NO323593B1 - Stabile, ikke-hydroskopiske salter av L(-)karnitin og alkanoyl-L-(-)karnitiner, en fremgangsmate ved fremstilling derav, samt faste, oralt administrerbare sammensetninger inneholdende slike salter - Google Patents
Stabile, ikke-hydroskopiske salter av L(-)karnitin og alkanoyl-L-(-)karnitiner, en fremgangsmate ved fremstilling derav, samt faste, oralt administrerbare sammensetninger inneholdende slike salter Download PDFInfo
- Publication number
- NO323593B1 NO323593B1 NO19985562A NO985562A NO323593B1 NO 323593 B1 NO323593 B1 NO 323593B1 NO 19985562 A NO19985562 A NO 19985562A NO 985562 A NO985562 A NO 985562A NO 323593 B1 NO323593 B1 NO 323593B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- carnitine
- salt
- alkanoyl
- salts
- dryer
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 71
- PHIQHXFUZVPYII-UHFFFAOYSA-N carnitine Chemical class C[N+](C)(C)CC(O)CC([O-])=O PHIQHXFUZVPYII-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 62
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 21
- 239000007787 solid Substances 0.000 title claims abstract description 12
- 230000008569 process Effects 0.000 title abstract description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 9
- 125000001589 carboacyl group Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 239000002002 slurry Substances 0.000 claims description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 16
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 13
- RDHQFKQIGNGIED-MRVPVSSYSA-N O-acetyl-L-carnitine Chemical compound CC(=O)O[C@H](CC([O-])=O)C[N+](C)(C)C RDHQFKQIGNGIED-MRVPVSSYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 claims description 7
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 claims description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 6
- 238000007711 solidification Methods 0.000 claims description 6
- 230000008023 solidification Effects 0.000 claims description 6
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 claims description 5
- 235000013305 food Nutrition 0.000 claims description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- -1 isovaleryl Chemical group 0.000 claims description 4
- 229920000715 Mucilage Polymers 0.000 claims description 3
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 claims description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 3
- 235000013402 health food Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000002417 nutraceutical Substances 0.000 claims description 3
- 235000021436 nutraceutical agent Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 claims description 3
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 229940068682 chewable tablet Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 claims description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 claims description 2
- 235000011837 pasties Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 claims description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims description 2
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 claims 1
- 229940023488 pill Drugs 0.000 claims 1
- DSLZVSRJTYRBFB-UHFFFAOYSA-N Galactaric acid Natural products OC(=O)C(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 9
- DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N galactaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N 0.000 abstract description 9
- PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N (R)-carnitine Chemical group C[N+](C)(C)C[C@H](O)CC([O-])=O PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N 0.000 abstract description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 12
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 6
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 6
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 6
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 6
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 5
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960004203 carnitine Drugs 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 4
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N diethyl phthalate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 238000003912 environmental pollution Methods 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- VOTPLFCPIRIALF-UHFFFAOYSA-N 3-(2,4-dioxo-1h-pyrimidine-6-carbonyl)oxy-4-(trimethylazaniumyl)butanoate Chemical compound C[N+](C)(C)CC(CC([O-])=O)OC(=O)C1=CC(=O)NC(=O)N1 VOTPLFCPIRIALF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 241000777300 Congiopodidae Species 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 208000019914 Mental Fatigue Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- GAMPNQJDUFQVQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid;phthalic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O GAMPNQJDUFQVQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- 229960000678 carnitine chloride Drugs 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 229940008099 dimethicone Drugs 0.000 description 1
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 description 1
- 235000013870 dimethyl polysiloxane Nutrition 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000012041 food component Nutrition 0.000 description 1
- 239000005428 food component Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 235000020905 low-protein-diet Nutrition 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 235000016337 monopotassium tartrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019645 odor Nutrition 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 238000013379 physicochemical characterization Methods 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- KYKNRZGSIGMXFH-ZVGUSBNCSA-M potassium bitartrate Chemical compound [K+].OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O KYKNRZGSIGMXFH-ZVGUSBNCSA-M 0.000 description 1
- 229940081543 potassium bitartrate Drugs 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000010891 toxic waste Substances 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000011573 trace mineral Substances 0.000 description 1
- 235000013619 trace mineral Nutrition 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 230000036642 wellbeing Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C229/22—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated the carbon skeleton being further substituted by oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/235—Saturated compounds containing more than one carboxyl group
- C07C59/245—Saturated compounds containing more than one carboxyl group containing hydroxy or O-metal groups
- C07C59/285—Polyhydroxy dicarboxylic acids having five or more carbon atoms, e.g. saccharic acids
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Description
Den foreliggende oppfinnelse vedrører stabile, ikke-hygroskopiske salter av L(-)karnitin og alkanoyl-L(-)karnitiner, en fremgangsmåte ved fremstilling derav og faste, oralt administrerbare sammensetninger inneholdende slike salter.
Disse saltene egner seg for fremstilling av faste farma-søytiske sammensetninger egnet for oral administrasjon, så som piller, tabletter, tyggbare tabletter, kapsler, granulater, pulvere og lignende, hvori L(-)karnitin eller alkanoyl-L{-)karnitiner, eventuelt formulert med de alminnelige farmakologisk akseptable eksipienser, utgjør den aktive ingrediens.
Disse stabile, ikke-hygroskopiske salter letter også produksjon av faste sammensetninger som kan inneholde andre aktive ingredienser, f.eks. med en nærings- og/eller die-tetisk effekt. Disse sammensetningene som administreres oralt, utgjør overlegent den mest foretrukne administra-sjonsform for en rekke brukere og etablerer seg i stadig større grad på helsekostmarkedet, markedet for medisinsk mat eller det nutraceutikale marked. Disse benevnelser, som enda ikke er godt definert sett fra et regulatorisk syns-punkt, denoterer mat eller matkomponenter så som kosttilskudd, dietetiske produkter, energimat, og lignende, i.e. formuleringer som ikke er rettet mot hovedsakelig eller eksklusive terapeutiske formål, men som tar sikte på å fremme velvære og produsere en generell forbedring i form og ytelse for brukeren eller forebygge metabolske forstyr-relser forårsaket av diettmangler eller av utilstrekkelig biosyntese av essensielle endogene substanser som følge av fremskridende alder.
Den økende interesse for L(-)karnitin og dets derivater i dette felt skyldes den stadig økende anerkjenning, støttet av vitenskapelige bevis, av at L{-)karnitin og de lavere alkanoyl L{-)karnitiner i tillegg til deres velkjente terapeutiske verdi ved behandling av en rekke sykdommer gir et markert bidrag til energitilførsel til den skeletale musku-latur og øker motstand mot forlenget, intenst stress hos profesjonelle sportsmenn eller hos enhver person som driver sport også på amatørnivå, hvilket fremmer individenes yte-evne.
Ytterligere utgjør L(-)karnitin eller dets lavere alkanoylderivater uunnværlige næringstilskudd for vegetarianere, hvis dietter har et lavt karnitininnhold, samt lavt innhold av de to aminosyrene lysin og metionin, som er forløpere for biosyntesen av L(-)karnitin i nyrer og lever.
De samme betraktninger gjelder ikke bare de individer som har levd på en proteinfattig diett over lengre tid, men generelt også de individer som, selv om de ikke har en klart definerbar patologisk tilstand, føler seg svekket, og dermed opplever en spesiell tilstand av stress eller fysisk og/eller mental tretthet.
Alle disse applikasjonene indikerer at de faste, oralt administrerbare sammensetninger er den foretrukne presen-tasjonsform, fordi de gjør det spesielt lett for brukerne å ta substansene og følge optimale doseringsregimer.
Av voksende interesse er ytterligere anvendelsen av L{-)-karnitin og dets derivater i det veterinære felt og som dyrefårtilskudd i oppdrett av husdyr, noen arter fisk og spesielt verdifulle dyr som veddeløpshest og fullblods-hester .
Det har lenge vært kjent at L(-)karnitin og dets alkanoylderivater er ekstremt hygroskopiske og ikke veldig stabile når de opptrer som indre salter (eller "betainer") som re-presentert ved formelen
hvori R=H eller Ci-Cs-lavere alkanoyl.
Dette medfører komplekse problemer ved fremstilling, stabilitet og lagring både av råmaterialer og de endelige produkter. For eksempel må L{-)karnitintabletter pakkes i plast for å forhindre kontakt med luft da disse ellers, selv i nærvær av normale fuktighetsbetingelser, vil gjen-nomgå endringer, svelle og bli klisset og klebrig. Ytterligere vil det grunnet utilstrekkelig stabilitet frigis spor av metylamin, hvilket gir produktene en ubehagelig fiskelukt.
Det er også kjent at saltene av L(-)karnitin og dets alkanoylderivater medfører de samme terapeutiske, ernæringsmessige og dietetiske aktiviteter, respektive, som de såkalte indre salter {eller "betainer") og kan derfor anvendes i deres sted, forutsatt at disse saltene er "farmakologisk akseptable", i.e. ikke medfører uønskede toksiske effekter eller bivirkninger. I praksis vil derfor valget mellom et "indre salt" og et ekte L(-)karnitin- eller alkanoyl-L(-)karnitinsalt essensielt avhenge av farma-søytiske betingelser snarer enn de terapeutiske, ernæringsmessige eller dietetiske betingelser.
Farmasøyten er interessert i å ha tilgjengelige salter av L(-)karnitin og dets derivater som, i motsetning til de indre saltene, er faste og stabile, spesielt selv ved lang tids lagring, og som er ikke-hygroskopiske og derfor lett kan prosesseres og formuleres med de alminnelig eksipienser, ved anvendelse av blandings-, tabletterings-anordninger, etc, av en tradisjonell type, og som, ytterligere, ikke utgjør et pakkeproblem når de omdannes til endelige produkter. Disse saltene bør verken i form av råmaterialer eller som ferdig formulerte produkter, selv ved ikke-ideelle lagringsbetingelser, frigi spor av trimetylamin som ville ha en frastøtende effekt på brukeren. Det finnes nå mye litteratur, spesielt patenter, som beskriver produksjonen av stabile, ikke-hygroskopiske salter av L(-)karnitin og dets derivater.
Japansk patent nr. 303067 (Tanabe Seiyaku), publisert 19.-6.1962, publikasjonsnr. 5199/19, beskriver en fremgangsmåte for fremstilling av karnitinorotat, og forteller at det er "fordelaktig mindre hygroskopisk enn karnitin og dets ty-piske salt, i.e. karnitinklorid, og kan derfor enkelt prosesseres" .
US patent 4,602,039 (Sigma-Tau) meddelt den 22.7.1986 beskriver syremaleat og syrefumarat av L(-)karnitin.
Fransk patentsøknad nr. 8211626 (Sanofi) publisert den 6.1.1984, publikasjonsnr. 2529545, beskriver L{-)karnitin-syresulfat og syreoksalat som ikke-hygroskopiske salter.
Endelig beskriver EP 0434088 (LONZA) anvendelsen av de ikke-hygroskopiske L(-)karnitin L(+)tartrat (2:1) (fremstillingen av fysio-kjemisk karakterisering derav ble imidlertid beskrevet av D. Muller og E. Strack i Hoppe Seylers S. Physiol. Chem. 353, 618-622, april 1972) for fremstilling av faste former egnet for oral administrasjon, så som tabletter, kapsler, pulvere eller granulater.
Selv ora alle disse L(-)karnitinsalter er vesentlig mindre hygroskopiske enn det indre salt og representerer mer eller mindre viktige fordeler sammenlignet med det indre salt, innebærer de visse ulemper.
For det første danner fumar-, malein- og orotinsyrer salter med L(-)karnitin hvori L(-)karnitin og syren foreligger i et ekvimolart forhold, i.e. 1:1 og ikke 2:1. Dette er en ulempe fordi prosenten av L(-)karnitingruppen, som er den som utøver de fordelaktige terapeutiske, ernæringsmessige eller dietetiske effekter, er for lav sammenlignet med den andelen som ikke utøver disse funksjonene og vil bli lavere jo høyere molekylvekten for den anvendte saltdannende syre er. Således er for eksempel L(-)karnitinmengdene i L(-)-karnitinorotat kun om lag 51%.
L(-)karnitinoksalat (også et l:l-salt) anvendes ikke på grunn av oksalsyrens toksisitet.
L(-)karnitintartrat som presenterer fordelene ved å være et 2:l-salt (L(-)karnitinprosent: 68%) er ikke tilstrekkelig stabilt for forlenget lagring, frigir spor av trimetylamin som forårsaker de ovenfornevnte svært ubehagelige lukter og blir flytende ved relativ fuktighet noe over 60%.
Ytterligere evner ingen av de ovenfornevnte syrer å danne stabile, ikke-hygroskopiske salter både med L(-)karnitin og med de lavere alkanoyl-L(-)karnitiner, spesielt acetyl-L(-)karnitin. For eksempel, mens L(karnitin)syrefumarat og L(-)karnitintartrat er lett krystalliserbare, ikke-hygroskopiske forbindelser (se US 4,602,039, Mialler og Strack, loe.eit. og EP 0434088), er henholdsvis acetyl-L(-)karni-tinsyrefumarat og -tartrat sterkt hygroskopiske forbindelser som har de samme ulemper som de korresponderende indre salter.
Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer farmakologisk akseptable salter av L(-)karnitin og alkanoyl-L{-)kar-nitiner som verken er beheftet med hygroskopiske problemer, dårlig lagringsstabilitet, prosesseringsvanskeligheter og pakkeproblemer slik som de korresponderende salter eller de ovenfornevnte ulemper for kjente ikke-hygroskopiske salter.
Spesielt tilveiebringer den foreliggende oppfinnelse fast, ikke-hygroskopiske salter som er stabile og ikke frigir spor av trimetylamin selv ved lagringsbetingelser som er mye mer ekstreme (med hensyn på varighet, temperatur og prosent relativ fuktighet) enn de som tåles av kjente salter. Ytterligere presenterer de ikke-hygroskopiske salter ifølge foreliggende oppfinnelse det samme anion både i L(-)karnitinsalter og i alkanoyl-L(-)karnitinsaltene. I alle disse saltene er det molare forhold mellom L(-)karni-tingruppen og syregruppen 2:1.
Saltene ifølge oppfinnelsen er salter av L(-)karnitin og alkanoyl-L(-)karnitin med slimsyre med formelen (I):
hvori R er hydrogen eller en rettkjedet eller forgrenet alkanoylgruppe med 2-12 karbonatomer.
Fortrinnsvis er alkanoylgruppen en lavere alkanoylgruppe med 2-5 karbonatomer.
Enda mer foretrukket velges den lavere alkanoylgruppen fra acetyl, propionyl, butyryl, valeryl og isovaleryl.
L(-)karnitinmukat (2:1), acetyl-L(-)karnitinmukat (2:1), propionyl-L(-)karnitinmukat (2:1) og isovaleryl-L(-)karni-tinmukat (2:1) er eksempler på spesielt foretrukne salter ifølge foreliggende oppfinnelse.
Slimsyre (eller galakterinsyre) samt dets salter er atok-siske forbindelser.
Faktisk har ammoniummukat blitt foreslått som en erstatning for kaliumbitartrat i bakepulver og for fremstilling av granulære effervesente salter. Ytterligere er mukatanion innbefattet i listen av FDA-godkjente kommersielt markeds-førte salter (se Journal of Pharmaceutical Sciences, vol. 66, no. 1, januar 1977, s. 3).
Dessuten representerer fremgangsmåten ved foreliggende oppfinnelse distinkte fordeler sammenlignet med tidligere kjente prosesser.
De kjente prosessene innbefatter anvendelsen av store volum av vann eller hydroalkoholiske blandinger av organiske løs-ningsmidler (så som metanol, etanol, isobutanol) hvori L(-)karnitin indre salt og/eller den egnede syre [for eksempel L(+)-vin- eller fumarsyre] oppløses for å utføre saltdannelse og påfølgende krystallisering. For eksempel fremstilles en kokende løsning av L{+)vinsyre i vandig 90% etanol i henhold til tidligere siterte EP 0434088, og L{-)-karnitin indre salt settes dertil. Dette gjør det nødvendig å konsentrere store volum av den karnitinsalt-inneholdende løsning ved høye temperaturer (50-60°C) under redusert trykk ( om lag 200 Torr), med ledsagende merkbart energi-tap. Ytterligere medfører anvendelsen av organisk løs-ningsmiddel høye kostnader og seriøse problemer for løse-middelresirkulering, miljøforurensning og giftig avfalls-materiale.
Fremgangsmåten ved foreliggende oppfinnelse er ikke beheftet med ulempene for tidligere kjente prosesser, hvilket vil være åpenbart fra den påfølgende detaljerte beskrivelse derav.
Fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse for fremstilling av de faste, ikke-hygroskopiske og stabile salter med formel (I) omfatter å: (a) blande ved romtemperatur L{-)karnitin indre salt eller et alkanoyl-L(-)-karnitin indre salt hvori alkanoylen er som tidligere definert, med den minste mengde vann som er nødvendig for å erholde en oppslemming av
pasta- eller en semiflytende konsistens;
(b) tilsette oppslemningen ved romtemperatur slimsyre i en molar mengde som er halvparten av den molare mengden av L(-)karnitin eller det tidligere nevnte alkanoyl-
L(-)-karnitin indre salt og å blande den resulterende
reaksjonsblanding godt;
(c) utføre størkning/dehydrering av reaksjonsblandingen ved å la reaksjonsblandingen stå i åpen luft ved relativ fuktighet ikke høyere enn 50% eller akselerere
størkning/dehydrering derav ved tørkemidler; og
(d) alternativt male den størknete reaksjonsblanding for å
tilveiebringe saltet som et granulert eller pulverprodukt.
Dersom det ved utførelse av trinn (c) er foretrukket å akselerere størkning/dehydrering av reaksjonsblandingen erholdt i trinn (b), i stedet for å la løsningen stå, kan den fødes inn i en kontinuerlig tørker eller sats-tørker så som en turbobrettørker, direkte varme-roterende tørker, trommeltørker, beltetørker, spraytørker, fluidisert sjikttørker og lignende industrielle tørkere som er velkjente for en fagmann innen kjemisk teknologi (se f.eks. "Drying" i Kirk-Othmers Encyclopedia of Chemical Tech-nology, vol. 8, s. 91-112, 1979).
Alternativt kan dehydrering av reaksjonsblandingen utføres ved å behandle den med en liten mengde ikke-toksisk flyk-tig, vannblandbart løsemiddel hvori L(-)karnitin og alkanoyl-L (-) karnitinmukater er uløselige, så som f.eks. aceton.
De følgende ikke-begrensende eksempler viser fremstilling av mukatene av L(-)karnitin og noen alkanoyl-L(-)karnitiner i henhold til fremgangsmåten ved foreliggende oppfinnelse samt deres fysio-kjemiske karakteristikker.
Eksempel I: L(-)karnitin
(l.a) 161,2 g (1,0 mol) L(-)karnitin indre salt og 30 ml destillert vann ble blandet i en morter for å erholde en semiflytende oppslemning.
105,1 g (0,5 mol) slimsyre ble satt til oppsiemningen, og den resulterende blanding ble godt blandet med en pistill. Ved homogenisering ble det dannet en semitransparent, klebrig og hvitaktig krem som kunne fordeles jevnt på bunnen av morterens vegger. For å kunne akselerere størkningen av mukatet som ble dannet på dette viset, ble produktet eksponert for luftstrømmen fra en vifte (relativ fuktighet for luft om lag 40-45%, romtemperatur om lag 22°C). Etter 15-20 minutter kunne det størknete L(-)karnitinmukat males til den ønskede partikkelstørrelse. Ved å gjenta de tidligere nevnte fremstillinger flere ganger, ble det konsistent funnet at vanninnholdet i det endelige produkt [L(-)karnitinmukat (2:1)] var 1,7-1,9 vekt%.
Utbytte: 100%
IR (KBr)cm<-1,> 3500-3000 (OH) , 1726 (COOH); 1594 <COO~) ; 1244 (C-0 sp<2>); 1106-1048 (C-0 sp<3>)
<X>H-NMR (200 MHz, DMSO-d6, ppm fra TMS): 2,10-2,35
(m, 4H, CH2C00); 3,14 (s, 18H, (CH3)3-N<+>); 3,32 (d, 4H, CH2-N<+>);
3,62 (s, 2H, (CHOH-CHOH-COOH)2) ;
3,95 (S, 2H, (CHOH, CHOH-COOH) 2) i
4,31-4,37 (rn, 2H, CH2-CH-CH2) ; 4,86-5,21 (m, 8H, OH)
Analyse for C2oH4oN2Oi4
(l.b) Det ble også vist at det ble oppnådd L(-)karnitin-mukatstørkning og vannfjerning til et målbart produkt, og inntraff også spontant etter noen timer simpelthen ved å la produktet stå, i.e. uten å eksponere det for en luftstrøm.
(l.c) Alternativt ble oppslemningen av L(-)karnitin og slimsyre homogenisert med en spatel og en glassplate i stedet for å blande oppslemningen med en pistill i en morter. Det resulterende mukat ble spredt på en glassplate
for å danne et tynnsjiktslag for å fremme den spontane vannfjerning. Resultatet lignet det beskrevet i (l.b); imidlertid inntraff vannfjerning i løpet av kort tid. L(-)karnitininnhold, beregnet for det vannfrie produkt, er 60,5% i alle foregående tilfeller.
Eksempel 2: L(-)karnitinmukat (2:1)
16,2 g (0,1 mol) L{-)-karnitin indre salt og 3 ml destillert vann ble blandet i en morter for å oppnå en semiflytende oppslemning. 10,5 g (0,05 mol) slimsyre ble satt til oppslemningen, og den resulterende blanding ble grundig homogenisert med en pistill inntil det dannet seg en semitransparent, klisset og hvitaktig krem.
Når "kremen" begynte å størkne, ble 70 ml aceton satt til mens omrøring med pistillen fortsatte. Kort tid deretter ble mukatet erholdt som et finpulvret faststoff som ble filtrert av, vasket med ytterligere 30 ml aceton og tørket under vakuum ved romtemperatur.
Forbindelsen som ble erholdt på denne måten, var praktisk talt vannfri. Utbytte: høyere enn 99%.
Eksempel 3: Acetyl-L(-)karnitinmukat (2:1)
203,2 g(l,0 mol) acetyl-L(-)karnitin indre salt og 35 ml destillert vann ble blandet i en morter for å oppnå en semiflytende oppslemning.
105,1 g (0,5 mol) slimsyre ble deretter satt til oppslemningen. Den samme prosedyren som i Eksempel 1 ble fulgt. Reaksjonsblandingens oppførsel var som i Eksempel 1.
Ved å gjenta denne fremstillingen flere ganger, ble det konsistent funnet at vanninnholdet i det endelige produkt [acetyl-L(-)karnitinmukat (2:1)] var 3,2 vekt%.
Utbytte: 100%. Innholdet av acetyl-L{-)karnitin, beregnet for det vannfrie produkt, er 65,9%.
IR (KBr) cm"<1> 3500-3000 (OH), 1740(COCH3, COOH) ;
1592 (COO"), 1234 (C-0) sp<2>), 1106-1048 (C-0 sp<3>)
<*>H-NMR (200 MHz, DMSO-d6, ppm fra TMS);
2,05 (s, 6H, COCH3); 2,3-2,6 (m, 4H, CH2COO);
3,11 (s, 18H, (CH3)3-N<+>); 3.61 (s, 2H, (CHOH-CHOH-COOH)2) ; 3,67-3,73 (m, 4H, CH2-N+) ; 3,95 (s, 2H, (CHOH-CHOH-COOH)2) ; 5,36-5,42 (bred m, 8H, CH2-CH-CH2 og OH)
Analyse for C24H44N2Oi6
Eksempel 4: Propionyl-L(-)karnitinnrakat (2:1)
217,2 g (1,0 mol) av propionyl-L(-)karnitin indre salt og 35 ml destillert vann ble blandet i en morter for å oppnå en semiflytende oppslemning. 105,1 g (0,5 mol) slimsyre ble deretter satt til oppslemningen. Den samme prosedyren som i Eksempel 1 ble fulgt. Reaksjonsblandingens oppførsel var den samme som den gitt i Eksempel 1. Ved å gjenta fremstillingen flere ganger ble det konsistent funnet at vanninnholdet i det endelige produkt [propionyl-L(-)karnitin-mukat (2:1)] var 2,4-2,9 vekt%.
Utbytte: 100%. Innholdet av propionyl-L(-)karnitin, beregnet for det vannfrie produkt, var 67,4%.
IR (KBr) cm"<1> 3500-3000 (OH), 1738 (COCH2CH3, COOH), 1590 (COO"), 1240 (C-0 sp2) , 1104-1040 (C-0 sp<3>}
<1>H-NMR (200 MHz, DMSO-d6, ppm fra TMS);
1,03 (t, 6H, CH2CH3); 2,2-2,6 (m, 8H, CH2CH3 og CH2COO) ; 3,11 (s, 18H (CH3>3-N<+>); 3,62 (s, 2H (CHOH-CHOH-COOH) 2) ; 3,67-3,80 (m, 4H, CH2-M+) ; 3,96 (s, 2H (CHOH-CHOH-COOH) 2) ; 5,30-5,45 (bred m 8H, CH2-CH-CH2 og OH)
Analyse for C26H48N2O16
Eksempel 5: Isovaleryl-L(-)karnitinmukat (2:1)
245,2 g (1,0 mol) isovaleryl-L(-)-karnitin indre salt og 38 ml destillert vann ble blandet i en morter for å oppnå en semiflytende oppslemning. 105,1 g (0,5 mol) slimsyre ble deretter satt til oppslemningen. Den samme prosedyren som i Eksempel 1 ble fulgt. Reaksjonsblandingens oppførsel var den samme som i Eksempel 1.
Ved å gjenta denne fremstillingen flere ganger ble det konsistent funnet at vanninnholdet i det endelige produkt [isovaleryl-L(-)karnitinmukat (2:1)] var 3,3-3,7 vekt%. Utbytte: 100%. Innholdet av isovaleryl-L(karnitin), beregnet for det vannfrie produkt, er 70,0%.
Det vil være åpenbart at fuktighetsinnholdet i det endelige produkt avhenger av mange faktorer så som fuktighetsinnhold i utgangs-L(-}-karnitin eller alkanoyl-L-(-)-karnitin, temperaturen og den relative fuktighet i luften i anlegget hvori produksjonsoperasjoner utføres, den totale proses-seringstid og partikkelstørrelsen for det endelige produkt.
Det vil også være åpenbart at den foreliggende prosess presenterer flere, merkbare fordeler sammenlignet med tidligere kjente prosesser: a) prosessen utføres ved romtemperatur og ved omgivelses-trykk, b) ingen organiske løsningsmidler (eller svært små mengder derav) anvendes, og således unngåes miljøforurensning; c) utbyttet er praktisk kvantitativt; d) utgangspunkt i vannfritt L(-)karnitin eller alkanoyl-
L(-)karnitin indre salt er ikke påkrevd: det er tilstrekkelig at deres første fuktighetsinnhold er
kjent;
e) konsistensen av utgangsblandingen kan variere, fra en semifast oppslemning til tette oppslemninger med
varierende strømningsevne, simpelthen ved å regulere den tilsatte mengden vann {10-30 vekt% av den totale oppslemning) . Dette tillater en seleksjon blant dehydre-ringsprosedyrene som skal utføres: fra spontan vannfor-dampning utført i et miljø med lav relativ fuktighet {f.eks. 30-40%) til akselerert vannfjerning ved de tidligere nevnte industrielle tørkere.
Sammensetningene ifølge foreliggende oppfinnelse kan foreligge som farmasøytiske sammensetninger, over-skranken-(OTC = over-the-counter)sammensetninger, kosttilskudd, diett-tilskudd, helsekost, medisinsk mat, nutraceutikaler, veterinære produkt og f6r.
Sammensetningene ifølge foreliggende oppfinnelse kan i tillegg til de alminnelig eksipienser alternativt ytterligere omfatte fyllemiddel, bindemiddel, smøremiddel, form-frigivningsmidler, strømningsregulerende midler, farge-stoffer og smaksstoffer, samt andre aktive ingredienser så som vitaminer, aminosyrer, sporelementer, mineralsubstanser og lignende.
Sammensetningene kan foreligge i enhetsdoseringsformer som
tabletter, tyggbare tabletter, piller, pelleter, pastiller og kapsler, som omfatter en mengde salt med formelen (I) korresponderende til 50-1000 mg, fortrinnsvis 100-500 mg av henholdsvis L{-)karnitinsalt eller alkanoyl-L(-)karnitin indre salt.
For anvendelse i det veterinære felt eller som et får fore-trekkes pulvere og granulater.
Noen eksempler på sammensetninger i enhetsdoseringsformer er beskrevet i det følgende.
(a) Sammensetning for tyggbare tabletter av L(-) karnitin-mukat
Én tyggbar tablett inneholder:
Aktiv ingrediens
L(-)karnitinmukat g 1,650 (korresponderende til 1 g L(-)karnitin indre salt)
Eksipienser:
(b) Sammensetning for tabletter av acetyl- L(-) karnitin Én tablett inneholder:
Aktiv ingrediens:
Acetyl-L{-)karnitinmukat mg 759 (korresponderende til 500 mg acetyl-L(-)karnitin indre salt)
Eksipienser:
mikrokrystallinsk cellulose, polyvinylpyrrolidon, magnesiumstearat, cellulose, acetatftalat, dietylftalat, dimetikon.
(e) Sa— ense tninger for tabletter av propionyl- L(-) karni-tinmukat
Én tablett inneholder:
Aktiv ingrediens
Propionyl-L{-)karnitinmukat mg 635 (korresponderende til 500 mg propionyl-L(-)karnitin indre salt)
Eksipienser
Claims (10)
1. Salt med formelen (I):
hvori R er hydrogen eller en rettkjedet eller forgrenet alkanoylgruppe med 2-12 karbonatomer.
2. Salt ifølge krav 1, hvori alkanoylgruppen er en lavere alkanoylgruppe med 2-5 karbonatomer.
3. Salt ifølge krav 2,. hvori den lavere alkanoylgruppe velges fra acetyl, propionyl, butyryl, valeryl og isovaleryl.
4. Salt ifølge krav 1-3, valgt fra gruppen omfattende L(-)karnitinmukat (2:1), acetyl-L(-)karnitinmukat (2:1), propionyl-L{-)karnitinmukat (2:1) og isovaleryl-L(-)kar-nitinmukat (2:1).
5. Fremgangsmåte ved produksjon av salt med formelen (I):
hvori R er hydrogen eller en rettkjedet eller forgrenet alkanoylgruppe med 2-12, spesielt 2-5, karbonatomer, hvilken fremgangsmåte omfatter å: (a) blande ved romtemperatur L(-)karnitin indre salt eller et alkanoyl-L{-)-karnitin indre salt hvori alkanoylen er som tidligere definert med den minste mengde vann som er nødvendig for å erholde en oppslemning med pasta- eller en semiflytende konsistens; (b) tilsette oppslemningen ved romtemperatur slimsyre i en molar mengde som er halvparten av den molare mengden av L{-)karnitin eller det tidligere nevnte alkanoyl-L(-)-karnitin indre salt og å blande den resulterende reaksjonsblanding godt; (c) utføre størkning/dehydrering av reaksjonsblandingen ved å la reaksjonsblandingen stå i åpen luft ved relativ fuktighet ikke høyere enn 50% eller akselerere størkning/dehydrering derav ved tørkemidler; og (d) alternativt male den størknete reaksjonsblanding for å tilveiebringe saltet som et granulert eller pulverprodukt.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 5, hvori tørkeanordningene velges fra en kontinuerlig tørker, en sats-tørker, en turbobrettørker, en direkte-varme roterende tørker, en trommeltørker, en beltetørker, en spraytørker og en fluidisert sjikttørker.
7. Fast, oralt administrerbar sammensetning som omfatter et salt med formelen (I)
hvori R er hydrogen eller en rettkjedet eller forgrenet alkanoylgruppe med 2-12, spesielt 2-5, karbonatomer, og alternativt en farmakologisk akseptabel eksipiens.
8. Sammensetning ifølge krav 7 som en farmasøytisk sammensetning, OTC-sammensetning, helsekost, medisinsk mat, nutraceutikal, diett-tilskudd, næringstilskudd, veterinært produkt eller for.
9. Sammensetning ifølge krav 8 i form av en tablett, tyggbar tablett, pille, pellet, pastill, kapsel, pulver eller granulat.
10. Sammensetning ifølge krav 7-9 i enhetsdoseringsform, hvilken sammensetning omfatter en mengde av et salt med formel (I) korresponderende til 50-1000 mg, fortrinnsvis 100-500 mg av henholdsvis L(-)karnitin indre salt eller alkanoyl-L(-}karnitin indre salt.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ITMI961116 IT1283086B1 (it) | 1996-05-31 | 1996-05-31 | Sali stabili e non igroscopici di l-carnitina e di alcanoil l-carnitine |
| IT97MI000409A IT1289974B1 (it) | 1997-02-25 | 1997-02-25 | Procedimento per la produzione di sali stabili e non igroscopici di l(-)carnitina e di alcanoli l(-)-carnitine |
| PCT/EP1997/002693 WO1997046512A1 (en) | 1996-05-31 | 1997-05-26 | Stable, non-hygroscopic salts of l(-)carnitine and alkanoyl l(-)carnitines, a process for their preparation and solid, orally administrable compositions containing such salts |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO985562D0 NO985562D0 (no) | 1998-11-27 |
| NO985562L NO985562L (no) | 1999-01-05 |
| NO323593B1 true NO323593B1 (no) | 2007-06-11 |
Family
ID=26331398
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19985562A NO323593B1 (no) | 1996-05-31 | 1998-11-27 | Stabile, ikke-hydroskopiske salter av L(-)karnitin og alkanoyl-L-(-)karnitiner, en fremgangsmate ved fremstilling derav, samt faste, oralt administrerbare sammensetninger inneholdende slike salter |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5952379A (no) |
| EP (1) | EP0914315B1 (no) |
| JP (1) | JP4160634B2 (no) |
| CN (1) | CN1177807C (no) |
| AT (1) | ATE200479T1 (no) |
| AU (1) | AU718308B2 (no) |
| BR (1) | BR9709627A (no) |
| CZ (1) | CZ290902B6 (no) |
| DE (1) | DE69704561T2 (no) |
| DK (1) | DK0914315T3 (no) |
| EE (1) | EE03604B1 (no) |
| ES (1) | ES2156381T3 (no) |
| GR (1) | GR3035969T3 (no) |
| HK (1) | HK1024463A1 (no) |
| HU (1) | HU228008B1 (no) |
| IL (1) | IL127266A (no) |
| IS (1) | IS2085B (no) |
| NO (1) | NO323593B1 (no) |
| NZ (1) | NZ333061A (no) |
| PL (1) | PL188558B1 (no) |
| PT (1) | PT914315E (no) |
| SK (1) | SK283105B6 (no) |
| TR (1) | TR199802492T2 (no) |
| WO (1) | WO1997046512A1 (no) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1289974B1 (it) * | 1997-02-25 | 1998-10-19 | Aldo Fassi | Procedimento per la produzione di sali stabili e non igroscopici di l(-)carnitina e di alcanoli l(-)-carnitine |
| IT1312018B1 (it) * | 1999-03-19 | 2002-04-04 | Fassi Aldo | Procedimento migliorato per la produzione di sali non igroscopicidella l(-)-carnitina. |
| ES2322328T3 (es) * | 1999-09-03 | 2009-06-19 | Sigma-Tau Healthscience S.P.A. | L-carnitina ultrafina, procedimientos de preparacion, composiciones que la contienen y procedimiento de uso de la misma. |
| IT1316988B1 (it) | 2000-02-10 | 2003-05-26 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Procedimento migliorato di preparazione industriale di mucati dellal-carnitina e di alcanoil l-carnitine. |
| US8252309B2 (en) * | 2000-04-04 | 2012-08-28 | Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite Spa | Dietary supplement energy-providing to skeletal muscles |
| ITRM20010030A1 (it) * | 2001-01-23 | 2002-07-23 | Aldo Fassi | Sali di carnitine utili come integratori dietetici/nutrizionali o come farmaci, composizioni che li contengono e procedimenti per la loro pr |
| ITRM20010029A1 (it) * | 2001-01-23 | 2002-07-23 | Aldo Fassi | Sali metallici di carnitine utili come integratori dietetici/nutrizionali o come farmaci, composizioni che li contengono e procedimenti per |
| ITRM20010044A1 (it) * | 2001-01-29 | 2002-07-29 | Sigma Tau Healthscience Spa | Integratore alimentare ad effetto dimagrante. |
| DE10133200A1 (de) * | 2001-07-07 | 2003-01-23 | Beiersdorf Ag | Carnitin enthaltende kosmetische und dermatologische Zubereitungen zur Behandlung und aktiven Prävention trockener Haut und anderer negativer Veränderungen der physiologischen Homöostase der gesunden Haut |
| ITRM20020055A1 (it) * | 2002-02-04 | 2003-08-04 | Aldo Fassi | Sali metallici di carnitine, integratori dietetici/nutritivi che li contengono e kit dietetici per contrastare disturbi sessuali in soggetti |
| JP2006111550A (ja) * | 2004-10-13 | 2006-04-27 | Nisshin Pharma Inc | カルニチン含有製品 |
| CN101212956A (zh) * | 2005-07-05 | 2008-07-02 | 隆萨股份公司 | 生产干肉碱粉末或颗粒的喷雾干燥法 |
| CN101209975B (zh) | 2006-12-29 | 2010-12-01 | 沈阳科硕营养科技有限公司 | 左旋肉碱富马酸钙及其制备方法与用途 |
| EP2425834A1 (en) * | 2010-09-06 | 2012-03-07 | Lonza Ltd. | Process for the production of l-carnitine tartrate |
| CN102911067A (zh) * | 2011-08-04 | 2013-02-06 | 广州市奥海生物科技有限公司 | 左旋肉碱丙酮酸盐及其制备方法与用途 |
| CN102911068A (zh) * | 2011-08-04 | 2013-02-06 | 广州市奥海生物科技有限公司 | 左旋肉碱l-苹果酸盐及其制备方法与用途 |
| JP6393310B2 (ja) * | 2013-04-26 | 2018-09-19 | サノフイＳａｎｏｆｉ | ５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸［（ｓ）−２−［メチル−３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−オキソ−プロプリル］アミドの酒石酸塩 |
| CN103664667A (zh) * | 2013-12-16 | 2014-03-26 | 天津天成制药有限公司 | 乙酰左旋肉碱硝酸盐的制备方法 |
| CN106045919B (zh) * | 2016-07-07 | 2022-08-09 | 湖北楚维药业有限公司 | 一种左旋肉碱乳清酸盐的制备方法 |
| CN106748845B (zh) * | 2016-12-23 | 2018-11-20 | 东北制药集团股份有限公司 | 一种左旋肉碱盐微粉的制备方法 |
| CN112250588B (zh) * | 2020-11-06 | 2023-03-31 | 哈尔滨工业大学（深圳） | 一种左旋肉碱离子液体及其制备方法、应用 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR5656M (no) * | 1965-10-12 | 1967-12-26 | ||
| EP0150688B1 (en) * | 1983-12-28 | 1987-04-22 | Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.p.A. | Salts of l-carnitine and alkanoyl l-carnitines and process for preparing same |
| US5073376A (en) * | 1989-12-22 | 1991-12-17 | Lonza Ltd. | Preparations containing l-carnitine |
| IT1258370B (it) * | 1992-03-02 | 1996-02-26 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Esteri della l-carnitina e di acil l-carnitine dotati di attivita' miorilassante selettiva sull'apparato gastro-intestinale e composizioni farmaceutiche che li contengono. |
| IT1261808B (it) * | 1993-07-06 | 1996-06-03 | Impiego di l-carnitina o acido l-carnitine e valproato nel trattamentodei disosrdini convulsivi |
-
1997
- 1997-05-26 PL PL97330189A patent/PL188558B1/pl unknown
- 1997-05-26 AU AU29612/97A patent/AU718308B2/en not_active Expired
- 1997-05-26 EE EE9800422A patent/EE03604B1/xx unknown
- 1997-05-26 BR BR9709627A patent/BR9709627A/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-05-26 CZ CZ19983915A patent/CZ290902B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-05-26 IL IL12726697A patent/IL127266A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-05-26 WO PCT/EP1997/002693 patent/WO1997046512A1/en active IP Right Grant
- 1997-05-26 DE DE69704561T patent/DE69704561T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-26 AT AT97924007T patent/ATE200479T1/de active
- 1997-05-26 SK SK1649-98A patent/SK283105B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-05-26 HU HU9903455A patent/HU228008B1/hu unknown
- 1997-05-26 DK DK97924007T patent/DK0914315T3/da active
- 1997-05-26 NZ NZ333061A patent/NZ333061A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-05-26 TR TR1998/02492T patent/TR199802492T2/xx unknown
- 1997-05-26 PT PT97924007T patent/PT914315E/pt unknown
- 1997-05-26 US US09/194,608 patent/US5952379A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-26 JP JP50017398A patent/JP4160634B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-26 ES ES97924007T patent/ES2156381T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-26 CN CNB971951454A patent/CN1177807C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-26 EP EP97924007A patent/EP0914315B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-11-27 NO NO19985562A patent/NO323593B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-11-30 IS IS4914A patent/IS2085B/is unknown
-
2000
- 2000-06-21 HK HK00103735A patent/HK1024463A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-05-31 GR GR20010400820T patent/GR3035969T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO323593B1 (no) | Stabile, ikke-hydroskopiske salter av L(-)karnitin og alkanoyl-L-(-)karnitiner, en fremgangsmate ved fremstilling derav, samt faste, oralt administrerbare sammensetninger inneholdende slike salter | |
| JP2546068B2 (ja) | Ｌ−カルニチン含有製剤 | |
| AU724276B2 (en) | Process for the preparation of stable, non-hygroscopic salts of L(-)carnitine | |
| JP4668513B2 (ja) | 粒状化可能な混合物の調製方法及びカルニチン・マグネシウム・ヒドロキシクエン酸塩 | |
| CA2473893A1 (en) | Stable salts of o-acetylsalicylic acid with basic amino acids ii | |
| EP1409449B1 (en) | Alpha-ketoglutarates of active ingredients and compositions containing same | |
| AU2002215203A1 (en) | Alpha-ketoglutarates of active ingredients and compositions containing same | |
| CA2256712C (en) | Stable, non-hygroscopic salts of l(-)carnitine and alkanoyl l(-)carnitines, a process for their preparation and solid, orally administrable compositions containing such salts | |
| MXPA98010098A (en) | Stable non-hygroscopic salts of l (-) carnitine and alcanoil-l (-) carnitines, a procedure for their preparation, and solid oral organically administrative compositions containing dichas sa | |
| KR100506163B1 (ko) | L(-)카르니틴및알카노일l(-)카르니틴의안정한비-흡습성염화합물,그제조방법및상기염화합물을포함하는고형의경구투여용조성물 | |
| WO2002017851A2 (en) | Composition comprising chromium picolinate, method of preparing the same and use thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |