KR101360569B1 - 우울증, 불안증, 정신분열증, 수면장애 및 간질의 치료를 위한 숙신산의 콜린염 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 우울증, 불안증, 정신분열증, 수면 장애 또는 간질의 치료를 위한 조성물 및 방법으로서, 하기 화학식 (I)의 숙신산의 모노콜린염 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물 및 방법에 관한 것이다. 상기 약학적으로 허용가능한 염은 하기 화학식 (II)의 숙신산의 디콜린 염인 것이 바람직하다.
[화학식 I]
Figure 112011036852369-pct00012

[화학식 II]

Description

우울증, 불안증, 정신분열증, 수면장애 및 간질의 치료를 위한 숙신산의 콜린염{CHOLINE SALTS OF SUCCINIC ACID FOR THE TREATMENT OF DEPRESSION, ANXIETY, SCHIZOPHRENIA, SLEEP DISORDER, AND EPILEPSY}
본 발명은 우울증, 불안증, 정신분열증, 수면 장애 및 간질의 예방 또는 치료를 위한 약학적 조성물 및 방법에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 우울증, 불안증, 정신분열증, 수면 장애 및 간질의 치료를 위한 약학적 조성물 및 방법에서 숙신산의 모노콜린 염의 용도에 관한 것이다.
RF 특허 제2228174호는 인슐린 내성, 당뇨병, 고지혈증 및 이상지질혈증의 치료를 위한 숙신산의 콜린 염의 용도를 개시하고 있다. RF 특허 제2281765호는 대뇌허혈의 치료를 위한 숙신산의 디콜린 염의 용도를 개시하고 있다. RF 특허 제2281765호는 인식기능의 개선을 위한 숙신산의 디콜린 염의 용도를 개시하고 있다.
그러나 우울증, 불안증, 정신분열증, 수면 장애 및 간질의 치료를 위한 숙신산의 콜린염의 용도에 관한 기술은 공개 또는 개시되지 않았다.
놀랍게도, 숙신산의 모노콜린 염 또는 디콜린 염이 우울증, 불안증, 정신분열증, 수면 장애 및 간질의 치료에 유용한 것으로 확인되었다.
본 발명의 목적은 숙신산의 콜린 염을 이용하여 우울증, 불안증, 정신분열증, 수면 장애 및 간질을 치료하기 위한 조성물 및 방법을 제공함에 있다.
본 발명은 우울증, 불안증, 정신분열증, 수면 장애 또는 간질을 치료하기 위한 방법으로서, 유효량의 하기 화학식 (I)의 숙신산의 모노콜린 염 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 이러한 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다:
[화학식 I]
Figure 112011036852369-pct00001
본 발명에서 사용되는 용어 "우울증"(depression)은 대표적으로 지속적인 슬픈 감정 및/또는 대부분의 활동에서 관심 또는 즐거움의 상실에 특징이 있는 정신 장애를 말한다. 유효량의 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 이용하여 치료하는 것이 바람직할 수 있는 우울증의 예로는 주요 우울증(major depression)으로 또한 알려진 주요 우울적 장애(major depressive disorder), 단극성 장애(unipolar disorder), 또는 임상 우울증, 주요 우울적 증상발현(major depressive episode), 비전형적 우울증(atypical depression), 기분장애(depression; mood), 멜랑콜리 우울증(melancholic depression), 정신증적 우울증(psychotic depression) 및 산후 우울증(postpartum depression)이 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에서 사용되는 용어 "불안증"(anxiety)은 불안 장애를 말한다. 유효량의 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 이용하여 치료하는 것이 바람직할 수 있는 불안 장애의 예로는 공황 발작, 광장 공포증, 급성 스트레스 장애, 특정 공포증, 공황 장애, 정신활동성 물질 불안 장애(psychoactive substance anxiety disorder), 유기물질 불안장애(organic anxiety disorder), 강박 불안장애(obsessive-compulsive anxiety disorder), 외상후 스트레스 장애(posttraumatic stress disorder), 범불안장애(generalized anxiety disorder) 및 불안장애 NOS가 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에서 사용되는 용어 "정신분열증"(schizophrenia)은 하기의 것들 중 둘 이상을 포함하는 정신과적 장애를 말한다: 망상, 환각, 무질서한 이야기(disorganized speech), 심하게 무질서해지거나 긴장증적인 행동, 또는 음성 증후군(negative symptoms). 환자는 DSM-IV 기준(APA, 1994, Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (Fourth Edition), Washington, D.C.) 및 질병 및 관련 건강 문제에 관한 세계 보건 기구의 국제 통계학적 분류(ICD-IO)를 이용하여 정신분열증으로 진단될 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어 "수면 장애"는 많은 원인으로 인해 발생하는 분열적인 수면 패턴을 말한다. 유효량의 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 이용하여 치료하는 것이 바람직할 수 있는 수면 장애의 예로는 불면증(예, 일시적, 단기 및 만성), 지연성 수면 위상 증후군(delayed sleep phase syndrome), 수면제 의존 수면 장애(hypnotic-dependent sleep disorder), 및 흥분제 의존 수면 장애(stimulant-dependent sleep disorder); 깬 상태를 유지하기 어려운 것과 관련된 장애, 예를 들어, 수면 무호흡증, 기면증(narcolepsy), 하지불안 증후군(restless leg syndrome), 폐쇄성 수면 무호흡증(obstructive sleep apnea), 중추성 수면 무호흡증, 특발성 과다수면(idiopathic hypersomnia), 호흡근 약화 관련 수면 장애(respiratory muscle weakness-associated sleep disorder); 규칙적인 수면 스케줄을 유지하기 어려운 것과 관련된 장애, 예를 들어, 수면상태 인지왜곡(sleep state misperception), 교대근무 수면장애(shift work sleep disorder), 만성 시차 증후군(chronic time zone change syndrome), 및 불규칙 수면 각성 증후군(irregular sleep-wake syndrome); 비정상 행동과 관련된 장애, 예를 들어, 수면중 공포 장애(즉, 사건수면) 및 수면보행증(즉, 몽유증); 기타 장애, 예를 들어, 수면중 이갈이, 섬유근통 및 악몽증이 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에서 사용되는 용어 "간질"(epilepsy)은 재발성 비유발 발작(recurrent unprovoked seizure)에 특징이 있는 뇌기능의 장애를 말한다.
본 발명에서 사용되는 용어 "치료"는 (a) 장애에 걸릴 수 있으나 이를 갖는 것으로는 진단되지 않은 대상에서 상기 장애의 발생을 예방하거나, (b) 상기 장애를 억제, 즉 상기 장애의 진행을 저지하거나, (c) 상기 장애를 완화, 즉 상기 장애를 퇴보시키는 목적으로 포유 동물을 관리 또는 돌보는 것을 말한다.
본 발명에서 사용되는 용어 "숙신산"은 부탄디오산으로도 명명되는 것으로서, 화학식 HOOCCH2CH2COOH의 화합물(CAS RN 110-15-6)을 말한다.
본 발명에서 사용되는 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 비독성 염기 부가염을 말한다. 본 발명의 약학적으로 허용가능한 염은 당 업계에서 잘 알려진 방법에 따라 숙신산을 약학적으로 허용가능한 유기 또는 무기 염기와 반응시켜서 제조한다. 이러한 염기로는 비독성 알칼리 금속 또는 알칼리 토류 염기, 예를 들어, 수산화 칼슘, 수산화 리튬, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨; 수산화 암모늄, 비독성 유기 염기, 예를 들어, 트리에틸아민, 부틸아민, 디메틸에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 및 2-에틸-6-메틸-3-히드록시피리딘, 및 콜린 염기가 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 본 발명의 약학적으로 허용가능한 염은 하기 화학식 (II)의 숙신산의 디콜린 염이다:
[화학식 II]
Figure 112011036852369-pct00002
본 발명에서 사용되는 용어 "유효량"은 우울증, 불안증, 정신분열증, 수면 장애 또는 간질의 치료를 필요로 하는 대상에서 이러한 치료에 필요한 상기 숙신산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양을 말한다. 당업자가 인식하고 있는 바와 같이, 유효량은 투여 경로, 부형제 사용량, 및 다른 약물과의 동시 사용 가능성에 따라 변화할 수 있다.
바람직하게, 본 발명의 방법에서 사용되는 화학식 (I)의 숙신산의 모노콜린염 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량은 0.1 내지 100 mg/kg 체중/day 이다. 더욱 바람직하게, 본 발명의 방법에서 사용되는 화학식 (I)의 숙신산의 모노콜린염 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량은 1 내지 10 mg/kg 체중/day이다.
화학식 (I)의 숙신산의 모노콜린염 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 여러 경로로 포유동물에게 투여될 수 있다. 바람직하게, 화학식 (I)의 숙신산의 모노콜린 염 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 경구(oral), 구강 점막(oromucosal), 설하(sublingual), 협측(buccal), 비내(intranasal), 국소(topical), 비경구(parenteral), 안내(intraocular), 근육내(intramuscular), 피하(subcutaneous), 정맥내(intravenous), 및 복막내(intraperitoneal) 투여 중에서 선택된 경로로 여러 투여 형태로 투여된다. 이러한 투여 형태로는 정제, 캡슐, 분말, 용액, 수용액, 에어로졸, 엘릭시르, 시럽, 및 주사액이 있으나, 이에 제한되지 않는다.
바람직하게, 화학식 (I)의 숙신산의 모노콜린염 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 하루 또는 그 이상의 기간 동안 투여된다. 더욱 바람직하게, 화학식 (I)의 숙신산의 모노콜린염 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 2 내지 4 주의 휴약기를 두면서 5 내지 7일 동안 하루에 한번 투여된다.
바람직하게, 상기 포유동물은 인간이다.
또한, 본 발명은 우울증, 불안증, 정신분열증, 수면 장애 또는 간질의 예방 또는 치료를 필요로 하는 포유동물의 이러한 예방 또는 치료를 위한 약학적 조성물을 제조하기 위한 하기 화학식 (I)의 숙신산의 모노콜린 염 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다:
[화학식 I]
Figure 112011036852369-pct00003
또한, 본 발명은 우울증, 불안증, 정신분열증, 수면 장애 또는 간질을 예방 또는 치료하기 위한 약학적 조성물로서, (a) 하기 화학식 (I)의 숙신산의 모노콜린 염 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 (b) 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다:
[화학식 I]
Figure 112011036852369-pct00004
바람직하게, 상기 약학적으로 허용가능한 염은 하기 화학식 (II)의 숙신산의 디콜린 염이다:
[화학식 II]
Figure 112011036852369-pct00005
본 발명에서 사용되는 용어 "약학적으로 허용가능한 담체"는 신체의 하나의 기관 또는 부분으로부터 신체의 또 다른 기관 또는 부분으로 화합물을 운반 또는 수송하는데 관여하는 것으로, 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 물질과 같은 약학적으로 허용가능한 물질과 같은 조성물 또는 비히클(vehicle)을 말한다. 약학적으로 허용가능한 담체로서 사용될 수 있는 일부 예로는 락토스, 글루코스 및 수크로스와 같은 당류, 옥수수 전분 및 감자 전분과 같은 전분류, 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 및 셀룰로오스 아세테이트와 같은 셀룰로오스 및 이의 유도체, 분말화된 트라가칸트, 엿기름, 젤라틴, 탤크, 코코아 버터 및 좌약 왁스와 같은 부형제, 참기름, 올리브유, 옥수수유 및 대두유와 같은 기름류, 프로필렌 글리콜과 같은 글리콜류, 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 폴리올류, 에틸 올레이트 및 에틸 라우레이트와 같은 에스테르류, 아가, 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄과 같은 완충제류, 알긴산, 발열물질이 없는 물, 등장성 식염액, 링거 용액, 에틸 알콜, 인산염 완충 용액, 및 약학적 제형에서 사용되는 기타 비독성의 적합성 물질이 있다.
본 발명의 조성물은 잘 알려진 성분들을 이용하여 알려진 방법으로 제조한다. 본 발명의 조성물은 임의적 성분을 포함할 수 있다. 이러한 임의적 성분은 조성물의 중량을 기준으로 일반적으로는 약 0.0005% 내지 약 10.0%, 바람직하게는 약 0.005% 내지 약 1.0%의 수준으로 개별적으로 사용된다. 적당한 임의적 성분의 예로는 완충제, 활제, 착색제, 담체 등이 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 조성물은 여러 경로로 투여될 수 있다. 이러한 경로로는 경구, 구강점막, 설하, 협측, 비내, 국소, 비경구, 안내, 근육내, 피하, 정맥내 및 복막내 투여 경로가 있다.
본 발명을 설명하기 위하여 하기의 실시예를 제시한다. 이들 실시예는 예시적인 것으로서 어떤 식으로든 본 발명의 범위를 제한하려는 것이 아니다.
실시예 1
이 실시예는 화학식 (I) 및 (II)의 화합물의 제조를 설명한다.
화학식 (I)의 화합물은 용매 없이 상온에서 12.1 g의 콜린 염기를 11.8 g의 숙신산과 혼합하여 제조한다. 얻어지는 혼합물을 상온에서 아세톤에 용해시키고, 그 용액을 필터를 통해 여과한다. 그 용액으로부터 아세톤을 증발시켜서 화합물 (I)을 이온성 액체 형태로 회수한다. 1H NMR (D2O에서): 2.41(9H, s), 3.19(4H, s), 3.49(2H, t), 4.10(2H, t). 화학식: C9H19NO5.
화학식 (II)의 화합물은 용매 없이 상온에서 2.2 g의 화학식 (I)의 화합물을 1.1 g의 콜린 염기와 혼합하여 제조한다. 그 혼합물을 진공 건조하고 이소프로판올-아세톤으로부터 재결정화한다. 백색 분말 형태로서 화합물 (II)을 회수한다. 1H NMR (D2O에서): 2.35(18H, s), 3.15(4H, s), 3.46(4H, t), 4.00(4H, t).
실시예 2
이 실시예는 본 발명의 화합물이 우울증의 치료에 효과적인 것을 설명한다.
본 발명의 화합물에 의한 우울증 치료의 효과를 설치류를 이용하여 (A) 강제 수영 시험 및 (B) 만성 스트레스 우울 모델을 통해 평가했다.
(A) 강제 수영 시험에서는, 단독으로 수용시킨 어린 수컷 CDl 마우스들을 사용했다. 마우스들에게 7일간 하루에 한번 식염수(대조군) 또는 25 mg/kg의 화합물 (I)또는 (II)를 복막내 투여하고 8일째에 시험했다. 기준 그룹의 경우, 수영 시험 30 분전에 마우스들에게 10 mg/kg의 이미프라민(Imipramine)을 복막내 투여하여 처리했다. 강제 수영 시험은 직경이 17 cm 이고 물 높이가 13 cm (실린더의 가장자리까지 7 cm)이고 물이 채워진 유리 실린더에서 상온에서 실시했다. 6 분간 동물들의 점수를 매겼다. 첫 번째 부유 에피소드(floating episode)의 잠복기를 강제 수영 행동의 척도로 판단했다. 통계학적 분석은 사후검증(post-hoc analysis)으로서 ANOVA 및 Mann-Whitney 테스트를 이용하여 수행했다. 데이터는 첫 번째 부유 에피소드의 평균 ± SEM 잠복기로서 하기 표 1에 나타낸다.
군 잠복기(초)
대조군(n=9) 24 ± 10
이미프라민(n=7) 60 ± 26*
화합물 (I) (n=5) 117 ± 18*
화합물 (II) (n=5) 140 ± 11*
* 대조군과의 유의적인 차이(P<0.05)
(B) 만성 스트레스 우울 모델에서는, 단독으로 수용시킨 어린 수컷 CDl 마우스들을 사용했다. 스트레스의 개시 전에 마우스들에게 식염수(대조군) 또는 25 mg/kg의 화합물 (II)을 하루에 한번 7 일간 복막내 투여하여 처리했다. 스트레스 과정은 10일간 수행했다. 기준 그룹의 경우, 스트레스 전에 마우스들에게 하루 8 mg/kg씩의 이미프라민을 7 일간 경구 투여한 다음 전체 10일간의 스트레스 과정을 실시했다. 스트레스 과정의 10일째 날 수크로스 선택에 대하여 동물(그룹당 n=20)을 시험했다. 통계학적 분석은 사후검증으로서 ANOVA 및 Mann-Whitney 테스트를 이용하여 수행했다. 데이터는 수크로스 선택의 평균 ± SEM으로서 하기 표 2에 나타낸다.
군 수크로스 선택(%)
대조군, 비스트레스 79 ± 4*
대조군, 스트레스 64 ± 4
이미프라민 75 ± 4*
화합물 (II) 72 ± 3*
* 스트레스 대조군과의 유의적인 차이(P<0.05)
따라서, 본 발명의 화합물은 우울증의 치료에 유용하다.
실시예 3
이 실시예는 본 발명의 화합물이 불안증의 치료에 효과적인 것을 설명한다.
본 발명의 화합물에 의한 불안증의 치료 효과를 설치류를 이용하여 명/암 이행 시험을 통해 평가했다. 실시예 2의 스트레스 마우스들을 다음문헌[Crawley et al., Pharmacol Biochem Behav 13, 167-70 (1980)]에 기재된 바와 같이 명/암 박스에서 시험했다. (i) 명 박스에서 소비한 시간 및 (ii) 출구의 수에 대하여 5분간 동물의 점수를 매겼다. 통계학적 분석은 사후검증으로서 ANOVA and Mann-Whitney 테스트를 이용하여 수행했다. 데이터는 (i)명 박스에서 소비한 시간 및 (ii) 출구의 수의 평균 mean ± SEM으로서 하기 표 3에 나타낸다.
군 시간(초) 출구의 수
대조군, 비스트레스 233 ± 13 8.2 ± 0.7
대조군, 스트레스 208 ± 16 8.8 ± 1.1
화합물 (II) 250 ± 11* 4.8 ± 0.6*
*대조군과의 유의적인 차이 (P < 0.05).
따라서, 본 발명은 불안증의 치료에 유용하다.
실시예 4
이 실시예는 본 발명의 화합물이 수면 장애의 치료에 효과적인 것을 설명한다.
본 발명의 화합물 II에 의한 수면장애(불면증)의 치료 효과를 불면증의 카페인-유발 모델을 이용하여 평가했다. 쥐들에게 25 mg/kg의 화합물 II 또는 식염수(대조군)를 하루에 한번 7일간 복막내 투여하여 처리했다. 8일째 되는 날, 10 mg/kg 카페인은 대조군 쥐의 비히클과 비교하여 수면 개시 잠복기(sleep onset latency (SOL))를 지연시켰다. 화합물 II로 전처리한 쥐의 경우, 카페인은 비히클과 비교하여 SOL를 지연시키지 않았다. 따라서 본 발명의 화합물은 수면 장애의 치료에 유용하다.
실시예 5
이 실시예는 본 발명의 화합물이 정신분열증의 치료에 효과적인 것을 설명한다.
본 발명의 화합물에 의한 정신분열증의 치료 효과를 사회적으로 고립(ISO)시켜 사육한 쥐들을 이용하여 평가했다. 쥐의 고립 사육은 정신분열증의 경우에 관찰되는 것과 유사한 놀람 반사 및 기타 행동 및 신경화학적 변화의 PPI(전펄스 억제)의 결핍을 초래하는 비병변 조작이다[Weiss IC and Feldon J, Psychopharmacology, 2001, 156: 305-326. Harte MK, et al, Schizophr. Res. 2006, 81:210-211. Swerdlow NR et al., Arch Gen Psych. December, 2006,63:1325-1335]. 쥐들에게 25 mg/kg의 화합물 II 또는 식염수(대조군)를 7일간 하루에 한번 복막내 투여하여 처리했다. 쥐들을 사회적으로 고립시키고 놀람 반응의 전펄스 억제(prepulse inhibition)를 100 밀리초의 전펄스 잠복기로 8OdB 전펄스 및 110 dB 펄스 강도에서 측정했다. PPI 비는 전펄스가 없는 자극에 대한 전펄스가 전달된 자극에의 반응 진폭의 감소(%)로서 계산했다. 통계학적 분석은 사후검증으로서 ANOVA 및 Mann-Whitney 테스트를 이용하여 수행했다. 데이터는 전펄스 억제(%)의 평균 ± SEM으로서 하기 표 4에 나타낸다.
군 전펄스 억제(%)
대조군(고립 없음) 56 ± 13
대조군(사회적 고립) 12 ± 14
화합물 II 51 ± 9*
* 대조군(사회적 고립)과의 유의적인 차이(P < 0.05).
따라서 본 발명의 화합물은 동물 모델에서 정신분열증의 치료에 유용하다.
실시예 6
이 실시예는 본 발명의 화합물이 간질의 치료에 효과적인 것을 설명한다.
본 발명의 화합물에 의한 간질 치료 효과를 펜틸렌테트라졸을 이용하여 발작을 유발한 마우스들을 이용하여 평가했다[Loscher et al, Epilepsy Res 1991, 8:171-189]. 마우스들에게 10 mg/kg의 화합물 II 또는 식염수(대조군)를 하루에 한번 7일간 복막내 투여하여 처리했다. 펜틸렌테트라졸을 투여했다. 화합물 II를 이용한 처리는 대조군과 비교하여 발작을 유의적으로 감소시켰다.
실시예 7
이 실시예는 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 주사 제형을 설명한다.
성분 함량
화학식 (I)의 화합물 200 mg
인산이나트륨 USP/Ph Eur pH 5.5로 조절하는 적량
주사용수 USP/Ph Eur 5.0 ml 까지
화학식 (I)의 화합물을 원하는 체적까지 주사용수에 용해시키고, 0.4M 인산이나트륨을 첨가하여 pH 5.0으로 조절한다. 이런 방법으로, 화학식 (I)의 화합물의 농도가 5%인 용액을 제조한다. 상기 용액을 살균 등급 필터(0.2 μm)를 통해 여과하고 앰플에 채웠다.
실시예 8
이 실시예는 화학식 (II)의 화합물을 포함하는 주사 제형을 설명한다.
성분 함량
화학식 (II)의 화합물 200 mg
인산이나트륨 USP/Ph Eur pH 5.5로 조절하는 적량
주사용수 USP/Ph Eur 5.0 ml 까지
화학식 (II)의 화합물을 원하는 체적까지 주사용수에 용해시키고, 0.4M 인산이나트륨을 첨가하여 pH 5.0으로 조절한다. 이런 방법으로, 화학식 (II)의 화합물의 농도가 5%인 용액을 제조한다. 상기 용액을 살균 등급 필터(0.2 μm)를 통해 여과하고 앰플에 채웠다.

Claims (12)

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  9. 우울증, 정신분열증 또는 불안증을 치료하기 위한 약학적 조성물로서, (a) 하기 화학식 (I)의 숙신산의 모노콜린 염 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 (b) 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물:
    [화학식 I]
    Figure 112013059560698-pct00010
  10. 제 9 항에 있어서, 상기 조성물은 단위 투여 형태당 화학식 (I)의 숙신산의 모노콜린염 1 내지 1000 mg을 함유하는 약학적 조성물.
  11. 제 9 항에 있어서, 상기 약학적으로 허용가능한 염이 하기 화학식 (II)의 숙신산의 디콜린 염인 약학적 조성물:
    [화학식 II]
    Figure 112011036852369-pct00011
  12. 제 9 항에 있어서, 상기 조성물은 경구, 구강점막, 설하, 협측, 비내, 국소, 비경구, 안내, 근육내, 피하, 정맥내, 및 복막내 투여로 이루어진 군에서 선택된 경로로 투여되는 약학적 조성물.
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