DE69911021T2

DE69911021T2 - Nicht-hygroskopische salze des l-karnitines und der alkanoyl-karnitine enthaltende feste zusammensetzungen zur oralen verabreichung

Info

Publication number: DE69911021T2
Application number: DE69911021T
Authority: DE
Inventors: Mosè Santaniello; Nazareno Scafetta; Ornella Maria TINTI
Original assignee: Sigma Tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA
Current assignee: Sigma Tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA
Priority date: 1998-07-03
Filing date: 1999-07-02
Publication date: 2004-04-01
Anticipated expiration: 2019-07-03
Also published as: IL140487A0; ITRM980445A1; EP1093451A1; KR20010071720A; WO2000001662A1; ATE248805T1; ITRM980445A0; US20010009923A1; EP1093451B1; AU4647999A; JP2002519403A; PT1093451E; DK1093451T3; HK1035710A1; IL140487A; DE69911021D1; KR100642729B1; CA2335503A1; US6465515B2; IT1299544B1

Description

Die hier beschriebene Erfindung betrifft nicht-hygroskopische Salze von L-Carnitin und niedrigen Alkanoyl-L-carnitinen, die selbst vorteilhaft zur Herstellung von festen Zusammensetzungen führen, die für die orale Verabreichung geeignet sind. Die Erfindung betrifft ebenfalls die somit erhaltenen Zusammensetzungen.
Es ist gutbekannt, daß L-Carnitin und seine Derivate zu verschiedenen therapeutischen Verwendungen führen. Z. B. wird Carnitin auf dem kardiovaskulären Gebiet für die Behandlung von akuter und chronischer Myokardischämie, Angina pektoris, Herzinsuffizienz und Arrhythmien verwendet.
Auf dem nephrologischen Gebiet wird L-Carnitin chronisch urämischen Patienten verabreicht, die eine reguläre hämodialytische Behandlung erhalten, um muskuläre Asthenie und das Auftreten von Muskelkrämpfen zu bekämpfen.
Andere therapeutische Verwendungen haben mit der Normalisierung des HDL-LDL-VLDL-Verhältnisses und der gesamten parenteralen Ernährung zu tun. Die europäische Patentanmeldung EP 0 167 115 beschreibt neue Derivate von L-Carnitin oder Acyl-L-carnitinen oder Estern davon, erhalten durch Verseifung mit geeigneten Säuren oder sauren Aminosäuren, die mit Kaliumion monoverseift sind, und Pamosäure gehört zu den erwähnten Säuregruppen.
Das US-Patent 4 602 039 beschreibt ein neues L-Carnitin oder Alkanoyl-L-carnitinsalze mit einer geeigneten Säure, und unter den aufgelisteten Säuren wird Pamosäure nicht erwähnt.
Es ist ebenfalls bekannt, daß die Salze von Carnitin und seinen Alkanoyl-Derivaten die gleichen therapeutischen oder Ernährungsaktivitäten wie die sogenannten "inneren Salze" aufweisen und daß sie daher an ihrer Stelle verwendet werden können, vorausgesetzt, daß die Salze pharmakologisch akzeptabel sind, d. h. keine toxischen Nebenwirkungen ergeben.
In der Praxis hängt die Wahl zwischen dem "inneren Salz" oder einem wahren Salz von L-Carnitin oder Alkanoyl-L-carnitin mehr davon, welche Verbindung leichter und ökonomisch verfügbar ist, und von Überlegungen der pharmazeutischen Technologie und nicht so sehr von Überlegungen bezüglich der therapeutischen oder Ernährungsaktivität ab.
Es ist daher klar zu verstehen, daß solange die hierin beschriebene Erfindung betroffen ist, die Nützlichkeit der erwähnten Salze nicht in ihren unterschiedlichen therapeutischen oder Ernährungsaktivitäten im Vergleich zu den bekannten Verbindungen besteht, sondern in ihrer Nicht-Hygroskopizität im Hinblick auf die entsprechenden inneren Salze.
Ihre Nicht-Hygroskopizität ermöglicht, daß diese leicht verarbeitet werden können, insbesondere im Hinblick auf die Herstellung von festen oralen Verabreichungsformen.
Den Experten auf dem Gebiet der pharmazeutischen Technologie ist bekannt, daß die Verarbeitung von hygroskopischen Produkten die Verwendung von Kammern mit kontrollierter Feuchtigkeit sowohl für die Lagerung als auch für die Verarbeitung erfordert. Das endbearbeitete Produkt muß in hermetisch abgedichteten Blasenpackungen verpackt sein, um die unerwünschten Folgen der Feuchtigkeit zu vermeiden.
All dies führt zu größeren Kosten sowohl im Hinblick auf die Lagerung der Ausgangsmaterialien als auch die Verarbeitung und Verpackung der Produkte.
Unter den Populationen der industrialisierten Länder gibt es eine zunehmend verbreitete Verwendung von Nahrungsergänzungen oder Nahrungsmitteln sowohl von Sportlern (Amateure oder Profis) als auch durch Personen, die eine gute Gesundheit genießen.
Die erstgenannten verwenden L-Carnitin oder Nahrungsergänzungen, die Carnitin umfassen, weil dies die Oxidation von Fettsäuren favorisiert und die Skelettmuskeln mit einer größeren Menge an Energie versorgt, wodurch die Leistung verstärkt wird und ein geringerer Aufbau von Milchsäure in den Muskeln resultiert.
Personen mit guter Gesundheit verwenden diese Nahrungsergänzungen als gesunde Nahrungsmittel, d. h. um Krankheiten zu verhindern, die mit Störungen des Lipidmetabolismus verbunden sind.
Es wird geschätzt, daß die Menge an L-Carnitin und seinen Derivaten, die für nicht-ethische Zwecke verkauft werden, doppelt so hoch ist wie die, für die ethische Zwecke verkauft werden.
Der US-Markt für Nahrungsergänzungen oder Nahrungsmittel macht ungefähr 250 Billionen Dollar aus, während in Europa ein Markt mit etwa 500 Billionen Dollar geschätzt wird (Food Labeling News, "Nutraceuticals market said to be a vast one, März 1994, Bd. 2, Nr. 25; King Communications Group Inc., "Nutraceuticals" Foods. Drink in Global market, Food and Drink Daily, April 1993, Bd. 3 Nr. 503).
Eine Zahl von nicht-hygroskopischen Salzen von L-Carnitin ist bereits bekannt.
Z. B. beschreibt das europäische Patent 0 434 088 (Lonza), angemeldet am 21. 12. 1990, die Verwendung eines nicht-hygroskopischen Salzes von L-Carnitin mit L-(+)-Weinsäure (das Salz wurde darüber hinaus bereits von Müller und Strack in Hoppe-Seyler's Z. Physiol. Chem. 353, 618–622, April 1972 beschrieben) zur Herstellung von festen oralen Verabreichungsformen.
Diese Salze weisen jedoch einige Nachteile auf, wie z. B. die Freisetzung von Triethylamin nach verlängerter Lagerung, was zu einer unangenehmen Geruchswirkung aufgrund des charakteristischen Fischgeruches dieses Amins führt. Weiterhin ist L-(+)-Weinsäure nicht in der Lage, nicht-hygroskopische Salze mit den niedrigen Alkanoyl-L-carnitinen zu bilden, wie z. B. Acetyl-L-carnitin.
Der Zweck der hierin beschriebenen Erfindung liegt darin, neue nicht-hygroskopische Salze von L-Carnitin und den Niedrigalkanoyl-L-carnitinen anzugeben. Diese Verbindungen sind Salze mit Pamosäure mit der folgenden allgemeinen Formel:
worin:
R Wasserstoff oder lineares oder verzweigtes Niedrigalkanoyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ist,
wenn X = 1, Y = COOH; und
wenn X = 2, Y = COO^–.
Solche Salze sind bevorzugt, worin R ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Acetyl, Propionyl, Butyryl, Valeryl und Isovaleryl.
Die Salze von L-Carnitin und den niedrigen Alkanoyl-L-carnitinen gemäß dieser Erfindung sind nicht hygroskopisch und bei der Lagerung extrem stabil.
Die Pamoate sind pharmakologisch akzeptable Salze, die von der Food and Drug Administration (FDA) anerkannt sind, wie beispielsweise aus Int. J. Pharm. 33 (1986), 201–217 resultiert.
Im Gegensatz zu den bekannten Salzen von L-Carnitin und Alkanoyl-L-carnitinen, die alle hydrolöslich sind, sind die erfindungsgemäßen Pamoate Verbindungen, die eine geringe Hydrolöslichkeit aufweisen.
Diese Eigenschaft kann vorteilhaft zur Erzeugung von Zusammensetzungen mit langsamer Freisetzung (oder gesteuerter Freisetzung) des aktiveren Bestandteils verwendet werden, bestehend aus L-Carnitin oder einem seiner Alkanoyl-Derivate, um dessen Absorption zu verbessern und die Zeitperiode zu verlängern, während der die Blutgehalte der Verbindung geeignet sind, um die gewünschte therapeutische oder Ernährungswirkung zu entfalten.
Es ist gutbekannt, daß L-Carnitin eine sehr hydrolösliche Verbindung ist und über die Nieren schnell ausgeschieden wird. Daher stellt die Verabreichung von L-Carnitin adäquate Blutgehalte der Verbindung über eine zu kurze Periode sicher, um z. B. eine Schutzwirkung auf das Myokard nach Myokardischämie ausüben zu können.
Der hierin beschriebene erfindungsgemäße Gegenstand umfaßt daher ebenfalls pharmazeutische, diätetische oder Ernährungszusammensetzungen, die eine langsame, gesteuerte Freisetzung von L-Carnitin oder seinem Alkanoyl-Derivat umfaßt.
Wenn man hohe Blutgehalte von L-Carnitin oder seinem Alkanoyl-Derivat innerhalb einer kurzen Zeitperiode erreichen möchte und solche optimalen Blutgehalte für eine verlängerte Zeitperiode aufrechterhalten möchte, kann man entsprechend der hierin beschriebenen Erfindung eine Zusammensetzung verwenden, die aus einer Mischung von L-Carnitin und/oder Alkanoyl-L-carnitin in der Form eines sehr hydrolöslichen Salzes, z. B. eines inneren Salzes oder Hydrochlorides, das das gesamte L-Carnitin oder Alkanoyl-L-carnitin, das in der Zusammensetzung vorhanden ist, unmittelbar verfügbar macht, und aus einem oder mehreren Pamoaten entsprechend dieser Erfindung besteht, die durch langsames Freisetzen des aktiven Bestandteils im wesentlichen konstante Blutgehalte dieses Bestandteils über eine verlängerte Periode aufrechterhalten kann.
Die hierin beschriebene Erfindung umfaßt ebenfalls eine Zusammensetzung, die zum Abdecken des täglichen Bedarfes von L-Carnitin und/oder einem Alkanoyl-L-carnitin, worin das Alkanoyl 2 bis 6 Kohlenstoffatome hat, an ein Individuum, das eine solche Behandlung benötigt, geeignet ist, umfassend das L-Carnitin und/oder Alkanoyl-L-carnitin, teilweise (a) in einer freien, unmittelbar verfügbaren Form und teilweise (b) in einer Form, die die gesteuerte Freisetzung sicherstellt, dadurch gekennzeichnet, daß der Bestandteil (a) L-Carnitin oder Alkanoyl-L-carnitin in der Form von inneren Salzen oder pharmakologisch akzeptablen hydrolöslichen Salzen enthält; und der Bestandteil (b) ein Salz von L-Carnitin oder Alkanoyl-L-carnitin mit Pamosäure mit der allgemeinen Formel (I) enthält.
Es folgt eine Anzahl von Beispielen bezüglich der Herstellung von nicht-hygroskopischen Salzen gemäß dieser Erfindung, obwohl diese nicht beschränkend sind.
Beispiel 1
Herstellung von Propionyl-L-carnitinpamoat (ST 1324)
Propionyl-L-carnitinchlorid (5,6 g, 0,02 mol) wurde in der minimalen Menge H₂O aufgelöst und auf IRA 492 Amberlit-Harzsäule eluiert, die in der HCO₃ ^–-Form aktiviert war.
Ungefähr 100 cm³ Eluat, das das innere Salz von Propionyl-L-carnitin enthält, wurden direkt auf Pamosäure (3,88 g, 0,01 mol) perkoliert.
100 ml Aceton wurden zu der Mischung gegeben. Die Mischung wurde dann über Nacht gerührt, bis die vollständige Auflösung erzielt war.
Die Lösung wurde bei 40°C zur Trockene im Vakuum konzentriert. Isopropanol wurde zum Rest gegeben und der Rest erneut zur Trockene konzentriert.
Der Rest wurde in Ethylether suspendiert. Die Mischung wurde über Nacht gerührt, filtriert und bei 30°C 15 Stunden lang im Vakuum getrocknet. 8 g eines gelbfarbenen, nicht-hygroskopischen Feststoffes wurden erhalten.
[α]²⁵ _D = –11,9 (c = 0,5% DMF).
NMR DMSO δ: 8,3 (2H, s, aromatisch); 8,1 (2H, d, aromatisch); 7,7 (2H, d, aromatisch); 7,3–7,0 (4H, dm, aromatisch); 5,4 (2H, m, 2CH-OH); 4,6 (2H, s, CH₂-aromatisch); 3,8–3,2 (4H, dd, 2N⁺CH₂); 3,0 (18H, s, 2(CH₃)₃N⁺); 2,6 (4H, m, 2CH₂COO); 2,4 (4H, m, 2CH₂CH₃); 1,0 (6H, m, 2CH₃).
E.A. C₄₃H₃₄N₂O₁₄
HPLC
Säule: SGE-SAX (5 μm); 4,0 × 250 mm, T = 30°C
Eluent: CH₂CN/NH₄H₂PO₄ 50 mM (72/78)
Fließrate: 0,75 ml/min
Pamosäure Rt 53, min 42,5%
Propionyl-L-carnitin RT 9,43 min, 46,5%
Beispiel 2
Herstellung von Propionyl-L-carnitinpamoat (ST 1341)
Die Verbindung wurde wie in Beispiel 1 beschrieben mit Propionyl-L-carnitin und Pamosäure in einem äquimolaren Verhältnis hergestellt.
[α]²⁵ _D = –10 (c = 1 DMF)
Smp. 160°C Zers
E.A. C₃₃H₂₉NO₁₀
NMR DMSO δ: 8,3 (2H, s, aromatisch); 8,1 (2H, d, aromatisch); 7,7 (2H, d, aromatisch); 7,3 (2H, m, aromatisch); 7,0 (2H, m aromatisch); 5,4 (1H, m, CHO); 4,6 (2H, s, CH₂-aromatisch); 3,8–3,5 (2H, m, N⁺CH₂); 3,0 (9H, s, (CH₃)₃N⁺); 2,6 (2H, d, CH₂COO); 2,3 (1H, t, CH₂CH₃); 0,9 (3H, t, CH₃).
HPLC
Wie bei Beispiel 1 beschrieben
Pamosäure 68,8%
Propionyl-L-carnitin 24,2%
Beispiel 3
Herstellung von Acetyl-L-carnitinpamoat (ST 1335)
Das innere Salz von Acetyl-L-carnitin (8,12 g, 0,04 mol) und Pamosäure (7,76 g, 0,02 mol) wurden in 500 ml Aceton und 500 ml H₂O suspendiert. Die Mischung wurde 18 Stunden bei Umgebungstemperatur bis zur vollständigen Auflösung gerührt.
Die erhaltene gelbe Lösung wurde im Vakuum konzentriert, zur Eliminierung des Acetons, und die restliche trübe wäßrige Lösung wurde lyophilisiert.
14,3 g eines festen nicht-hygroskopischen Produktes wurden erhalten.
[α]²⁵ _D = –13,5 (c = 1% DMF)
Smp. 160–170°C Zers
E.A. C₄₁H₅₀N₂O₄
H₂O 4,5%
NMR DMSO δ: 8,4 (4H, d-s, aromatisch); 7,7 (2H, d, aromatisch); 7,2– 7,0 (4H, dm, aromatisch); 5,5 (2H, m, 2CH-O); 4,7 (2H, m, CH₂-aromatisch); 3,9–3,4 (4H, m, 2N⁺CH₂); 3,2 (18H, s, 2(CH₃)₃N⁺); 2,7 (4H, d, 2CH₂COO); 2,1 (6H, s, 2CH₃).
HPLC
Wie bei Beispiel 1 beschrieben
Pamosäure Rt 5,63 min, 45,3%
Propionyl-L-carnitin Rt 11,21 min, 44,6%.
Beispiel 4
Herstellung von Acetyl-L-carnitinpamoat (ST 1336)
Die Verbindung wurde wie bei Beispiel 3 beschrieben mit Acetyl-L-carnitin und Pamosäure in einem äquimolaren Verhältnis hergestellt.
[α]²⁵ _D = –4,9 (c = 1% DMF)
Smp. 160°C Zers
E.A. C₃₂H₃₃NO₁₀
H₂O: 3,7%
NMR DMSO δ: 8,4 (2H, s, aromatisch); 8,2 (2H, d, aromatisch); 7,8 (2H, d, aromatisch); 7,4–7,1 (4H, dm, aromatisch); 5,5 (1H, m, CHO); 4,8 (2H, s, CH₂-aromatisch); 3,9–3,6 (2H, m, N⁺CH₂); 3,1 (9H, s, (CH₃)₃N⁺); 2,7 (2H, d, CH₂COO); 2,1 (3H, d, CH₃).
HPLC
Wie bei Beispiel 3 beschrieben
Pamosäure 68,8%
Propionyl-L-carnitin i. s. 27,4% %
Alle Verbindungen gemäß den Beispielen 1 bis 4 erwiesen sich als nicht-hygroskopisch und sehr stabil.
Die hierin beschriebene Erfindung umfaßt ebenfalls Zusammensetzungen, die als aktiven Bestandteil eines der erwähnten nicht-hygroskopischen Salze und gegebenenfalls einen oder mehrere pharmakologisch akzeptable Exzipienten umfassen, die dem Experten auf dem Gebiet der pharmazeutischen und Nahrungsmittelverarbeitung gut bekannt sind.
Es gibt einen besonderen Vorzug für Zusammensetzungen in fester Form, die für die Herstellung von oralen Verabreichungsformen wie Tabletten, kaubaren Tabletten, Kapseln, Granulaten oder Pulvern geeignet sind, die ein L-Carnitin oder Alkanoyl-L-carnitinsalz der Formel (I) enthalten, die 50 bis 2000, bevorzugt 100 bis 1000 mg L-Carnitin oder Alkanoyl-L-carnitin, ausgedrückt als inneres Salze entsprechen.
Es folgt ein Beispiel für eine Zusammensetzung, die für die Herstellung von Tabletten geeignet ist: Nicht-hygroskopisches L-Carnitinsalz

dieser Erfindung 500 mg

Stärke 20 mg

Talkum 10 mg

Calciumstearat 1 mg

531 mg
Es folgt eine Zusammensetzung, die für die Herstellung von Kapseln geeignet ist: Nicht-hygroskopisches L-Carnitinsalz

dieser Erfindung 500 mg

Lactose 50 mg

Stärke 20 mg

Talkum 5 mg

Calciumstearat 1 mg

577 mg

Claims

Nicht-hygroskopisches Salz von L-Carnitin oder Alkanoyl-L-carnitin mit Pamosäure der Formel (I):
worin R Wasserstoff oder ein niedriges lineares oder verzweigtes Alkanoyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ist und wenn X = 1, dann ist Y = COOH und wenn X 2 ist, ist Y COO^–.
Salz nach Anspruch 1, worin R ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Acetyl, Propionyl, Butyryl, Valeryl und Isovaleryl.
Zusammensetzung, umfassend als aktiven Bestandteil ein Salz nach den Ansprüchen 1 oder 2.
Zusammensetzung nach Anspruch 3, umfassend zusätzlich einen oder mehrere pharmakologisch akzeptablen Exzipienten.
Zusammensetzung nach den Ansprüchen 3 und 4 in der Form von Tabletten, kaubaren Tabletten, Kapseln, Granulaten oder Pulvern.
Zusammensetzung nach den Ansprüchen 3 bis 5 in der Form eine Einheitsdosis, umfassend ein L-Carnitin oder Alkanoyl-L-carnitinsalz der Formel (I) als aktiven Bestandteil, umfassend 50 bis 2000 und bevorzugt 100 bis 1000 mg L-Carnitin oder Alkanoyl-L-carnitin, ausgedrückt als inneres Salz.
Zusammensetzung nach den Ansprüchen 3 bis 6 zur Verwendung bei Menschen als Nahrungsergänzung, diätetisches Produkt oder pharmazeutisches Produkt.
Zusammensetzung nach den Ansprüchen 3 bis 6 zur Veterinärverwendung als Nahrungsergänzung.
Zusammensetzung, die zum Absichern des täglichen Bedarfes von L-Carnitin oder einem Alkanoyl-L-carnitin, worin das Alkanoyl 2 bis 6 Kohlenstoffatome hat, bei Individuen geeignet ist, die eine solche Behandlung erfordern, umfassend (a) L-Carnitin oder das Alkanoyl-L-carnitin in freier, unmittelbar verfügbarer Form und (b) L-Carnitin oder das Alkanoyl-L-carnitin in einer Form, die eine gesteuerte Freisetzung sicherstellt, dadurch gekennzeichnet, daß der Bestandteil (a) L-Carnitin oder Alkanoyl-L-carnitin in der Form von inneren Salzen oder pharmakologisch akzeptablen hydrolöslichen Salzen umfaßt und der Bestandteil (b) ein Salz von L-Carnitin oder Alkanoyl-L-carnitin mit Pamosäure mit der allgemeinen Formel (I) umfaßt:
worin R Wasserstoff oder ein lineares oder verzweigtes niedriges Alkanoyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ist und wenn X = 1, ist Y COOH und wenn X 2 ist, ist Y COO^–.