RU2458054C1 - Производное 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата - никотинат 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионат калия, обладающее противоишемической активностью - Google Patents
Производное 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата - никотинат 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионат калия, обладающее противоишемической активностью Download PDFInfo
- Publication number
- RU2458054C1 RU2458054C1 RU2011121910/04A RU2011121910A RU2458054C1 RU 2458054 C1 RU2458054 C1 RU 2458054C1 RU 2011121910/04 A RU2011121910/04 A RU 2011121910/04A RU 2011121910 A RU2011121910 A RU 2011121910A RU 2458054 C1 RU2458054 C1 RU 2458054C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- trimethylhydrazinium
- propionate
- nicotinate
- potassium
- mildronate
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области медицины, конкретно - к новому химическому соединению, производное 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата - никотинат 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионат калия, (CH3)3N+NHCH2CH2COOKRCOO-, где
Description
Изобретение относится к области медицины, конкретно - к новым химическим соединениям, производным 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата, обладающим противоишемической активностью.
Известна фармацевтическая композиция, содержащая 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионат, Д-глюкуроновую кислоту, изотонический раствор для стимуляции гемопоэза (RU №2033152, публ. 20.04.1995).
Известна комбинация, в состав которой входят пероральные сахароснижающие препараты, ингибиторы АПФ, антиоксиданты и 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионат, позволяющая снижать выраженность симптомов периневральной ишемии (RU №2402325, публ. 27.10.2010).
Предложенные фармацевтические композиции представляют собой комбинацию, включающую два или несколько соединений с 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионатом, действующих однонаправлено, для повышения эффективности при лечении заболевания. Но использование нескольких компонентов в лечении увеличивает возможность проявления побочных эффектов отдельно взятого препарата, неудобство использования для больного и вероятность возникновения непредсказуемого эффекта при взаимодействии.
Известно использование фармацевтических композиций, содержащих 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата дигидрат (милдронат) и соль и/или соли янтарной кислоты, в твердой и/или жидкой форме, используемые в качестве противоишемического, антигипоксического, антиоксидантного при использовании в острой и подострой стадии различных гипоксических состояний, в частности у больных острым инфарктом миокарда и сердечной недостаточностью (RU №2005125660, публ. 20.02.2007).
Милдронат [3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата дигидрат] синтетический аналог γ-бутиробетаина (ГББ) является конкурентным ингибитором гамма-бутиробетаингидроксилазы. В основе действия препарата лежит уменьшение концентрации свободного карнитина и снижение карнитинозависимого окисления жирных кислот. С одной стороны, милдронат вызывает ограничение транспорта в клетки активированных форм жирных кислот, с другой - задерживает их внутриклеточное накопление. Подобные изменения метаболических процессов приводят к предотвращению повреждения клеток при сохранении возможности транспорта АТФ из митохондрий в места его потребления и активизации гликолиза, при котором для производства энергии используется химически связанный кислород. Таким образом, милдронат обеспечивает защиту клеток в условиях ишемии (Недовишин А.О., Кутузова А.Э., Перепеч Н.Б. Применение милдроната в комплексной терапии сердечной недостаточности. Клиническая медицина. 1999. Т.77. №3. С.41-43).
Стабилизация липопротеидных компонентов к перекисному окислению липидов (ПОЛ) под влиянием милдроната, проявившаяся уменьшением окисляемости липопротеидов за счет увеличения их антиоксидантного статуса, может быть объяснена наличием антиоксидантных свойств у этого препарата. Но сам милдронат, не обладающий свойствами антиоксиданта, повышает в организме концентрацию ГББ, так как под влиянием милдроната он медленнее окисляется до карнитина. В свою очередь, ГББ способен индуцировать образование оксида азота (NO), который действует как один из наиболее эффективных природных агентов, связывающих свободные радикалы в организме, что обусловливает эффекты милдроната.
Вместе с тем, эффективность милдроната недостаточна. Принимая в расчет важность изменений антиоксидантного статуса как одного из важнейших путей реализации повышения противоишемической активности, необходимо повышение антиоксидантного действия препарата за счет введения дополнительной антиоксидантной группы.
Задачей изобретения является создание нового производного 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата, обладающего более выраженной противишемической активностью с наиболее выраженными антиоксидантными свойствами.
Поставленная задача достигается тем, что создается новое производное 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата, полученное путем взаимодействием 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата с гидроокисью калия и никотиновой кислоты в присутствии растворителя при нагревании.
Модификация 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата - никотинат 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата калия - является новым химическим соединением и проявляет наиболее ярко выраженное противоишемическое и антиоксидантное действия перед препаратом сравнения милдронат, за счет введения новой функциональной группы (никотината), что позволило усилить антиоксидантное свойство нового химического соединения, тем самым обеспечить повышение противоишемического эффекта. Указанные свойства позволяют предполагать возможность более широкого использования нового соединения в медицине для профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний.
Предлагаемое соединение в патентной и научно-технической литературе не описано.
Пример получения никотинат 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата калия.
К раствору 1,46 г (0,024 моля) калия гидроокиси в 40 мл 2-пропанола при 30-32°С и перемешивании добавляют 3,5 г (0,024 моля) 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата и выдерживают 20-25 минут. В полученный раствор загружают 2,95 г (0,024 моля) никотиновой кислоты. Получают 5,84 г (выход 91,8%), мелкокристаллический, гигроскопичный продукт, Тразлож 218-220°С.
Найдено, %: С - 43,41; Н - 5,96; N - 12,69; C12H18tN3O4K1·1,5H2O;
Вычислено, %: С - 43,11; Н - 6,29; N - 12,57.
ИК-спектр, см-1: 3432, 3392, 2972, 1596, 1552, 1480, 1400, 1324, 762, 704
Фармакологические свойства заявленного соединения.
Изучение выживаемости ишемизированного миокарда проводят на лабораторных кроликах массой 2-2,5 кг. Инфаркт миокарда воспроизводится на наркотизированных животных (хлоралгидрат 300 мг/кг), находящихся на управляемом дыхании, путем перевязки нисходящей ветви левой коронарной артерии на уровне нижнего края ушка левого предсердия, с последующей регистрацией ЭКГ во II стандартном отведении в течение 20 минут. За 30 мин до перевязки коронарной артерии производилось введение в маргинальную вену уха кролика испытуемого соединения, растворенного в стерильном физиологическом растворе, или эталонного препарата (милдронат в дозе 90 мг/кг). Через 30 минут после коронарной окклюзии происходило снятие лигатуры и осуществлялась реперфузия миокарда в течение 90 мин. После чего осуществлялся забор крови из правого желудочка в одноразовую вакуумную пробирку с антикоагулянтом для определения специфического маркера сердечной мышцы Troponin I (TnI). Уровень тропонина определяли на иммунофлуоресцентном приборе Triage MeterPro (Biosite, США). Оценку площади некротизированного миокарда осуществляют после окончания полуторачасовой реперфузии. Поперечные срезы миокарда производят через каждые 0,8 см, начиная с уровня 0,8 см ниже места наложенной лигатуры. Срезы миокарда помещают в емкость, содержащую фосфатный буфер (рН 7,4) и 1 мг/мл трифенилтетразолия хлорид для образования красного формазана. Подсчет площадей интактного и некротизированного миокарда левого желудочка производят на каждом из четырех срезов с помощью попиксельного анализа в программе Adobe Photoshop 9.0.
При статистической обработке данных рассчитывается среднее значение, величина стандартного отклонения. Различия считаются достоверными при p<0,05.
ПРИМЕР КОНКРЕТНОГО ВЫПОЛНЕНИЯ.
Изучение выживаемости ишемизированного миокарда проводят на лабораторных кроликах массой 2-2,5 кг. Инфаркт миокарда воспроизводится на наркотизированных животных (хлоралгидрат 300 мг/кг), находящихся на управляемом дыхании, путем перевязки нисходящей ветви левой коронарной артерии на уровне нижнего края ушка левого предсердия, с последующей регистрацией ЭКГ во II стандартном отведении в течение 20 минут. За 30 мин до перевязки коронарной артерии производилось введение в маргинальную вену уха кролика испытуемого соединения, растворенного в стерильном физиологическом растворе или эталонного препарата (Милдронат в дозе 90 мг/кг). Через 30 минут после коронарной окклюзии происходило снятие лигатуры и осуществлялась реперфузия миокарда в течение 90 мин. После чего осуществлялся забор крови из правого желудочка в одноразовую вакуумную пробирку с антикоагулянтом для определения специфического маркера сердечной мышцы Troponm I (TnI). Уровень тропонина определяли на иммунофлуоресцентном приборе Triage MeterPro (Biosite, США). Оценку площади некротизированного миокарда осуществляют после окончания полуторачасовой реперфузии. Поперечные срезы миокарда производят через каждые 0,8 см, начиная с уровня 0,8 см ниже места наложенной лигатуры. Срезы миокарда помещают в емкость, содержащую фосфатный буфер (рН 7,4) и 1 мг/мл трифенилтетразолия хлорид для образования красного формазана. Подсчет площадей интактного и некротизированного миокарда левого желудочка производят на каждом из четырех срезов с помощью попиксельного анализа в программе Adobe Photoshop 9.0.
Наложение лигатуры на нисходящую ветвь левой коронарной артерии у кролика в контрольной группе животных приводило к развитию некроза миокарда, размер которого составил 27,3±1,2% от всего миокарда. Соответственно размер интактного миокарда составил 72,7±1,2% (таблица 1). Добавление перед моделированием коронарооклюзии милдроната в дозе 90 мг/кг приводило к снижению размера некроза до 20,2±1,0. А введение производного 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата никотинат 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионат калия - в дозе 189 мг/кг (расчет по молекулярной массе от милдроната) перед моделированием коронарооклюзионного инфаркта миокарда привело к достоверному уменьшению площади некротизированного миокарда до 17,9±1,3*, а следовательно, к значительному увеличению выживаемости ишемизированного миокарда по сравнению с контролем и препаратом милдронат.
Результаты исследования действия производного 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата - никотинат 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионат калия, обладающего противоишемической активностью, приведены в таблице.
Показатели выживаемости миокарда через 30 минут после моделирования коронароокклюзионного инфаркта миокарда (М±m)
Группа | % некроза | % интактного миокарда | Уровень тропонина I |
модель коронароокклюзионного инфаркта миокарда (контрольная) | 27,3±1,2 | 72,7±1,2 | 16,26±1,9 |
модель коронароокклюзионного инфаркта миокарда + милдронат | 20,2±1,0* | 79,8±0,5 | 12,2±1,1* |
модель коронароокклюзионного инфаркта миокарда + никотинат триметилгидразиния пропионат калия | 17,9±1,3* | 82,1±0,7 | 10,95±1,8* |
Примечание: * - p≤0,05 при сравнении с контрольной группой |
Таким образом, полученные результаты позволяют констатировать улучшение показателей выживаемости ишемизированных тканей при введении модификации 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата - никотинат 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионат калия, обладающей наиболее выраженной противишемической активностью с антиоксидантными свойствами.
Claims (1)
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2011121910/04A RU2458054C1 (ru) | 2011-05-31 | 2011-05-31 | Производное 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата - никотинат 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионат калия, обладающее противоишемической активностью |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2011121910/04A RU2458054C1 (ru) | 2011-05-31 | 2011-05-31 | Производное 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата - никотинат 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионат калия, обладающее противоишемической активностью |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2458054C1 true RU2458054C1 (ru) | 2012-08-10 |
Family
ID=46849582
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2011121910/04A RU2458054C1 (ru) | 2011-05-31 | 2011-05-31 | Производное 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата - никотинат 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионат калия, обладающее противоишемической активностью |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2458054C1 (ru) |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU95118258A (ru) * | 1995-10-26 | 1997-09-20 | Иркутский институт органической химии СО РАН | Способ получения дигидрата 3-(2,2,2-триметил-гидразиний) пропионата |
WO2010151095A1 (en) * | 2009-06-25 | 2010-12-29 | Tetra, Sia | Novel acetylsalicylic acid salts |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2114822C1 (ru) * | 1995-10-26 | 1998-07-10 | Иркутский институт органической химии СО РАН | Способ получения дигидрата 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата |
-
2011
- 2011-05-31 RU RU2011121910/04A patent/RU2458054C1/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU95118258A (ru) * | 1995-10-26 | 1997-09-20 | Иркутский институт органической химии СО РАН | Способ получения дигидрата 3-(2,2,2-триметил-гидразиний) пропионата |
WO2010151095A1 (en) * | 2009-06-25 | 2010-12-29 | Tetra, Sia | Novel acetylsalicylic acid salts |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
TWI712409B (zh) | 具有增進之治療指數的硝醯基予體 | |
US20080075666A1 (en) | Methods and compositions for treating diastolic dysfunction | |
KR20160005356A (ko) | 방사선완화 약제학적 제형 | |
EP4032532A1 (en) | Uses of complex of angiotensin ii receptor antagonist metabolite and nep inhibitor in treating heart failure | |
WO1998027982A1 (fr) | Composition contenant de l'acide ascorbique | |
RU2458054C1 (ru) | Производное 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата - никотинат 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионат калия, обладающее противоишемической активностью | |
RU2458690C1 (ru) | Производное 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата - 5-бромникотинат 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионат калия, обладающее противоишемической активностью | |
RU2457198C1 (ru) | Производное 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата - глицинат 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионат калия, обладающее противоишемической активностью | |
RU2457202C1 (ru) | Производное 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата - 5- гидрокисиникотинат 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионат калия, обладающее противоишемической активностью | |
RU2472503C1 (ru) | Антигипоксическое средство | |
CN108774220B (zh) | 用于治疗心肌缺血的化合物及其应用 | |
WO2012147902A1 (ja) | 抗不整脈剤、心房細動抑制剤、持続性心房細動モデル及びその製造方法、並びに、心房細動抑制剤のスクリーニング方法 | |
RU2578412C1 (ru) | Фармацевтическая композиция для лечения астении и/или синдрома хронической усталости | |
JP6028983B2 (ja) | ビダラビンによる心房細動治療 | |
JP2010248263A (ja) | 塩酸ランジオロールを含有する頻脈性不整脈の治療剤 | |
JP6999331B2 (ja) | 新規糖尿病治療剤 | |
RU2677856C2 (ru) | Фармацевтическая композиция для лечения хронических обструктивных заболеваний легких | |
JP5615868B2 (ja) | 持続性心房細動モデル及びその製造方法、並びに、心房細動抑制剤のスクリーニング方法 | |
JP2020083845A (ja) | 血中尿酸値抑制剤および血中尿酸値抑制用食品 | |
RU2392939C1 (ru) | Способ профилактики нарушений ритма сердца при коронарном шунтировании | |
JP2008201705A (ja) | +4価オキソバナジウムおよび/または+2価亜鉛を含有する単核および複核錯体による抗糖尿病薬剤 | |
JP2019142815A (ja) | 心不全改善剤 | |
JP2020527168A (ja) | アザピロン系化合物の副交感神経の機能向上の使用 | |
EA019584B1 (ru) | Холиновые соли янтарной кислоты для лечения депрессий, тревоги, шизофрении, нарушений сна и эпилепсии | |
JP2016166148A (ja) | 虚血性疾患治療薬 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20140601 |
|
PD4A | Correction of name of patent owner | ||
NF4A | Reinstatement of patent |
Effective date: 20170420 |
|
QB4A | Licence on use of patent |
Free format text: LICENCE FORMERLY AGREED ON 20180201 Effective date: 20180201 |
|
QB4A | Licence on use of patent |
Free format text: LICENCE FORMERLY AGREED ON 20190605 Effective date: 20190605 |
|
QB4A | Licence on use of patent |
Free format text: SUB-LICENCE FORMERLY AGREED ON 20190619 Effective date: 20190619 |
|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20200601 |