RU2472503C1 - Антигипоксическое средство - Google Patents
Антигипоксическое средство Download PDFInfo
- Publication number
- RU2472503C1 RU2472503C1 RU2011148565/15A RU2011148565A RU2472503C1 RU 2472503 C1 RU2472503 C1 RU 2472503C1 RU 2011148565/15 A RU2011148565/15 A RU 2011148565/15A RU 2011148565 A RU2011148565 A RU 2011148565A RU 2472503 C1 RU2472503 C1 RU 2472503C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- substance
- ethyl
- mice
- hydroxy
- antihypoxants
- Prior art date
Links
- 230000000141 anti-hypoxic effect Effects 0.000 title claims abstract description 14
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 claims abstract description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- GRFNBEZIAWKNCO-UHFFFAOYSA-N 3-pyridinol Chemical group OC1=CC=CN=C1 GRFNBEZIAWKNCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical group [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N Zinc dication Chemical compound [Zn+2] PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- QWUWMCYKGHVNAV-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydrostilbene Chemical group C=1C=CC=CC=1CCC1=CC=CC=C1 QWUWMCYKGHVNAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 24
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 abstract description 16
- QNDQILQPPKQROV-UHFFFAOYSA-N dizinc Chemical compound [Zn]=[Zn] QNDQILQPPKQROV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 13
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 abstract description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 6
- 230000036284 oxygen consumption Effects 0.000 abstract description 6
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000036387 respiratory rate Effects 0.000 abstract 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 19
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 19
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 12
- SLGAYYOOVPWBEU-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-thiadiazole-3,5-diamine Chemical compound NC1=NSC(N)=N1 SLGAYYOOVPWBEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 10
- HOXINJBQVZWYGZ-UHFFFAOYSA-N fenbutatin oxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C)(C)C[Sn](O[Sn](CC(C)(C)C=1C=CC=CC=1)(CC(C)(C)C=1C=CC=CC=1)CC(C)(C)C=1C=CC=CC=1)(CC(C)(C)C=1C=CC=CC=1)CC(C)(C)C1=CC=CC=C1 HOXINJBQVZWYGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- BKUKXOMYGPYFJJ-UHFFFAOYSA-N 2-ethylsulfanyl-1h-benzimidazole;hydrobromide Chemical compound Br.C1=CC=C2NC(SCC)=NC2=C1 BKUKXOMYGPYFJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 8
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 6
- 230000000763 evoking effect Effects 0.000 description 5
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010020591 Hypercapnia Diseases 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HYAVEDMFTNAZQE-UHFFFAOYSA-N (benzyldiselanyl)methylbenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C[Se][Se]CC1=CC=CC=C1 HYAVEDMFTNAZQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 2
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- JPGDYIGSCHWQCC-UHFFFAOYSA-N emoxypine Chemical compound CCC1=NC(C)=CC=C1O JPGDYIGSCHWQCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 2
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 210000004092 somatosensory cortex Anatomy 0.000 description 2
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- UGCOPUIBNABIEP-UHFFFAOYSA-N 2-ethylsulfanyl-1h-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC(SCC)=NC2=C1 UGCOPUIBNABIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000006404 Mitochondrial Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010058682 Mitochondrial Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 238000004134 energy conservation Methods 0.000 description 1
- 230000037149 energy metabolism Effects 0.000 description 1
- SSVFMICWXDVRQN-UHFFFAOYSA-N ethanol;sodium Chemical compound [Na].CCO SSVFMICWXDVRQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 210000001214 frontal sinus Anatomy 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000006525 intracellular process Effects 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 238000005399 mechanical ventilation Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 239000013110 organic ligand Substances 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 230000000865 phosphorylative effect Effects 0.000 description 1
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 210000002979 radial nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000006965 reversible inhibition Effects 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 230000003238 somatosensory effect Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 150000003585 thioureas Chemical class 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
- YZYKBQUWMPUVEN-UHFFFAOYSA-N zafuleptine Chemical compound OC(=O)CCCCCC(C(C)C)NCC1=CC=C(F)C=C1 YZYKBQUWMPUVEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Предложено антигипоксическое средство, отличающееся тем, что представляет собой комплексное соединение двухвалентного цинка, замещенного 3-гидроксипиридина и диорганодихалькогенида - гексакис(3-гидрокси-2-этил-6-метилпиридинато)[трис(дибензилдиселенидо)]дицинк(II) пентадека-семигидрат формулы [Zn(II)]2A6B3·15,5H2O (он же πQ1983). Показано: эффективность эталонных антигипоксантов (амтизола, бемитила) заметно уступала πQ1983 по всем критериям резистентности к остро нарастающей гипоксии; в отличие от эталонных антигипоксантов, πQ1983 остается эффективным после приема внутрь; снижает ректальную температуру, замедляет частоту сердечных сокращений, снижает частоту и глубину дыхания, уменьшает потребность организма в кислороде; увеличивает в условиях формирования остро нарастающего гипоксического состояния период активной деятельности коры головного мозга. 4 ил., 3 табл.
[Zn(II)]2А6В3·15,5H2O,
где A:
а B:
Description
Изобретение относится к химическим веществам, обладающим антигипоксической активностью, которые могут найти применение в области медицины, в частности в фармакологии, нормальной физиологии и патофизиологии.
Перспективным способом повышения устойчивости человека к гипоксии является ограничение уровня его физической активности, что предопределяет экономный расход доступного для дыхания кислорода, повышение эффективности использования энергетического ресурса. Это может быть достигнуто путем применения энергостабилизирующих веществ, относящихся к классу антигипоксантов.
К наиболее известным на сегодняшний день представителям класса энергостабилизирующих веществ относят производные тиомочевины - амтизол и бемитил. Названные вещества признаны Фармакологическим комитетом Минздрава РФ в качестве эталонных и широко используются для проведения сравнительных исследований путем сопоставления их антигипоксического эффекта с таковым вновь синтезированных химических соединений.
Амтизол (3,5-диамино-1,2,4-тиадиазол) уменьшает потребность организма в кислороде посредством ослабления дыхательного контроля в тканях, торможения нефосфорилирующих видов окисления, повышения степени сопряжения окисления с фосфорилированием в митохондриальной окислительной цепи. Метаболические эффекты вещества частично обусловлены его способностью активировать антиоксидантные системы, что способствует стабилизации мембранных и внутриклеточных процессов. Ранее применение амтизола было затруднено из-за нестабильности его ампульных растворов. В настоящее время создана стабильная лекарственная форма амтизола в виде стерильного лиофилизированного порошка для инъекций.
Бемитил (2-этилтиобензимидазол), как и амтизол, демонстрирует феномен энергосбережения, что, по-видимому, связано с усилением образования митохондриальных белков, повышением сопряжения между процессами окисления и фосфорилирования, а также с активацией антиоксидантных ферментов. К существенным недостаткам бемитила и амтизола следует отнести их неэффективность при приеме внутрь.
Таким образом, на сегодняшний день арсенал антигипоксических веществ, которые могли бы быть использованы, прежде всего, в практике экстремальной медицины, невелик. Большинство фармакологических веществ, зарекомендовавших себя как корректоры острых гипоксических состояний, обладают серьезными побочными эффектами, нередко токсичны и теряют свой эффект в случае их приема per os (внутрь).
Задачей настоящего изобретения является расширение арсенала эффективных отечественных препаратов, обладающих антигипоксической активностью за счет новых комплексных химических соединений, относящихся к категории так называемых физиологически совместимых антиоксидантов, на основе биометаллов и органических лигандов, с возможностью их применения per os.
Данная задача решается тем, что предложено антигипоксическое средство, представляющее собой комплексное соединение двухвалентного цинка, замещенного 3-гидроксипиридина и диорганодихалькогенида - гексакис(3-гидрокси-2-этил-6-метилпиридинато)[трис(дибензилдиселенидо)]дицинк(II) пентадекасемигидрат формулы
[Zn(II)]2A6B3·15,5H2O,
где A:
а B:
Данное соединение (лабораторный шифр вещества - πQ1983), ранее не описанное в патентной и технической литературе, синтезировано в Российском онкологическом научном центре им. Н.Н.Блохина РАМН.
Синтез гексакис(3-гидрокси-2-этил-6-метилпиридинато)[трис(дибензилдиселенидо)]дицинк(II) пентадекасемигидрата (вещество πQ1983) можно осуществить любым известным в литературе методом синтеза комплексных соединений. В данной патентной разработке описан способ, не сопровождающийся образованием побочных или летучих продуктов.
Синтез осуществляется следующим образом. Смешивают 2,08 г 3-гидрокси-2-этил-6-метилилпиридина, 2,58 г дибензилдиселенида и 1,11 г ацетата цинка дигидрата в смеси 20 мл этилового спирта и 5 мл деионизованной воды и перемешивают при температуре 60-70°С в течение трех часов. Затем отгоняют растворители в вакууме (10-15 торр) и доводят остаток до постоянного веса. Выход 5,70 г. Т. разл. 117-119°С. Найдено, %: C 47,63; H 6,17, N 3,52. Вычислено, %: C 47,97; H 6,04; N 3,73.
Соединение представляет собой порошок желтовато-коричневого цвета, слабо растворимый в воде, растворимый в спирте. Молекулярная масса 2242,318 D.
Вещество πQ1983 было подвергнуто биологическим испытаниям в условиях формирования у животных (мышь, кошка) состояния остро нарастающей экзогенной гипоксии, где было впервые выявлено его антигипоксантное действие.
Опыты были поставлены на 67-и мышах-самцах массой 20-25 г и 24-х кошках-самцах массой 3,5-4,0 кг. Количество мышей в контрольных и опытных группах составляло не менее 7 особей. Все экспериментальные животные содержались в обычных условиях вивария. Эксперименты были проведены в соответствии с международными стандартами по гуманному обращению с лабораторными животными.
Сравнение антигипоксических эффектов гексакис(3-гидрокси-2-этил-6-метилпиридинато)[трис(дибензилдиселенидо)]дицинк(II) пентадекасемигидрата и эталонных антигипоксантов (амтизол, бемитил) проводили на мышах, подвергавшихся воздействию острой гипоксии с гиперкапнией (ОГ+Гк). За 60 минут до помещения мышей в условия эксперимента животным опытных групп вводили внутрибрюшинно или внутрь по 0,3 мл водного раствора изучаемого вещества в виде мелкодисперсной суспензии, приготовленной с добавлением твина-80. Животным соответствующих контрольных групп вводили по 0,3 мл растворителя. У всех мышей перед введением веществ и непосредственно пред помещением в условия ОГ+ГК измеряли ректальную температуру электротермометром.
Острую гипоксию с гиперкапнией у мышей моделировали путем их помещения в стеклянные герметичные емкости объемом 0,25 л (Методические рекомендации по экспериментальному изучению препаратов, предлагаемых для клинического изучения в качестве антигипоксических средств. Под. ред. Л.Д.Лукьяновой. - М., 1990. - 18 с.). В ходе опыта регистрировали электрокардиограмму (ЭКГ) - кривую электрической активности миокарда и пневмобарограмму (ПБГ) - кривую дыхания, что позволяло объективизировать оценку резистентности животных к ОГ+Гк. Параллельно определяли динамику потребления мышами кислорода с помощью электронного газоанализатора (АНКАТ-7631М, Россия).
Введение гексакис(3-гидрокси-2-этил-6-метилпиридинато)[трис (дибензилдиселенидо)]дицинк(II) пентадекасемигидрата внутрибрюшинно и внутрь в дозе 50 мг/кг сопровождалось существенным изменением ректальной температуры, которая через 60 мин уменьшалась соответственно на 6,4 и 5,2°С. В контроле 37,8°С и 37,5°С (табл.1).
К этому моменту частота следования кардиоциклов по данным регистрации ЭКГ замедлялась с 625±14/мин до 368±12/мин (после внутрибрюшинного введения) и с 643±18/мин до 464±15/мин (после введения внутрь), частота дыхательных волн уменьшалась соответственно с 343±9/мин до 178±8/мин и с 376+10/мин до 202±9/мин (табл.1).
Понижение ректальной температуры в сочетании с динамикой ЭКГ и ПБГ позволило сделать заключение о замедлении метаболизма у мышей опытных групп по сравнению с контрольными значениями.
В условиях ОГ+Гк продолжительность жизни мышей по данным регистрации дыхательной активности (появление первого агонального вдоха) составила для обеих контрольных групп соответственно 34,5±2,3 мин и 35,2±2,9 мин (табл.2).
На фоне действия вещества πQ1983 устойчивость мышей к гипоксии значительно возрастала (табл.2 и 3). Так, после его внутрибрюшинного введения в дозе 50 мг/кг продолжительность жизни мышей увеличивалась до 147,3±8,4 мин, т.е. в 4 раза. В свою очередь после введения изученного вещества внутрь в той же дозе показатель увеличивался в 3,5 раза и составлял 121,4±6,3 мин.
В ходе изучения динамики потребления мышами кислорода было установлено, что на фоне действия гексакис(3-гидрокси-2-этил-6-метилпиридинато)[трис(дибензилдиселенидо)]дицинк(II) пентадекасемигидрата скорость потребления кислорода животными опытных групп была значительно ниже, чем в контрольных, что обеспечило возможность продолжительного сохранения активного состояния жизненно-важных функциональных систем организма (сердечно-сосудистой, дыхательной) и способствовало повышению выживаемости животных в условиях непрерывно ухудшающихся характеристик потребляемого воздуха (фиг.1).
После помещения животных в условия ОГ+Гк скорость потребления кислорода в обеих опытных группах также была существенно ниже в сравнении с контрольными показателями, что способствовало экономному расходованию его наличного запаса по мере формирования у мышей критического состояния. В частности, спустя 60 мин после введения вещества внутрь скорость потребления кислорода составляла всего 45% от контрольного показателя.
Следует подчеркнуть, что эффективность эталонных антигипоксантов (амтизола, бемитила), как видно из таблиц 2 и 3, выявлялась только после их внутрибрюшинного введения и заметно уступала веществу πQ1983 по всем критериям резистентности мышей к остро нарастающей гипоксии.
С целью подтверждения факта наличия антигипоксической активности гексакис(3-гидрокси-2-этил-6-метилпиридинато)[трис(дибензил-диселенидо)]дицинк(II) пентадекасемигидрата были выполнены опыты на животных с более высоким, чем у мышей уровнем организации ЦНС - на кошках.
Вещество πQ1983 кошкам вводили в желудок через эластичный зонд в дозе 50 мг/кг, предварительно растворив в 3-х мл дистиллированной воды за 3 часа до помещения в условия ОГ+Гк.
Состояние острой экзогенной нормобарической гипоксии с гиперкапнией у кошек моделировали путем создания замкнутого контура, включавшего в себя собственно животное, аппарат искусственной вентиляции легких и дыхательную емкость объемом 5 л (фиг.2).
Из дыхательной емкости воздух порционно забирался с помощью аппарата искусственной вентиляции легких и затем через эластичную трубку ритмично нагнетался в легкие кураризированного животного. Во время пассивного выдоха, отработанный воздух поступал по отводящей трубке обратно в емкость (Способ моделирования гипоксии с гиперкапнией у животного. Патент РФ №2251158).
Устойчивость животных к состоянию ОГ+Гк оценивали по динамике изменения усредненных соматосенсорных вызванных потенциалов. Предварительный этап проходил в условиях этаминал-натриевого наркоза (40 мг/кг внутрибрюшинно). Проекцию соматосенсорной коры определяли по данным Kuypers (1960) и Kusava et al. (1966). Для монополярного отведения вызванных потенциалов использовали игольчатые электроды. Индифферентный электрод укрепляли в костях лобной пазухи. Амплитуда раздражающих импульсов не превышала 5-9 В (0,05-0,10 мс).
На фиг.3А представлен исходный усредненный вызванный потенциал на одиночное раздражение лучевого нерва. Видно, что по мере перехода животного из стартового состояния в состояние ОГ+Гк (фиг.3-Б - 1, 2, 3, 4) амплитуда всех компонентов вызванного потенциала достоверно уменьшается, при этом их длительность значимо увеличивается. Наиболее отчетливые изменения вызванного потенциала отмечали в его первичной негативной волне.
Было принято, что уменьшение первичной негативной волны в пределах 90-55% от исходного значения характеризует легкую 1-ю стадию ОГ+Гк (фиг.3-Б-1). Уменьшение первичной негативной волны в пределах 50-30% от исходной величины характеризует среднюю 2-ю стадию ОГ+Гк (фиг.3-Б-2). Уменьшение первичной негативной волны в пределах 25-10% от исходного уровня характеризует глубокую 3-ю стадию ОГ+Гк (фиг.3-Б-3). Наконец, уменьшение первичной негативной волны в пределах от 5% вплоть до полного ее исчезновения характеризует предтерминальную 4-ю стадию ОГ+Гк (фиг.3-Б-4).
В наших экспериментах легкая стадия гипоксии у животных контрольной группы (n=11) обычно развивалась через 7,3±1,2 мин после инициации модельных условий, средняя стадия - спустя 34,1±3,3 мин, глубокая - через 50,8±3,5 мин, тогда как предтерминальная стадия развивалась, как правило, через 55,8±3,8 мин.
В серии опытов с применением в качестве антигипоксанта гексакис(3-гидрокси-2-этил-6-метилпиридинато)[трис(дибензилдиселенидо)]ди-цинк(II) пентадекасемигидрата, спустя 3 часа после его введения внутрь (n=13) было отмечено уменьшение амплитуды первичной негативной волны на 28%, увеличение ее латентного периода на 34% (фиг.4-А, Б-1).
Как было установлено, в соответствии с динамикой первичной негативной волны состояние ОГ+Гк у кошек на фоне вещества πQ1983 (опытная группа) развивается значительно медленнее. Так, легкую (1-ю) стадию гипоксии регистрировали в среднем через 12,4±2,3 мин после помещения животных в условия опыта. Среднюю (2-ю) стадию ОГ+Гк регистрировали через 40,7±3,9 мин, глубокую (3-ю) - через 86,1±6,3 мин. Переход в предтерминальную (4-ю) стадию отмечали значительно позже в сравнении с контролем, как правило, спустя 154,0±13,6 мин от момента помещения животных в модельные условия.
По итогам описанной серии опытов было установлено, что на фоне действия гексакис(3-гидрокси-2-этил-6-метилпиридинато)[трис(дибен-зилдиселенидо)]дицинк(II) пентадекасемигидрата продолжительность активного функционирования соматосенсорной коры кошек в условиях ОГ+Гк увеличивалась в 2,9 раза в сравнении с группой контроля.
В ходе представленного исследования было достоверно доказано, что вещество πQ1983 обладает антигипоксантными свойствами. По эффективности и широте действующих доз изученное вещество значительно превосходит эталонные антиоксиданты амтизол и бемитил на модели ОГ+Гк, причем в отличие от последних оказывает защитное действие и после приема внутрь. Механизм действия гексакис(3-гидрокси-2-этил-6-метилпиридинато)[трис(дибензилдиселенидо)]дицинк(11) пентадекасеми-гидрата, вероятно, связан с обратимым угнетением энергетического обмена, что подтверждается снижением ректальной температуры у мышей, замедлением частоты работы сердца, уменьшением объемов дыхания, а также снижением потребности животных в кислороде. Следует подчеркнуть, что защитный эффект вещества πQ1983 наблюдался не только на мышах, но и на кошках.
Таким образом, выявлено, что комплексное соединение двухвалентного цинка, замещенного 3-гидроксипиридина и диорганодихалькогенида (селенсодержащего лиганда) - гексакис(3-гидрокси-2-этил-6-метилпиридинато)[трис(дибензилдиселенидо)]дицинк(II) пентадекасемигидрат (вещество πQ1983):
1. увеличивает продолжительность жизни мышей в условиях остро нарастающей экзогенной гипоксии после внутрибрюшинного введения и введения внутрь;
2. превосходит по эффективности препараты сравнения - антигипоксанты амтизол и бемитил - при их применении в равных дозировках. Причем, в отличие от эталонных антигипоксантов, вещество πQ1983 остается эффективным после приема внутрь;
3. снижает ректальную температуру, замедляет частоту сердечных сокращений, снижает частоту и глубину дыхания, уменьшает потребность организма в кислороде;
4. увеличивает в условиях формирования остро нарастающего гипоксического состояния период активной деятельности коры головного мозга.
В связи с этим гексакис(3-гидрокси-2-этил-6-метилпириди-нато)[трис(дибензилдиселенидо)]дицинк(II) пентадекасемигидрат может найти применение как перспективный антигипоксант при угрозе развития различных острых гипоксических состояний.
Антигипоксическое средство
| Таблица 1 | |||
| Группы мышей | Температура, °С | ЭКГ (частота), цикл/мин | ПБГ (частота), волн/мин |
| Контроль 1 | 37,8 | 625±14 | 343±9 |
| Внутрибрюшинно | 31,4 | 368±12 | 178±8 |
| Контроль 2 | 37,5 | 643±18 | 376±10 |
| Внутрь | 32,3 | 464±15 | 202±9 |
| Таблица 2 | |||||
| № n/n | Вещество | Доза мг/кг | Продолжительность жизни (мин) | n | p |
| 1 | Контроль | - | 34,5±2,3 | 7 | - |
| 2 | πQ1983 | 50 | 147,3±8,4 | 8 | p<0,05 |
| 3 | Амтизол | 50 | 67,6±5,4 | 9 | p<0,05 |
| 4 | Бемитил | 50 | 58,5±3,0 | 9 | p<0,05 |
| Таблица 3 | |||||
| № n/n | Вещество | Доза мг/кг | Продолжительность жизни (мин) | n | p |
| 1 | Контроль | - | 35,2±2,9 | 7 | - |
| 2 | πQ1983 | 50 | 121,4±6,3 | 10 | p<0,05 |
| 3 | Амтизол | 50 | 37,6±3,1 | 9 | p>0,05 |
| 4 | Бемитил | 50 | 34,5±3,5 | 8 | p>0,05 |
Claims (1)
- Антигипоксическое средство, отличающееся тем, что представляет собой комплексное соединение двухвалентного цинка, замещенного 3-гидроксипиридина и диорганодихалькогенида - гексакис(3-гидрокси-2-этил-6-метилпиридинато)[трис(дибензилдиселенидо)]дицинк(II) пентадекасемигидрат формулы
[Zn(II)]2А6В3·15,5H2O,
где A:
а B:
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2011148565/15A RU2472503C1 (ru) | 2011-11-29 | 2011-11-29 | Антигипоксическое средство |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2011148565/15A RU2472503C1 (ru) | 2011-11-29 | 2011-11-29 | Антигипоксическое средство |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2472503C1 true RU2472503C1 (ru) | 2013-01-20 |
Family
ID=48806379
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2011148565/15A RU2472503C1 (ru) | 2011-11-29 | 2011-11-29 | Антигипоксическое средство |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2472503C1 (ru) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2631496C1 (ru) * | 2016-09-30 | 2017-09-25 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский университет) | Комплекс ацетата цинка с 3-гидроксипиридином, обладающий антигипоксической активностью в условиях острой экзогенной гипоксии |
| RU2696501C1 (ru) * | 2019-03-19 | 2019-08-02 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Смоленский государственный медицинский университет" министерства здравоохранения Российской Федерации | Антигипоксическое вещество |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2137478C1 (ru) * | 1997-01-21 | 1999-09-20 | Биологический факультет Московского государственного университета им.М.В.Ломоносова | Антигипоксический комплекс |
| US6268357B1 (en) * | 1998-10-28 | 2001-07-31 | The University Of British Columbia | Organic vanadium (III) complexes and their use |
| BRPI0903799A2 (pt) * | 2009-09-25 | 2011-05-24 | Universidade Federal De Santa Maria | calcogenonucleosìdeos, dicalcogenonucleosìdeos, processo de sìntese dos mesmos e composição farmacêutica |
-
2011
- 2011-11-29 RU RU2011148565/15A patent/RU2472503C1/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2137478C1 (ru) * | 1997-01-21 | 1999-09-20 | Биологический факультет Московского государственного университета им.М.В.Ломоносова | Антигипоксический комплекс |
| US6268357B1 (en) * | 1998-10-28 | 2001-07-31 | The University Of British Columbia | Organic vanadium (III) complexes and their use |
| BRPI0903799A2 (pt) * | 2009-09-25 | 2011-05-24 | Universidade Federal De Santa Maria | calcogenonucleosìdeos, dicalcogenonucleosìdeos, processo de sìntese dos mesmos e composição farmacêutica |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| DAKOVA В. et al. Electrochemical behavior of pharmacologically interesting seleno-organic compounds - 2. 7- Substistuted-N-aryl-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-one. Electrochemical Acta 1991 36(3-4), 631-7 реферат [он-лайн] [найдено 2012-06-20] (Найдено из базы данных STN 115: * |
| П.Д.ШАБАНОВ и др. Метаболические и мембранные эффекты аминотиоловых антигипоксантов. Психофармакология и биологическая наркология. 2005, т.5, вып.4, с.1044-1060. * |
| П.Д.ШАБАНОВ и др. Метаболические и мембранные эффекты аминотиоловых антигипоксантов. Психофармакология и биологическая наркология. 2005, т.5, вып.4, с.1044-1060. реферат [он-лайн] [найдено 2012-06-20] (Найдено из базы данных STN 155:152769). Diselenide, bis(phenylmethyl) RN: 1482-82-2 Entred STN: 16 nov. 1984 [он-лайн] [найдено 2012-06-20] (Найдено из базы данных STN). * |
| реферат [он-лайн] [найдено 2012-06-20] (Найдено из базы данных STN 155:152769). Diselenide, bis(phenylmethyl) RN: 1482-82-2 Entred STN: 16 nov. 1984 [он-лайн] [найдено 2012-06-20] (Найдено из базы данных STN). DAKOVA В. et al. Electrochemical behavior of pharmacologically interesting seleno-organic compounds - 2. 7- Substistuted-N-aryl-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-one. Electrochemical Acta 1991 36(3-4), 631-7 реферат [он-лайн] [найдено 2012-06-20] (Найдено из базы данных STN 115:1222254). * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2631496C1 (ru) * | 2016-09-30 | 2017-09-25 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский университет) | Комплекс ацетата цинка с 3-гидроксипиридином, обладающий антигипоксической активностью в условиях острой экзогенной гипоксии |
| RU2696501C1 (ru) * | 2019-03-19 | 2019-08-02 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Смоленский государственный медицинский университет" министерства здравоохранения Российской Федерации | Антигипоксическое вещество |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN104662007B (zh) | 胱硫醚‑γ‑裂合酶(CSE)抑制剂 | |
| Polak et al. | Mode of action of the 2-nitroimidazole derivative benznidazole | |
| CN101990434B (zh) | 用于治疗沙粒病毒感染的抗病毒药物 | |
| ES2392379T3 (es) | Uso de una sal de ácido acetilsalicílico para el tratamiento de infecciones víricas | |
| CN109748881A (zh) | 胱硫醚-γ-裂合酶(CSE)抑制剂 | |
| JP2001247459A (ja) | 癌の組み合わせ療法 | |
| DE2710327C3 (de) | Verwendung von Benzaldehyd | |
| JP2018048178A (ja) | オキサビシクロヘプタン類、および再灌流障害の治療のためのオキサビシクロヘプタン類 | |
| UA126788C2 (uk) | Комплексні сполуки, що містять макроциклічне кільце пентаази, які мають пероральну біодоступність | |
| SK138597A3 (en) | A pharmaceutical composition containing n-chlorophenylcarbamates, n-chlorophenylthiocarbamates and n-phosphonoglycine derivatives for inhibiting the growth of cancers and viruses in mammals | |
| CN101454295B (zh) | 猪科动物或羊用抗口蹄疫病毒药剂 | |
| RU2472503C1 (ru) | Антигипоксическое средство | |
| JPS591415A (ja) | 循環系疾患治療剤 | |
| EA014076B1 (ru) | Применение рибозы-цистеина для лечения гипоксии | |
| CA2465062C (en) | Preventive and/or therapeutic agent for viral infection | |
| JP2023519888A (ja) | コロナウイルス感染症およびレトロウイルス感染症ならびにｃ型肝炎を処置するための薬物 | |
| JPWO2004032915A1 (ja) | 抗インフルエンザウイルス剤 | |
| RU2441650C1 (ru) | Способ лечения бронхопневмонии у телят | |
| US9096632B2 (en) | Modulator of activity of adenylate cyclase | |
| CN110882245A (zh) | 一种改善睡眠的组合物及其用途 | |
| CN104844606B (zh) | 抗寄生虫吡嗪异喹啉衍生物 | |
| CN100379417C (zh) | 槐果碱在药物中的应用 | |
| KR20080096829A (ko) | 정맥내 항바이러스 치료 | |
| JP6028983B2 (ja) | ビダラビンによる心房細動治療 | |
| RU2458054C1 (ru) | Производное 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата - никотинат 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионат калия, обладающее противоишемической активностью |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20131130 |