EA019584B1 - Холиновые соли янтарной кислоты для лечения депрессий, тревоги, шизофрении, нарушений сна и эпилепсии - Google Patents
Холиновые соли янтарной кислоты для лечения депрессий, тревоги, шизофрении, нарушений сна и эпилепсии Download PDFInfo
- Publication number
- EA019584B1 EA019584B1 EA201100826A EA201100826A EA019584B1 EA 019584 B1 EA019584 B1 EA 019584B1 EA 201100826 A EA201100826 A EA 201100826A EA 201100826 A EA201100826 A EA 201100826A EA 019584 B1 EA019584 B1 EA 019584B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- succinic acid
- formula
- pharmaceutically acceptable
- salt
- acceptable salt
- Prior art date
Links
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical class OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 61
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 title claims abstract description 29
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 title claims abstract description 24
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 title claims abstract description 24
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 title claims abstract description 19
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 title claims abstract description 19
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 title claims abstract description 18
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 title claims abstract description 13
- 208000020685 sleep-wake disease Diseases 0.000 title abstract 2
- 239000004381 Choline salt Substances 0.000 title description 3
- 235000019417 choline salt Nutrition 0.000 title description 3
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 title description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 43
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 34
- UHMKISIRZFDJRU-UHFFFAOYSA-L diethyl-methyl-[2-(1,1,6-trimethylpiperidin-1-ium-2-carbonyl)oxyethyl]azanium;diiodide Chemical group [I-].[I-].CC[N+](C)(CC)CCOC(=O)C1CCCC(C)[N+]1(C)C UHMKISIRZFDJRU-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 9
- 208000022925 sleep disturbance Diseases 0.000 claims description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 10
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 7
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- LXMXJLNOLAGNQG-UHFFFAOYSA-M 2-hydroxyethyl(trimethyl)azanium;4-hydroxy-4-oxobutanoate Chemical compound C[N+](C)(C)CCO.OC(=O)CCC([O-])=O LXMXJLNOLAGNQG-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 claims description 4
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 claims description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 210000002200 mouth mucosa Anatomy 0.000 claims description 3
- 230000008520 organization Effects 0.000 claims description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 39
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 10
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 10
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 10
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 230000009182 swimming Effects 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 6
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 5
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 5
- 230000006977 prepulse inhibition Effects 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 4
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 4
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 4
- 230000036278 prepulse Effects 0.000 description 4
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 4
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 4
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 4
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 4
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 3
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 3
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 3
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 3
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 2
- 206010041347 Somnambulism Diseases 0.000 description 2
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 2
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 230000037326 chronic stress Effects 0.000 description 2
- 208000028329 epileptic seizure Diseases 0.000 description 2
- MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N ethyl laurate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide Inorganic materials [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 description 2
- 229960005152 pentetrazol Drugs 0.000 description 2
- 238000003359 percent control normalization Methods 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 2
- 230000000698 schizophrenic effect Effects 0.000 description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 208000008811 Agoraphobia Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003417 Central Sleep Apnea Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 206010011971 Decreased interest Diseases 0.000 description 1
- 206010012218 Delirium Diseases 0.000 description 1
- 206010012374 Depressed mood Diseases 0.000 description 1
- 208000007590 Disorders of Excessive Somnolence Diseases 0.000 description 1
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000011688 Generalised anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000004547 Hallucinations Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029412 Nightmare Diseases 0.000 description 1
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 description 1
- 206010033664 Panic attack Diseases 0.000 description 1
- 208000006199 Parasomnias Diseases 0.000 description 1
- 206010034912 Phobia Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 206010062519 Poor quality sleep Diseases 0.000 description 1
- 201000009916 Postpartum depression Diseases 0.000 description 1
- 206010070833 Respiratory muscle weakness Diseases 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000031674 Traumatic Acute Stress disease Diseases 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 208000026345 acute stress disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 208000025748 atypical depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 230000003925 brain function Effects 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- 206010006514 bruxism Diseases 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 206010007776 catatonia Diseases 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000013043 chemical agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 229960002887 deanol Drugs 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000012972 dimethylethanolamine Substances 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- -1 elixirs Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 201000005577 familial hyperlipidemia Diseases 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 208000029364 generalized anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 206010020765 hypersomnia Diseases 0.000 description 1
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000002608 ionic liquid Substances 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 201000003995 melancholia Diseases 0.000 description 1
- 230000001722 neurochemical effect Effects 0.000 description 1
- 208000001797 obstructive sleep apnea Diseases 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 208000028173 post-traumatic stress disease Diseases 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- HHAVHBDPWSUKHZ-UHFFFAOYSA-N propan-2-ol;propan-2-one Chemical compound CC(C)O.CC(C)=O HHAVHBDPWSUKHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 239000000565 sealant Substances 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 201000002859 sleep apnea Diseases 0.000 description 1
- 230000004620 sleep latency Effects 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 201000001716 specific phobia Diseases 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/194—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having two or more carboxyl groups, e.g. succinic, maleic or phthalic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к препаратам и способам лечения депрессии, тревоги, шизофрении, нарушений сна или эпилепсии, включающим в себя монохолиновую соль янтарной кислоты по формуле (I) или ее фармацевтически приемлемую соль. Предпочтительно, чтобы фармацевтически приемлемой солью являлась дихолиновая соль янтарной кислоты по формуле (II)
Description
Настоящее изобретение относится к лекарственным препаратам и методам для предотвращения и лечения депрессии, тревоги, шизофрении, нарушений сна и эпилепсии. В частности, настоящее изобретение относится к использованию монохолиновых солей янтарной кислоты в лекарственных препаратах и к методам лечения депрессии, тревоги, шизофрении, нарушений сна и эпилепсии.
Уровень техники
Патент Российской Федерации № 2228174 раскрывает использование дихолиновой соли янтарной кислоты для лечения резистентности к инсулину, сахарного диабета, гиперлипемии и дислипидемии. Патент Российской Федерации № 2281765 раскрывает использование дихолиновой соли янтарной кислоты для лечения ишемической болезни головного мозга. Патент Российской Федерации № 2281766 раскрывает использование дихолиновой соли янтарной кислоты для улучшения когнитивной функции.
Однако не существует опубликованных или раскрытых способов, касающихся использования холиновых солей янтарной кислоты для лечения депрессии, тревоги, шизофрении, нарушений сна и эпилепсии.
Как ни удивительно, но было обнаружено, что монохолиновые и дихолиновые соли янтарной кислоты эффективны при лечении депрессии, тревоги, шизофрении, нарушений сна и эпилепсии.
Целью данного изобретения является создание препаратов и способов лечения депрессии, тревоги, шизофрении, нарушений сна и эпилепсии и использование холиновых солей янтарной кислоты.
Подробное описание изобретения
В настоящем изобретении представлен способ лечения депрессии, тревоги, шизофрении, нарушений сна или эпилепсии, заключающийся в введении млекопитающим, нуждающимся в этом, эффективного количества монохолиновой соли янтарной кислоты по формуле (I) (СН3)зМ±СН2СН2ОН ООССН2СН2СООН (I) или ее фармацевтически приемлемой соли.
Используемый здесь термин депрессия относится к психическому расстройству, обычно характеризующемуся длительным подавленным настроением и/или потерей интереса или удовлетворения от большинства видов деятельности. Примеры депрессивных расстройств, которые целесообразно лечить с помощью эффективного количества названных составов или фармацевтически приемлемых солей, включают, помимо прочего, глубокое депрессивное расстройство, также известное как глубокая депрессия, униполярное расстройство или клиническая депрессия; основной депрессивный эпизод, атипичную депрессию, депрессию (подавленность), меланхолическую депрессию, психотическую депрессию, и послеродовую депрессию.
Используемый здесь термин тревога относится к тревожным расстройствам. Примеры тревожных расстройств, которые целесообразно лечить с помощью эффективного количества названных составов или фармацевтически приемлемых солей, включают, помимо прочего, паническую атаку, агорафобию, острое стрессовое расстройство, специфическую фобию, паническое расстройство, тревожное расстройство на фоне приема психоактивных веществ, тревожность, обусловленную органическими нарушениями, обессивно-компульсивное тревожное расстройство, посттравматический стресс, генерализованное тревожное расстройство и неуточненное тревожное расстройство.
Используемый здесь термин шизофрения относится к психическому расстройству, включающему как минимум два признака из перечисленных далее: бред, галлюцинации, дезорганизованную речь, сильно дезорганизованное или кататоническое поведение или негативные симптомы. Пациенты могут быть диагностированы как шизофреники по критерию Ό8Μ-ΐν (АРА, 1994, Диагностическое и статистическое руководство по психическим расстройствам (четвертое издание), Вашингтон, ИС), и Международной статистической классификации болезней и проблем, касающихся здоровья Всемирной организации здравоохранения, ΙΟΌ-ΙΟ.
Используемый здесь термин нарушения сна относится к нарушениям картины сна, возникающим по многим причинам. Примеры нарушений сна, которые целесообразно лечить с помощью эффективного количества названных составов или фармацевтически приемлемых солей, включают, но не ограничиваются, бессонницу (например, транзиторную, кратковременную и хроническую), синдромом совы, нарушения сна в результате зависимости от снотворных средств и стимуляторов, нарушения, связанные с трудностями во время бодрствования, например апноэ сна, наркоплексию, синдром усталых ног, обструктивное апноэ сна, апноэ сна центрального происхождения, идеопатическую гиперсомнию, нарушение сна, связанное со слабостью дыхательных мышц; нарушения, связанные с трудностями соблюдения регулярного режима сна, например неправильное восприятие состояния сна, нарушение сна, связанное с посменной работой, хронический синдром пересечения часовых поясов и синдром нерегулярного сна бодрствования, нарушения, связанные с патологическим поведением, например нарушение сна, связанное со страхом (т.е. парасомнией) и лунатизм (т.е. сомнамбулизм), и другие нарушения, такие как бруксизм, фибромиалгия и кошмарные сновидения.
Используемый здесь термин эпилепсия относится к нарушению функции мозга, характеризующейся рецидивными самопроизвольными эпилептическими припадками.
- 1 019584
Используемый здесь термин лечение относится к содержанию и уходу за млекопитающими с целью (а) предупреждения расстройства, которое может возникнуть у субъекта, предрасположенного к данному расстройству, но которое еще не было диагностировано у данного субъекта; (Ь) подавления расстройства, т.е. прекращения его развития; или (с) ослабления расстройства, т.е. вызывая регресс расстройства.
Используемый здесь термин янтарная кислота, которая также называется бутандикислота, относится к химическому соединению, имеющему формулу
НООССН2СН2СООН, САЗ ΚΝ 110-15-6
Используемый здесь термин фармацевтически приемлемая соль относится к нетоксичным солям присоединения основания. Фармацевтически приемлемые соли настоящего изобретения получают в результате реакции янтарной кислоты с фармацевтически приемлемыми органическими и неорганическими основаниями с помощью способов, хорошо известных в данной области науки. Эти основания включают, но не ограничиваются, нетоксичные щелочные металлы и основания щелочно-земельных металлов, например гидроксид кальция, лития, натрия и калия; гидроксид аммония и нетоксичные органические основания, например триэтиламин, бутиламин, диметилэтаноламин, диэтаноломин, триэтаноломин, 2-этид-6-метил-3- гидроксипиридин, и холиновое основание.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения фармацевтически приемлемой солью в настоящем изобретении является дихолиновая соль янтарной кислоты по формуле (II) [(СН3)зЫ*СН2СН2ОН]2 ООССН2СН2ССЮ (II)
Используемый здесь термин эффективное количество относится к количеству янтарной кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, которая требуется для лечения депрессии, тревоги, шизофрении, нарушения сна или эпилепсии у нуждающегося в этом субъекта. Как признано специалистами, квалифицированными в данной области, эффективные количества могут варьироваться в зависимости от способа применения, используемого вспомогательного вещества и возможности одновременного использования с другими агентами.
Предпочтительно, чтобы эффективное количество монохолиновой соли янтарной кислоты по формуле (I) или ее фармацевтически приемлемой соли, используемой в способе, указанном в настоящем изобретении, составляло 0,1-100 мг/кг веса тела в день. Наиболее предпочтительно, чтобы эффективное количество монохолиновой соли янтарной кислоты по формуле (I) или ее фармацевтически приемлемой соли, используемой в способе, указанном в настоящем изобретении, составляло 1-10 мг/кг веса тела в день.
Монохолиновая соль янтарной кислоты по формуле (I) или ее фармацевтически приемлемая соль может вводиться млекопитающим различными способами. Предпочтительно, чтобы монохолиновая соль янтарной кислоты по формуле (I) или ее фармацевтически приемлемая соль водилась способом, выбранным из группы, включающей в себя оральный способ, способ введения через слизистую ротовой полости, сублингвальный, трансбуккальный, интраназальный, местный, парентеральный, внутриглазной, внутримышечный, подкожный, внутривенный и внутрибрюшинный способ введения при многообразии лекарственных форм. Такие лекарственные формы включают, но не ограничиваются, таблетки, капсулы. порошки, растворы, водные растворы, аэрозоли, эликсиры, сиропы и инъекции.
Предпочтительно, чтобы монохолиновая соль янтарной кислоты по формуле (I) или ее фармацевтически приемлемая соль вводилась в течение одного дня или дольше. Наиболее предпочтительно, чтобы монохолиновая соль янтарной кислоты по формуле (I) или ее фармацевтически приемлемая соль вводилась курсами в течение 5-7 дней, один раз в день с перерывом между курсами в течение двух-четырех недель.
Предпочтительно, чтобы млекопитающее было человеком.
Кроме того, настоящее изобретение предусматривает использование монохолиновой соли янтарной кислоты по формуле (I) (СН3)3И+СН2СН2ОН ООССН2СН2СООН (1) или ее фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного препарата для предупреждения или лечения депрессии, тревоги, шизофрении, нарушения сна или эпилепсии у нуждающегося в этом млекопитающего.
Кроме того, настоящее изобретение предусматривает лекарственный препарат для предупреждения или лечения депрессии, тревоги, шизофрении, нарушения сна или эпилепсии, включающий в себя (а) монохолиновую соль янтарной кислоты по формуле (I) (ΟΗ3)3Ν+ΟΗ2ΟΗ2ΟΗ ООССН2СН2СООН (I) или ее фармацевтически приемлемую соль и (Ь) фармацевтически приемлемый носитель.
Предпочтительно, чтобы фармацевтически приемлемая соль представляла собой дихолиновую соль янтарной кислоты по формуле (II) [(СН3)з Ν+ΟΗ2ΟΗ2ΟΗ]2 -ООССН2СН2СОО· (II)
Используемый здесь термин фармацевтически приемлемый носитель относится к фармацевтиче
- 2 019584 ски приемлемому материалу, препарату или среде, например жидкому или твердому наполнителю, разбавителю, вспомогательному веществу, растворителю или герметизирующему веществу, участвующему в переносе или транспортировке химического агента из одного органа или части тела в другой орган или часть тела. В качестве фармацевтически приемлемых носителей могут служить сахар, например лактоза, глюкоза и сахароза; крахмал, например кукурузный и картофельный крахмал; целлюлоза и ее производные, например карбоксиметилцеллюлоза натрия, этиллцеллюлоза и ацетат целлюлозы; порошкообразная адрагантовая камедь; солод; желатин; тальк; вспомогательные вещества, например масло какао и суппозиторный воск; масла. например кунжутное, оливковое, кукурузное и соевое масло; гликоли, например пропилен гликоль; полиолы, например глицерин, сорбит, маннит и полиэтиленгликоль; сложные эфиры, например этилолеат и этил лаурат; агар; буферные вещества, например гидроксид магния и гидроксид аллюминия; альгиновая кислота; апирогенная вода; изотонический раствор; раствор Рингера; этиловый спирт, фосфатно-буферный раствор и другие нетоксичные сочетаемые соединения, используемые для приготовления лекарственных препаратов.
Препараты по данному изобретению изготавливаются посредством известных процедур с использованием хорошо известных ингредиентов. Препарат данного изобретения может включать в себя дополнительные ингредиенты. Подобные дополнительные ингредиенты обычно используются по отдельности в приблизительных количествах 0,0005-10,0%, предпочтительно от 0,005 до 1,0 вес.% препарата. Примеры подходящих дополнительных ингредиентов включают, но не ограничиваются, буферы, смазывающие вещества, красители, носители и т.д.
Препарат по данному изобретению может быть введен различными способами. Данные способы включают, но не ограничиваются, оральный способ, способ введения через слизистую ротовой полости, сублингвальный, трансбуккальный, интраназальный, местный, парентеральный, внутриглазной, внутримышечный, подкожный, внутривенный и внутрибрюшинный способ введения.
Следующие примеры приведены для демонстрации изобретения. Примеры приведены только для пояснения и не предназначены для ограничения объема изобретения каким-либо образом.
Пример 1.
Данный пример раскрывает изготовление составов по формуле (I) и (II).
Состав по формуле (I) готовится путем смешивания 12,1 г холинового основания и 11,8 г янтарной кислоты при комнатной температуре без растворителя. Получившаяся в результате смесь растворяется в ацетоне при температуре окружающей среды и раствор фильтруется с помощью фильтра. Состав (I) восстанавливается как ионная жидкость путем выпаривания ацетона из раствора.
'11 ΝΜΒ в Ό2Θ: 2,41 (9Н, 8), 3,19 (4Н, 8), 3,49 (2Н, I), 4,10 (2Н, I).
Формула: С9Н^О5.
Состав по формуле (II) изготавливается путем смешивания 2,2 г состава по формуле (I) с 1,1 г холинового основания при температуре окружающей среды без растворителя. Смесь сушится посредством вакуума и рекристаллизуется из изопропанолацетона. Состав (II) восстанавливается в виде белого порошка.
'11 ΝΜΒ в И2О: 2,35 (18Н, 8), 3,15 (4Н, 8), 3,46 (4Н, I), 4,00 (4Н, I).
Пример 2.
Данный пример демонстрирует, что составы настоящего изобретения эффективны при лечении депрессии.
Эффективность лечения депрессии с помощью составов по данному изобретению оценена на грызунах в тесте принудительного плавания (А) и при моделировании депрессии от хронического стресса (В).
(А) Для теста принудительного плавания использовалась молодая особь беспородной белой мыши (СОЦ мужского пола, помещенная отдельно. Мыши внутрибрюшинным способом вводился физиологический раствор (контрольный) или составы (I) или (II) из расчета 25 мг/кг один раз в день в течение 7 дней, проверка осуществлялась на 8 день. В эталонной группе за 30 мин до проведения принудительного теста плавания мыши внутрибрюшинным способом вводился имипрамин из расчета 10 мг/кг. Тест принудительного плавания проводился в стеклянном цилиндре диаметром 17 см, с высотой уровня воды 13 см (7 см до кромки цилиндра), наполненным водой температурой окружающей среды. Животные оценивались в течение 6 мин. Латентность во время первого эпизода плавания была принята как мера поведения при принудительном плавании. Статистический анализ был выполнен с помощью дисперсионного анализа и критерия Манна-Уитни в качестве процедуры множественных сравнений. Данные представлены в табл. 1 как средняя величина ± стандартная погрешность средней величины (8ΕΜ) латентности в первом эпизоде плавания.
- 3 019584
| Группа | Латентность, с |
| Контрольная группа(п=9) | 24110 |
| Эталонная группа (п=7) | 60126 |
| Состав (1) (п=5) | 117118 |
| Состав (II) (п=5) | 140111 |
* значительно отличается от контрольной (Р <0,05).
Таблица 1 (В) При моделировании депрессии от хронического стресса использовалась молодая особь беспородной белой мыши (ί'ΌΙ) мужского пола, помещенная отдельно. Мыши внутрибрюшинным способом вводился физиологический раствор (контрольный) или состав (II) из расчета 25 мг/кг один раз в день в течение 7 дней до начала стресса. Процедура стресса проводилась в течение 10 дней. В эталонной группе мыши до начала стресса вводился оральным способом имипрамин из расчета 8 мг/кг в день в течение 7 дней и затем в течение всего 10-дневного курса проведения стрессовых процедур. Животные (количество в группе п=20) на 10 день проведения процедур стресса тестировались на предпочтение сахарозы. Статистический анализ был выполнен с помощью дисперсионного анализа и критерия Манна-Уитни в качестве процедуры множественных сравнений. Данные представлены в табл. 2 как средняя величина ± стандартная погрешность средней величины в процентах предпочтения сахарозы.
Таблица 2
| Группа | Предпочтение сахарозы, % |
| Контрольная группа (в отсутствии стресса) | 79+4’ |
| Контрольная группа (стресс) | 6414 |
| Эталонная группа | 7514 |
Состав (II) I 72+3 * значительно отличается от контрольной (Р <0,05).
Таким образом, химические соединения по настоящему изобретению полезны при лечении депрессии.
Пример 3.
Данный пример демонстрирует, что составы настоящего изобретения эффективны при лечении тревоги.
Эффективность лечения тревоги с помощью составов по данному изобретению оценена на грызунах в тесте перехода свет/темнота. Тест с мышью в стрессовом состоянии из примера 2 проводился в освещенной/темной коробке, как описано Кроули и др. в Рйатшасо1 Вюсйеш Вейау 13, 167-70 (1980). Животные оценивались в течение 5 мин на (1) общее время, проведенное в освещенной коробке, и (ίί) число выходов. Статистический анализ был выполнен с помощью дисперсионного анализа и критерия Манна-Уитни в качестве процедуры множественных сравнений. Данные представлены в табл. 3 как средняя величина ± стандартная погрешность средней величины от (ί) общего времени, проведенного в освещенной коробке, и (ίί) количества выходов.
Таблица 3
| Группа | Время,с | Общее время |
| Контрольная группа (в отсутствии стресса) Контрольная группа (стресс) Состав (II) | 233113 208116 250111* | 8,210,7 8,811,1 4,810,6’ |
* значительно отличается от контрольной (Р <0,05).
Таким образом, химические соединения по настоящему изобретению полезны при лечении тревоги. Пример 4.
Данный пример демонстрирует, что химические соединения по настоящему изобретению эффективны при лечении нарушения сна. Эффективность лечения нарушения сна (бессонница) с помощью состава (II) по данному изобретению была оценена на кофеино-индуцированной модели бессонницы. Крысам внутрибрюшинным способом вводился состав (II) или физиологический раствор (контрольный) из расчета 25 мг/кг один раз в день в течение 7 дней. На 8 день 10 мг/кг кофеина значительно увеличивает латентность сна (8ОЬ) по сравнению со средой для лекарства у крыс контрольной группы. У крыс, которым был предварительно введен состав (II), кофеин не увеличил время наступления сна по сравнению со средой для лекарства. Таким образом, настоящее изобретение полезно при лечении нарушения сна.
Пример 5.
Данный пример демонстрирует, что химические соединения по настоящему изобретению эффективны при лечении шизофрении.
Эффективность лечения шизофрении с помощью составов по данному изобретению оценена на
- 4 019584 крысах, выращенных в социальной изоляции (Ι8Θ). Разведение крыс в изоляции является неповреждающей манипуляцией, приводящей к дефициту ΡΡΙ (преимпульсное ингибирование) рефлекса испуга и другим поведенческим и нейрохимическим изменениям, подобным наблюдаемым у шизофреников. Вейс И.К. и Фелдон Дж., Ркусйорйагшасо1о§у, 2001, 156: 305-326. Хартер М.К. и др., δεΗίζορΗτ. Век. 2006, 81:210-211. Свердлов и др., Лтсй Сей Ркусй. Декабрь, 2006, 63:1325-1335. Крысам внутрибрюшинным способом вводился состав (II) или физиологический раствор (контрольный) из расчета 25 мг/кг один раз в день в течение 7 дней. Использовались социально изолированные крысы, преимпульсное ингибирование рефлекса испуга у них замерялось при интенсивности преимпульса 80 дБ и интенсивности импульса 110 дБ с задержкой преимпульса 100 мс. Отношение преимпульсного ингибирования рассчитывается как уменьшение (%) амплитуды реакции на раздражитель, полученный от преимпульса, относительно раздражителей без преимпульса. Статистический анализ был выполнен с помощью дисперсионного анализа и критерия Манна-Уитни в качестве процедуры множественных сравнений. Данные представлены в табл. 4 как средняя величина ± стандартная погрешность средней величины в % от преимпульсного ингибирования.
Таблица 4
| Группа | Преимпульсное ингибирование, % |
| Контрольная группа (без изоляции) 56 ± 13 | 56+13 |
| Контрольная группа (социальная изоляция) 12 + 14 | 12+14 |
| Состав (II) 51 + 9* | 51+9 |
* значительно отличается от контрольной (социальная изоляция) (Р <0,05).
Таким образом, химические соединения по данному изобретению полезны при лечении шизофрении в экспериментальной модели на животных.
Пример 6.
Данный пример демонстрирует, что химические соединения по настоящему изобретению эффективны при лечении эпилепсии.
Эффективность лечения эпилепсии с помощью химических соединений по данному изобретению оценена на мыши с эпилептическим припадком, индуцированным введением пентилентетразола. Лошер и др., Ерйерку Век 1991, 8:171-189. Мыши вводился внутрибрюшинным способом состав (II) или физиологический раствор (контрольный) из расчета 10 мг/кг один раз в день в течение 7 дней. Был введен пентилентетразол. Лечение с помощью состава (II) значительно уменьшило эпилептический припадок по сравнению с контрольным раствором.
Пример 7.
Данный пример демонстрирует рецептуру для инъекции, включающую в себя состав по формуле (I).
| Ингредиент | Содержание |
| Состав по формуле (I) | 200 мг |
| Динатрий фосфат, фармакопея США/Европы | до рН 5.5 |
Воды для инъекции, фармакопея США/Европы | до 5.0 мл
Состав по формуле (I) растворяется в воде для инъекций до нужного объема, 0,4М динатрий фосфата добавляется до рН 5.0. Таким образом, получен раствор с 5% концентрацией состава по формуле (I). Раствор фильтруется через стерилизующий фильтр (0,2 мкм) и заливается в ампулы.
Пример 8.
Данный пример раскрывает рецептуру для инъекции, включающую в себя состав по формуле (II).
| Ингредиент | Содержание |
| Состав по формуле (II) Динатрий фосфат, фармакопея США/Европы Воды для инъекции, фармакопея США/Европы | 200 мг до рН 5.5 до 5.0 мл |
Состав по формуле (II) растворяется в воде для инъекций до нужного объема, 0,4М динатрий фосфата добавляется до рН 5,0. Таким образом, получен раствор с 5% концентрацией состава по формуле (II). Раствор фильтруется через стерилизующий фильтр (0,2 мкм) и заливается в ампулы.
Claims (12)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Способ лечения депрессии, тревоги, шизофрении, нарушений сна или эпилепсии, заключающийся во введении млекопитающим, нуждающимся в этом, эффективного количества монохолиновой соли янтарной кислоты формулы (I) (СН3)3ИСН2СН2ОН ‘ООССН2СН2СООН (I) или ее фармацевтически приемлемой соли.- 5 019584
- 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что фармацевтически приемлемой солью является дихолиновая соль янтарной кислоты формулы (II) + - [(ΟΗ3)3ΝΟΗ2ΟΗ2ΟΗ]2 ООССН2СН2СОО (Ιί)
- 3. Способ по п.1, отличающийся тем, что эффективное количество монохолиновой соли янтарной кислоты формулы (I) или ее фармацевтически приемлемой соли составляет 0,1-100 мг/кг веса тела в день.
- 4. Способ по п.1, отличающийся тем, что монохолиновая соль янтарной кислоты формулы (I) или ее фармацевтически приемлемая соль вводится способом, выбранным из группы, включающей в себя оральный способ, способ введения через слизистую ротовой полости, сублингвальный, трансбуккальный, интраназальный, местный, парентеральный, внутриглазной, внутримышечный, подкожный, внутривенный и внутрибрюшинный способ введения.
- 5. Способ по п.1, отличающийся тем, что монохолиновая соль янтарной кислоты формулы (I) или ее фармацевтически приемлемая соль вводится в течение одного дня или дольше.
- 6. Способ по п.1, отличающийся тем, что млекопитающее является человеком.
- 7. Применение монохолиновой соли янтарной кислоты формулы (I) (СН3)3МСН2СН2ОН 'ООССН2СН2СООН (О или ее фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного препарата для лечения депрессии, тревоги, шизофрении, нарушений сна или эпилепсии у млекопитающего, нуждающегося в этом.
- 8. Применение по п.7, отличающееся тем, что фармацевтически приемлемая соль является дихолиновой солью янтарной кислоты формулы (II) [(сн3)3мсн2сн2он]2 ’ооссн2сн2соо’ (Н)
- 9. Применение лекарственного препарата, включающего в себя (а) монохолиновую соль янтарной кислоты формулы (I) +(СН3)31\1СН2СН2ОН ’ооссн2сн2соон (I) или ее фармацевтически приемлемую соль и (Ь) фармацевтически приемлемый наполнитель для лечения депрессии, тревоги, шизофрении, нарушения сна или эпилепсии.
- 10. Применение по п.9, отличающееся тем, что указанный препарат содержит 1-1000 мг монохолиновой соли янтарной кислоты формулы (I) на единицу лекарственной формы.
- 11. Применение по п.9, отличающееся тем, что фармацевтически приемлемой солью является дихолиновая соль янтарной кислоты формулы (II) [(сн3)3мсн2сн2он]э ‘ооссн2сн2соо’ О»
- 12. Применение по п.9, отличающееся тем, что указанный препарат вводится способом, выбранным из группы, включающей в себя оральный способ, способ введения через слизистую полости рта, сублингвальный, трансбуккальный, интраназальный, местный, парентеральный, внутриглазной, внутримышечный, подкожный, внутривенный и внутрибрюшинный способ введения.4^^ Евразийская патентная организация, ЕАПВРоссия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/RU2008/000720 WO2010062206A1 (en) | 2008-11-26 | 2008-11-26 | Choline salts of succinic acid for the treatment of depression, anxiety, schizophrenia, sleep disorder, and epilepsy |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201100826A1 EA201100826A1 (ru) | 2011-10-31 |
| EA019584B1 true EA019584B1 (ru) | 2014-04-30 |
Family
ID=40847782
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201100826A EA019584B1 (ru) | 2008-11-26 | 2008-11-26 | Холиновые соли янтарной кислоты для лечения депрессий, тревоги, шизофрении, нарушений сна и эпилепсии |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8673977B2 (ru) |
| EP (1) | EP2349246A1 (ru) |
| JP (1) | JP5408261B2 (ru) |
| KR (1) | KR101360569B1 (ru) |
| CN (1) | CN102223883B (ru) |
| EA (1) | EA019584B1 (ru) |
| WO (1) | WO2010062206A1 (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2837691C1 (ru) * | 2024-10-08 | 2025-04-03 | Общество с ограниченной ответственностью "Эллара" | Применение холиновой соли янтарной кислоты в производстве лекарственного средства для лечения мигрени |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP7367978B2 (ja) * | 2017-06-28 | 2023-10-24 | ミトコリン エルティーディー | 組成物 |
| EP4467006A1 (en) | 2023-05-22 | 2024-11-27 | Maxim Bobok | Composition for prevention and/or treatment of mental and physical exhaustion caused by circadian rhythm sleep disorder |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5585118A (en) * | 1995-06-02 | 1996-12-17 | Brigham And Women's Hospital | Choline in the treatment of bipolar disorder |
| WO2001076583A1 (en) * | 2000-04-10 | 2001-10-18 | Verteletsky, Pavel Vasilievich | Synergistic compositions containing choline base and succinic acid for insulin resistance and diabetes |
| US20010034372A1 (en) * | 2000-02-09 | 2001-10-25 | Sneed Paul A. | Treatment of fibromyalgia with ubiquinone 10 and succinic acid |
| US20060188470A1 (en) * | 2005-02-22 | 2006-08-24 | Livingston William H | PES 2000 plus folic acid |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5566512A (en) * | 1978-11-15 | 1980-05-20 | Massachusetts Inst Technology | Method and composition for treating difficulties by administration of choline or choline dissociating compound |
| ES2187115T3 (es) * | 1999-01-20 | 2003-05-16 | Nutricia Nv | Preparado para lactantes. |
| RU2228174C2 (ru) | 2000-04-10 | 2004-05-10 | Помыткин Игорь Анатольевич | Янтарнокислый бис(2-гидрокси-n,n,n-триметилэтанаминий) для лечения инсулиновой резистентности, сахарного диабета, гиперлипидемии и дислипидемии |
| US7585523B2 (en) * | 2002-08-27 | 2009-09-08 | Targeted Medical Pharma | Composition and method to augment and sustain neurotransmitter production |
| RU2281765C1 (ru) | 2005-03-04 | 2006-08-20 | Игорь Анатольевич Помыткин | Способ лечения церебральной ишемии |
| RU2281766C1 (ru) | 2005-03-04 | 2006-08-20 | Игорь Анатольевич Помыткин | Способ улучшения когнитивной функции |
| EP2185146A1 (en) * | 2007-08-02 | 2010-05-19 | Buddha Biopharma Oy Ltd | Pharmaceutical compositions for intranasal administration comprising choline salts of succinic acid |
| WO2009096807A1 (en) * | 2008-01-31 | 2009-08-06 | Igor Anatolievich Pomytkin | Pharmaceutical formulation comprising dicholine salt of succinic acid |
| WO2010033045A1 (en) * | 2008-09-16 | 2010-03-25 | Igor Anatolievich Pomytkin | Compositions and methods for prevention or treatment of beta amyloid deposition |
-
2008
- 2008-11-26 KR KR1020117011275A patent/KR101360569B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2008-11-26 JP JP2011537388A patent/JP5408261B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2008-11-26 EA EA201100826A patent/EA019584B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2008-11-26 US US13/129,739 patent/US8673977B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2008-11-26 EP EP08876267A patent/EP2349246A1/en not_active Withdrawn
- 2008-11-26 WO PCT/RU2008/000720 patent/WO2010062206A1/en active Application Filing
- 2008-11-26 CN CN200880132120XA patent/CN102223883B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5585118A (en) * | 1995-06-02 | 1996-12-17 | Brigham And Women's Hospital | Choline in the treatment of bipolar disorder |
| US20010034372A1 (en) * | 2000-02-09 | 2001-10-25 | Sneed Paul A. | Treatment of fibromyalgia with ubiquinone 10 and succinic acid |
| WO2001076583A1 (en) * | 2000-04-10 | 2001-10-18 | Verteletsky, Pavel Vasilievich | Synergistic compositions containing choline base and succinic acid for insulin resistance and diabetes |
| US20060188470A1 (en) * | 2005-02-22 | 2006-08-24 | Livingston William H | PES 2000 plus folic acid |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2837691C1 (ru) * | 2024-10-08 | 2025-04-03 | Общество с ограниченной ответственностью "Эллара" | Применение холиновой соли янтарной кислоты в производстве лекарственного средства для лечения мигрени |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR101360569B1 (ko) | 2014-02-10 |
| WO2010062206A1 (en) | 2010-06-03 |
| EA201100826A1 (ru) | 2011-10-31 |
| KR20110097775A (ko) | 2011-08-31 |
| CN102223883A (zh) | 2011-10-19 |
| EP2349246A1 (en) | 2011-08-03 |
| CN102223883B (zh) | 2013-07-10 |
| JP2012509869A (ja) | 2012-04-26 |
| JP5408261B2 (ja) | 2014-02-05 |
| US8673977B2 (en) | 2014-03-18 |
| US20110237668A1 (en) | 2011-09-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2750728T3 (es) | Uso de cannabinoides en combinación con Aripriprazol | |
| ES2798138T3 (es) | Bloqueadores de los canales de sodio, método de preparación de los mismos y uso de los mismos | |
| TW201103531A (en) | Compositions for treating drug addiction and improving addiction-related behavior | |
| ES2736007T3 (es) | Agente medicinal para el tratamiento de la esclerosis lateral amiotrófica o la prevención de la progresión de una fase de la esclerosis lateral amiotrófica | |
| JP2016530291A (ja) | 脆弱ｘ症候群および関連障害の処置方法 | |
| PT1804804E (pt) | Análogos de loxapina e métodos para a sua utilização | |
| UA109540C2 (uk) | Сполуки для пригнічення розладу периферійних нервів, викликаного протираковим агентом | |
| US8513280B2 (en) | Use of epothilones in the treatment of neuronal connectivity defects such as schizophrenia and autism | |
| WO2021230146A1 (ja) | Ｎｒ及び／又はｎｍｎとセサミン類とを含有する組成物 | |
| US20230390223A1 (en) | Administration of antipurinergic compositions for treating nervous system disorders | |
| EA019584B1 (ru) | Холиновые соли янтарной кислоты для лечения депрессий, тревоги, шизофрении, нарушений сна и эпилепсии | |
| JP6509244B2 (ja) | 水晶体硬化抑制剤 | |
| ES2617235T3 (es) | Uso de pidotimod para tratar psoriasis | |
| EA015690B1 (ru) | Способы лечения расстройств, выражающихся в разрушительном поведении | |
| JP7399284B2 (ja) | 脳卒中または脳卒中による後遺症治療のためのシルデナフィル及びｒｏｃｋ阻害剤の用途 | |
| US20150335629A1 (en) | Methods Of Treating Fragile X Syndrome And Related Disorders | |
| WO2014034756A1 (ja) | けいれん重積発作の治療用医薬組成物 | |
| CN105497021A (zh) | 胺类化合物治疗焦虑障碍的医药用途 | |
| WO2015115509A1 (ja) | 多発性硬化症の治療剤又は予防剤 | |
| US20190125721A1 (en) | Methods and compositions for treatment of rett syndrome | |
| CN116650490A (zh) | 化合物mt-1207在降低尿酸方面的应用 | |
| JP5978471B2 (ja) | 耳鳴患者の治療用の薬剤 | |
| JP5978472B2 (ja) | 耳鳴患者の治療用の薬剤 | |
| HK1160597A (en) | Choline salts of succinic acid for the treatment of depression, anxiety, schizophrenia, sleep disorder, and epilepsy | |
| KR20200003639A (ko) | 수면 장애의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC4A | Registration of transfer of a eurasian patent by assignment | ||
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ KG MD TJ TM |