiente de carnitina a partir de um materialinicial pré-purifiçado contendo carnitina, especificamenteum material inicial que contém além de carnitina ainda umapluralidade de diferentes substâncias acompanhantes de pesomolecular inferior, as quais por um lado permitem melhorara eficiência global e a velocidade da purificação dacarnitina a partir daquele material inicial e reduzirsignificativamente os custos e por outro lado garante umrendimento elevado e elevada pureza da carnitina isolada.

A presente invenção resolve esse problema técnicomediante provisão de um processo para preparar um pó ougranulado seco de carnitina a partir de um material inicialliquido contendo carnitina, compreendendo as etapas de

a) misturar um material inicial com um veículo

b) submeter a mistura obtida em a) a um processo desecagem e

c) recuperar um pó ou granulado seco de carnitinaestável.

A presente invenção também resolve esse problematécnico mediante provisão de um segundo processo parapreparar um pó ou granulado seco de carnitina a partir deum material inicial líquido contendo carnitinacompreendendo as etapas dea) submeter o material inicial a um processo desecagem para obter um produto seco

b) misturar o produto seco obtido em a) com um veiculo

e

c) recuperar um pó ou granulado seco de carnitinaestável.

Surpreendentemente e inesperadamente os inventores dapresente invenção descobriram que, se um caldo defermentação pré-purifiçado ou substancialmente não-purificado derivado de um processo biotecnológico para aprodução de L-carnitina, especificamente um permeadocontendo L-carnitina obtido mediante ultrafiltração dessecaldo de fermentação, for submetido a um processo desecagem por pulverização, um produto de L-carnitinaestável, seco pode ser obtido o qual tem característicasque são altamente comparáveis àquelas de um produto de L-carnitina seco obtido por intermédio de métodosconvencionais, isto é, secagem por pulverização de umasolução de L-carnitina muito pura.

Sabe-se que o material inicial usado pelos inventoresnesses experimentos, isto é, o permeado obtido medianteultrafiltração de um caldo de fermentação, é ainda um meiomais propriamente complexo contendo uma pluralidade desubstâncias acompanhantes diversas. Por intermédio de umaetapa de purificação preliminar tal como ultrafiltração,por exemplo, mediante uso de uma membrana com um recorte de50.000 kDA, apenas as substâncias acompanhantes com umdeterminado tamanho, especificamente sólidos suspensos esolutos de um peso molecular superior a 50.000 kDA tal comopartículas sobrenadantes, colóides, macromoléculas,células, e resíduos de célula são removidos, enquanto queas substâncias acompanhantes tais como compostos orgânicoscom um peso molecular inferior, produtos de refugo e sais,que representa a maior parte de todas as substânciasacompanhantes serão obtidos no permeado. Devido a essematerial inicial mais propriamente não-purifiçado usadopara o processo de secagem por pulverização o qual aindacontém uma pluralidade de diferentes substânciasacompanhantes é, portanto, surpreendente que os inventorespudessem mostrar que um produto de L-carnitina tecnicamenteseco e/ou substancialmente puro possa ser obtido a partirdo mesmo, se o permeado for primeiramente misturado com ummaterial veiculo particulado apropriado e então submetido aum processo de secagem, especificamente, um processo desecagem por pulverização ou alternativamente, for submetidoprimeiramente a um processo de secagem, especificamente, umprocesso de secagem por pulverização e então imediatamentemisturado com tal material veículo particulado. Isso mostraque ao contrário das abordagens convencionais é possívelomitir a maioria das etapas de purificação tradicionalmenteconduzidas no processamento a jusante na produção decarnitina biotecnológica.

Os produtos de carnitina em pó secos, estáveis obtidospelos processos inventivos consistem principalmente nocomposto de carnitina e no material veículo adicionadoenquanto que todos os outros componentes originalmentepresentes no material de partida, tal como substânciasorgânicas de peso molecular inferior estão presentes apenasem pequenas quantidades. Em comparação com os pós obtidosmediante secagem por pulverização de uma solução decarnitina muito pura purificada de uma forma convencional,os produtos de carnitina obtidos pelos processos inventivosnão compreendem quantidades substancialmente superiores desubstâncias acompanhantes. Desse modo, os produtos decarnitina obtidos pelos processos inventivos sãosubstancialmente puros. Além disso, os produtos decarnitina obtidos de acordo com a invenção mostram, emcomparação com os produtos de carnitina obtidos porintermédio de secagem por pulverização de soluções puras decarnitina, uma baixa higroscopicidade similar, uma elevadacapacidade de fluidez similar, uma capacidade dearmazenamento excelente similar e uma trabalhabilidadecomparável. Devido às suas propriedades notáveis evantajosas os produtos de carnitina secos obtidos pelosprocessos inventivos, portanto, podem ser processados deuma forma similar como os pós de carnitina obtidos mediantesecagem por pulverização de soluções de carnitina pura. Osprodutos de carnitina secas obtidos pelos processosinventivos têm vantajosamente baixo teor de água e sãoparticularmente adequados para a produção de ração animal,mas também podem ser usados para a produção de gênerosalimentícios; composições farmacêuticas e composiçõescosméticas.

Em comparação com os métodos de purificaçãoconvencionais desse modo, os processos inventivos exibemgrandes vantagens de natureza operacional e econômica.Devido ao fato de que de acordo com os processos inventivosantes da secagem por pulverização não mais do que uma etapade purificação ou separação tem que ser conduzida, porémnão cinco ou mais etapas como nos processos convencionais,os processos inventivos permitem uma rápida geração de pósou granulados de carnitina pura, pulverizados-secos.Conseqüentemente todo aquele equipamento normalmentenecessário para conduzir essas etapas de purificação podeser omitido. Portanto, e também uma vez que de acordo com ainvenção para a etapa de secagem por pulverização osdispositivos de secagem por pulverização convencionais jádisponíveis podem ser usados, os processos da presenteinvenção proporcionam significativas vantagens em termos decusto.

Desse modo, a invenção provê processos particularmentesimples, eficientes e econômicos para proporcionar pós decarnitina substancialmente puros e/ou tecnicamente secosexibindo excelente propriedade de fluidez, estabilidade ecapacidade de armazenamento e também baixahigroscopicidade.

No contexto da presente invenção "carnitina" ou"composto de carnitina" inclui, por exemplo, L-carnitina,um alcanoil-L-carnitina, um seu derivado, um seu sal ou umamistura dos mesmos, sem ser limitado a eles. 0 alcanoil-L-carnitina é um composto de carnitina tendo um grupoalcanoil pelo que o grupo alcanoil é preferivelmente umgrupo reto ou ramificado, tendo de 2 a 8 átomos de carbono,mais preferido de 2 a 6 átomos de carbono. Particularmentepreferido o alcanoil-L-carnitina é acetil-, propionil-,butiril-, valeril- ou isovaleril-L-carnitina.

O sal do composto de carnitina pode incluir, porexemplo, o aspartato, citrato, fosfato, fumarato, lactato,maleato, oxalato, hidroxicitrato ou sais de tartrato de L-carnitina e alcanoil-L-carnitina.De acordo com a invenção o material inicial líquidopode ser um material inicial líquido substancialmente não-purifiçado, um material de partida líquido purificado ouuma mistura dos mesmos. No contexto da invenção um"material de partida líquido substancialmente não-purificado" é um insumo líquido pré-purifiçado contendo umcomposto de carnitina que pode ser usado para uma etapa desecagem, especificamente uma etapa de secagem porpulverização, para obter um produto de carnitina granularou em pó substancialmente puro exibindo baixahigroscopicidade e pronto para uso em aplicações dealimentos e ração, especificamente aplicações de raçãoanimal. 0 material de partida líquido pré-purifiçado éderivado de um material de partida líquido não-purificadoque foi submetido a uma purificação preliminar pelo queapenas umas poucas etapas de purificação e/ou separaçãoforam conduzidas. No contexto da presente invenção uma"etapa de purificação" é um método que é adequado paraobter uma substância química determinado de certo tipo depureza. Exemplos para métodos de purificação incluem, semser limitado a, filtrações tais como ultrafiltração,descoloração de carvão ativado, centrifugações,cristalização, precipitações etc. Uma "purificaçãopreliminar" inclui preferivelmente uma etapa única depurificação e/ou separação tal como métodos de filtraçãototal, por exemplo, ultrafiltração, ou centrifugação, pararemover uma certa parte daquelas substâncias acompanhantesoriginalmente presentes no material de partida não tratado.

No contexto da presente invenção a expressão "removendo umaparte das substâncias acompanhantes" pode significar quedevido ã purificação preliminar substâncias oumacromoléculas acompanhantes específicas são completamenteou quase completamente removidas do material de partidaenquanto que outras substâncias acompanhantes permanecerãocompletamente ou quase que completamente no material departida pré-purifiçado. Por exemplo, é possível que atravésda purificação preliminar, substâncias acompanhantescompreendidas em um grupo específico de compostos com umacaracterística comum tal como certo tamanho sejam removidascompletamente ou quase completamente do material de partidaenquanto que outras substâncias acompanhantes compreendidasem outro grupo de tamanhos permaneçam completamente ouquase completamente no material de partida pré-purifiçado.

Contudo, "removendo uma parte das substânciasacompanhantes" também pode significar que a quantidade detodas ou quase todas as substâncias acompanhantesdiferentes é parcialmente reduzida. De acordo com ainvenção, a purificação preliminar remove aproximadamente20%-90% das substâncias acompanhantes originalmentepresentes no material de partida não-purifiçado,preferivelmente aproximadamente 40%-90% das substânciasacompanhantes e mais preferido aproximadamente 60%-90% dassubstâncias acompanhantes. Mais preferido, a purificaçãopreliminar remove aproximadamente 80%-90% de todas assubstâncias acompanhantes originalmente presentes.

Desse modo, no contexto da presente invenção omaterial de partida líquido pré-purifiçado contém nãoconsiderando o composto de carnitina e um fluido ousolvente, especificamente água, pelo menos um grupo decontaminantes adicionais ou substâncias acompanhantes, porexemplo, um ou mais sais, um ou mais produtos de refugo doprocesso de fermentação, moléculas precursoras não-convertidas do composto de carnitina, etc. Normalmente omaterial de partida pré-purifiçado contém uma pluralidadede diferentes substâncias acompanhantes. Um material departida líquido não-purifiçado usado de acordo com apresente invenção contém tipicamente de 5 a aproximadamente70% em peso de substância seca. Desse modo, dependendo doconteúdo de substância seca o material de partida líquidosubstancialmente não-purifiçado pode ter a forma de umasolução, suspensão ou pasta. No material de partida pré-purificado a proporção do composto de carnitina nasubstância seca total está na faixa de 50%-90%, maispreferido na faixa de 60%-90% e ainda mais preferido deaproximadamente 80-90%. A proporção de todas as substânciasacompanhantes ou contaminantes na matéria seca total estána faixa de 10% a menos do que 50%, preferivelmente 10% amenos do que 40% e mais preferido de aproximadamente 10-20%.

Em uma modalidade preferida da invenção o material departida líquido substancialmente não-purifiçado é umpermeado derivado de uma ultrafiltração de um caldo defermentação obtido em um processo de produção de carnitinabiotecnológico. O caldo de fermentação pode ser, porexemplo, derivado de um processo biocatalítico de célulaintegral tal como um meio de cultura no qual osmicroorganismos foram cultivados para converter um reagenteapropriado tal como 4-butirobetaína no composto decarnitina.

No contexto da presente invenção "ultrafiltração" éuma técnica de separação seletiva para soluções contendosubstâncias macromoleculares. A ultrafiltração é umatécnica de separação de membrana que é operada medianteaplicação de uma pressão hidrostática. Normalmente sãoempregadas pressões de até IkPa (10 bares). As membranasusadas incluem membranas planas, membranas em espiral,membranas tubulares/tubo e membranas cerâmicas. Medianteultrafiltração os sólidos suspensos e solutos de um pesomolecular superior a 1.000 kDA, preferivelmente superior a50.000 kDA tal como partículas sobrenadantes, colóides,macromoléculas, bactérias ou vírus podem ser separados. 0ultrafiltrado ou permeado obtido contém solutos e saisorgânicos de baixo peso molecular.

Em outra modalidade preferida da invenção o materialde partida substancialmente não-purifiçado é uma mistura dereação de líquido derivada de uma síntese química de grandeescala do composto de carnitina que foi submetido a umapurificação preliminar, por exemplo, uma etapacromatográfica. Por exemplo, as técnicas conhecidas desíntese de grande escala de L-carnitina incluem inter aliaa resolução ótica de uma mistura racêmica, pelo que umagente de emulsão é usado e o enantiômero indesejado éseparado, a hidratação estereoespecífica de crotonobetaínaou γ-butirobetaína, a redução enantioseletiva de um 4-cloro-3-oxoéster butírico por intermédio de catalisadoresde rutênio mono ou bimetálicos, que resulta na formação doderivado 3-hidroxi correspondente o qual mediante reaçãocom trimetilamina e hidrólise do grupo éster, é convertidoem L-carnitina ou a redução enantioseletiva de um alquil-4-cloro-3-oxobutirato ou 4-cloro-3-oxobutiramia.No contexto da presente invenção ura "material departida líquido purificado" é um insumo líquido que foiderivado de um material de partida líquido não-purifiçadoque foi submetido a várias etapas de purificação e/ouseparação pelo que as substâncias acompanhantes oucontaminantes foram completamente ou quase completamenteremovidas. De acordo com a invenção por intermédio dessasetapas de purificação e/ou separação mais do queaproximadamente 90% das substâncias acompanhantesoriginalmente presentes no material de partida não-purificado, preferivelmente mais do que aproximadamente 95%das substâncias acompanhantes e mais preferivelmentesuperior a aproximadamente 97% das substânciasacompanhantes foram removidas.

Uma modalidade preferida específica da invenção serefere a um processo para preparar um pó ou granulado de L-carnitina seco a partir de um material de partida líquidosubstancialmente não-purifiçado contendo L-carnitina,compreendendo as etapas de a) mistura o material de partidacom um veículo, b) submeter a mistura obtida a um processode secagem e c) recuperar um pó ou granulado de L-carnitinaestável seco.

Outra modalidade preferida da invenção se refere a umprocesso para preparar um pó ou granulado de L-carnitinaseco a partir de um material e partida líquidosubstancialmente não-purifiçado contendo L-carnitina,compreendendo as etapas de a) submeter um material departida a um processo de secagem para obter um produtoseco, b) misturar o produto seco obtido em a) com umveículo e c) recuperar um pó ou granulado de L-carnitinaseco, estável.

No contexto da presente invenção um "veículo" ou"material veículo" é uma substância quimicamente inerte queconsiste preferivelmente em partículas discretas.

Preferivelmente, o veículo consiste em micropartículas deuma faixa de tamanhos predefinidos. Materiais veículosadequados incluem por um lado materiais inorgânicos, porexemplo, sais ou materiais baseados em sílica, e por outrolado compostos orgânicos, tais como açúcares. A seleção doveículo depende do uso pretendido do pó de L-carnitina secorecuperado no fim do processo inventivo.

Se o pó ou granulado de carnitina, por exemplo, o póou granulado de L-carnitina, por exemplo, deve serprocessado para um produto acabado para uso terapêutico ouprofilático, especificamente para tratar e/ou prevenir umadoença em animais é preferido que o veículo a ser usadoseja selecionado do grupo consistindo em agentes auxiliaresgalênicos. Exemplos de agentes auxiliares galênicosgalênicos incluem, sem serem limitados, os compostos taiscomo lactose, maltodextrina, dextrina, glicose seca, amido,celulose microcristalina, celulose microcristalinaquimicamente e/ou fisicamente modificada ou seus derivados,combinações de celulose microcristalina e dióxido desilício, polietileno glicol, estearato de magnésio, ácidosilícico precipitado, sílica precipitada, sílica dispersa,sorbitol, manitol ou suas misturas.

Se o pó ou granulado de carnitina, por exemplo, pó ougranulado de L-carnitina for usado para a produção de raçãoanimal é preferido que trigo decotado, sílica precipitada,partículas de sílica, terra diatomácea granulada oufarinhosa, carbonato de cálcio e/ou suas misturas sãousados como veículos.

Trigo decotado é um subproduto da indústria de moagemde trigo. É sabido que trigo decotado é um excelentematerial aglutinante para ração peletizada. Devido a seuconteúdo de proteína crua, gordura crua e fibra crua otrigo decotado tem um nível de energia que éaproximadamente igual àquele da aveia.

Silica precipitada vendida comercialmente, porexemplo, pela Bayer AG sob a marca comercial "Silcasil".Esses produtos são sílicas sintéticas amorfas produzidaspor intermédio da precipitação de silicato de sódio comácidos. Tipos especiais de Silcasil com um tamanho médio departícula superior a 100 |j,m podem ser usados como veículospara gêneros alimentícios em pó e como agentes promotoresde fluxo os quais, além disso, têm efeito antiaglomerante.Outra sílica precipitada amorfa inclui Tixosilcomercialmente vendida pela Rhodia Silicas.

Partículas de sílica com uma faixa ampla de tamanhos eformatos diferentes são vendidas comercialmente pelaDegussa sob a marca comercial "Sipernat". Por exemplo,Sipernat 50 é uma sílica com partículas principalmenteesféricas com um tamanho de partícula de aproximadamente7,5 (am. Sipernat 22 tem um tamanho médio de partícula de7,0-7,5 |am. Sipernat 2200 é uma sílica microgranular com umtamanho de partícula de aproximadamente 320 ^m.

Terra diatomácea granulada e farinhenta é vendidacomercialmente sob a marca comercial "Diamol". Mais do que90% das partículas em Diamols farinhentos têm um tamanhoentre 5 e 63 micrômetros enquanto que as partículas deDiamol granulado têm um tamanho na faixa de mm.

Carbonato de cálcio, por exemplo, calcita, épreferivelmente usado na forma moida.

De acordo com o primeiro processo da invenção parapreparar um pó ou granulado seco de carnitina o material departida líquido purificado ou substancialmente não-purificado contendo carnitina é primeiramente misturado como veículo ou uma mistura de diferentes veículos e entãosubmetido a um processo de secagem. Ao contrário, de acordocom um segundo processo da invenção para preparar um pó ougranulado seco de carnitina o material de partidapurificado ou pré-purifiçado é primeiramente submetido a umprocesso de secagem e então misturado com o veículo. Nesseúltimo processo é preferido que após secagem do material departida o produto seco obtido seja imediatamente misturadocom o veículo pelo que o produto seco deve ser peneiradopara remover quaisquer torrões.

No contexto da invenção "um processo de secagem" é umprocesso através do qual um fluido quimicamente não-ligado,por exemplo, água ou um solvente inorgânico ou orgânico, éremovido de um material líquido, gasoso ou sólido medianteaquecimento ou mediante adição de um agente de ligação deumidade. Na secagem térmica a umidade é removida medianteevaporação.

Em uma modalidade preferida da invenção o processo desecagem usado para secagem da mistura de carnitina e omaterial veículo envolve a condução de um processo desecagem por pulverização. De acordo com a invenção asecagem por pulverização é usada preferivelmente para asecagem dos materiais de partida líquidos tais comosoluções ou suspensões. Tais materiais de partida líquidospodem ter um teor de substância seca de aproximadamente 4 0%a 80% ou menos. Preferivelmente o teor de substância seca éinferior a 4 0%, menos do que 3 0% ou menos do que 2 0%, combase no peso. Particularmente um material de partidalíquido a ser submetido à secagem por pulverização tem umteor de substância seca inferior a 10% com base no peso.

No contexto da presente invenção "secagem porpulverização" é um processo para desidratar ou secar umfluido contendo um ou mais compostos que devem serrecuperados na forma de um produto em pó e/ou granuladoseco. Secagem por pulverização é altamente adequado para aprodução contínua de sólidos secos quer seja na forma depó, granulado ou aglomerado a partir de um insumo líquidotal como uma solução, emulsão e suspensão bombeável.Preferivelmente, o produto de um processo de secagem porpulverização é um produto particulado de fluxo livre comcaracterísticas bem definidas com relação à distribuição detamanho de partícula, teor de umidade residual, densidadede massa, e formato de partícula.

Secagem por pulverização consiste em pelo menos quatroestágios de processo separados, a saber: a) atomização deum insumo líquido em uma pulverização de gotículas, b)contatar as gotículas com ar quente em uma câmara desecagem, c) secagem, isto é, evaporação da umidade a partirdas gotículas e formação de partículas secas, e d)separação do produto seco a partir do ar de secagem. Aatomização envolve a formação de gotículas com umadistribuição de tamanho de gotícula desejada. A atomizaçãoé geralmente realizada através do uso de um pulverizador defluido único, um pulverizador de dois fluidos ou umatomizador giratório. Após a formação das gotículas elassão colocadas em contato com o ar de secagem dentro de umsecador. 0 modelo e a condição de operação do secador sãoselecionados de acordo com as características de secagem doproduto e a especificação do pó. 0 contato entre asgotículas e o ar de secagem no secador pode ocorrer em ummodo de co-corrente, um modo contracorrente, ou um modo defluxo misto. A evaporação da umidade a partir das gotículase a formação de partículas secas prosseguem sob condiçõesde fluxo de ar e de temperatura, controladas. A etapa desecagem ocorre em duas fases. A primeira fase é a etapa detaxa constante, na qual a umidade rapidamente evapora dasuperfície, e a ação capilar tira a umidade de dentro dapartícula. Na segunda fase, difusão de água a partir dasuperfície controla a taxa de secagem. À medida que cai oconteúdo de umidade, a taxa de difusão também diminui. Aremoção da pequena percentagem final de umidade em umsecador de estágio único é responsável pela maior parte dotempo de permanência no secador.

De acordo com a invenção a atomização do material departida líquido, isto é, a formação de uma pulverizaçãotendo uma distribuição de tamanho de gotícula desejada podeser desejada pode ser realizada por um pulverizador defluido único (ou pressão); um pulverizador de dois fluidos;um atomizador giratório o qual também é conhecido comodisco giratório ou uma roda. O pulverizador de fluido únicopermite mais versatilidade em termos de posicionamento coma câmara de pulverização, de modo que o ângulo depulverização e a direção de pulverização podem servariados. Como o tamanho de partícula é pelo menosparcialmente dependente da taxa de alimentação, ospulverizadores têm mais limitações em termos decaracterísticas do produto e taxas de operação. Quando opulverizador está no lugar, a taxa pode ser variada apenaspor intermédio da pressão. Em operações de alto volume,freqüentemente vários pulverizadores estão localizadosdentro da câmara e posicionados de modo que condições deevaporação constantes são mantidas em torno de cadapulverizador. Para alimentações mais viscosas,pulverizadores de dois fluidos podem ser utilizados, com oar sendo o segundo meio para mover a carga e efetivamenteatomizar a mesma. O ar pode ser misturado internamentedentro do pulverizador ou externamente ao pulverizador. Acarga de líquido também pode ser dispersa e atomizadamediante força centrífuga em um disco rotativo ougiratório. Nesse caso o tamanho de partícula é controladoprincipalmente pela velocidade da roda. Mediante uso de umdisco rotativo a carga líquida é distribuída para o centrodo disco, se desloca sobre a superfície como uma películafina e é lançada a partir da borda como gotículas pequenas.Em geral os pulverizadores e rodas são capazes de produzirtipos de partículas virtualmente idênticos. A aparência daspartículas pode ser adicionalmente variada mediante medidasadicionais. Por exemplo, a injeção de vapor elimina o ar nagotícula, resultando em um pó de densidade de massasuperior, altamente denso.

De acordo com a invenção o contato entre as gotículasformadas pela atomização com o ar quente em uma câmara desecagem pode ser realizado por intermédio de um modo de co-corrente, um modo contracorrente ou por um modo de fluxomisto. O modo de co-corrente é caracterizado em que o ar desecagem e as partículas se deslocam através da câmara namesma direção. No movimento em contracorrente o ar desecagem e as partículas se deslocam em direções opostas.

Quando esse modo é empregado então a temperatura do pósaindo do secador é superior às temperaturas do ar deexaustão. No modo de fluxo misto o movimento das partículasexperimenta ambas as fases, co-corrente e contracorrente.

Esse modo é adequado para produtos compreendendo um pó maisgrosso. 0 modo de fluxo misto pode ser conduzido medianteuso de atomizadores de pulverizador, os quais pulverizamgotículas no sentido para cima em um fluxo de ar que chegaou gotículas de pulverização no sentido para baixo emdireção a um leito de fluido integrado.

De acordo com a invenção a fase final de secagem porpulverização do produto de carnitina seco é removida do are uma maneira sem poluente, em que preferivelmente aspartículas finas são coletadas separadamente, por exemplo,com ciclone, filtros de saco, precipitadores eletrostáticosou depuradores. As partículas finas assim coletadas sãopreferivelmente retornadas para outro processo deaglomeração.

Como revelado em mais detalhe em WO 92/18164 e WO94/08627 as condições de secagem por pulverização podem sercontroladas de modo que as micropartículas tendo uma faixadefinida de tamanhos, por exemplo, 0,1 a 50 |am, ou microgrânulos com um tamanho de 5 a 500 |am podem ser obtidas.

Condições exatas para secagem por pulverização variam deacordo com o material de partida líquido usado, porexemplo, com o tipo do fluido, e o material carregadorempregado. Se o fluido é água, então de acordo com ainvenção o ar de secagem introduzido tem normalmente umatemperatura na faixa de 120-350°C. Particularmentepreferida a temperatura do ar de secagem introduzido é deaproximadamente 210-270°C. Mais preferido a secagem porpulverização é conduzida em uma temperatura do ar desecagem introduzido na faixa de 230-250°C. De acordo com ainvenção a temperatura do ar na saida está preferivelmentena faixa de 100-140°C, particularmente preferido na faixade 115-125 0C.

Em outra modalidade preferida da invenção o processode secagem usado para secar a mistura do composto decarnitina e o material veículo é realizado em um secador deredemoinho. De acordo com a invenção a secagem em umsecador de redemoinho é preferivelmente usada para secarmateriais de partida líquidos tendo um teor de substânciaseca superior a 40% com base no peso, especificamente maisdo que 50% até aproximadamente 70%.

De acordo com uma modalidade adicional do processoinventivo é possível acrescentar um ou mais compostosadicionais ao material de partida e/ou ao veículo antes dasecagem e/ou ao pó ou granulado seco de carnitina obtidoapós secagem. Desse modo é possível obter produtoscombinados os quais contêm, por exemplo, não considerando ocomposto de carnitina, ingredientes ativos adicionais.

Esses compostos adicionais podem ser substâncias quesão adequadas como ingredientes alimentícios ou aditivosalimentícios. No contexto da presente invenção o termo"ingrediente alimentício" significa uma única substância ouuma mistura de substâncias que opcionalmente podem conterum ou mais aditivos e que servem para a nutrição de sereshumanos e podem ser consumidos pelos seres humanos em umestado não-processado, processado e/ou formulado. Um"aditivo alimentício" é uma substância que é adicionada aum gênero alimentício para alterar certas característicasdesse gênero alimentício tal como aparência, constituição,consistência, sabor, odor, capacidade de armazenamento,trabalhabilidade, etc., ou por razões fisiológicas ounutricionais. Exemplos de aditivos alimentícios incluem,sem serem limitados: adoçantes, agentes de espessamento,agentes flavorizantes, agentes acidificantes, agentesconservantes, matéria mineral, vitaminas, aminoácidos,antioxidantes, enzimas, pigmentos, agentes emulsificantes,agentes que aperfeiçoam a compactação e semelhantes.

Esses compostos adicionais também podem sersubstâncias que são adequadas como ingredientesalimentícios ou aditivos alimentícios. No contexto dapresente invenção o termo "ingrediente alimentício"significa uma única substância ou uma mistura desubstâncias que podem conter opcionalmente um ou maisaditivos que servem para alimentação no estado não-processado, processado e/ou formulado aos animais tais comoaves domésticas, porcos, gado, cavalos, peixes e animais deestimação. Um "aditivo alimentício" é uma substância que éadicionada a uma ração para alterar certas característicasda ração tal como aparência, constituição, consistência,sabor, odor, capacidade de armazenamento, trabalhabilidade,etc., ou por razões fisiológicas ou nutricionais. Exemplosde aditivos alimentícios incluem, sem serem limitados aos:minerais, vitaminas, aminoácidos, uréia, agentes deespessamento, agentes conservantes, agentes flavorizantes,agentes acidificantes, agentes para aperfeiçoamento docrescimento ou utilização de ingredientes alimentícios,antioxidantes, enzimas, pigmentos, agentes emulsificantes,agentes que aperfeiçoam a compactação, e semelhantes.

Os compostos adicionais também podem ser substânciasou misturas de substâncias que são convencionalmente usadaspara a preparação de uma composição farmacêutica, sem queelas próprias sejam ingredientes ativos ou agentes. Uma"composição farmacêutica" é uma substância ou formulaçãoque na aplicação em um corpo humano ou de animal ou dentrodo mesmo, pode curar ou sanar e/ou aliviar e/ou prevenircerta condição, doença, dor ou ferimento ou que poderestaurar certas funções de um tecido ou órgão daquelecorpo para a condição normal. Substâncias que são comumenteusadas para a preparação de composições farmacêuticas e quenão são, elas próprias, agentes ativos incluem, sem seremlimitadas a: excipientes, lubrificantes, agentesflavorizantes, desintegradores, agentes de aglutinação esemelhantes.

Também é possível que os compostos adicionais sejamsubstâncias convencionalmente usadas para a preparação deuma composição cosmética.

Também é possível que as substâncias adicionais sejamagentes ativos os quais têm em comparação com o composto decarnitina uma atividade biológica similar ou diferente.

Através da adição de um ou mais compostos adicionais épossível obter um produto combinado que, dependendo docomposto(s) específico adicionado, pode ser usado sejadiretamente como gênero alimentício, ração, preparaçãocosmética e composição farmacêutica, respectivamente, oupara a preparação dos mesmos.

De acordo com a invenção é possível adicionar essecomposto(s) adicional ao material de partida antes domaterial de partida ser misturado com o veículo, ou antesde o material de partida ser seco. Contudo, também épossível adicionar esse composto adicional ao veículo antesdo veículo ser adicionado ao líquido ou ao material departida já seco. De acordo com a invenção, contudo, tambémé possível acrescentar esse composto adicional ao pó decarnitina seco compreendendo carnitina e o veículo.

Em uma modalidade preferida o composto adicional é umaminoácido, especificamente, lisina. A partir da US5.124.357, cuja revelação integral é aqui incorporada comoreferência no presente pedido, é sabido que a alimentaçãode uma dieta suplementada com L-carnitina e lisina aosporcos para abate aumenta o ganho de peso e a utilização daração.

Em outra modalidade preferida a substância adicional éum composto de cromo.

0 cromo é um mineral residual que está envolvidoativamente no metabolismo dos carboidratos, lipídios,proteínas, e ácido nucléico. 0 cromo potencializa a ação dainsulina mediante aumento da captação celular de glicose emetabolismo intracelular de carboidrato e lipídio. A partirda US 2002/0198185 Al, cuja revelação integral éincorporada como referência no presente pedido, é sabidoque a alimentação de uma dieta suplementada com L-carnitinaacrescida de um sal de cromo trivalente tal como picolinatode cromo (III) ou nicotinato de cromo a uma porca durantegestação, lactação, parição e/ou pré-parição melhora odesempenho reprodutivo.

Em uma modalidade preferida adicional a substânciaadicional acrescentada é uma vitamina tal como niacina ouniacinamida, vitamina C, vitamina A, vitamina E esemelhante. A substância adicional também pode ser co-enzima QlO.

Em outra modalidade preferida a substância adicional éácido alfa-lipóico. Ácido alfa-lipóico é uma co-enzima parao complexo de desidrogenase de piruvato na matrizmitocondrial. Ele é um co-fator essencial para metabolismoem reações de desidrogenase alfa-cetoácido. Essa substânciasemelhante à vitamina tem sido suplementada oralmente parabenefícios para a saúde e também tem sido usada como umagente terapêutico em uma variedade de distúrbios hepáticose neurológicos.

Em outra modalidade da presente invenção o componenteadicional é ractopamina que pertence à classe de compostosque aglutina receptores beta-adrenérgicos e promove aacreção de proteína de músculo enquanto reduzindo a gordurado corpo. A partir da US 2003/0235646 Al, cuja revelaçãointeira incorporada como referência no presente pedido,sabe-se que a alimentação de uma dieta suplementada com L-carnitina acrescida de ractopamina aos porcos para abateresulta em um aperfeiçoamento da qualidade da carne.

Outro aspecto da presente invenção se refere a umprocesso para preparar um pó ou granulado seco de carnitinaa partir de um material de partida líquido não-purifiçadocontendo um composto de carnitina, compreendendo as etapasde

a) submeter o material de partida a uma purificaçãopreliminar, especificamente a uma etapa de purificação

b) misturar o material de partida desse modo pré-purificado com um veiculo

c) submeter à mistura obtida em b) a um processo desecagem e

d) recuperar um pó ou granulado de carnitina, secoestável com um baixo teor de água.

Um aspecto adicional da presente invenção se refere aum processo para preparar um pó ou granulado seco decarnitina a partir de um material de partida liquido não-purifiçado contendo um composto de carnitina compreendendoas etapas de

a) submeter o material de partida a uma purificaçãopreliminar, especificamente, a uma etapa de purificação

b) submeter o material de partida pré-purifiçado a umprocesso de secagem para obter um produto seco

c) misturar o produto seco obtido em b) com um veiculoe

d) recuperar um pó ou granulado seco de carnitinaestável com um baixo teor de água.

O problema técnico subjacente a presente invençãotambém é resolvido por intermédio da provisão de umprocesso para preparar um pó ou granulado de L-carnitinaseco, o qual é particulado adequado para a produção de umproduto alimenticio compreendendo as etapas de

a) conduzir um processo biocatalitico para a produçãode L-carnitina em um meio liquido

b) submeter o meio à etapa de pré-purif icação paraobter um líquido pré-purifiçado contendo L-carnitina

c) submeter o liquido pré-purifiçado a um processo desecagem para obter um produto seco e misturar o produtoseco com um veículo, ou alternativamente, misturar olíquido pré-purifiçado com um veículo e submeter a misturaobtida a um processo de secagem, e

d) obter um pó seco de L-carnitina.

Desse modo, a primeira etapa do processo inventivocompreende um processo biocatalítico para a produção de L-carnitina. De acordo com a presente invenção um "processobiocatalítico" ou uma "biotransformação" é uma conversão deenzima-catalisada de um substrato não-natural, isto é,precursor, para o produto desejado. No contexto da invençãoum processo biocatalítico também pode incluir uma ou maisetapas de síntese química, por exemplo, uma etapa desíntese para a obtenção de um produto intermediário que éentão convertido por meio biológico no produto desejado ouem um produto intermediário adicional. As enzimasnecessárias no processo biocatalítico podem ser usadas dediversas formas. Elas podem ser do tipo não cultivado; ourecombinantes; ou geneticamente modificadas para aumentar asua especificidade ou atividade. Uma ou mais ou todas asenzimas necessárias no processo biocatalítico também podemestar presentes em células integrais, em especificamente,células microbianas ou de mamíferos que podem ser célulasvivas ou mortas. As células vivas incluem, por exemplo,células de crescimento, em repouso ou imobilizadas.

Alternativamente, enzimas livres de células,especificamente, enzimas isoladas e/ou purificadas podemser usadas. As enzimas empregadas podem ser usadas emsolução, em um reator de membrana, como uma supressão, emuma fórmula reticulada ou como enzimas imobilizadas. 0 meiopara a reação enzimática pode ser aquoso, orgânico ou deduas fases.

Desse modo, de acordo com a invenção o processobiocatalitico pode ser um processo no qual ou as células,preferivelmente células microbianas, ou enzimas isoladas,são usadas para converter um composto precursor, tal como4-butirobetaina em L-carnitina. Contudo, o processobiocatalitico também pode envolver o uso combinado decélulas integrais e enzimas isoladas.

Em uma modalidade preferida o processo biocataliticopara a produção de L-carnitina envolve o uso de pelo menosum microorganismo capaz de produzir L-carnitina a partir deum composto precursor adequado. Esse microorganismo écultivado em um meio adequado contendo um precursor de L-carnitina tal como um meio de fermentação contendo, porexemplo, 4-butirobetaina e/ou crotonobetaina sob condiçõesque permitem a biotransformação desse precursor em L-carnitina e sua excreção para o meio.

Preferivelmente no processo biocataliticomicroorganismos são usados que contêm um ou mais ou todosos genes codificando 4-butirobetainil-CoA sintetase, 4-butirobetainil-CoA desidrogenase, crotonobetainil-CoAhidrolase e tioesterase que formam uma via de ocorrêncianatural para converter 4-butirobetaina em L-carnitina. Asintetase de enzima 4-butirobetainil-CoA pode converter 4-butirobetaína em 4-butirobetainil-CoA o qual pode ser entãoconvertido mediante desidrogenase de 4-butirobetainil-CoAem crotonobetainil-CoA. Crotonobetainil-CoA é convertidomediante hidrolase de crotonobetainil-CoA em L-carnitil-CoAque é então convertido mediante tioesterase em L-carnitina.

O processo de biotransformação para a produção de L-carnitina por intermédio do uso de tais microorganismos temuma alta exigência de energia devido à necessidade deregeneração de co-fator e o transporte do 4-butirobetaínaprecursor acrescentado ao meio através da membrana decélula na célula e o transporte da L-carnitina produzida apartir da célula através da membrana de célula para o meio.

Por essa razão o processo biocatalitico deve ser realizadocom células em crescimento, ou células que estão em umestado de manutenção, o que tem a vantagem de baixaprodução de biomassa e de elevada atividade metabólica.

As células microbianas usadas podem conternaturalmente um ou mais ou todos os genes codificando 4-butirobetainil-CoA sintetase, 4-butirobetainil-CoAdesidrogenase, crotobetainil-CoA hidrolase e tioesterase.

Alternativamente, as células microbianas usadas podem sercélulas recombinantes nas quais um ou mais ou todos essesgenes foram introduzidos mediante técnicas de recombinaçãode DNA. Preferivelmente o microorganismo usado no processobiocatalitico para a produção de L-carnitina não é capaz decatabolizar L-carnitina ou sua capacidade de catabolizar L-carnitina é completamente ou parcialmente inibido. Dessemodo, para prevenir degradação de L-carnitina as célulasmicrobianas usadas no processo biocatalitico não contêm umgene codificando carnitina desidrogenase ou carregam umamutação nesse gene.

Particularmente preferido o microorganismo usado parao processo biocatalitico é aquele descrito por Zimmermannet al. , em: Chirality in Industry II (Eds.: A. N. Collins,G. N. Sheldrake, J. Crosby) , John Wiley e Sons Ltd,Chichester (1997), págs. 287-305, cuja revelação integral éincorporada como referência no presente pedido. Essemicroorganismo pertence a um gênero relacionado àAgrobacterium e Rhizobium.

Evidentemente também aqueles microorganismos podem serusados no processo biocatalítico que são descritos em EP0722 500 BI, cuja revelação integral é incorporada comoreferência no presente pedido. Nessa modalidade osmicroorganismos recombinantes são usados os quais podemconter um ou mais dos genes bocC, boc A/B e bocD da viabiosintética de L-carnitina. Esses microorganismos podempertencer aos gêneros Escherichia, Pseudomonas,Agrobacterium, Rhizobium e Comamonas. Esses microorganismospodem converter os compostos precursores de crotobetaínae/ou 4-butirobetaina em L-carnitina.

Microorganismos adicionais a serem usados na produçãobiocatalitica de L-carnitina incluem aqueles descritos emWO 02/061094, cuja revelação integral é incorporada comoreferência no presente pedido. Esses microorganismos contêmuma hidrolase que pode converter um éster de betaína talcomo 4-butirobetaína metil éster de 4-butirobetaína.

De acordo com a invenção, desse modo os exemplospreferidos do precursor de L-carnitina a ser usada em umprocesso biocatalítico incluem, sem serem limitados a:crotonbetaína, 4-butirobetaína e ésteres de betaína talcomo 4-butirobetaína metil éster.

A composição de meios adequados usados para cultivo decélulas microbianas e condições de cultivo das célulasmicrobianas para realizar a biotransformação dos compostosprecursores em L-carnitina são conhecidos na arte. Meiosadequados e condições de cultura são, por exemplo,descritos em WO 02/061094, EP 0722 500 Bl e EP 0 158 194 Blcuja revelação com relação à composição dos meios econdições de cultura é incorporada mediante referência nopresente pedido.

Outro aspecto da presente invenção se refere a um póou granulado seco de carnitina que pode ser obtido porintermédio de qualquer um dos processos inventivos.

0 pó de carnitina obtido por qualquer um dos processosda presente invenção consiste em uma mistura homogênea departículas discretas, especificamente, micropartículas.

Normalmente essas partículas têm um tamanho na faixa deaproximadamente 0,1 a 50 ^im, o granulado de carnitinaconsiste em uma mistura homogênea de grânulos,especificamente, microgrânulos. Os grânulos são narealidade partículas aglomeradas. Normalmente os grânulostêm um tamanho na faixa de aproximadamente 5 a 500 |im.

0 pó ou granulado seco de carnitina inventivo é"substancialmente puro" em que ele consiste em carnitina equantidades daqueles materiais veículos usados no processode secagem ao passo que os contaminantes ou substânciasacompanhantes originalmente presentes no material departida líquido estão presentes apenas em quantidadesmenores. A quantidade das substâncias acompanhantes no póde carnitina seco obtido depende da pureza do material departida líquido. Se, por exemplo, o material de partidausado foi um permeado contendo L-carnitina, isto é, ummaterial de partida substancialmente não-purifiçado, entãoas substâncias acompanhantes estão presentes em umaquantidade não-superior a 10% em relação ao conteúdo de L-carnitina. Desse modo, a pureza do pó ou granulado decarnitina inventivo é pelo menos do tipo técnico. Contudo,se um material de partida líquido purificado foi usadoentão o pó ou granulado de carnitina inventivo tem umapureza superior. Preferivelmente o conteúdo das substânciasacompanhantes no pó ou granulado de carnitina inventivo éinferior a 10%, mais preferivelmente inferior a 7%, e aindamais preferido menor do que 5% e mais preferido menor do 2-3%. 0 teor de carnitina no pó ou granulado seco inventivo éde pelo menos aproximadamente 8-10%, preferivelmente maisdo que aproximadamente 3 0%, mais preferido mais do queaproximadamente 4 0% e ainda mais preferido mais do queaproximadamente 50%, por exemplo, mais do que 60%, 70% ou80%. Se um composto adicional tal como aminoácido ou umcomposto de cromo foi adicionado durante a preparação do póou granulado seco de carnitina o pó/granulado contémquantidades correspondentes daquele composto adicional.

O pó ou granulado inventivo é seco em que eles têm umbaixo teor de água. "Seco" significa especificamente umteor de água inferior a 22%. Especificamente, é preferidoque o teor de água do pó de L-carnitina seja inferior a12%, menos do que 8% ou menos do que 6%. Maispreferivelmente, o teor de água do produto de L-carnitinaem pó de acordo com a invenção é inferior a 4% ou até mesmoinferior a 2%.

0 pó de carnitina particulado seco de acordo com ainvenção tem uma excelente propriedade de fluidez, boaestabilidade e capacidade de armazenamento. Em comparaçãocom um composto de carnitina seco, por exemplo, L-carnitinaseca, ele mostra uma higroscopicidade consideravelmentereduzida. Desse modo, o pó ou granulado de carnitina deacordo com a invenção pode ser mantido como tal, isto é,como um pó/granulado seco, por longos períodos em umrecipiente sem adsorver água. A natureza do recipiente nãoé crucial. Por exemplo, ele pode ser uma jarra de vidro ouuma caixa de plástico. Ele simplesmente define um ambientede armazenamento dentro do qual não há a necessidade de seremover a umidade ou de outro modo controlar as condições.

Durante armazenamento ou em formulação, o produto decarnitina em pó ou granular inventivo pode ser misturadocom quaisquer agentes de espessamento adequados, outrosingredientes ativos, nutrientes e semelhantes e pode serprocessado mediante qualquer técnica desejada para fornecerum produto acabado tendo as propriedades pretendidas para oalimento final, ração ou uso terapêutico. Tais conhecidassão conhecidas daqueles versados na arte.

Em uma modalidade específica preferida da invenção opó ou granulado de carnitina, seco é um pó ou granulado deL-carnitina seco. De acordo com a invenção o pó ougranulado de L-carnitina seco contém L-carnitina em umaquantidade de pelo menos aproximadamente 8-10%,preferivelmente mais do que aproximadamente 30%, maispreferivelmente superior a aproximadamente 4 0% e ainda maispreferivelmente superior a aproximadamente 50%, porexemplo, mais do que 60%, 70% ou 80% em relação à matériaseca total.

Em outra modalidade preferida o pó ou granulado secode carnitina compreende como o composto de carnitina um salde carnitina com ácido L-tartárico. Particularmentepreferido o pó ou granulado seco de carnitina compreendetartrato de carnitina que é revelado na US 5.073.376, cujarevelação completa incorporada no presente texto comoreferência. De acordo com a invenção o pó ou granulado decarnitina-tartrato contém o sal de carnitina-tartrato,especificamente L-carnitina-tartrato em uma quantidade depelo menos aproximadamente 8-10%, preferivelmente mais doque aproximadamente 3 0%, mais preferivelmente superior aaproximadamente 4 0% e ainda mais preferivelmente superior aaproximadamente 50%, por exemplo, mais do que 60%, 7 0% ou80% em relação à matéria seca total.

Em uma modalidade preferida adicional o pó ougranulado seco de carnitina compreende como o composto decarnitina um sal de carnitina, especificamente, L-carnitina, com ácido cítrico, (-)-ácido hidroxicítrico ouácido ascórbico. O sal de carnitina, especificamente L-carnitina, com ácido citrico, ácido (-)-hidroxicítrico ouácido ascórbico pode compreender ainda pelo menos um cátionde metal de terra alcalina em que o cátion de metal épreferivelmente selecionado do grupo de magnésio e cálcio.Tais sais são revelados na EP 1 326 502 Bl cuja revelaçãocompleta incorporada como referência no presente texto.

Em uma modalidade particularmente preferida o pó ougranulado seco de carnitina compreende L-carnitina-magnésio-citrato. L-carnitina-magnésio-citrato é reveladona US 5.071.874, cuja revelação completa é incorporada nopresente texto como referência. De acordo com a invenção opó ou granulado de L-carnitina-magnésio-citrato seco contémL-carnitina-magnésio-citrato em uma quantidade de pelomenos aproximadamente 8-10%, preferivelmente mais do queaproximadamente 3 0%, mais preferivelmente mais do queaproximadamente 4 0% e ainda mais preferivelmente mais doque aproximadamente 50%, por exemplo, mais do que 60%, 70%ou 8 0% em relação à matéria seca. O pó ou granulado de L-carnitina-magnésio-citrato inventivo tem em comparação como sal de L-carnitina-magnésio-citrato uma higroscopicidadedrasticamente reduzida.

Em outra modalidade particularmente preferida o pó ougranulado de L-carnitina seco compreende carnitina-hidroxicitrato preferivelmente, L-carnitina-hidroxicitrato.

O pó ou granulado de carnitina-hidroxicitrato contémcarnitina-hidroxicitrato em uma quantidade de pelo menosaproximadamente 8-10%, preferivelmente mais do queaproximadamente 3 0%, mais preferivelmente mais do queaproximadamente 4 0% e ainda mais preferivelmente mais doque aproximadamente 50%, por exemplo, mais do que 60%, 70%ou 80% em relação à matéria seca.

Em uma modalidade particularmente preferida o pó ougranulado seco de carnitina compreende carnitina-magnésio-hidroxicitrato revelado na EP 1 326 502 Bl em que magnésio,o composto de carnitina e o hidroxicitrato estãopreferivelmente presentes em uma relação molar de 1:1:1. 0pó ou granulado de carnitina-magnésio-hidroxicitratocompreende carnitina-magnésio-hidroxicitrato em umaquantidade de pelo menos aproximadamente 8-10%,preferivelmente mais do que aproximadamente 3 0%, maispref erivelmente mais do que aproximadamente 4 0% e aindamais pref erivelmente mais do que aproximadamente 50%, porexemplo, mais do que 60%, 70% ou 80% em relação à matériaseca.

O pó ou granulado seco de carnitina obtido porintermédio de qualquer um dos processos inventivos pode serusado quer seja diretamente como gênero alimentício, ração,preparação cosmética e composição farmacêutica,respectivamente, ou para a preparação dos mesmos.

Portanto, outro aspecto da presente invenção se refereaos produtos acabados contendo pelo menos um dos pós ougranulados secos de carnitina inventivos, especificamente,produtos acabados sólidos contendo pelo menos um dos pós ougranulados de carnitina inventivos.

Tais produtos acabados podem ser obtidos, por exemplo,mediante mistura do pó ou granulado de carnitinasubstancialmente puro e/ou técnico, seco, inventivo com umaou mais substâncias adicionais tais como aminoácidos, porexemplo, lisina ou um composto de cromo. Alternativamente,tais produtos acabados podem ser produzidos mediantemistura de uma ou mais de tais substâncias adicionais aomaterial portador que é adicionado ao material de partida.

Em uma modalidade preferida específica o produto acabado éum gênero alimentício, ração, composição farmacêutica oucomposição cosmética.

Em uma modalidade particularmente preferida o produtoacabado é um produto alimentício compreendendo um pó de L-carnitina de acordo com a invenção.

Exemplos

Material usado:

Material de partida pré-purifiçado contendo L-carnitina

Permeado 1 de ultrafiltração de L-carnitina (L-carnitina = 8,02% peso/peso, matéria seca a 9,87%peso/peso, sais + impurezas 1,85% peso/peso, pH = 6,5)

Permeado 2 de ultrafiltração de L-carnitina (L-carnitina = 7,90% peso/peso, matéria seca a 9,35%peso/peso, sais + impurezas 1,45% peso/peso, pH = 7,0)

Material veículo

Lote de trigo decotado n° S-224/04, CaCO3 moído (S-219/04)

Sipernat 50, Sipernat 2200, Sipernat 22, Silcasil MG,TIX-O-SIL 68, Diamol DI IOOg

Equipamentomisturador de cozinha ETA 0010

secador de pulverização de laboratório com atomizadorde roda (Anidro),

secador de centrifugação de laboratório para secagemde pasta, regulado para teste de funil.

Métodos:

a) Preparação das misturas

Uma quantidade calculada de um permeado deultraf iltração de L-carnitina ou pó foi misturado com umaquantidade correspondente de veículo (e picolinato decromo) que seja em béquer de laboratório ou em ummisturador de cozinha.

b) Secagem

Permeado de ultrafiltração de L-carnitina oususpensões ou cremes foram armazenados a 40C e foram secosquer seja em secador de pulverização de laboratório emtemperatura de entrada/saída = 250/115-120°C, ou em secadorde redemoinho de laboratório em temperatura deentrada/saída = 250/115-115°C.c) Outros métodos

As concentrações de L-carnitina, 4-butirobetaína,crotonobetaína e norcarnitina foram determinadas por HPLC.0 teor de matéria seca foi determinado mediante secagem emum forno a 105°C até peso constante. 0 teor de água foideterminado pela titulação Carl-Fisher clássica. A fluidezdos produtos finais foi medida mediante teste de funil paradeterminação de fluidez (vide Technical Bulletin PigmentsN°3 da Degussa).

Exemplo 1 - Mistura de permeado de L-carnitina secopor pulverização com veículos

Nesse experimento um permeado de L-carnitina foipulverizado-seco em um secador de pulverização e entãomisturado com veículos apropriados. 0 permeado foi seco emum atomizador Niro (capacidade de 10 1 de H20/h) emtemperaturas de entrada de 230°C (temperatura de saída =115°C). Desse modo um pó seco, porém, altamentehigroscópico (conteúdo de L-carnitina de aproximadamente86,2%) foi obtido o qual continha torrões. 0 pó foirapidamente peneirado para remoção dos torrões esubseqüentemente misturado em um misturador de cozinha comdiferentes quantidades de diversos materiais veículos queforam opcionalmente misturados anteriormente com picolinatode cromo. A Tabela 1 mostra a composição dos pós de L-carnitina, secos desse modo obtidos.

Tabela 1

<table>table see original document page 40</column></row><table><table>table see original document page 41</column></row><table>

Devido à natureza higroscópica do permeado seco dessemodo foi difícil impedir a montagem do material seco e aformação de torrões no dispositivo usado para secagem.

Portanto os torrões tiveram que ser removidos mediantepeneiração. O risco de reumedecimento do material peneiradopoderia ser impedido mediante uso de uma atmosfera denitrogênio.

Exemplo 2 - Secagem de misturas de permeados de L-carnitina e veículos

Nesse experimento permeado de L-carnitina foimisturado com veículos e subseqüentemente seco emdispositivos de secagem adequados. Se a mistura era líquidaum secador de pulverização foi utilizado. Se a misturatinha a forma de uma pasta um secador de redemoinho foiutilizado. A Tabela 2 mostra a composição dos pós de L-carnitina secos desse modo obtidos.

Tabela 2

<table>table see original document page 41</column></row><table><table>table see original document page 42</column></row><table>

As características globais tal como aparência,capacidade de fluidez, estabilidade e trabalhabilidade dospós 4-8 de L-carnitina foram melhores do que aquelas dospós 1-3 de L-carnitina preparados no Exemplo 1. 0comportamento físico do pó L-carnitina n°4 foi excelente. 0produto consistia em partículas mais grossas e emcomparação com os pós n° 6, 7 e 8 que consistiam empartículas finas e tinham uma tendência à umidade, o pó n°4consistia em partículas de certo modo mais grossas e nãotinham tendência à umidade.

A composição dos pós de L-carnitina 4-8 é mostrada naTabela 3.

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Exemplo 3 - Secagem de misturas de permeados de L-carnitina e veículos microgranulados em uma escala deprodução

Nesse experimento de produção o permeado de L-carnitina foi misturado com veículos e subseqüentementeseco em dispositivos de secagem, adequados pelo que seobteve uma mistura fluida. Para secagem um secador depulverização com leito fluido foi utilizado. A Tabela 4mostra a composição dos microgranulados de L-carnitina,secos, assim obtidos.Tabela 4

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As características globais tais como aparência,capacidade de fluidez, estabilidade e trabalhabilidade dospós de L-carnitina 9 e 10 foram superiores àquelas dos pós3, 6, 7, 8. Ambos os produtos consistiam em partículasregulares mais grossas (70% de tamanho de produto 106-212im com quantidade insignificante de poeira (tamanho abaixode 53 im inferior a 0,1%) .

A composição dos pós de L-carnitina 9-10 é mostrada naTabela 5.

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Claims (25)

1. Processo para preparar um pó ou granulado seco decarnitina a partir de um material de partida líquidocontendo carnitina caracterizado por compreender as etapas dea) misturar o material de partida com um veículob) submeter a mistura obtida em a) a um processo desecagem ec) recuperar um pó ou granulado seco de carnitina.

2. Processo para preparar um pó ou granulado decarnitina a partir de um material de partida líquidocontendo carnitina caracterizado por compreender as etapas dea) submeter o material de partida a um processo desecagem para obter um produto secob) misturar o produto seco obtido em a) com um veículoec) recuperar um pó ou granulado seco de carnitinaestável.

3. Processo, de acordo com a reivindicação 2,caracterizado pelo fato de que o produto seco é peneiradopara remover torrões e então misturado com o veículo.

4. Processo, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1, 2 ou 3, caracterizado pelo fato de que acarnitina é L-carnitina, uma alcanoil-L-carnitina, umderivado dos mesmos, um sal dos mesmos ou uma mistura dosmesmos.

5. Processo, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1, 2, 3 ou 4, caracterizado pelo fato de queo material de partida tem a forma de uma solução, suspensãoou pasta.

6. Processo, de acordo com a reivindicação 5,caracterizado pelo fato de que o material de partida é umpermeado obtido mediante ultrafiltração de um caldo defermentação.

7. Processo, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, caracterizado pelo fatode que o processo de secagem é uma secagem porpulverização.

8. Processo, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, caracterizado pelo fatode que a secagem é conduzida em um secador decentrifugação.

9. Processo, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8, caracterizado pelofato de que o veiculo é selecionado do grupo consistindo emtrigo decotado, sílica precipitada, partículas de sílica,carbonato de cálcio e terra diatomácea granulada oufarinhenta.

10. Processo, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou 9, caracterizadopelo fato de que um ou mais compostos adicionais sãoadicionados ao material de partida ou ao veículo antes dasecagem ou ao pó de carnitina seco obtido após a secagem.

11. Processo, de acordo com a reivindicação 10,caracterizado pelo fato de que o ingrediente adicional é umcomposto de cromo.

12. Processo, de acordo com a reivindicação 10,caracterizado pelo fato de que o ingrediente adicional é umaminoácido.

13. Processo, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12,caracterizado pelo fato de que o pó de carnitina seco temum teor de água inferior a 12%, preferivelmente inferior a 4%.

14. Processo, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou 13,caracterizado pelo fato de que o pó de carnitina seco éadequado para a produção de um produto alimentício.

15. Processo para preparar um pó ou granulado de L-carnitina seco, substancialmente puro, o qual éparticularmente adequado para a produção de um produtoalimentício caracterizado por compreender as etapas de:a) conduzir um processo biocatalítico para a produçãode L-carnitina em um meio líquido,b) submeter o meio à etapa de pré-purif icação paraobter um líquido pré-purifiçado contendo L-carnitinac) submeter o líquido pré-purifiçado a um processo dequalquer uma das reivindicações 1 a 14 ed) obter um pó ou granulado de L-carnitina, seco,estável.

16. Processo, de acordo com a reivindicação 15,caracterizado pelo fato de que o processo biocatalíticocompreende o cultivo de pelo menos um microorganismo capazde produzir L-carnitina a partir de um composto precursoradequado em um meio contendo o precursor sob condições quepermitem a produção de L-carnitina e sua excreção para omeio.

17. Processo, de acordo com a reivindicação 15 ou 16,caracterizado pelo fato de que a etapa de pré-purif icaçãocompreende a ultrafiltração do meio líquido contendo L-carnitina para obter um permeado contendo L-carnitina.

18. Processo, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 15, 16 ou 17, caracterizado pelo fato de queo precursor de L-carnitina é crotonobetaína, y-butirobetaína, um éster de betaína ou uma mistura dosmesmos.

19. Pó ou granulado seco de carnitina caracterizadopor poder ser obtido por um processo de qualquer uma dasreivindicações 1 a 18.

20. Pó ou granulado seco de carnitina, de acordo com areivindicação 19, caracterizado por ter um teor de águainferior a 12%, preferivelmente inferior a 4%.

21. Pó ou granulado seco de carnitina, de acordo com areivindicação 19 ou 20, caracterizado pelo fato de que ocomposto de carnitina é L-carnitina.

22. Pó ou granulado seco de carnitina, de acordo com areivindicação 19 ou 20, caracterizado pelo fato de que ocomposto de carnitina é um sal de carnitina com ácidocítrico, ácido (-)-hidroxicítrico ou ácidoascórpulverizador.

23. Pó ou granulado seco de carnitina, de acordo com areivindicação 22, caracterizado pelo fato de que o sal decarnitina com ácido cítrico, ácido (-)-hidroxicítrico ouácido ascórpulverizador compreende ainda pelo menos umcátion de metal de terra alcalina selecionado do grupo demagnésio e cálcio.

24. Pó seco de carnitina, de acordo com areivindicação 23, caracterizado pelo fato de que o sal decarnitina é hidroxicitrato de magnésio de carnitina.

25. Produto alimentício caracterizado por compreenderum pó de carnitina de qualquer uma das reivindicações 19 a-24 ou que pode ser obtido por um processo de qualquer umadas reivindicações 1 a 18.