EA019584B1 - Холиновые соли янтарной кислоты для лечения депрессий, тревоги, шизофрении, нарушений сна и эпилепсии - Google Patents

Холиновые соли янтарной кислоты для лечения депрессий, тревоги, шизофрении, нарушений сна и эпилепсии Download PDF

Info

Publication number
EA019584B1
EA019584B1 EA201100826A EA201100826A EA019584B1 EA 019584 B1 EA019584 B1 EA 019584B1 EA 201100826 A EA201100826 A EA 201100826A EA 201100826 A EA201100826 A EA 201100826A EA 019584 B1 EA019584 B1 EA 019584B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
succinic acid
formula
pharmaceutically acceptable
salt
acceptable salt
Prior art date
Application number
EA201100826A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201100826A1 (ru
Inventor
Игорь Анатольевич Помыткин
Original Assignee
Игорь Анатольевич Помыткин
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Игорь Анатольевич Помыткин filed Critical Игорь Анатольевич Помыткин
Publication of EA201100826A1 publication Critical patent/EA201100826A1/ru
Publication of EA019584B1 publication Critical patent/EA019584B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/194—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having two or more carboxyl groups, e.g. succinic, maleic or phthalic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к препаратам и способам лечения депрессии, тревоги, шизофрении, нарушений сна или эпилепсии, включающим в себя монохолиновую соль янтарной кислоты по формуле (I) или ее фармацевтически приемлемую соль. Предпочтительно, чтобы фармацевтически приемлемой солью являлась дихолиновая соль янтарной кислоты по формуле (II)

Description

Настоящее изобретение относится к лекарственным препаратам и методам для предотвращения и лечения депрессии, тревоги, шизофрении, нарушений сна и эпилепсии. В частности, настоящее изобретение относится к использованию монохолиновых солей янтарной кислоты в лекарственных препаратах и к методам лечения депрессии, тревоги, шизофрении, нарушений сна и эпилепсии.
Уровень техники
Патент Российской Федерации № 2228174 раскрывает использование дихолиновой соли янтарной кислоты для лечения резистентности к инсулину, сахарного диабета, гиперлипемии и дислипидемии. Патент Российской Федерации № 2281765 раскрывает использование дихолиновой соли янтарной кислоты для лечения ишемической болезни головного мозга. Патент Российской Федерации № 2281766 раскрывает использование дихолиновой соли янтарной кислоты для улучшения когнитивной функции.
Однако не существует опубликованных или раскрытых способов, касающихся использования холиновых солей янтарной кислоты для лечения депрессии, тревоги, шизофрении, нарушений сна и эпилепсии.
Как ни удивительно, но было обнаружено, что монохолиновые и дихолиновые соли янтарной кислоты эффективны при лечении депрессии, тревоги, шизофрении, нарушений сна и эпилепсии.
Целью данного изобретения является создание препаратов и способов лечения депрессии, тревоги, шизофрении, нарушений сна и эпилепсии и использование холиновых солей янтарной кислоты.
Подробное описание изобретения
В настоящем изобретении представлен способ лечения депрессии, тревоги, шизофрении, нарушений сна или эпилепсии, заключающийся в введении млекопитающим, нуждающимся в этом, эффективного количества монохолиновой соли янтарной кислоты по формуле (I) (СН3)зМ±СН2СН2ОН ООССН2СН2СООН (I) или ее фармацевтически приемлемой соли.
Используемый здесь термин депрессия относится к психическому расстройству, обычно характеризующемуся длительным подавленным настроением и/или потерей интереса или удовлетворения от большинства видов деятельности. Примеры депрессивных расстройств, которые целесообразно лечить с помощью эффективного количества названных составов или фармацевтически приемлемых солей, включают, помимо прочего, глубокое депрессивное расстройство, также известное как глубокая депрессия, униполярное расстройство или клиническая депрессия; основной депрессивный эпизод, атипичную депрессию, депрессию (подавленность), меланхолическую депрессию, психотическую депрессию, и послеродовую депрессию.
Используемый здесь термин тревога относится к тревожным расстройствам. Примеры тревожных расстройств, которые целесообразно лечить с помощью эффективного количества названных составов или фармацевтически приемлемых солей, включают, помимо прочего, паническую атаку, агорафобию, острое стрессовое расстройство, специфическую фобию, паническое расстройство, тревожное расстройство на фоне приема психоактивных веществ, тревожность, обусловленную органическими нарушениями, обессивно-компульсивное тревожное расстройство, посттравматический стресс, генерализованное тревожное расстройство и неуточненное тревожное расстройство.
Используемый здесь термин шизофрения относится к психическому расстройству, включающему как минимум два признака из перечисленных далее: бред, галлюцинации, дезорганизованную речь, сильно дезорганизованное или кататоническое поведение или негативные симптомы. Пациенты могут быть диагностированы как шизофреники по критерию Ό8Μ-ΐν (АРА, 1994, Диагностическое и статистическое руководство по психическим расстройствам (четвертое издание), Вашингтон, ИС), и Международной статистической классификации болезней и проблем, касающихся здоровья Всемирной организации здравоохранения, ΙΟΌ-ΙΟ.
Используемый здесь термин нарушения сна относится к нарушениям картины сна, возникающим по многим причинам. Примеры нарушений сна, которые целесообразно лечить с помощью эффективного количества названных составов или фармацевтически приемлемых солей, включают, но не ограничиваются, бессонницу (например, транзиторную, кратковременную и хроническую), синдромом совы, нарушения сна в результате зависимости от снотворных средств и стимуляторов, нарушения, связанные с трудностями во время бодрствования, например апноэ сна, наркоплексию, синдром усталых ног, обструктивное апноэ сна, апноэ сна центрального происхождения, идеопатическую гиперсомнию, нарушение сна, связанное со слабостью дыхательных мышц; нарушения, связанные с трудностями соблюдения регулярного режима сна, например неправильное восприятие состояния сна, нарушение сна, связанное с посменной работой, хронический синдром пересечения часовых поясов и синдром нерегулярного сна бодрствования, нарушения, связанные с патологическим поведением, например нарушение сна, связанное со страхом (т.е. парасомнией) и лунатизм (т.е. сомнамбулизм), и другие нарушения, такие как бруксизм, фибромиалгия и кошмарные сновидения.
Используемый здесь термин эпилепсия относится к нарушению функции мозга, характеризующейся рецидивными самопроизвольными эпилептическими припадками.
- 1 019584
Используемый здесь термин лечение относится к содержанию и уходу за млекопитающими с целью (а) предупреждения расстройства, которое может возникнуть у субъекта, предрасположенного к данному расстройству, но которое еще не было диагностировано у данного субъекта; (Ь) подавления расстройства, т.е. прекращения его развития; или (с) ослабления расстройства, т.е. вызывая регресс расстройства.
Используемый здесь термин янтарная кислота, которая также называется бутандикислота, относится к химическому соединению, имеющему формулу
НООССН2СН2СООН, САЗ ΚΝ 110-15-6
Используемый здесь термин фармацевтически приемлемая соль относится к нетоксичным солям присоединения основания. Фармацевтически приемлемые соли настоящего изобретения получают в результате реакции янтарной кислоты с фармацевтически приемлемыми органическими и неорганическими основаниями с помощью способов, хорошо известных в данной области науки. Эти основания включают, но не ограничиваются, нетоксичные щелочные металлы и основания щелочно-земельных металлов, например гидроксид кальция, лития, натрия и калия; гидроксид аммония и нетоксичные органические основания, например триэтиламин, бутиламин, диметилэтаноламин, диэтаноломин, триэтаноломин, 2-этид-6-метил-3- гидроксипиридин, и холиновое основание.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения фармацевтически приемлемой солью в настоящем изобретении является дихолиновая соль янтарной кислоты по формуле (II) [(СН3)зЫ*СН2СН2ОН]2 ООССН2СН2ССЮ (II)
Используемый здесь термин эффективное количество относится к количеству янтарной кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, которая требуется для лечения депрессии, тревоги, шизофрении, нарушения сна или эпилепсии у нуждающегося в этом субъекта. Как признано специалистами, квалифицированными в данной области, эффективные количества могут варьироваться в зависимости от способа применения, используемого вспомогательного вещества и возможности одновременного использования с другими агентами.
Предпочтительно, чтобы эффективное количество монохолиновой соли янтарной кислоты по формуле (I) или ее фармацевтически приемлемой соли, используемой в способе, указанном в настоящем изобретении, составляло 0,1-100 мг/кг веса тела в день. Наиболее предпочтительно, чтобы эффективное количество монохолиновой соли янтарной кислоты по формуле (I) или ее фармацевтически приемлемой соли, используемой в способе, указанном в настоящем изобретении, составляло 1-10 мг/кг веса тела в день.
Монохолиновая соль янтарной кислоты по формуле (I) или ее фармацевтически приемлемая соль может вводиться млекопитающим различными способами. Предпочтительно, чтобы монохолиновая соль янтарной кислоты по формуле (I) или ее фармацевтически приемлемая соль водилась способом, выбранным из группы, включающей в себя оральный способ, способ введения через слизистую ротовой полости, сублингвальный, трансбуккальный, интраназальный, местный, парентеральный, внутриглазной, внутримышечный, подкожный, внутривенный и внутрибрюшинный способ введения при многообразии лекарственных форм. Такие лекарственные формы включают, но не ограничиваются, таблетки, капсулы. порошки, растворы, водные растворы, аэрозоли, эликсиры, сиропы и инъекции.
Предпочтительно, чтобы монохолиновая соль янтарной кислоты по формуле (I) или ее фармацевтически приемлемая соль вводилась в течение одного дня или дольше. Наиболее предпочтительно, чтобы монохолиновая соль янтарной кислоты по формуле (I) или ее фармацевтически приемлемая соль вводилась курсами в течение 5-7 дней, один раз в день с перерывом между курсами в течение двух-четырех недель.
Предпочтительно, чтобы млекопитающее было человеком.
Кроме того, настоящее изобретение предусматривает использование монохолиновой соли янтарной кислоты по формуле (I) (СН3)3И+СН2СН2ОН ООССН2СН2СООН (1) или ее фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного препарата для предупреждения или лечения депрессии, тревоги, шизофрении, нарушения сна или эпилепсии у нуждающегося в этом млекопитающего.
Кроме того, настоящее изобретение предусматривает лекарственный препарат для предупреждения или лечения депрессии, тревоги, шизофрении, нарушения сна или эпилепсии, включающий в себя (а) монохолиновую соль янтарной кислоты по формуле (I) (ΟΗ3)3Ν+ΟΗ2ΟΗ2ΟΗ ООССН2СН2СООН (I) или ее фармацевтически приемлемую соль и (Ь) фармацевтически приемлемый носитель.
Предпочтительно, чтобы фармацевтически приемлемая соль представляла собой дихолиновую соль янтарной кислоты по формуле (II) [(СН3)з Ν+ΟΗ2ΟΗ2ΟΗ]2 -ООССН2СН2СОО· (II)
Используемый здесь термин фармацевтически приемлемый носитель относится к фармацевтиче
- 2 019584 ски приемлемому материалу, препарату или среде, например жидкому или твердому наполнителю, разбавителю, вспомогательному веществу, растворителю или герметизирующему веществу, участвующему в переносе или транспортировке химического агента из одного органа или части тела в другой орган или часть тела. В качестве фармацевтически приемлемых носителей могут служить сахар, например лактоза, глюкоза и сахароза; крахмал, например кукурузный и картофельный крахмал; целлюлоза и ее производные, например карбоксиметилцеллюлоза натрия, этиллцеллюлоза и ацетат целлюлозы; порошкообразная адрагантовая камедь; солод; желатин; тальк; вспомогательные вещества, например масло какао и суппозиторный воск; масла. например кунжутное, оливковое, кукурузное и соевое масло; гликоли, например пропилен гликоль; полиолы, например глицерин, сорбит, маннит и полиэтиленгликоль; сложные эфиры, например этилолеат и этил лаурат; агар; буферные вещества, например гидроксид магния и гидроксид аллюминия; альгиновая кислота; апирогенная вода; изотонический раствор; раствор Рингера; этиловый спирт, фосфатно-буферный раствор и другие нетоксичные сочетаемые соединения, используемые для приготовления лекарственных препаратов.
Препараты по данному изобретению изготавливаются посредством известных процедур с использованием хорошо известных ингредиентов. Препарат данного изобретения может включать в себя дополнительные ингредиенты. Подобные дополнительные ингредиенты обычно используются по отдельности в приблизительных количествах 0,0005-10,0%, предпочтительно от 0,005 до 1,0 вес.% препарата. Примеры подходящих дополнительных ингредиентов включают, но не ограничиваются, буферы, смазывающие вещества, красители, носители и т.д.
Препарат по данному изобретению может быть введен различными способами. Данные способы включают, но не ограничиваются, оральный способ, способ введения через слизистую ротовой полости, сублингвальный, трансбуккальный, интраназальный, местный, парентеральный, внутриглазной, внутримышечный, подкожный, внутривенный и внутрибрюшинный способ введения.
Следующие примеры приведены для демонстрации изобретения. Примеры приведены только для пояснения и не предназначены для ограничения объема изобретения каким-либо образом.
Пример 1.
Данный пример раскрывает изготовление составов по формуле (I) и (II).
Состав по формуле (I) готовится путем смешивания 12,1 г холинового основания и 11,8 г янтарной кислоты при комнатной температуре без растворителя. Получившаяся в результате смесь растворяется в ацетоне при температуре окружающей среды и раствор фильтруется с помощью фильтра. Состав (I) восстанавливается как ионная жидкость путем выпаривания ацетона из раствора.
'11 ΝΜΒ в Ό2Θ: 2,41 (9Н, 8), 3,19 (4Н, 8), 3,49 (2Н, I), 4,10 (2Н, I).
Формула: С9Н^О5.
Состав по формуле (II) изготавливается путем смешивания 2,2 г состава по формуле (I) с 1,1 г холинового основания при температуре окружающей среды без растворителя. Смесь сушится посредством вакуума и рекристаллизуется из изопропанолацетона. Состав (II) восстанавливается в виде белого порошка.
'11 ΝΜΒ в И2О: 2,35 (18Н, 8), 3,15 (4Н, 8), 3,46 (4Н, I), 4,00 (4Н, I).
Пример 2.
Данный пример демонстрирует, что составы настоящего изобретения эффективны при лечении депрессии.
Эффективность лечения депрессии с помощью составов по данному изобретению оценена на грызунах в тесте принудительного плавания (А) и при моделировании депрессии от хронического стресса (В).
(А) Для теста принудительного плавания использовалась молодая особь беспородной белой мыши (СОЦ мужского пола, помещенная отдельно. Мыши внутрибрюшинным способом вводился физиологический раствор (контрольный) или составы (I) или (II) из расчета 25 мг/кг один раз в день в течение 7 дней, проверка осуществлялась на 8 день. В эталонной группе за 30 мин до проведения принудительного теста плавания мыши внутрибрюшинным способом вводился имипрамин из расчета 10 мг/кг. Тест принудительного плавания проводился в стеклянном цилиндре диаметром 17 см, с высотой уровня воды 13 см (7 см до кромки цилиндра), наполненным водой температурой окружающей среды. Животные оценивались в течение 6 мин. Латентность во время первого эпизода плавания была принята как мера поведения при принудительном плавании. Статистический анализ был выполнен с помощью дисперсионного анализа и критерия Манна-Уитни в качестве процедуры множественных сравнений. Данные представлены в табл. 1 как средняя величина ± стандартная погрешность средней величины (8ΕΜ) латентности в первом эпизоде плавания.
- 3 019584
Группа Латентность, с
Контрольная группа(п=9) 24110
Эталонная группа (п=7) 60126
Состав (1) (п=5) 117118
Состав (II) (п=5) 140111
* значительно отличается от контрольной (Р <0,05).
Таблица 1 (В) При моделировании депрессии от хронического стресса использовалась молодая особь беспородной белой мыши (ί'ΌΙ) мужского пола, помещенная отдельно. Мыши внутрибрюшинным способом вводился физиологический раствор (контрольный) или состав (II) из расчета 25 мг/кг один раз в день в течение 7 дней до начала стресса. Процедура стресса проводилась в течение 10 дней. В эталонной группе мыши до начала стресса вводился оральным способом имипрамин из расчета 8 мг/кг в день в течение 7 дней и затем в течение всего 10-дневного курса проведения стрессовых процедур. Животные (количество в группе п=20) на 10 день проведения процедур стресса тестировались на предпочтение сахарозы. Статистический анализ был выполнен с помощью дисперсионного анализа и критерия Манна-Уитни в качестве процедуры множественных сравнений. Данные представлены в табл. 2 как средняя величина ± стандартная погрешность средней величины в процентах предпочтения сахарозы.
Таблица 2
Группа Предпочтение сахарозы, %
Контрольная группа (в отсутствии стресса) 79+4’
Контрольная группа (стресс) 6414
Эталонная группа 7514
Состав (II) I 72+3 * значительно отличается от контрольной (Р <0,05).
Таким образом, химические соединения по настоящему изобретению полезны при лечении депрессии.
Пример 3.
Данный пример демонстрирует, что составы настоящего изобретения эффективны при лечении тревоги.
Эффективность лечения тревоги с помощью составов по данному изобретению оценена на грызунах в тесте перехода свет/темнота. Тест с мышью в стрессовом состоянии из примера 2 проводился в освещенной/темной коробке, как описано Кроули и др. в Рйатшасо1 Вюсйеш Вейау 13, 167-70 (1980). Животные оценивались в течение 5 мин на (1) общее время, проведенное в освещенной коробке, и (ίί) число выходов. Статистический анализ был выполнен с помощью дисперсионного анализа и критерия Манна-Уитни в качестве процедуры множественных сравнений. Данные представлены в табл. 3 как средняя величина ± стандартная погрешность средней величины от (ί) общего времени, проведенного в освещенной коробке, и (ίί) количества выходов.
Таблица 3
Группа Время,с Общее время
Контрольная группа (в отсутствии стресса) Контрольная группа (стресс) Состав (II) 233113 208116 250111* 8,210,7 8,811,1 4,810,6’
* значительно отличается от контрольной (Р <0,05).
Таким образом, химические соединения по настоящему изобретению полезны при лечении тревоги. Пример 4.
Данный пример демонстрирует, что химические соединения по настоящему изобретению эффективны при лечении нарушения сна. Эффективность лечения нарушения сна (бессонница) с помощью состава (II) по данному изобретению была оценена на кофеино-индуцированной модели бессонницы. Крысам внутрибрюшинным способом вводился состав (II) или физиологический раствор (контрольный) из расчета 25 мг/кг один раз в день в течение 7 дней. На 8 день 10 мг/кг кофеина значительно увеличивает латентность сна (8ОЬ) по сравнению со средой для лекарства у крыс контрольной группы. У крыс, которым был предварительно введен состав (II), кофеин не увеличил время наступления сна по сравнению со средой для лекарства. Таким образом, настоящее изобретение полезно при лечении нарушения сна.
Пример 5.
Данный пример демонстрирует, что химические соединения по настоящему изобретению эффективны при лечении шизофрении.
Эффективность лечения шизофрении с помощью составов по данному изобретению оценена на
- 4 019584 крысах, выращенных в социальной изоляции (Ι8Θ). Разведение крыс в изоляции является неповреждающей манипуляцией, приводящей к дефициту ΡΡΙ (преимпульсное ингибирование) рефлекса испуга и другим поведенческим и нейрохимическим изменениям, подобным наблюдаемым у шизофреников. Вейс И.К. и Фелдон Дж., Ркусйорйагшасо1о§у, 2001, 156: 305-326. Хартер М.К. и др., δεΗίζορΗτ. Век. 2006, 81:210-211. Свердлов и др., Лтсй Сей Ркусй. Декабрь, 2006, 63:1325-1335. Крысам внутрибрюшинным способом вводился состав (II) или физиологический раствор (контрольный) из расчета 25 мг/кг один раз в день в течение 7 дней. Использовались социально изолированные крысы, преимпульсное ингибирование рефлекса испуга у них замерялось при интенсивности преимпульса 80 дБ и интенсивности импульса 110 дБ с задержкой преимпульса 100 мс. Отношение преимпульсного ингибирования рассчитывается как уменьшение (%) амплитуды реакции на раздражитель, полученный от преимпульса, относительно раздражителей без преимпульса. Статистический анализ был выполнен с помощью дисперсионного анализа и критерия Манна-Уитни в качестве процедуры множественных сравнений. Данные представлены в табл. 4 как средняя величина ± стандартная погрешность средней величины в % от преимпульсного ингибирования.
Таблица 4
Группа Преимпульсное ингибирование, %
Контрольная группа (без изоляции) 56 ± 13 56+13
Контрольная группа (социальная изоляция) 12 + 14 12+14
Состав (II) 51 + 9* 51+9
* значительно отличается от контрольной (социальная изоляция) (Р <0,05).
Таким образом, химические соединения по данному изобретению полезны при лечении шизофрении в экспериментальной модели на животных.
Пример 6.
Данный пример демонстрирует, что химические соединения по настоящему изобретению эффективны при лечении эпилепсии.
Эффективность лечения эпилепсии с помощью химических соединений по данному изобретению оценена на мыши с эпилептическим припадком, индуцированным введением пентилентетразола. Лошер и др., Ерйерку Век 1991, 8:171-189. Мыши вводился внутрибрюшинным способом состав (II) или физиологический раствор (контрольный) из расчета 10 мг/кг один раз в день в течение 7 дней. Был введен пентилентетразол. Лечение с помощью состава (II) значительно уменьшило эпилептический припадок по сравнению с контрольным раствором.
Пример 7.
Данный пример демонстрирует рецептуру для инъекции, включающую в себя состав по формуле (I).
Ингредиент Содержание
Состав по формуле (I) 200 мг
Динатрий фосфат, фармакопея США/Европы до рН 5.5
Воды для инъекции, фармакопея США/Европы | до 5.0 мл
Состав по формуле (I) растворяется в воде для инъекций до нужного объема, 0,4М динатрий фосфата добавляется до рН 5.0. Таким образом, получен раствор с 5% концентрацией состава по формуле (I). Раствор фильтруется через стерилизующий фильтр (0,2 мкм) и заливается в ампулы.
Пример 8.
Данный пример раскрывает рецептуру для инъекции, включающую в себя состав по формуле (II).
Ингредиент Содержание
Состав по формуле (II) Динатрий фосфат, фармакопея США/Европы Воды для инъекции, фармакопея США/Европы 200 мг до рН 5.5 до 5.0 мл
Состав по формуле (II) растворяется в воде для инъекций до нужного объема, 0,4М динатрий фосфата добавляется до рН 5,0. Таким образом, получен раствор с 5% концентрацией состава по формуле (II). Раствор фильтруется через стерилизующий фильтр (0,2 мкм) и заливается в ампулы.

Claims (12)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ лечения депрессии, тревоги, шизофрении, нарушений сна или эпилепсии, заключающийся во введении млекопитающим, нуждающимся в этом, эффективного количества монохолиновой соли янтарной кислоты формулы (I) (СН3)3ИСН2СН2ОН ‘ООССН2СН2СООН (I) или ее фармацевтически приемлемой соли.
    - 5 019584
  2. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что фармацевтически приемлемой солью является дихолиновая соль янтарной кислоты формулы (II) + - [(ΟΗ3)3ΝΟΗ2ΟΗ2ΟΗ]2 ООССН2СН2СОО (Ιί)
  3. 3. Способ по п.1, отличающийся тем, что эффективное количество монохолиновой соли янтарной кислоты формулы (I) или ее фармацевтически приемлемой соли составляет 0,1-100 мг/кг веса тела в день.
  4. 4. Способ по п.1, отличающийся тем, что монохолиновая соль янтарной кислоты формулы (I) или ее фармацевтически приемлемая соль вводится способом, выбранным из группы, включающей в себя оральный способ, способ введения через слизистую ротовой полости, сублингвальный, трансбуккальный, интраназальный, местный, парентеральный, внутриглазной, внутримышечный, подкожный, внутривенный и внутрибрюшинный способ введения.
  5. 5. Способ по п.1, отличающийся тем, что монохолиновая соль янтарной кислоты формулы (I) или ее фармацевтически приемлемая соль вводится в течение одного дня или дольше.
  6. 6. Способ по п.1, отличающийся тем, что млекопитающее является человеком.
  7. 7. Применение монохолиновой соли янтарной кислоты формулы (I) (СН3)3МСН2СН2ОН 'ООССН2СН2СООН (О или ее фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного препарата для лечения депрессии, тревоги, шизофрении, нарушений сна или эпилепсии у млекопитающего, нуждающегося в этом.
  8. 8. Применение по п.7, отличающееся тем, что фармацевтически приемлемая соль является дихолиновой солью янтарной кислоты формулы (II) [(сн3)3мсн2сн2он]2 ’ооссн2сн2соо’ (Н)
  9. 9. Применение лекарственного препарата, включающего в себя (а) монохолиновую соль янтарной кислоты формулы (I) +
    (СН3)31\1СН2СН2ОН ’ооссн2сн2соон (I) или ее фармацевтически приемлемую соль и (Ь) фармацевтически приемлемый наполнитель для лечения депрессии, тревоги, шизофрении, нарушения сна или эпилепсии.
  10. 10. Применение по п.9, отличающееся тем, что указанный препарат содержит 1-1000 мг монохолиновой соли янтарной кислоты формулы (I) на единицу лекарственной формы.
  11. 11. Применение по п.9, отличающееся тем, что фармацевтически приемлемой солью является дихолиновая соль янтарной кислоты формулы (II) [(сн3)3мсн2сн2он]э ‘ооссн2сн2соо’ О»
  12. 12. Применение по п.9, отличающееся тем, что указанный препарат вводится способом, выбранным из группы, включающей в себя оральный способ, способ введения через слизистую полости рта, сублингвальный, трансбуккальный, интраназальный, местный, парентеральный, внутриглазной, внутримышечный, подкожный, внутривенный и внутрибрюшинный способ введения.
    4^^ Евразийская патентная организация, ЕАПВ
    Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
EA201100826A 2008-11-26 2008-11-26 Холиновые соли янтарной кислоты для лечения депрессий, тревоги, шизофрении, нарушений сна и эпилепсии EA019584B1 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/RU2008/000720 WO2010062206A1 (en) 2008-11-26 2008-11-26 Choline salts of succinic acid for the treatment of depression, anxiety, schizophrenia, sleep disorder, and epilepsy

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201100826A1 EA201100826A1 (ru) 2011-10-31
EA019584B1 true EA019584B1 (ru) 2014-04-30

Family

ID=40847782

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201100826A EA019584B1 (ru) 2008-11-26 2008-11-26 Холиновые соли янтарной кислоты для лечения депрессий, тревоги, шизофрении, нарушений сна и эпилепсии

Country Status (7)

Country Link
US (1) US8673977B2 (ru)
EP (1) EP2349246A1 (ru)
JP (1) JP5408261B2 (ru)
KR (1) KR101360569B1 (ru)
CN (1) CN102223883B (ru)
EA (1) EA019584B1 (ru)
WO (1) WO2010062206A1 (ru)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2018293426B2 (en) * 2017-06-28 2024-05-02 Mitocholine Ltd Composition

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5585118A (en) * 1995-06-02 1996-12-17 Brigham And Women's Hospital Choline in the treatment of bipolar disorder
WO2001076583A1 (en) * 2000-04-10 2001-10-18 Verteletsky, Pavel Vasilievich Synergistic compositions containing choline base and succinic acid for insulin resistance and diabetes
US20010034372A1 (en) * 2000-02-09 2001-10-25 Sneed Paul A. Treatment of fibromyalgia with ubiquinone 10 and succinic acid
US20060188470A1 (en) * 2005-02-22 2006-08-24 Livingston William H PES 2000 plus folic acid

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5566512A (en) * 1978-11-15 1980-05-20 Massachusetts Inst Technology Method and composition for treating difficulties by administration of choline or choline dissociating compound
PT951842E (pt) * 1999-01-20 2003-04-30 Nutricia Nv Formula de alimento adaptada para bebe
RU2228174C2 (ru) 2000-04-10 2004-05-10 Помыткин Игорь Анатольевич Янтарнокислый бис(2-гидрокси-n,n,n-триметилэтанаминий) для лечения инсулиновой резистентности, сахарного диабета, гиперлипидемии и дислипидемии
US7585523B2 (en) * 2002-08-27 2009-09-08 Targeted Medical Pharma Composition and method to augment and sustain neurotransmitter production
RU2281765C1 (ru) 2005-03-04 2006-08-20 Игорь Анатольевич Помыткин Способ лечения церебральной ишемии
RU2281766C1 (ru) * 2005-03-04 2006-08-20 Игорь Анатольевич Помыткин Способ улучшения когнитивной функции
JP2010535198A (ja) * 2007-08-02 2010-11-18 ブッダ バイオファーマ オイ リミテッド コハク酸のコリン塩を含む鼻腔内投与用医薬品組成物
WO2009096807A1 (en) * 2008-01-31 2009-08-06 Igor Anatolievich Pomytkin Pharmaceutical formulation comprising dicholine salt of succinic acid
WO2010033045A1 (en) * 2008-09-16 2010-03-25 Igor Anatolievich Pomytkin Compositions and methods for prevention or treatment of beta amyloid deposition

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5585118A (en) * 1995-06-02 1996-12-17 Brigham And Women's Hospital Choline in the treatment of bipolar disorder
US20010034372A1 (en) * 2000-02-09 2001-10-25 Sneed Paul A. Treatment of fibromyalgia with ubiquinone 10 and succinic acid
WO2001076583A1 (en) * 2000-04-10 2001-10-18 Verteletsky, Pavel Vasilievich Synergistic compositions containing choline base and succinic acid for insulin resistance and diabetes
US20060188470A1 (en) * 2005-02-22 2006-08-24 Livingston William H PES 2000 plus folic acid

Also Published As

Publication number Publication date
JP2012509869A (ja) 2012-04-26
CN102223883B (zh) 2013-07-10
CN102223883A (zh) 2011-10-19
KR101360569B1 (ko) 2014-02-10
EA201100826A1 (ru) 2011-10-31
KR20110097775A (ko) 2011-08-31
WO2010062206A1 (en) 2010-06-03
EP2349246A1 (en) 2011-08-03
US20110237668A1 (en) 2011-09-29
US8673977B2 (en) 2014-03-18
JP5408261B2 (ja) 2014-02-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2750728T3 (es) Uso de cannabinoides en combinación con Aripriprazol
ES2798138T3 (es) Bloqueadores de los canales de sodio, método de preparación de los mismos y uso de los mismos
PT1804804E (pt) Análogos de loxapina e métodos para a sua utilização
JP2014521658A (ja) ラキニモドおよび酢酸グラチラマーを組み合わせた多発性硬化症の治療
TW201103531A (en) Compositions for treating drug addiction and improving addiction-related behavior
JP2016530291A (ja) 脆弱ｘ症候群および関連障害の処置方法
ES2736007T3 (es) Agente medicinal para el tratamiento de la esclerosis lateral amiotrófica o la prevención de la progresión de una fase de la esclerosis lateral amiotrófica
JP2017533276A (ja) 認知低下を処置するための方法
UA109540C2 (uk) Сполуки для пригнічення розладу периферійних нервів, викликаного протираковим агентом
US8513280B2 (en) Use of epothilones in the treatment of neuronal connectivity defects such as schizophrenia and autism
EA019584B1 (ru) Холиновые соли янтарной кислоты для лечения депрессий, тревоги, шизофрении, нарушений сна и эпилепсии
WO2021230146A1 (ja) Ｎｒ及び／又はｎｍｎとセサミン類とを含有する組成物
ES2617235T3 (es) Uso de pidotimod para tratar psoriasis
EA015690B1 (ru) Способы лечения расстройств, выражающихся в разрушительном поведении
CA3194825A1 (en) Administration of antipurinergic compositions for treating nervous system disorders
US20150335629A1 (en) Methods Of Treating Fragile X Syndrome And Related Disorders
JP2015227288A (ja) けいれん重積発作の治療用医薬組成物
CN111973615A (zh) 一种治疗躁狂型精神障碍及精神分裂症的药物
KR102161787B1 (ko) 수면 장애의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
US20190125721A1 (en) Methods and compositions for treatment of rett syndrome
WO2015115509A1 (ja) 多発性硬化症の治療剤又は予防剤
JP5978471B2 (ja) 耳鳴患者の治療用の薬剤
JP5978472B2 (ja) 耳鳴患者の治療用の薬剤
JP2023503413A (ja) 脳卒中または脳卒中による後遺症治療のためのシルデナフィル及びｒｏｃｋ阻害剤の用途

Legal Events

Date Code Title Description
PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KG MD TJ TM