PT1667960E - Métodos para a preparação de sais de meldonium e composições farmacêuticas com base nos mesmos - Google Patents

Métodos para a preparação de sais de meldonium e composições farmacêuticas com base nos mesmos Download PDF

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Description

li FREBAHAÇÂC DE SAIS DE MELSOHIUM E COMPOSIÇÕES PAEM&CEUTIC&S COM BAS1 MOS MSSMOS .tebito da invenção A preseate 1nearçao rsfere-se a 3 ···· · 2 f 2 ç 2- tAlAetilôlaiAraelraiiáA) sais prDpieratos com a remela gerai X (CH:p :AaXHCHíCIÀCOOH enae X è os- a aí se se 1 acoimado a partir cie as grupo de di idrogene msfato, hldrogerofamarato, e orotato que difere do 3-:2,2, 2·· ar imoa11 ohidraz 1 ni um) prepionafo desidratado devido s eaisa higresoopioidade e/or o aumento de estabilidade teimai e/ou acoao duradoura. < Esta iavenças refere-se as método de preparação de tais sais e às f emulas farmeeeatieaa eoatendo os referidos seis. âereoed.eAiea <la imrMtgl.o referido a a o-" (2,-2,2™ tripéti 1 edidratiniunb propionato t d ... ; v ·') i ·<- r ··'· .ν'
Patente US 4 421.218 < X sabido que o trimatiloiyAraaiaiusd propionato desidratado (sendo esta substância ceshocida nos termos da Deeorrd.saç.io Coaé.ns Internacional conc Meldoniom) é avulto ntii.isado pera o controlo do factor de ooneafttragso de ce rn.it ira e pames"-bateio beta loa e aonseqaeatemerte a velocidade da beta·" cr ias ç lo dos ácidos gordos so corpo ·: Daebrova PI, Id.epiash s.,· Kaivinsh I, Mildronate: acçie de protecçâo cardíaca atrasbe do efeito de redação de oarnitin, ãev;i.ew, //Trenos
Cardioveaci de d. -2011, - Vpi v 12, g, 6·, - 2, 275-27 2, Pupp d-? Earain-Hersberg 1,, Haiscn 5< A atiliseção dos iribidores 4 parciais da cadela ca o do ácido gordo para a terapia metabólica de acgroo de peito e ineufIciencia oardiaca//Herrf 2002, -Voi, 27',· 0, ™ 7,·" P, - 621·'·'· 626« Miidronate, Mot -68 - ---00000
Fut, 2001, 26 (1), p, 32j <
Face a estas propr iedades, o Meldoeica (registado cor as ias roa a 'dlLOdoetTSd ^IbDACmirb ''MI.IJIPOHA?''} ; 0 extensivemente aplicado ra medicina como ao íârmsco protectivo contra o serosa and. ·· 1 sgoèmrco para o trata.rrs.eeto de várias doenças cardiovasculares s outras patologias onvo.i cerdo isquémia dos tecidos (a. St Farpou, 0, A. Kosh.eiskaya, t, 7, árubievsky, o. A, Sokoiov, A, ΪΜ
Tcplva kov, I, Sk ar da, Vt De e rre , o, Eli. nt sare. A, Vitols, I,
Kaiv .1 nsh, L, Ma tveyeva, D, urbane, Eficácia o segurança do Mildr o na te em doentes 000 doengns oardiaoas rsasomicae e paragens oardiaoas crónicas* Eardioloçiva, 2000, Voi., 6, ~69-74; , Contudo, Meldonium desidratado tem sérios inconvenientes, sondo que o cr iras ir o é a soa higrosoopioidade, Já apôs 24 horas em que s humidade do ar é mantida a 1002, a massa delcloni uru é a amor rada em 101 devido à absorçào de âgpa, 0 a substância 4 assim, transformada em Aar v.;po,
Outra grande desvantagem do Meidonium, é causada pelo período do meia e 1 imi na cá o equiparado a 4 ·· 10 noras para os sores humanos enquanto este fárm&co deve set utilirado 2 - 4 verso por dia na clinica lái Drerve, Miidror· ts , ?AS!íGrindeks”, 1932, mib embora dure ma is nos ensaios feitos com. ratos (Ei Yoehisae, Y, Yamomoto, K, Vestida, Mi Saeki, Y, Minam!, Y. douro, Y, Maeagnohi„ Farmscocindtica a destino biológico de 3- 12,2,2- trimetiionidrsciainm; propiorato Π6ΕΤ-88), nm novo agente cardió-proteotor agente, em ratos. Metabolismo e
Disposição de Fármacos, voi 28, Mo6, 687-6943 .. 2 0» Hmidearana desidratados rdo sâo adequados para uma única introdução orai. diária, sondo um. dos objecoi vos da presente invenção è encontrar ostras tersos do Meldonium iarmacolog 1 cason t e aceitáveis quo poderio ser aplicadas uma uni os ves numa base diária, È do conhecimento gorai quo sais de betalna de ácido.s aminados η o roa .1 monte tè:s boa solubilidade em água, Se forem sel.ecciooados ácidos farmacoiogicamente aceitáveis a aotividade de reabsorção o eliminação íareacocinét íca e biológica destes sais soma 1 ser.·ce não difere dos parâmetros do composto .inicia 1.
Ho entanto, o Meldonium não é sui.to estivei: quando aquecido, perde rapidaoen ee a água do cristal bidratadeo Por sua vez, a fornia anidra do: beido.nio.us è .1 ns cavei e extrernmeni.e higroscópios, de tal rores que este oospoato rapiaa.sente fica ooloridio e com us odor caraoteristicamente desagradável,
Aas mu a hi.groecopicidade e a instabilidade térmica do Meldoeram hidratado sâo desvantagem. ccer sidera vaie gee lese tinges as posalbi i. idades de preparar diferentes dosagens do fármsoo para a via orai e entorna, a partir deste composto.
Acresce ainda que o deidoo .una hidratado fica acmi sarnento hidra lado a temperaturas tio redundas como 40'; - 4S° C.. Isto significa que o armarenamento de dosagens de Meldonium contendo cristal hidratado, pede ser um problema em países com um clima quente. ocra
Uma vez que o Meldonium hidratado não e faciimante utilizado para a produção de £á rrna cot orei s em forma da dosas, tornou-" se maia um: obleotivo desta invenção, encontrar outros a a 1. s do Meldonium. que fossem f armaooiogi camente aceitáveis ausência de higrosoopioidade e/sa "ermicaments estáveis e que pudessem sex arca senados em qualquer sons climática durante ura Ion.go per rodo de tempo , 0 estado da técnica anterior mala aproximado e meidoatam rodeto, De acordo oco o estado da. técnica, este é utilizado coam.· um Ingrediente· efcativo pera a norma, irsaçáo de glândula tirôide sendo eue o iodeto 3- <2,2,2-· trrcetrlonidraslniisu) propionato á utilizado em medicina veterinária, 0 método para o tra tamento de hipot i roidrsmo em coelhos é descri to Ildldá, eficácia. de iodo to tr imetiiohid.rssírd.um propionato no caso de h i p o - a o t i r 1 d a de d: a t i rd 1 de, ve te t na ri y a, doe ceco, Rú a s ia . 20 Q D , no , 11, o . 4 6-18,
AtbSHXEVh, lodeto trimotiihydxarinm propionato em hepatite experimenta1, Reternativa, Moscovo, Rosaia, 2 DOO, no, 8, p, iá"'is descreve o efeito terapêutico h ep a t o - p r o t e c to. vo doa sal s de iooeto de 3- ;2,2,2~trimetllohidrszinium) propoclonato, que favorecem o processo de desenvolvisento da regeneração e reparação do ripado.
Outra área que utiliza os sais 3- (2,2, l-trimetilonldrariniuraj propoclonato é a agricultura, 0 método para o controlo do orescimento ca planta lupina através da pulverização das plantes com. ama soiuçáo de iode tos, cloretos, mol ibdérdo,. nitratos ou sulfatos de cobre,· amdnio, magnésio, zinco ou cobalto 3·" |2,3, 2-trimeti iohidraz iniaml propooionato para o aumento de produção de cereais é oescri to em 80378808, 0 composto do estado da técnica que mais se aproxima em relação à estrutura química é também os sais etílicos 3~ et i;.ico-2 , z-niimetilhldratiniuml propoclonato cuja forma de processamento do afoito antiarritmico a descrito na patente 4
OS 5017 61.1 (JUSTITUT ORGÀOICHESKOGO ulMTPtA AKAOIEMX NâUK P AT?í 21,01,1001 , Os saia de 3- (2-éti.lico-f,2* di.aieii.ihi.drezí,niasu propocionato sâo preparados doai. composto do a iqai laçáo através de et .ilha irdes eis etanoi absoluto numa atmosfera inorte a temperatura de ebulição do seivente durante 10 horas,· ou através da alteração do Paio anião do e 111 £ cos 3 - (2 ~ e t i 11 c * - 2,2-1 ime t i 1 h i drasinium) propoc i o n a t o lodo passado por a solução aquosa da anterior através da troes aniónics de resino nas suas formas de cloreto e Prometo réspeet1vamenfe, A Patente $7097/06791:6AtVIi 1 r: 1V AFS; VEdoEIS UPRIS) 27.02,1997, descreve uma composição o enteado y-Putyrobetaina para o tratamento de perturbações do ofrculaçáo sanguínea. Em etperi.encias comparai ivas o composto resultante rasei a que y-to e t y r o b et a i n a é s u p e r 1 c r a 3-(2,2 , 2 -1 r i ma t P i 1P .1 de a e i n i o} prop.tonato per que tem um efeito farmacêutico mars potente.
Pa maior i a dos sais da Malcoaiuap as suas propriedades tarinaooclnéticaa pratioamente aso diferem: das descritas para C MéidoníeiS, Assim sendo a u ti li taça. o destes sais para a preparação de ammpoaiçoes tarmaeêuiicas aparentamente ira o t em qualquer vontacem em comparação com o Meidonium,
Ourpraondontamonta,· verificámos reoentinamotte que os sais Mel doei um. de adgons ácidos çoi. i fcás i cos aceitáveis são uma excepçác à regra;, pois embora raci 1 mente solúveis em água f cies diferem do Meidoniosi devido ás suas propriedades f a rmaooci né t i ca sei arma cot!i námi ca s
Foi uma: descoberta espantosa uma ter que eao existe uma. teoria que explique a rarao pele qual os saia Me.ldonium, que cSo f aci imante solúve ·.a em agua, possam ter uma vei ocidade de reabsorção e ei iminaçáo que difere doe do Mel doai um>
Contudo, conseguimos descobri r de entre os sais acama referi, dos, uas saia espoei ricoa do Mel d ou i ué coe i a r ma coc i. ao t i c:a s o i a rua e o d i n â m i c a s adequadas quo permitem o a eu uso único e diário: sao estos os: >t"dCrk; gdiMHCI-bCHaCOOH onde X è o aaiáe dos ácidos quo é sei. eco lona do a partir do grupo de mcurm·· s ubs t 1 tu idos ácidos Γ umá ricos, mono"· substituídos ácidos foefdricos e ácido erótico.· 1 do oonbecirsouto geral que as bateiras doe ácidos ard.oados sao normaimente substancias rel.atioaoente estáveis, Tachem e sabido quo estes compostos sao iaoiiceste solúveis oc água o que a aotividade biológica dos seus saio, farcacoiogicamente aceitáveis, haoitua imos is sao difer doa da corno os i çáo .ίνΛΛ,ν -V. ...’. ...
Contudo, o Heidoniuti bom coco os sais eocobásicos, dibásicos e Cribâsicoa, farmacêutioarssnte aceitáveis, tím uma higroecopibidáde igual ou eupebidr ao próprio KeidonidC* Poresco ainda que muitos nao poderão ser preparados ec forma cristalina uma voa que formam Xaropes cortando quantidades de 1 q u a v a r i â ve i s..
Os sais de ácidos fortes ou traços, por exemplo, cloreto de hicrogén io, acetato, .lactato·., citrato bem como os sais de vários outros ácidos farmaceuticemente aceitáveis, alo aigr oacópicos ., Consoqusntemer:te, a utilicagáo oestes sais para a preparação do composições farmacêuticas para uso oral «lo são preferidos em relação ao Meido.nium,
Ve r 1 f:i caros 1 n e c ρ e .r. a d a me r; t e que o a saia Me ido ai un; de a 1 guns â c i do a po 1 i básicos, f arm soe u t i c ame nte a c e i. t ave i s, s a o excepcionais neste campo; ceado pratimamente não higroscôploos apesar da facilmente solúveis em água, V'err ficamos: que estes eomposcoc aã© igual meu to estáveis enquanto perBianecem a ama temperatura ambiente e a temperaturas até 5 0 * C durante longos períodos de tempo„ Obtlvomoa Igualmante um resultado semeiasnte e rnesperado ne medida em que ácido a monobésicos especa ticos tais como o ácido erótico tamoám formam um sul hrgr escoo.;,co de Mel doxri urso Todos oa sais rei vi nci içados provaras; ter ma is estabilidade termal da que o Mel dariam., ynaudo adminletrado via orai,, o beldonium. é maia faci lanaste biodiapenivei em relação a estes sais pelo qna estes sais seo morto mais adequados na preparação de várias formas de doses de fármaoos do que o Mal dou ioai que é b agros coo i co e termiaamente inata rei . Foi uma descoberta espantosa,: uma vergue não existe uma teoria de suporta que sugeria qualquer diferença entre os sais ácidos orotato ou poiibásioo de daldonium, que alias também, sáo facilmente soidveis em água, do s rest ant e s: a a i a, qu auto à s u a n igroe oop i. c 1 da de..
Om vos que uão sae hi.gxoao6pi.cos e/ou aumentam de estabilidade térmica, estes sais podem, ser facilmente .maneiados 0 sáo favorevaimente adequados para preparação de forma s solidas de admir.ictração. As suas soluções aquosas sáo mpoos: ácidas dos qua as correspondentes aos cloretos; em consequência, estes sais: são também msis adequados na produção da formas de admini stnosçào irlectável.
Os se quistos eremploe não liei tati vos oemonstrsm a p rapa raça o de saia de acorde; coo a presente intenção, LXEMPLO 1
Os soguintea métodos poden ser aplicados na preparação destes sais. Melooniun é dissolvido em égua ou ostro solvente apropriado, sendo acrescentada. ca •s quantidade equimera r de um: ácido polibesico seleecionado de um grupo de ácido tnmâricco acide fesfdrioo · ou aoido orotio o (o 33. timo è utilisado em quun t i d a de a semi. "molares) e a mistura é agitada a uma temperas ura entre 20* s 50*0 até à íomação do correspondente sei, da segunda fase tocnoiegfoa os sais Meidonium. sãof se necessário·* eeaporades até à secura, da terceira fase tecnológica, e se necessário, os sais obtidos sao recrtséalisados a partir dum solvente adequado.
LXEMtLO L
Os ditos sais podem igualmente ser preparados a partir do® sais correspondentes aos intermédios áe produção de
Meidonium,· noneadsmenie éteres metiloa Pu etilicoe de 2(2,2,2 - trimetdy1h ydrazlη1um) proei ona te o ú11 imo dos quais foi aquecido com o ao ido correspondente em. solução aquosa ai cedi i ca e sul, seques te tratamento, esc: o a ma a to, e purificação sendo erecutada por analogia com o primeiro método de preparação v LXEMtuf) 3 Método para a piepsrapld de sal a partir moldou ium. desidratado, Meideoiu·® e e correspondente ácido são 8
dissolvidos o uni pequena quantidade de água a 40a - 50 aC sempre agitando. A soiuçao resultante é evaporada em vácuo a 40a ····· 50&C. dão acrescentadas â cassa forcada (que ê predoiid-nantemente um rarope viscoso) acetona ou acetonitriie e a cintura é cisada.. A cassa cristalina precipi tada é ci aturada en; acetona ou acetonitriie durante ai.garras noras, filtrada,· lavada coo acetona ou acetonitriie e soca em vácuo â temperatura ambiente, uca amostra rb.groscôpica foi testada por uca determinação de teor de H<> antes do teste e 24 horas denota de mentida a ama sumi da cie de 1G0I {mantida no recipiente rachado por cima de água). destas condições., o deidoniam absorve lOi de agua {quanto ao aumento da cassa) durante 24 horas. 0 conteúdo de água foi calculado por titulação através do método de Fischer; no caso de to reação do zarope o conteúdo da âçua é calculado em função do aumento da massa. A Invenção reivindicada, e ilustrada,, mas não irei rada,, aos seguintes ezemplos da sais obtidos pelo método referido supra v EãtMFAO 4
Oro·tato de Heidonium {1: 1) . {Cif A Ai·?·M R C ΜC M -CôOH
0' 'o .2,3, 2 11. - 214 5 €, ' Η espectro 8ΜΒ (D20}: S, p.psv; 2.36 (210 t, CH2COO'-} ; 3,22 í2H, t, 0623} ; 3,35 (910: p MedEi) / 6,18; (l!0Of - CS~;,
Incos credo,· %; C 43,78; 116,01; 318, 48, Calcei é dtp lu C 43,71; 8 6,00; 1418, 531 0 conteúdo 10G na amostra ora iniciaimante 0,39181; durante 24 hotaa a uma humidade de 1003 permanece inalterado, EXEMPLO 8
Cosia to de Meldenium. (1:1} . CH0 ;;tmHHCB0}H01OOK
0— p„—0U
8,3, 198-180 C . 1H eepcctto 33RíD29) .> «, epau 2,60 (210 tCE 2300}; 3 ,31 t2H, tf 3823}; 3,38 (00 s . He35d } , Encontr ado, %; 0 29,64; H 7,05; 8 11,33 oateclada, %: C 29,51; d 7192; 3 11,47, G conteúdo 100 ta emost ta era 1 rm cu. ai mente 0.01821; durante 24 η o tas a uma humidade de 100% permanece inalterado, EXEMPLO 6
Fumarato de Meidonium. (1:1) , (CH0 ;2tvPHCH.;tM0COOH (£!!, t, CH2 ? ; 3.,2 9
Ρ,Μ, 14 0-142 C, espectro MMR 6,· opm; 2,52 Ç2n, t, CHS'.); 3,35 ;%H, sfMe3Mtt ; 6,72 >2B, s, - CH-CH-K
Pr.;cor;trado, 2: C 43, 46; R t, 34; H 10,22, Gdlculado, % :: C 4 3.30; H 0.02; H 10,08, 0 conteúdo i-bO o a amostra ora iníciaimeate 0.10%; durante: 24 horas a ursa humidade de 1001 berm aneca ina11 e rado > E. presente Invenção d relacionada cambem com as formulações farmacêuticas gae contêm ceio menos om dos saio de Meldonium de ser roo aqui corso cxc.rp lentes sólidos ou .líquidos como farmacêotleoa acoivos e farmacêuticos aceitáveis utilizados na produção da forma de dosagem do farmaco, Formulações solidas adequadaa para produzir as formes de dosagem de int redação ora 1. assim como os xaropes e as soluções que contêm, os: sara reivindicados sendo preferível os excipientes.
Ho caso em gue a substância aotiva-sí êÇsão) inseridas nos comprimidos, tablete, pílulas, granulados, põe ou capsulas, devem conter um sal de Meldonium a partir de 0,5 a Sgrt por comprimido, pi lo ia, cápsula uma porção de pó ou granulados.
Os seguintes exemplos não-limitadores ilustram a formulação farmacêutica doe aais para a formulação solida. BXEMFbO 7
Formulação para fabrico doa comprimidos; oOOmg de sal. de Meldonium de acordo com. s presente invenção
Emito 2Ong laico 10mg
Clt"· e sta a r a to 1:¾¾
Total 531 mg
Os seguintes exemplos náo-limit adores ilustram o mu composição adequada para a produção <id cápsulas corno sugue EXEMPLO « ãOOmg de sal de lis Idos iam de acordo com a presente invenção
Amido temq
Talco 2 5mg C 1 > ··· os te a r a t o Imq
Total 502mq deste caso se s acti ua í s · for introduxida por Injecççes ou oralmen ce por melo do gotas,, xarope ou bebidaa formulação farmacêutica cevará conter um sal de beidonium do acordo com esta invençáo num coeficiente de 0,5 a 00%: em peso e um sei vente farmacêutico aciaisslvclf e,g, áqua destilada^ um 1 sotoci c o ,· g 1 u cc s e ou uma, se 1 uo ao t amo ao ou a mistura delas„
Os segninfes exemplos nâo-iimitadoras ilustram a formulação 1armacêutroa do sais para administração injeotároi e/ou administx ação ocai s EXEMPLO i T o rmn i a çs o pe t a i η 1 e ação; dOOmq sal de Me1donium da acordo com a presente invenção Sml de agua para inlecçao EXtHPLO 10
Oma Fnroulação de oarope; 25,00 ;p dal da XeldoniOm da acordo com d predeuta invençâo 0 - 20-0 , OOg do do z .1 i -p-hidroxibencoato; ó , 01 - 0 , .1 q Prooi 1 - ρ·~ h yd o nyfceo s o a t e
Propilo η o g 11 c c;I 6 > .LO - 8,30o SorPit 120,00 -15 0 50 g G1 i c e t i. a a -10,00: » 15,0 Oq Ág a a par 1 f .1 cada 10 δ ml Total 200ml do ca a o de apl .LcagOc trarvedérmica do activo{sif o seu conteúdo es> cremo; gel, solução,· pomada ou espuma deverá ter u , o-40 % por peso.
Os seguintes exemples não···! i mitadores .1 lustram a ioroulaçao raroacout loa de caia para a dou ro. atração trsnsdérmica (locai/topico)í EXE d Pi.: O 11 Formulação de gel: 10.,001 de aal de Xeidonium da acordo com a presente invenção
An1 ao glicoliate de sodio 4,00 Tipo C
Froplieno gliccd. 2 ,-00 &: 1do f uma r1o o 0,10
Agua pu r i Picada. 8 2,40 irmhmhhmhmhmmmmmmmmmmnhmhi ileste caso o Pai e oúmiMstrado ai a teclai e o seu conteúdo no ou pos.lt orlo ou ml oro---clister conta por 0,5 a 40% por poso.
List-oa, 21 cia 5.0 r. 11 ou 2008 14

Claims (5)

  1. FEIVIHDICAÇOES 1. Sais de Meldoni um tem a fórmula. geral. : X- (1¾ I sdí-MHCH.íCHíCOOH Er qee X é um eniao seieocionado do grupo composto por fosíato oihidrcgenado , fus:arato hidrogenado e aís anião oro:: ato. C··.; dm sai de acordo com a reivindicação 1 que o fosfato meId o;rium clhi orogonado, 5, dm sal. de acordo com a reivindicação 1 que ê fume rato roldonaao hidrogeoado, s * um sal do acordo com a re.rriocaoaçao 1 que ê oxotato melcon1um,
  2. 5, Processo para produção de saia do mo 1 doni us: de acordo com aa reivindicações 1 a i cujo processo inclui; ia) Dissolução do asm forma conhecida per so meidomium que tem a formula 1-(2,2, 2-trimetiI nydrariniam) propionafo em água ou qualquer outro solvente apropriado; (Ο) Adi cronat ama quantidade egnimolar de um ácido poilbásico selecionado de em. grupo contendo ácido fomâricO; ácido fosfórico e ácido erótico; (o) Agitar a eis tara a ursa temperarvra de entre 2 0 a ãϋ€ até o sai correspondente asr forcado; e svaporar o sal caldo niura formado em dl; até secar,· se necessárlo, e como Opel o voltar a oristuiiaar a partir de um aolvente adequado, a, Cempoaiçae farmacêufiea cocpreendende ao doe aaie da a rolvlndicaçdee 1 a 4: cooo ingrediente actrvo, cuja cosgosrçào sa das tina á ad.mini s r raçao oral ou aubl mg eui a é na forca de compor incides, com cu a em revestimento,· cápsulas v pasta ,.· draeeias; g ranai.adoa, ço ou aol uçácv g.;e contem 0,01. a* 0,0 g de ingrediente a otite em, cada de a a de corso ri mitos, cápsulas, drageiaa, granulados ou pó, ou: na; forma de 0,1 -d 01 em geso per seluçlc ou xa rope para: a admini a tr ação or al ,
  3. 7, Clmposrçáo farmacêutica de acorde com. a rervindicaçáo 6; em que o veicule farmacéatieamente aceitável é sei. aciona d o de dm grupo composto per am. eu maia dos seguintes membros; ácido esteárico e seus sai s; lactose; glucose, sacarose, am.f do < ta ice,, aseito vegetal y gl icei poliev.1leno; celulosa microcristaliria, seres;.! arornetirantes, agentes de aroma,, colorastes, álcool etXIroo e água. 8 v Composição farmacéat ica compraenden.de um dos sais das oaçôe; e come ingrediente acurvo, cuia ·> composição se destina a administraçao parentéri.ca e na fôrma da solução para injecçao e cuja composição contêm de ode 0 ia a 4 0% em poso dá ingrediente activo um soi vente 1 armasenti caren ce aceitável> §, Composição farmecêutlca de acordo com a ráivindieaçáo s, em que o sol verme f axmaceuficamênte aceitável ê aeleci onado de um grupo contendo um ou maia doe seguintes membroa:: água deat i 1 ada, solução ísofcònica, aolução tempão e soluçáo de glucose*
  4. 10, Compoa l çno farmacêutica Incluindo um- dos cais das reivindicações 1 a 4 com© ingrediente activo e cujo objecto da corapoaiçáo é pala a admi.ni st raçáo tranabirbânea a ar do na forma do pomada, o reme , dal,· sol ação ou emplastro, cuja composição contem desde 0>u a 401 em peso de ingrediente activo e um portador farmacêutico aceitável* 11 * Composição farmacêutica de acordo cort a rélví.udioaçâo 10 em que o portador farmacêutico aceitável è selecionado do grupo contendo um ou ma is oos seguintea meobres: água, poiietiieno glicose 400, 1 500 e 4000., óleos vegetais, gcrduras, g 1 ioe:·:ina, conservantes, emuis lonantes, estafciiiea,dores, material de polímero poroso, Olmet11sulfbni.do, álcool e água. iroComposição farmacêutica incluindo um dos sais de qualquer das reivindicações 1 a 4 como ingrediente activo e cago objecto da composição ê pera a administração reatai sendo na forma, da supositórios ou micro-ciiste.r cuja cosmosloao contêm desde 0.5 a 451 en peso do· mgsedieoto· activo e um portador ratmaeêutioo aceitável ,
  5. 13.. Coeiposiçac farmacêutica de acordo com a reivindicação 12, em que o portador fermacêatieo aceateve 1 é se 1 acionado do grupo conteúdo st o o as is dos seguin css membros: água, poi 1 et 1 leno glicose -100, 1500 e 4 005, óleos vegetais, g e r d u ra s, g11cetloa, conserván tes, smn1o1ona n tes, e estabi i1ssdoros, 14,0 uso do sal de meldonrum de qualquer cia a rei vmdcoações 1 a 4 para o fabrico da composição fanaaoêutica para administração uma ves ao dia. Lisboa, 21 de 1,0r 1 i de 2058
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