DE602004011790T2 - Meldoniumsalze, verfahren zu deren herstellung und auf ihnen basierende pharmazeutische zusammensetzung - Google Patents

Meldoniumsalze, verfahren zu deren herstellung und auf ihnen basierende pharmazeutische zusammensetzung Download PDF

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft 3-(2,2,2-Trimethylhydrazinium)propionatsalze der allgemeinen Formel X–(CH3)3N+NHCH2CH2COOH, worin X– ein aus der aus Dihydrogenphosphat, Hydrogenfumarat und Orotat bestehenden Gruppe ausgewähltes Anion ist, das sich von 3-(2,2,2-Trimethylhadrazinium)propionatdihydrat durch geringe Hygroskopizität und/oder eine gesteigerte Wärmestabilität und/oder dauerhafte Wirkung unterscheidet. Die vorliegende Erfindung betrifft auch das Verfahren zur Herstellung solcher Salze und pharmazeutische Formulierungen, die die Salze enthalten.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • 3-(2,2,2-Trimethylhydrazinium)propionat wird in US-Patent Nr. 4481218 offenbart. Es ist bekannt, dass 3-(2,2,2-Trimethylhydrazinium)propionat als Dihydrat (wobei diese Substanz unter ihrem Internationalen Freinamen Meldonium bekannt ist) verbreitet zur Steuerung des Konzentrationsverhältnisses von Carnitin und γ-Butyrobetain und damit der Geschwindigkeit der Fettsäure-β-Oxidation im Körper eingesetzt wird (M. Dambrova, E. Liepinsh, I. Kalvinsh, "Mildronate: cardio-protective action through caritine-lowering effect", Review, Trends Cardiovasc. Med., Band 12, Nr. 6, S. 275–279 (2002); H. Rupp, A. Zarain-Herzberg, B. Maisch, "The use of partial fatty acid Oxidation inhibitors for metabolic therapy of angina pectoris and heartfailure", Herz, Band 27, Nr. 7, S. 621–636 (2002); Mildronate, Met. 88, Drugs Fut. 26 (1), S. 82 (2001)).
  • Aufgrund dieser Eigenschaften wird Meldonium (unter dem Handelsnamen "MILDRONATS", "MILDRONATE", "MIIJIPOHAT" eingetragen) umfassend in der Medizin als anti-ischämisches und belastungsschützendes Arzneimittel in der Behandlung verschiedener kardiovaskulärer Erkrankungen und anderer Krankheiten, bei denen es zu einer Gewebeischämie kommt, eingesetzt (R. S. Karpov, O. A. Koshelskaya, A. V. Vrublevsky, A. A. Sokolov, A. T. Teplyakov, I. Skarda, V. Dzerve, D. Klintsare, A. Vitols, I. Kalvinsh, L. Matveyeva, D. Urbane: "Clinical efficacy and safety of Mildronate in patients with ischemic heart disease and chronic heart failure", Kardiologiya, Band 6, S. 69–74 (2000)). Meldonium weist als Dihydrat jedoch wesentliche Nachteile auf, wobei der erste dieser Nachteile in seiner relativ hohen Hygroskopizität besteht. Bereits nach 24 h Lagerung bei 100% Luftfeuchtigkeit steigt die Masse von Meldonium aufgrund der Wasserabsorption um 10%, wodurch die Substanz in einen Sirup umgewandelt wird.
  • Ein weiterer wesentlicher Nachteil von Meldonium wird durch die Eliminationshalbwertszeit von 4–10 h bei Menschen bedingt, die dem gegenübersteht, dass das Arzneimittel im Krankenhaus 2- bis 4-mal täglich eingenommen werden muss (V. Dzerve, "Mildronats", PAS "Grindeks", S. 1 (1999)), wenngleich die Eliminationshalbwertszeit bei Versuchen an Ratten länger ist (K. Yoshisue, Y. Yamomoto, K. Yoshida, M. Saeki, Y. Minami, Y. Esumi, Y. Kawaguchi, "Pharmacokinetics and biological fate of 3-(2,2,2-trimethylhydrazinium)propionate (MET-88), a novel cardioprotective agent, in rats", Drug Metabolism and Disposition, Band 28, Nr. 6, 687–694).
  • Da Meldoniumdihydrat für eine einzige orale Einnahme pro Tag nicht geeignet ist, bestand eines der Ziele der vorliegenden Erfindung darin, andere pharmakologisch annehmbare Meldoniumformen zu finden, die für den einmaligen täglichen Einsatz geeignet wären. Es ist allgemein bekannt, dass Aminosäurebetainsalze gewöhnlicherweise eine gute Wasserlöslichkeit aufweisen. Wenn pharmakologisch annehmbare Säuren ausgewählt werden, unterscheidet sich die Resorptions- und Eliminationspharmakokinetik und die biologische Aktivität dieser Salze gewöhnlicherweise kaum von den Parametern der ursprünglichen Verbindung.
  • Ferner ist Meldonium nicht sehr stabil: Wenn es erhitzt wird, verliert es rasch das Wasser des Kristallwassers. Die wasserfreie Form von Meldonium ist wiederum instabil und extrem hygroskopisch. In dieser Form verfärbt sich diese Verbindung rasch und entwickelt einen spezifischen unangenehmen Geruch.
  • Die Hygroskopizität und die Wärmeinstabilität von Meldoniumdihydrat stellen somit bedeutende Nachteile dar, die die Möglichkeiten der Herstellung verschiedener Arz neimitteldosierungsformen zur oralen oder externen Anwendung aus dieser Verbindung einschränken.
  • Meldoniumdihydrat wird weiters bei geringen Temperaturen von 40–45°C aktiv entwässert. Das bedeutet, dass die sichere Lagerung von Meldonium-Dosierungsformen, die Kristallwasser enthalten, in Ländern mit warmem Klima eher schwierig ist.
  • Da Meldoniumdihydrat zur Herstellung oraler Arzneimitteldosierungsformen nicht gut geeignet ist, bestand ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung darin, andere pharmakologisch annehmbare Meldoniumsalze zu finden, die wärmestabil und/oder nicht hygroskopisch sind und in allen Klimazonen über lange Zeit hinweg gelagert werden können.
  • Den nächstliegenden Stand der Technik bildet Meldoniumiodid. Gemäß dem Stand der Technik wird die Jodverbindung von 3-(2,2,2-Trimethylhydrazinium)propionat als Wirkstoff zur Normalisierung des Stoffwechsels der Schilddrüse auf dem Gebiet der Veterinärmedizin eingesetzt. Das Verfahren zur Behandlung von Hypothyreose bei Kaninchen ist in IL'INA, "Efficacy of iodide trimethylhydrazinium propionate in the case of thyroid hypofunction", Veterinariya, Nr. 11, S. 46–48, Moskau, Russland (2000), offenbart.
  • AYUSHIEVA, "Iodine trimethylhydrazinium propionate in experimental hepatitis", Veterinariya, Nr. 8, S. 46–48, Moskau, Russland (2000), offenbart die therapeutische, leberschützende Wirkung des Iodsalzes von 3-(2,2,2-Trimethylhydrazinium)propionat, das das Fortschreiten von Regenerations- und Reparaturprozessen in der Leber begünstigt.
  • Ein weiteres Gebiet, auf dem Salze von 3-(2,2,2-Trimethylhydrazinium)propionat eingesetzt werden, ist die Landwirtschaft. Ein Verfahren zur Eindämmung des Wachstums der Lupinenpflanzen durch Besprühen der Pflanzen mit einer Lösung von Iodiden, Chloriden, Molybdaten, Nitraten oder Sulfaten von Kupfer-, Ammonium-, Man gan-, Magnesium-, Zink- oder Cobalt-3-(2,2,2-trimethylhydrazinium)propionat zur Steigerung des Kornertrags von Pflanzen ist in SU978808 beschrieben.
  • Verbindungen des nächstliegenden Stands der Technik in Bezug auf ihre chemische Struktur sind Salze von Ethyl-3-(2-ethyl-2,2-dimethylhydrazinium)propionat, die eine antiarrhythmische Wirkung haben und in US-Patent Nr. 5017611 (INSTITUT ORGANICHESKOGO SINTEZA AKADEMII NAUK LATV) am 21.05.1991 veröffentlicht sind. Die Salze von Ethyl-3-(2-ethyl-2,2-dimethylhydrazinium)propionat werden durch die Alkylierung der Verbindung unter Verwendung von Ethylhalogeniden in absolutem Ethanol in einer Inertgasatmosphäre bei der Lösungsmittelsiedetemperatur 10 h lang oder durch den Austausch des Halogenanions aus Ethyl-3-(2-ethyl-2,2-dimethylhydrazinium)propionatiod hergestellt, indem eine wässrige Lösung von Letzterem durch ein Anionenaustauschharz in dessen Chlorid- bzw. Bromidform geleitet wird.
  • In WO 97/06795 (KALVINSHIVARS; VEVERIS MARIS) vom 27.02.1997 ist eine pharmazeutische Zusammensetzung, die γ-Butyrobetain enthält, zur Behandlung von Blutzirkulationsstörungen offenbart. In Vergleichsexperimenten zeigt die offenbarte Zusammensetzung, dass γ-Butyrobetain aufgrund einer stärkeren pharmazeutischen Wirkung besser als 3-(2,2,2-Trimethylhydrazinium)propionat an sich ist.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die pharmakokinetischen Eigenschaften der meisten Meldoniumsalze unterscheiden sich praktisch nicht von jenen, die für Meldonium beschrieben werden. Aus diesem Grund hat die Verwendung dieser Salze zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen im Vergleich mit Meldonium scheinbar keinen Vorteil.
  • Überraschenderweise haben die Erfinder plötzlich festgestellt, dass Meldoniumsalze einiger pharmazeutisch annehmbarer mehrprotoniger Säuren in dieser Hinsicht eine Ausnahme darstellen; wenngleich sie gut in Wasser löslich sind, unterscheiden sie sich durch ihre pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Eigenschaften deutlich von Meldonium.
  • Dies war eine erstaunliche Entdeckung, da es kein theoretisches Argument gibt, warum Meldoniumsalze, die leicht in Wasser löslich sind, eine andere Resorptions- und Eliminationsgeschwindigkeit aufweisen sollten als Meldonium.
  • Dennoch gelang es den Erfindern, unter den oben angeführten Salzen einige spezifische Meldoniumsalze mit geeigneter Pharmakokinetik und Pharmakodynamik zu finden, die deren einmaligen täglichen Einsatz ermöglichen; bei diesen handelt es sich um Folgende: X–(CH3)3N+NHCH2CH2COOH, worin X– das Anion von Säuren ist, die aus der aus monosubstituierter Fumarsäure, monosubstituierter Phosphorsäure und Orotsäure bestehenden Gruppe ausgewählt sind.
  • Es ist allgemein bekannt, dass Betaine von Aminosäuren herkömmlicherweise relativ stabile Substanzen sind. Es ist bekannt, dass diese Verbindungen leicht in Wasser löslich sind, und die biologische Aktivität ihrer pharmakologisch annehmbaren Salze unterscheidet sich gewöhnlicherweise nicht von jener der ursprünglichen Verbindung.
  • Meldonium und einprotonige, zweiprotonige sowie dreiprotonige pharmazeutisch annehmbare Säuresalze weisen jedoch dieselbe oder sogar eine höhere Hygroskopizität auf als Meldonium selbst. Ferner können viele davon überhaupt nicht in kristalliner Form hergestellt werden, da sie Sirupe bilden, die eine variable Wassermenge enthalten.
  • Die Salze von starken und schwachen Säuren, d. h. Meldoniumsulfat, -hydrogenchlorid, -acetat, -lactat, -citrat, sowie Salze vieler anderer pharmazeutisch annehmbarer Säuren sind hygroskopisch. In der Folge wird angenommen, dass die Verwendung dieser Salze zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen zum oralen Einsatz weniger bevorzugt ist als jene von Meldonium.
  • Die Erfinder haben vollkommen unerwartet festgestellt, dass Meldoniumsalze einiger pharmazeutisch annehmbarer mehrprotoniger Säuren in dieser Hinsicht eine Ausnahme darstellen; es stellte sich heraus, dass diese praktisch nicht hygroskopisch sind, wenngleich sie leicht wasserlöslich sind.
  • Die Erfinder haben beobachtet, dass diese Verbindungen auch sehr stabil sind, wenn sie über einen langen Zeitraum hinweg bei Raumtemperatur und bei Temperaturen von bis zu zumindest 50°C gelagert werden. Auf ähnliche Weise erhielten die Erfinder das unerwartete Ergebnis, dass spezifische einprotonige Säuren, wie z. B. Orotsäure, auch ein nicht hygroskopisches Meldoniumsalz bilden. Alle der beanspruchten Salze haben sich als wärmestabiler als Meldonium erwiesen.
  • Oral verabreichtes Meldonium ist aus diesen Salzen leicht bioverfügbar, weshalb diese Salze zur Herstellung verschiedener Arzneimitteldosierungsformen weitaus geeigneter sind als das hygroskopische und wärmeinstabile Meldonium. Dies war eine erstaunliche Entdeckung, da es keine theoretischen Grundlagen gibt, die darauf hindeuten, dass in Hinblick auf die Hygroskopizität ein Unterschied zwischen Meldoniumorotat oder mehrprotonigen Säuresalzen, die auch leicht in Wasser löslich sind, und anderen Salzen besteht.
  • Da diese Salze nicht hygroskopisch sind und/oder eine gesteigerte Wärmestabilität aufweisen, können sie leicht gehandhabt werden und sind zur Herstellung fester Verabreichungsformen besonders geeignet. Die wässrigen Lösungen dieser Salze sind weniger sauer als jene der entsprechenden Chloride: in der Folge sind diese Salze auch zur Herstellung von injizierbaren Verabreichungsformen besser geeignet.
  • Die folgenden Beispiele, die nicht der Einschränkung dienen, veranschaulichen die Herstellung von Salzen gemäß der vorliegenden Erfindung.
  • BEISPIEL 1
  • Die folgenden Verfahren können zur Herstellung dieser Salze angewandt werden. Meldonium wird in Wasser oder einem anderen geeigneten Lösungsmittel gelöst, eine äquimolare Menge einer mehrprotonigen Säure, die aus der aus Fumarsäure, Phosphorsäure oder Orotsäure (Letztere wird in semimolarer Menge eingesetzt) bestehenden Gruppe ausgewählt ist, wird zugesetzt, und das Gemisch wird bei einer Temperatur von 20 bis 50°C bis zur Bildung des entsprechenden Salzes gerührt. In der zweiten technischen Stufe werden die Meldoniumsalze bei Bedarf zur Trockene eingedampft. In der dritten technischen Stufe werden die erhaltenen Salze bei Bedarf aus einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert.
  • BEISPIEL 2
  • Die Salze können auch aus den entsprechenden Salzen von Zwischenprodukten der Meldoniumherstellung, d. h. Methyl- oder Ethylestern von 3-(2,2,2-trimethylhydrazinium)propionat, hergestellt werden, wobei Letzteres gemeinsam mit den entsprechenden Säuren in wässrigen oder wässrigen-alkoholischen Lösungen erhitzt wird, wobei die darauf folgende Behandlung, Abführung und Reinigung analog zum ersten Herstellungsverfahren durchgeführt wird.
  • BEISPIEL 3
  • Verfahren zur Salzherstellung aus Meldoniumdihydrat. Meldonium und die entsprechende Säure werden in einer geringen Wassermenge bei 40–50°C unter Rühren gelöst.
  • Die erhaltene Lösung wird im Vakuum bei 40–50°C eingedampft. Aceton oder Acetonitril werden zu der gebildeten Masse (die im Wesentlichen ein viskoser Sirup ist) zugesetzt, und das Gemisch wird gerieben. Die ausgefällte kristalline Masse wird mehrere Stunden lang in Aceton oder Acetonitril gerührt, abfiltriert, mit Aceton oder Acetonitril gewaschen und im Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet.
  • Die Hygroskopizität der Probe wurde durch die Bestimmung des H2O-Gehalts vor dem Test und nach 24 h Lagerung bei 100% Feuchtigkeit (Lagerung in einem geschlossenen Gefäß über Wasser) getestet.
  • Unter diesen Bedingungen absorbiert Meldonium in 24 h 10% Wasser (in Hinblick auf den Gewichtsanstieg). Der Wassergehalt wurde mittels Titration durch das Fischer-Verfahren bestimmt; wenn ein Sirup gebildet wurde, wurde der Wassergehalt durch den Gewichtsanstieg der Probe bestimmt.
  • Die beanspruchte Erfindung wird durch folgende Beispiele von Salzen, die durch das oben beschriebene Verfahren erhalten wurden, veranschaulicht, aber nicht eingeschränkt:
  • BEISPIEL 4
  • Meldoniumorotat (1:1). (CH3)3N+NHCH2CH2COOH
    Figure 00080001
    • Fp. 211–214°C. 1H-NMR-Spektrum (D20), 5, ppm: 2,56 (2H, t, CH2COO-); 3,29 (2H, t, CH2N); 3,35 (9H, s, Me3N+); 6,18 (1H, s, -CH=).
    • Bestimmt, %: C 43,78; H 6,01; N 18,48. Berechnet, %: C 43,71; H 6,00; N 18,53.
  • Zu Beginn betrug der H2O-Gehalt in der Probe 0,3919%; während 24 h bei 100% Feuchtigkeit blieb er unverändert.
  • BEISPIEL 5
  • Meldoniumphosphat (1:1). (CH3)3N+NHCH2CH2COOH
    Figure 00080002
    • Fp. 158–160°C. 1H-NMR-Spektrum (D20), 8, ppm: 2,60 (2H, t, CH2COO); 3,31 (2H, t, CH2N); 3,35 (9H, s, Me3N+).
    • Bestimmt, %: C 29,64; H 7,05; N 11,33. Berechnet, %: C 29,51; H 7,02; N 11,47.
  • Zu Beginn betrugt der H2O-Gehalt in der Probe 0,0762%; während 24 h bei 100% Feuchtigkeit blieb er unverändert.
  • BEISPIEL 6
  • Meldoniumfumarat (1:1). (CH3)3N+NHCH2CH2COOH.
    Figure 00090001
    • Fp. 140–142°C. 1H-NMR-Spektrum, 6, ppm: 2.57 (2H, t, CH2); 3,29 (2H, t, CH2); 3,35 (9H, s, Me3N+); 6,72 (2h, s, -CH=CH-).
    • Bestimmt, %: C 45,46; H 6,94; N 10,72. Berechnet, %: C 45,80; H 6,92; N 10,68.
  • Zu Beginn betrugt der H2O-Gehalt in der Probe 0,18%; während 24 h bei 100% Feuchtigkeit blieb er unverändert.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch pharmazeutische Formulierungen, die zumindest eines der hierin beschriebenen Meldoniumsalze als pharmazeutisch aktiven und pharmazeutisch annehmbaren festen oder flüssigen Exzipienten umfassen, der in der Arzneimitteldosierungsformherstellung eingesetzt wird. Feste Formulierungen, die zur Herstellung von Dosierungsformen zur oralen Verabreichung geeignet sind, sowie Sirupe und Lösungen, die die beanspruchten Salze und Exzipienten enthalten, sind zu bevorzugen.
  • Wenn die aktive Substanz/die aktiven Substanzen in Tabletten, kapselförmige Tabletten, Pillen, Körnchen, Pulver oder Kapseln integriert werden, sollten sie ein Meldoniumsalz in einer Menge von 0,5 bis 5 g pro Tablette, kapselförmige Tablette oder pro Portion Pulver oder Körnchen enthalten.
  • Die folgenden Beispiele, die nicht der Einschränkung dienen, veranschaulichen die pharmazeutische Formulierung von Salzen für feste Formulierungen.
  • BEISPIEL 7
  • Formulierung zur Herstellung von Tabletten:
    500 g eines erfindungsgemäßen Meldoniumsalzes
    20 mg Stärke
    10 mg Talk
    1 mg Ca-Stearat
    Insgesamt: 531 mg
  • Die folgenden Beispiele, die nicht der Einschränkung dienen, veranschaulichen eine Zubereitung, die zur Herstellung von Kapseln geeignet ist:
  • BEISPIEL 8
  • 500 mg Meldoniumsalz gemäß der Erfindung
    66 mg Stärke
    26 mg Talk
    3 mg Ca-Stearat
    Insgesamt: 602 mg
  • Wenn der Wirkstoff/die Wirkstoffe durch Injektionen oder oral mittels Tropfen, eines Sirups oder eines Getränks verabreicht werden, sollte die pharmazeutische Formulierung ein erfindungsgemäßes Meldoniumsalz in einem Anteil von 0,5 bis 60 Gew.-% und ein pharmazeutisch annehmbares Lösungsmittel enthalten, z. B. destilliertes Wasser, eine isotonische, Glucose- oder Pufferlösung oder Gemische davon.
  • Die folgenden Beispiele, die nicht der Einschränkung dienen, veranschaulichen die pharmazeutische Formulierung von Salzen zur Verabreichung mittels Injektion und/oder zur oralen Verabreichung:
  • BEISPIEL 9
  • Injektionsformulierung:
    • 500 g eines erfindungsgemäßen Meldoniumsalzes
    • 55 ml Wasser für Injektionen
  • BEISPIEL 10
  • Eine Sirup-Formulierung:
    25,00 mg eines erfindungsgemäßen Meldoniumsalzes
    0,20–0,60 g Methyl-p-hydroxybenzoat
    0,01–0,1 g Propyl-p-hydroxybenzoat
    6,15–8,30 g Propylenglykol
    120,00–150,50 g Sorbit
    10,00–15,00 g Glycerin
    108 ml gereinigtes Wasser
    Insgesamt: 250 ml
  • Bei transdermaler Anwendung des Wirkstoffs/der Wirkstoffe sollte sein/ihr Anteil in einer Creme, einem Gel, einer Lösung, einer Salbe oder einem Pflaster 0,5 bis 40 Gew.-% betragen.
  • Die folgenden Beispiele, die nicht der Einschränkung dienen, veranschaulichen die pharmazeutische Formulierung von Salzen zur transdermalen (lokalen/topischen) Verabreichung:
  • BEISPIEL 11
  • Gelformulierung:
    • 10,00% eines erfindungsgemäßen Meldoniumsalzes
    • 4,00% Natriumstärkeglykolat vom Typ C
    • 2,00% Propylenglykol
    • 0,40% Fumarsäure
    • 83,40% Gereinigtes Wasser
  • Wenn die Salze rektal verabreicht werden, sollte ihr Gehalt in einem Zäpfchen oder einem Mikroklistier 0,5 bis 40 Gew.-% betragen.

Claims (14)

  1. Meldoniumsalze der allgemeinen Formel X–(CH3)3N+NHCH2CH2COOH, wobei X– ein Anion ist, welches aus der Gruppe bestehend aus Dihydrogenphosphat-, Hydrogenfumarat- und Orotat-Anion ausgewählt wird.
  2. Das Salz gemäß Anspruch 1, wobei es sich um Meldoniumdihydrogenphosphat handelt.
  3. Das Salz gemäß Anspruch 1, wobei es sich um Meldoniumhydrogenfumarat handelt.
  4. Das Salz gemäß Anspruch 1, wobei es sich um Meldoniumorotat handelt.
  5. Ein Verfahren zur Herstellung der Meldoniumsalze nach einem der Ansprüche 1–4, das Verfahren umfassend: (a) Auflösen in an sich bekannter Weise von Meldonium der Formel 3-(2,2,2-Trimethylhydrazinium)propionat in Wasser oder einem anderen geeigneten Lösungsmittel, (b) Zugabe einer äquimolaren Menge einer mehrprotonigen Säure, die aus der Gruppe bestehend aus Fumarsäure, Phosphorsäure und Orotsäure ausgewählt wird, (c) Rühren des Gemisches bei einer Temperatur von 20 bis 50°C, bis sich das entsprechende Salz gebildet hat und, sofern notwendig, Eindampfen des in Schritt (c) gebildeten Meldoniumsalzes bis zur Trockene, und gegebenenfalls Umkristallisieren in einem geeigneten Lösungsmittel.
  6. Eine pharmazeutische Zubereitung, die eines der Salze nach einem der Ansprüche 1 bis 4 als Wirkstoff umfasst, wobei die Zubereitung für die orale oder sublinguale Verabreichung vorgesehen ist und in der Form von Tabletten, mit oder ohne Beschichtung, Kapseln, kapselförmigen Tabletten, Dragees, Körnchen, Pulver oder einer Lösung vorliegt und 0.01 bis 0.5 g Wirkstoff in jeder Tabletten-, Kapsel-, Dragee-, Körnchen- oder Pulverdosis enthält, oder in Form einer Lösung oder eines Sirups in einer Konzentration von 0,5 bis 40 Gew.-% für die orale Verabreichung vorliegt.
  7. Die pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 6, wobei der pharmazeutisch annehmbare Träger aus der Gruppe bestehend aus Stearinsäure und deren Salzen, Lactose, Glucose, Saccharose, Stärke, Talk, pflanzlichen Öle, Polyethylenglycolen, mikrokristalliner Cellulose, Aerosil, Aromastoffen, Geschmacksstoffen, Farbstoffen, Ethylalkohol und Wasser ausgewählt wird.
  8. Eine pharmazeutische Zubereitung, die eines der Salze nach einem der Ansprüche 1 bis 4 als Wirkstoff enthält, wobei die Zubereitung für eine parenterale Verabreichung vorgesehen ist und in Form einer Injektionslösung vorliegt und 0.5 bis 40 Gew.-% des Wirkstoffs und ein pharmazeutisch annehmbares Lösungsmittel enthält.
  9. Die pharmazeutische Zubereitung gemäß Anspruch 8, wobei das pharmazeutisch annehmbare Lösungsmittel aus der Gruppe bestehend aus destilliertem Wasser, isotonischer Lösung, Pufferlösung und Glucoselösung ausgewählt wird.
  10. Eine pharmazeutische Zubereitung, die eines der Salze nach einem der Ansprüche 1 bis 4 als Wirkstoff enthält, wobei die Zubereitung für die transkutane Verabreichung vorgesehen ist und in der Form einer Salbe, einer Creme, eines Gels, einer Lösung oder eines Pflasters vorliegt und wobei die Zubereitung 0.5 bis 40 Gew.-% des Wirkstoffs und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
  11. Die pharmazeutische Zubereitung gemäß Anspruch 10, wobei der pharmazeutisch annehmbare Träger aus der Gruppe bestehend aus Wasser, Polyethylenglycol 400, Polyethylenglycol 1500, Polyethylenglycol 4000, pflanzlichen Ölen, Fetten, Glycerin, Konservierungsstoffen, Emulgatoren, Stabilisatoren, porösem Polymermaterial, Dimethylsulphoxid, Alkohol und Wasser ausgewählt wird.
  12. Eine pharmazeutische Zubereitung, die eines der Salze nach einem der Ansprüche 1 bis 4 als Wirkstoff enthält, wobei die Zubereitung für die rektale Verabreichung vorgesehen ist und in der Form von Zäpfchen oder Mikroenemas vorliegt und wobei die Zubereitung 0.5 bis 40 Gew.-% des Wirkstoffs und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
  13. Die pharmazeutische Zubereitung gemäß Anspruch 12, wobei der pharmazeutisch annehmbare Träger aus der Gruppe bestehend aus Wasser, Polyethylenglycol 400, Polyethylenglycol 1500, Polyethylenglycol 4000, pflanzlichen Ölen, Fetten, Glycerin, Konservierungsstoffen, Emulgatoren und Stabilisatoren ausgewählt wird.
  14. Verwendung des Meldoniumsalzes nach einem der Ansprüche 1 bis 4 für die Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung für eine einmal täglich erfolgende Verabreichung.
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