RU2458690C1 - Производное 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата - 5-бромникотинат 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионат калия, обладающее противоишемической активностью - Google Patents
Производное 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата - 5-бромникотинат 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионат калия, обладающее противоишемической активностью Download PDFInfo
- Publication number
- RU2458690C1 RU2458690C1 RU2011121912/15A RU2011121912A RU2458690C1 RU 2458690 C1 RU2458690 C1 RU 2458690C1 RU 2011121912/15 A RU2011121912/15 A RU 2011121912/15A RU 2011121912 A RU2011121912 A RU 2011121912A RU 2458690 C1 RU2458690 C1 RU 2458690C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- trimethylhydrazinium
- propionate
- bromnicotinate
- mildronate
- potassium
- Prior art date
Links
- ADCLTLQMVAEBLB-UHFFFAOYSA-N Cc1cc(Br)cnc1 Chemical compound Cc1cc(Br)cnc1 ADCLTLQMVAEBLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области фармацевтики и медицины, конкретно к новому химическому соединению, производному 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата - бромникотинату 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата калия, (СН3)3N+НСН2СН2СООКRСОО-
где
Description
Изобретение относится к области медицины, конкретно к новым химическим соединениям, производным 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата, обладающим противоишемической активностью.
Известна фармацевтическая композиция, содержащая 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионат, Д-глюкуроновую кислоту, изотонический раствор для стимуляции гемопоэза (RU №2033152, публ. 20.04.1995).
Известна комбинация, в состав которой входят пероральные сахароснижающие препараты, ингибиторы АПФ, антиоксиданты и 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионат, позволяющая снижать выраженность симптомов периневральной ишемии (RU №2402325, публ. 27.10.2010).
Предложенные фармацевтические композиции, представляют собой комбинацию, включающую два или несколько соединений с 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионатом, действующих однонаправлено, для повышения эффективности при лечении заболевания. Но использование нескольких компонентов в лечении увеличивает возможность проявления побочных эффектов отдельно взятого препарата, неудобство использования для больного и вероятность возникновения непредсказуемого эффекта при взаимодействии.
Известно использование фармацевтических композиций, содержащих 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата дигидрат (милдронат) и соль и/или соли янтарной кислоты, в твердой и/или жидкой форме, используемые в качестве противоишемического, антигипоксического, антиоксидантного при использовании в острой и подострой стадии различных гипоксических состояний, в частности у больных острым инфарктом миокарда и сердечной недостаточностью (RU №2005125660, публ. 20.02.2007).
Милдронат [3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата дигидрат] синтетический аналог γ-бутиробетаина (ГББ) является конкурентным ингибитором гамма-бутиробетаингидроксилазы. В основе действия препарата лежит уменьшение концентрации свободного карнитина и снижение карнитинозависимого окисления жирных кислот. С одной стороны, милдронат вызывает ограничение транспорта в клетки активированных форм жирных кислот, с другой - задерживает их внутриклеточное накопление. Подобные изменения метаболических процессов приводят к предотвращению повреждения клеток при сохранении возможности транспорта АТФ из митохондрий в места его потребления и активизации гликолиза, при котором для производства энергии используется химически связанный кислород. Таким образом, милдронат обеспечивает защиту клеток в условиях ишемии (Недовишин А.О., Кутузова А.Э., Перепеч Н.Б. Применение милдроната в комплексной терапии сердечной недостаточности. Клиническая медицина. 1999. Т.77. №3. С.41-43).
Стабилизация липопротеидных компонентов к перекисному окислению липидов (ПОЛ) под влиянием милдроната, проявившаяся уменьшением окисляемости липопротеидов за счет увеличения их антиоксидантного статуса, может быть объяснена наличием антиоксидантных свойств у этого препарата. Но сам милдронат, не обладающий свойствами антиоксиданта, повышает в организме концентрацию ГББ, так как под влиянием милдроната он медленнее окисляется до карнитина. В свою очередь ГББ способен индуцировать образование оксида азота (NO), который действует как один из наиболее эффективных природных агентов, связывающих свободные радикалы в организме, что обусловливает эффекты милдроната.
Вместе с тем эффективность милдроната не достаточна. Принимая в расчет, важность изменений антиоксидантного статуса как одного из важнейших путей реализации повышения противоишемической активности необходимо повышение антиоксидантного действия препарата за счет введения дополнительной антиоксидантной группы.
Задачей изобретения является создание нового производного 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата, обладающего более выраженной противоишемической активностью с наиболее выраженными антиоксидантными свойствами.
Поставленная задача достигается тем, что создается новое производное 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата, полученное путем взаимодействием 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата с гидроокисью калия и 5-бромникотиновой кислоты в присутствии растворителя при нагревании.
где 
Модификация 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата - 5-бромникотинат 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата калия - является новым химическим соединением и проявляет наиболее ярко выраженное противоишемическое и антиоксидантное действия перед препаратом сравнения милдронатом за счет введения новой функциональной группы
Указанные свойства позволяют предполагать возможность более широкого использования нового соединения в медицине для профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний.
Предлагаемое соединение в патентной и научно-технической литературе не описано.
Пример получения 5-бромникотинат 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата калия
К раствору 1,46 г (0,024 моля) калия гидроокиси в 40 мл 2-пропанола при 30-32°С и перемешивании добавляют 3,5 г (0,024 моля) 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата и выдерживают 20-25 минут. В полученный раствор загружают 4,85 г (0,024 моля) 5-бромникотиновой кислоты. Получают 8,18 г (выход 79,3%), мелкокристаллический, гигроскопичный продукт, Тразлож 210-212°С.
Найдено, %: С - 33,92; Н - 5,37; N - 10,23; Br - 18,09; C12H17N3O4K1Br1•2,5 H2O.
Вычислено, %: С - 33,42; Н - 5,34; N - 9,74; Br - 18,54.
ИК-спектр, см-1: 3472, 3360, 2968, 1628, 1588, 1556, 1488, 1384, 1320, 762, 688.
Фармакологические свойства заявленного соединения
Изучение выживаемости ишемизированного миокарда проводят на лабораторных кроликах массой 2-2,5 кг. Инфаркт миокарда воспроизводится на наркотизированных животных (хлоралгидрат 300 мг/кг), находящихся на управляемом дыхании, путем перевязки нисходящей ветви левой коронарной артерии на уровне нижнего края ушка левого предсердия, с последующей регистрацией ЭКГ во II стандартном отведении в течение 20 минут. За 30 мин до перевязки коронарной артерии производилось введение в маргинальную вену уха кролика испытуемого соединения, растворенного в стерильном физиологическом растворе, или эталонного препарата (милдронат в дозе 90 мг/кг). Через 30 минут после коронарной окклюзии происходило снятие лигатуры и осуществлялась реперфузия миокарда в течение 90 мин. После чего осуществлялся забор крови из правого желудочка в одноразовую вакуумную пробирку с антикоагулянтом для определения специфического маркера сердечной мышцы Troponin I (TnI). Уровень тропонина определяли на иммунофлуоресцентном приборе Triage MeterPro (Biosite, США). Оценку площади некротизированного миокарда осуществляют после окончания полуторачасовой реперфузии. Поперечные срезы миокарда производят через каждые 0,8 см, начиная с уровня 0,8 см ниже места наложенной лигатуры. Срезы миокарда помещают в емкость, содержащую фосфатный буфер (рН 7,4) и 1 мг/мл трифенилтетразолия хлорид для образования красного формазана. Подсчет площадей интактного и некротизированного миокарда левого желудочка производят на каждом из четырех срезов с помощью попиксельного анализа в программе Adobe Photoshop 9.0.
При статистической обработке данных рассчитывается среднее значение, величина стандартного отклонения. Различия считаются достоверными при p<0,05.
ПРИМЕР КОНКРЕТНОГО ВЫПОЛНЕНИЯ
Изучение выживаемости ишемизированного миокарда проводят на лабораторных кроликах массой 2-2,5 кг. Инфаркт миокарда воспроизводится на наркотизированных животных (хлоралгидрат 300 мг/кг), находящихся на управляемом дыхании, путем перевязки нисходящей ветви левой коронарной артерии на уровне нижнего края ушка левого предсердия, с последующей регистрацией ЭКГ во II стандартном отведении в течение 20 минут. За 30 мин до перевязки коронарной артерии производилось введение в маргинальную вену уха кролика испытуемого соединения, растворенного в стерильном физиологическом растворе, или эталонного препарата (Милдронат в дозе 90 мг/кг). Через 30 минут после коронарной окклюзии происходило снятие лигатуры и осуществлялась реперфузия миокарда в течение 90 мин. После чего осуществлялся забор крови из правого желудочка в одноразовую вакуумную пробирку с антикоагулянтом для определения специфического маркера сердечной мышцы Troponin I (TnI). Уровень тропонина определяли на иммунофлуоресцентном приборе Triage MeterPro (Biosite, США). Оценку площади некротизированного миокарда осуществляют после окончания полуторачасовой реперфузии. Поперечные срезы миокарда производят через каждые 0,8 см, начиная с уровня 0,8 см ниже места наложенной лигатуры. Срезы миокарда помещают в емкость, содержащую фосфатный буфер (рН 7,4) и 1 мг/мл трифенилтетразолия хлорид для образования красного формазана. Подсчет площадей интактного и некротизированного миокарда левого желудочка производят на каждом из четырех срезов с помощью попиксельного анализа в программе Adobe Photoshop 9.0.
Наложение лигатуры на нисходящую ветвь левой коронарной артерии у кролика в контрольной группе животных приводило к развитию некроза миокарда, размер которого составил 27,3±1,2% от всего миокарда. Соответственно размер интактного миокарда составил 72,7±1,2% (таблица). При добавлении перед моделированием коронарооклюзии милдроната в дозе 90 мг/кг приводило к снижению размера некроза до 20,2±1,0. А введение производного 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата - (5-бромникотинат 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионат калия) - в дозе 237 мг/кг (расчет по молекулярной массе от милдроната) перед моделированием коронарооклюзионного инфаркта миокарда привело к достоверному уменьшению площади некротизированного миокарда до 16,0±0,8∗, а следовательно, к значительному увеличению выживаемости ишемизированного миокарда по сравнению с контролем и препаратом милдронат.
Результаты исследования действия производного 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата - 5-бромникотинат 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионат калия, обладающего противоишемической активностью, приведены в таблице.
| Показатели выживаемости миокарда через 30 минут после моделирования коронароокклюзионного инфаркта миокарда (M±m) | |||
| Группа | % некроза | % интактного миокарда | Уровень тропонина I |
| модель коронароокклюзионного инфаркта миокарда (контрольная) | 27,3±1,2 | 72,7±1,2 | 16,26±1,9 |
| модель коронароокклюзионного инфаркта миокарда+милдронат | 20,2±1,0∗ | 79,8±0,5 | 12,2±1,1∗ |
| модель коронароокклюзионного инфаркта миокарда+5-бромникотинат триметилгидразиния пропионат калия | 16,0±0,8∗ | 84,0±1,2 | 7,7±1,5∗ |
| Примечание: ∗ - р≤0,05 при сравнении с контрольной группой | |||
Таким образом, полученные результаты позволяют констатировать улучшение показателей выживаемости ишемизированных тканей при введении модификации 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата - 5-бромникотинат 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата калия, обладающего наиболее выраженной противоишемической активностью с антиоксидантными свойствами.
Claims (1)
- Производное 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата - 5-бромникотинат 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионат калия, (СН3)3N+НСН2СН2СООКRСОО-,
где, обладающее противоишемической активностью.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2011121912/15A RU2458690C1 (ru) | 2011-05-31 | 2011-05-31 | Производное 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата - 5-бромникотинат 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионат калия, обладающее противоишемической активностью |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2011121912/15A RU2458690C1 (ru) | 2011-05-31 | 2011-05-31 | Производное 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата - 5-бромникотинат 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионат калия, обладающее противоишемической активностью |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2458690C1 true RU2458690C1 (ru) | 2012-08-20 |
Family
ID=46936531
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2011121912/15A RU2458690C1 (ru) | 2011-05-31 | 2011-05-31 | Производное 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата - 5-бромникотинат 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионат калия, обладающее противоишемической активностью |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2458690C1 (ru) |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU1664323A1 (ru) * | 1984-05-29 | 1991-07-23 | Институт Органического Синтеза Ан Латвсср | Кардиопротекторное средство "Милдронат |
| SU1680693A1 (ru) * | 1987-03-25 | 1991-09-30 | Институт Органического Синтеза Ан Латвсср | Этил-3-(2,2-диметил-2-этилгидразиний)пропионат иодистый, про вл ющий антиаритмическую активность |
| SU1464319A1 (ru) * | 1986-04-02 | 2002-11-20 | Институт Органического Синтеза Ан Латвсср | Коронароактивное антиишемическое средство |
| RU2005125660A (ru) * | 2005-08-05 | 2007-02-20 | Денис В чеславович Лисицын (RU) | Фармацевтическая композиция 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата дигидрат (милдронат) и солей янтарной кислоты |
| EA009083B1 (ru) * | 2003-08-04 | 2007-10-26 | Акционерное Общество "Гриндекс" | Соли мелдония, способ их получения и фармацевтические композиции на их основе |
-
2011
- 2011-05-31 RU RU2011121912/15A patent/RU2458690C1/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU1664323A1 (ru) * | 1984-05-29 | 1991-07-23 | Институт Органического Синтеза Ан Латвсср | Кардиопротекторное средство "Милдронат |
| SU1464319A1 (ru) * | 1986-04-02 | 2002-11-20 | Институт Органического Синтеза Ан Латвсср | Коронароактивное антиишемическое средство |
| SU1680693A1 (ru) * | 1987-03-25 | 1991-09-30 | Институт Органического Синтеза Ан Латвсср | Этил-3-(2,2-диметил-2-этилгидразиний)пропионат иодистый, про вл ющий антиаритмическую активность |
| EA009083B1 (ru) * | 2003-08-04 | 2007-10-26 | Акционерное Общество "Гриндекс" | Соли мелдония, способ их получения и фармацевтические композиции на их основе |
| RU2005125660A (ru) * | 2005-08-05 | 2007-02-20 | Денис В чеславович Лисицын (RU) | Фармацевтическая композиция 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата дигидрат (милдронат) и солей янтарной кислоты |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6311038B2 (ja) | 治療指数の改善されたニトロキシル供与体 | |
| JP2018048178A (ja) | オキサビシクロヘプタン類、および再灌流障害の治療のためのオキサビシクロヘプタン類 | |
| BRPI0917661B1 (pt) | produto, composição farmacêutica e uso da combinação de macitentan com um composto que é dotado de propriedades agonistas do receptor de prostaciclina | |
| JP6502507B2 (ja) | スルホンアミド系医薬組成物の調製方法 | |
| US20220395491A1 (en) | Uses of complex of angiotensin ii receptor antagonist metabolite and nep inhibitor in treating heart failure | |
| JPH08500330A (ja) | ３−ジアルキルアミノエトキシベンゾイル−ベンゾフランを含有する非経口溶液 | |
| RU2458690C1 (ru) | Производное 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата - 5-бромникотинат 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионат калия, обладающее противоишемической активностью | |
| RU2458054C1 (ru) | Производное 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата - никотинат 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионат калия, обладающее противоишемической активностью | |
| RU2457202C1 (ru) | Производное 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата - 5- гидрокисиникотинат 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионат калия, обладающее противоишемической активностью | |
| RU2457198C1 (ru) | Производное 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата - глицинат 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионат калия, обладающее противоишемической активностью | |
| KR20210072013A (ko) | 비후성 심근증 치료용 약학 조성물 | |
| WO2012147902A1 (ja) | 抗不整脈剤、心房細動抑制剤、持続性心房細動モデル及びその製造方法、並びに、心房細動抑制剤のスクリーニング方法 | |
| RU2578412C1 (ru) | Фармацевтическая композиция для лечения астении и/или синдрома хронической усталости | |
| EP3906969A1 (en) | Antihypertensive polyol compound and derivative thereof | |
| RU2677856C2 (ru) | Фармацевтическая композиция для лечения хронических обструктивных заболеваний легких | |
| JP2019142815A (ja) | 心不全改善剤 | |
| JP5615868B2 (ja) | 持続性心房細動モデル及びその製造方法、並びに、心房細動抑制剤のスクリーニング方法 | |
| RU2392939C1 (ru) | Способ профилактики нарушений ритма сердца при коронарном шунтировании | |
| JP2005068107A (ja) | 塩酸ランジオロールを含有する頻脈性不整脈の治療剤 | |
| JP2016166148A (ja) | 虚血性疾患治療薬 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20140601 |
|
| PD4A | Correction of name of patent owner | ||
| NF4A | Reinstatement of patent |
Effective date: 20170419 |
|
| QB4A | Licence on use of patent |
Free format text: LICENCE FORMERLY AGREED ON 20180201 Effective date: 20180201 |
|
| QB4A | Licence on use of patent |
Free format text: LICENCE FORMERLY AGREED ON 20190605 Effective date: 20190605 |
|
| QB4A | Licence on use of patent |
Free format text: SUB-LICENCE FORMERLY AGREED ON 20190619 Effective date: 20190619 |
|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20200601 |