JP2019178130A - アミロイドβ分解排出促進剤 - Google Patents
アミロイドβ分解排出促進剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2019178130A JP2019178130A JP2018090183A JP2018090183A JP2019178130A JP 2019178130 A JP2019178130 A JP 2019178130A JP 2018090183 A JP2018090183 A JP 2018090183A JP 2018090183 A JP2018090183 A JP 2018090183A JP 2019178130 A JP2019178130 A JP 2019178130A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- amyloid
- chlorogenic acids
- disease
- chlorogenic
- mass
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 108010090849 Amyloid beta-Peptides Proteins 0.000 title claims abstract description 59
- 102000013455 Amyloid beta-Peptides Human genes 0.000 title claims abstract description 59
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 title claims abstract description 11
- 235000001368 chlorogenic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 108
- PZIRUHCJZBGLDY-UHFFFAOYSA-N Caffeoylquinic acid Natural products CC(CCC(=O)C(C)C1C(=O)CC2C3CC(O)C4CC(O)CCC4(C)C3CCC12C)C(=O)O PZIRUHCJZBGLDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 48
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 33
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 19
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 37
- 235000013305 food Nutrition 0.000 claims description 31
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 claims description 23
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 claims description 23
- 230000029142 excretion Effects 0.000 claims description 18
- CWVRJTMFETXNAD-GMZLATJGSA-N 5-Caffeoyl quinic acid Natural products O[C@H]1C[C@](O)(C[C@H](OC(=O)C=Cc2ccc(O)c(O)c2)[C@@H]1O)C(=O)O CWVRJTMFETXNAD-GMZLATJGSA-N 0.000 claims description 16
- LTSOENFXCPOCHG-GQCTYLIASA-N 4-chloro-6-[[(e)-3-oxobut-1-enyl]amino]-1-n-prop-2-enylbenzene-1,3-disulfonamide Chemical compound CC(=O)\C=C\NC1=CC(Cl)=C(S(N)(=O)=O)C=C1S(=O)(=O)NCC=C LTSOENFXCPOCHG-GQCTYLIASA-N 0.000 claims description 14
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 claims description 12
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 12
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 9
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 7
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 claims description 3
- CWVRJTMFETXNAD-JUHZACGLSA-N chlorogenic acid Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)C[C@@](O)(C(O)=O)C[C@H]1OC(=O)\C=C\C1=CC=C(O)C(O)=C1 CWVRJTMFETXNAD-JUHZACGLSA-N 0.000 abstract description 36
- CWVRJTMFETXNAD-FWCWNIRPSA-N 3-O-Caffeoylquinic acid Natural products O[C@H]1[C@@H](O)C[C@@](O)(C(O)=O)C[C@H]1OC(=O)\C=C\C1=CC=C(O)C(O)=C1 CWVRJTMFETXNAD-FWCWNIRPSA-N 0.000 abstract description 34
- CWVRJTMFETXNAD-KLZCAUPSSA-N Neochlorogenin-saeure Natural products O[C@H]1C[C@@](O)(C[C@@H](OC(=O)C=Cc2ccc(O)c(O)c2)[C@@H]1O)C(=O)O CWVRJTMFETXNAD-KLZCAUPSSA-N 0.000 abstract description 34
- 229940074393 chlorogenic acid Drugs 0.000 abstract description 34
- FFQSDFBBSXGVKF-KHSQJDLVSA-N chlorogenic acid Natural products O[C@@H]1C[C@](O)(C[C@@H](CC(=O)C=Cc2ccc(O)c(O)c2)[C@@H]1O)C(=O)O FFQSDFBBSXGVKF-KHSQJDLVSA-N 0.000 abstract description 34
- BMRSEYFENKXDIS-KLZCAUPSSA-N cis-3-O-p-coumaroylquinic acid Natural products O[C@H]1C[C@@](O)(C[C@@H](OC(=O)C=Cc2ccc(O)cc2)[C@@H]1O)C(=O)O BMRSEYFENKXDIS-KLZCAUPSSA-N 0.000 abstract description 34
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 241000533293 Sesbania emerus Species 0.000 description 20
- 239000000419 plant extract Substances 0.000 description 16
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 14
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 14
- 230000015654 memory Effects 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 101710137189 Amyloid-beta A4 protein Proteins 0.000 description 11
- 101710151993 Amyloid-beta precursor protein Proteins 0.000 description 11
- 102100022704 Amyloid-beta precursor protein Human genes 0.000 description 11
- DZHSAHHDTRWUTF-SIQRNXPUSA-N amyloid-beta polypeptide 42 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)[C@@H](C)CC)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DZHSAHHDTRWUTF-SIQRNXPUSA-N 0.000 description 11
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 229940069765 bean extract Drugs 0.000 description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 description 10
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 9
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- -1 alkali metal salt Chemical class 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 8
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 8
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 7
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000009471 action Effects 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 240000007154 Coffea arabica Species 0.000 description 5
- 235000013353 coffee beverage Nutrition 0.000 description 5
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 5
- 230000007787 long-term memory Effects 0.000 description 5
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 5
- 235000000891 standard diet Nutrition 0.000 description 5
- RAGZUCNPTLULOL-KQJPBSFVSA-N 3-Feruloylquinic acid Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC(\C=C\C(=O)O[C@H]2[C@H]([C@H](O)C[C@@](O)(C2)C(O)=O)O)=C1 RAGZUCNPTLULOL-KQJPBSFVSA-N 0.000 description 4
- RAGZUCNPTLULOL-MDRZDLKXSA-N 5-O-feruloylquinic acid Natural products O[C@@]1(C[C@H]([C@@H]([C@@H](C1)O)O)OC(C=CC1=CC(=C(C=C1)O)OC)=O)C(=O)O RAGZUCNPTLULOL-MDRZDLKXSA-N 0.000 description 4
- RAGZUCNPTLULOL-JSHWQEIDSA-N 5-O-feruoylquinic acid Natural products O[C@@]1(C[C@H]([C@@H]([C@@H](C1)OC(C=CC1=CC(=C(C=C1)O)OC)=O)O)O)C(=O)O RAGZUCNPTLULOL-JSHWQEIDSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000006999 cognitive decline Effects 0.000 description 4
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 4
- 150000008442 polyphenolic compounds Chemical class 0.000 description 4
- 235000013824 polyphenols Nutrition 0.000 description 4
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 4
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 3
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012347 Morris Water Maze Methods 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 230000009182 swimming Effects 0.000 description 3
- JADVWWSKYZXRGX-UHFFFAOYSA-M thioflavine T Chemical compound [Cl-].C1=CC(N(C)C)=CC=C1C1=[N+](C)C2=CC=C(C)C=C2S1 JADVWWSKYZXRGX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000012549 training Methods 0.000 description 3
- AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N (3r,5r)-1,3,4,5-tetrahydroxycyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound O[C@@H]1CC(O)(C(O)=O)C[C@@H](O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N 0.000 description 2
- VTMFDSJJVNQXLT-XQCMRRNBSA-N (3r,5r)-1,3,5-trihydroxy-4-{[(2e)-3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-2-propenoyl]oxy}cyclohexanecarboxylic acid Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC(\C=C\C(=O)OC2[C@@H](CC(O)(C[C@H]2O)C(O)=O)O)=C1 VTMFDSJJVNQXLT-XQCMRRNBSA-N 0.000 description 2
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTMFDSJJVNQXLT-RYPCIWMOSA-N 4-O-feruloylquinic acid Natural products COc1cc(C=CC(=O)O[C@@H]2[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H]2O)C(=O)O)ccc1O VTMFDSJJVNQXLT-RYPCIWMOSA-N 0.000 description 2
- GYFFKZTYYAFCTR-JUHZACGLSA-N 4-O-trans-caffeoylquinic acid Chemical compound O[C@@H]1C[C@](O)(C(O)=O)C[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)\C=C\C1=CC=C(O)C(O)=C1 GYFFKZTYYAFCTR-JUHZACGLSA-N 0.000 description 2
- DSHJQVWTBAAJDN-SMKXDYDZSA-N 4-caffeoylquinic acid Natural products CO[C@@]1(C[C@@H](O)[C@H](OC(=O)C=Cc2ccc(O)c(O)c2)[C@H](O)C1)C(=O)O DSHJQVWTBAAJDN-SMKXDYDZSA-N 0.000 description 2
- GYFFKZTYYAFCTR-UHFFFAOYSA-N 5-O-(6'-O-galloyl)-beta-D-glucopyranosylgentisic acid Natural products OC1CC(O)(C(O)=O)CC(O)C1OC(=O)C=CC1=CC=C(O)C(O)=C1 GYFFKZTYYAFCTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037259 Amyloid Plaque Diseases 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N Cordycepinsaeure Natural products OC1CC(O)(C(O)=O)CC(O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GYFFKZTYYAFCTR-ZNEHSRBWSA-N Cryptochlorogensaeure Natural products O[C@@H]1C[C@@](O)(C[C@@H](O)[C@@H]1OC(=O)C=Cc2ccc(O)c(O)c2)C(=O)O GYFFKZTYYAFCTR-ZNEHSRBWSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 208000020358 Learning disease Diseases 0.000 description 2
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 2
- 235000008331 Pinus X rigitaeda Nutrition 0.000 description 2
- 235000011613 Pinus brutia Nutrition 0.000 description 2
- 241000018646 Pinus brutia Species 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- REFJWTPEDVJJIY-UHFFFAOYSA-N Quercetin Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=C(C(C=2O)=O)C=1OC=2C1=CC=C(O)C(O)=C1 REFJWTPEDVJJIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AAWZDTNXLSGCEK-ZHQZDSKASA-N Quinic acid Natural products O[C@H]1CC(O)(C(O)=O)C[C@H](O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-ZHQZDSKASA-N 0.000 description 2
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 2
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 2
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000004520 agglutination Effects 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- 230000006933 amyloid-beta aggregation Effects 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- GYFFKZTYYAFCTR-LMRQPLJMSA-N cryptochlorogenic acid Natural products O[C@H]1C[C@@](O)(C[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C=Cc2ccc(O)c(O)c2)C(=O)O GYFFKZTYYAFCTR-LMRQPLJMSA-N 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- MWDZOUNAPSSOEL-UHFFFAOYSA-N kaempferol Natural products OC1=C(C(=O)c2cc(O)cc(O)c2O1)c3ccc(O)cc3 MWDZOUNAPSSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IYRMWMYZSQPJKC-UHFFFAOYSA-N kaempferol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=C(O)C=C(O)C=C2O1 IYRMWMYZSQPJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000003723 learning disability Diseases 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 235000012015 potatoes Nutrition 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- RAGZUCNPTLULOL-UHFFFAOYSA-N trans-3-feruloylquinic acid Natural products C1=C(O)C(OC)=CC(C=CC(=O)OC2C(C(O)CC(O)(C2)C(O)=O)O)=C1 RAGZUCNPTLULOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100033350 ATP-dependent translocase ABCB1 Human genes 0.000 description 1
- 101710175576 Aggregation substance Proteins 0.000 description 1
- 244000144730 Amygdalus persica Species 0.000 description 1
- 240000005528 Arctium lappa Species 0.000 description 1
- 235000003130 Arctium lappa Nutrition 0.000 description 1
- 235000008078 Arctium minus Nutrition 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 230000007082 Aβ accumulation Effects 0.000 description 1
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 1
- 240000007124 Brassica oleracea Species 0.000 description 1
- 235000003899 Brassica oleracea var acephala Nutrition 0.000 description 1
- 235000011301 Brassica oleracea var capitata Nutrition 0.000 description 1
- 235000001169 Brassica oleracea var oleracea Nutrition 0.000 description 1
- QNIFYGWWBZKEGO-JAIMSRQGSA-N C(\C=C\C1=CC(O)=C(O)C=C1)(=O)C1([C@@H](CC(C[C@H]1O)(C(=O)O)O)O)O Chemical compound C(\C=C\C1=CC(O)=C(O)C=C1)(=O)C1([C@@H](CC(C[C@H]1O)(C(=O)O)O)O)O QNIFYGWWBZKEGO-JAIMSRQGSA-N 0.000 description 1
- 238000011746 C57BL/6J (JAX™ mouse strain) Methods 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000007460 Coffea arabica Nutrition 0.000 description 1
- 235000002187 Coffea robusta Nutrition 0.000 description 1
- 244000000626 Daucus carota Species 0.000 description 1
- 235000002767 Daucus carota Nutrition 0.000 description 1
- UBSCDKPKWHYZNX-UHFFFAOYSA-N Demethoxycapillarisin Natural products C1=CC(O)=CC=C1OC1=CC(=O)C2=C(O)C=C(O)C=C2O1 UBSCDKPKWHYZNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000823051 Homo sapiens Amyloid-beta precursor protein Proteins 0.000 description 1
- 244000017020 Ipomoea batatas Species 0.000 description 1
- 235000002678 Ipomoea batatas Nutrition 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 240000008415 Lactuca sativa Species 0.000 description 1
- 235000003228 Lactuca sativa Nutrition 0.000 description 1
- 101710172064 Low-density lipoprotein receptor-related protein Proteins 0.000 description 1
- 235000007688 Lycopersicon esculentum Nutrition 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010047230 Member 1 Subfamily B ATP Binding Cassette Transporter Proteins 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 241000380800 Nordus Species 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 102000003992 Peroxidases Human genes 0.000 description 1
- 206010034719 Personality change Diseases 0.000 description 1
- 101000939316 Pinus pinaster Unknown protein from 2D-PAGE of needles Proteins 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 244000018633 Prunus armeniaca Species 0.000 description 1
- 235000009827 Prunus armeniaca Nutrition 0.000 description 1
- 235000011158 Prunus mume Nutrition 0.000 description 1
- 244000018795 Prunus mume Species 0.000 description 1
- 235000006040 Prunus persica var persica Nutrition 0.000 description 1
- 235000014443 Pyrus communis Nutrition 0.000 description 1
- ZVOLCUVKHLEPEV-UHFFFAOYSA-N Quercetagetin Natural products C1=C(O)C(O)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=C(O)C(O)=C(O)C=C2O1 ZVOLCUVKHLEPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWTZYBCRDDUBJY-UHFFFAOYSA-N Rhynchosin Natural products C1=C(O)C(O)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=CC(O)=C(O)C=C2O1 HWTZYBCRDDUBJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 240000000111 Saccharum officinarum Species 0.000 description 1
- 235000007201 Saccharum officinarum Nutrition 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000003768 Solanum lycopersicum Species 0.000 description 1
- 244000061458 Solanum melongena Species 0.000 description 1
- 235000002597 Solanum melongena Nutrition 0.000 description 1
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 1
- 240000001949 Taraxacum officinale Species 0.000 description 1
- 235000005187 Taraxacum officinale ssp. officinale Nutrition 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 244000098338 Triticum aestivum Species 0.000 description 1
- 241000157352 Uncaria Species 0.000 description 1
- 240000006365 Vitis vinifera Species 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000009175 antibody therapy Methods 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 235000015895 biscuits Nutrition 0.000 description 1
- 230000004531 blood pressure lowering effect Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000003925 brain function Effects 0.000 description 1
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 1
- 235000008429 bread Nutrition 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- 235000004883 caffeic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 235000014171 carbonated beverage Nutrition 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 230000010405 clearance mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 208000004209 confusion Diseases 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 206010013395 disorientation Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 230000004720 fertilization Effects 0.000 description 1
- 229930003935 flavonoid Natural products 0.000 description 1
- 235000017173 flavonoids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002215 flavonoids Chemical class 0.000 description 1
- 244000144992 flock Species 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 235000015203 fruit juice Nutrition 0.000 description 1
- 235000013376 functional food Nutrition 0.000 description 1
- 238000003633 gene expression assay Methods 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009097 homeostatic mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 239000008274 jelly Substances 0.000 description 1
- 235000008777 kaempferol Nutrition 0.000 description 1
- 230000008449 language Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 101150084157 lrp-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000006996 mental state Effects 0.000 description 1
- 208000027061 mild cognitive impairment Diseases 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000005065 mining Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- UXOUKMQIEVGVLY-UHFFFAOYSA-N morin Natural products OC1=CC(O)=CC(C2=C(C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)=C1 UXOUKMQIEVGVLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 210000002682 neurofibrillary tangle Anatomy 0.000 description 1
- 230000007658 neurological function Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 235000012149 noodles Nutrition 0.000 description 1
- 238000012758 nuclear staining Methods 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 210000000287 oocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 229960001285 quercetin Drugs 0.000 description 1
- 235000005875 quercetin Nutrition 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 238000010839 reverse transcription Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 235000013580 sausages Nutrition 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 235000014214 soft drink Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 235000020238 sunflower seed Nutrition 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 1
- 235000013616 tea Nutrition 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/02—Antidotes
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Physiology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
- Tea And Coffee (AREA)
Abstract
Description
しかしながら、アミロイドβの産生抑制や凝集抑制作用のみでは既に蓄積したアミロイドβを除去することが難しく、また、アミロイドβを分解してもそれらを排出することができなければ治療の効果を得ることは困難である。またアミロイドβの抗体療法も副作用の出現等もあり、これまでにこれらの手法によってアルツハイマー病に対して明確な有効性が認められるまでに至っていない。
1)クロロゲン酸類又はその塩を有効成分とするアミロイドβ分解排出促進剤。
2)クロロゲン酸類又はその塩を有効成分とするアルツハイマー病の予防、治療又は改善剤。
3)クロロゲン酸類又はその塩を有効成分とするアミロイドβ分解排出促進用食品。
4)クロロゲン酸類又はその塩を有効成分とするアルツハイマー病の予防又は改善用食品。
本発明の「クロロゲン酸類」は、上記6種のクロロゲン酸類のうち少なくとも1種を含有すればよいが、アミロイドβの分解排出促進作用の点から、モノカフェオイルキナ酸を含むのが好ましく、少なくとも5−カフェオイルキナ酸を含むのがより好ましい。5−カフェオイルキナ酸の含量は、クロロゲン酸類中10質量%以上が好ましく、20質量%以上がより好ましく、30質量%以上がより好ましく、40質量%以上が更に好ましい。
コーヒー豆抽出物は、カリウム(K)とナトリウム(Na)の和とクロロゲン酸類との質量比〔(K+Na)/クロロゲン酸類〕が風味の観点から、0.18以下、更に0.14以下、更に0.1以下、殊更に0.06以下が好ましい。なお、質量比〔(K+Na)/クロロゲン酸類〕の下限は特に限定されず、0であってもよいが、生産効率の観点から、0.0001、更に0.001が好ましい。
また、クロロゲン酸類又はその塩の原料として市販のクロロゲン酸類含有製剤を使用してもよく、例えば、フレーバーホルダーRC(長谷川香料(株))、生コーヒー豆エキスP(オリザ油化社製)、スベトール(Nurex Inc.製)、OXCH100(東洋発酵社製)等が挙げられる。
従って、クロロゲン酸類又はその塩は、アミロイドβ分解排出促進剤、アルツハイマー病の予防、治療又は改善剤となり得、アミロイドβの分解及び排出を促進するため、アルツハイマー病を予防、治療又は改善するために使用することができ、またアミロイドβ分解排出促進剤、アルツハイマー病の予防、治療又は改善剤を製造するために使用することができる。
ここで、「使用」は、ヒト若しくは非ヒト動物への投与又は摂取であり得、また治療的使用であっても非治療的使用であってもよい。尚、「非治療的」とは、医療行為を含まない概念、すなわち人間を手術、治療又は診断する方法を含まない概念、より具体的には医師又は医師の指示を受けた者が人間に対して手術、治療又は診断を実施する方法を含まない概念である。
また、本発明において「アルツハイマー病」とは、脳内でのアミロイドβの増加・蓄積に起因する認知障害(記憶障害、見当識障害、学習障害、注意障害、空間認知機能等)及び人格の変化、また、社会的に適応できなくなる等の症状を呈する痴呆性疾患を意味する。
また、「改善」とは、疾患、症状又は状態の好転、疾患、症状又は状態の悪化の防止又は遅延、あるいは疾患又は症状の進行の逆転、防止又は遅延をいう。
また、「治療」には、疾患の完全治癒に加えて、症状を改善することが包含される。
当該食品には、アミロイドβの分解排出促進やアルツハイマー病の予防又は改善をコンセプトとし、必要に応じてその旨を表示した食品、機能性食品、病者用食品、特定保健用食品、サプリメントが包含される。これらの食品は機能表示が許可された食品であるため、一般の食品と区別することができる。
<1>クロロゲン酸類若しくはその塩、又はこれを含む植物抽出物を有効成分とするアミロイドβ分解排出促進剤。
<2>クロロゲン酸類若しくはその塩、又はこれを含む植物抽出物を有効成分とするアルツハイマー病の予防、治療又は改善剤。
<3>クロロゲン酸類若しくはその塩、又はこれを含む植物抽出物を有効成分とするアミロイドβ分解排出促進用食品。
<4>クロロゲン酸類若しくはその塩、又はこれを含む植物抽出物を有効成分とするアルツハイマー病の予防又は改善用食品。
<6>アルツハイマー病の予防、治療又は改善剤を製造するための、クロロゲン酸類若しくはその塩、又はこれを含む植物抽出物の使用。
<7>アミロイドβ分解排出促進用食品を製造するための、クロロゲン酸類若しくはその塩、又はこれを含む植物抽出物の使用。
<8>アルツハイマー病の予防又は改善用食品を製造するための、クロロゲン酸類若しくはその塩、又はこれを含む植物抽出物の使用。
<10>アルツハイマー病の予防、治療又は改善に使用するための、クロロゲン酸類若しくはその塩、又はこれを含む植物抽出物。
<12>クロロゲン酸類若しくはその塩、又はこれを含む植物抽出物を、それらを必要とする対象に有効量で投与又は摂取するアルツハイマー病の予防、治療又は改善方法。
<15><14>において生コーヒー豆抽出物は、好ましくは、カフェインとクロロゲン酸類との質量比(カフェイン/クロロゲン酸類)が、0.02以下、且つクロロゲン酸類全量中の5−カフェオイルキナ酸の含量(5−CQA/全クロロゲン酸類)が40質量%以上であり、より好ましくは、(カフェイン/クロロゲン酸類)が0.001以下、且つ(5−CQA/全クロロゲン酸類)が40質量%以上である。
1)ロブスタ種のコーヒー生豆を熱水にて抽出し、得られた抽出液をスプレードライにて乾燥し、粗クロロゲン酸類含有組成物を得た。該粗クロロゲン酸類含有組成物の組成は、クロロゲン酸類32.3質量%、カフェイン9.8質量%、質量比(カフェイン/クロロゲン類)が0.303、質量比((K+Na)/クロロゲン酸類)が0.24であった。
2)該粗クロロゲン酸類含有組成物189gを、エタノール濃度52.4質量%のエタノール水溶液756g、酸性白土(ミズカエース#600、水澤化学社製)94.5g、ろ過助剤(ソルカフロック、新日鉱プロキュアメント社製)10.7gと混合することによりクロロゲン酸類含有スラリー1051gを得た。該クロロゲン酸類含有スラリーのpHは5.7であった。
3)該クロロゲン酸類含有スラリー1051gをプレコート剤として珪藻土を堆積させた2号濾紙にてろ過し、続いてエタノール濃度52.4質量%のエタノール水溶液189gを通液して、ろ過液1054gを回収した。
5)該カラム処理液1038gを0.2μmメンブランフィルターにてろ過した後、ロータリーエバポレーターにてエタノールを留去してクロロゲン酸類含有液を225g得た。該クロロゲン酸類含有液の組成は、クロロゲン酸類22.6質量%、カフェイン0.29質量%、質量比(カフェイン/クロロゲン酸類)が0.013、エタノール濃度0質量%で、かつそのpHは3.1であった。
6)該クロロゲン酸類含有液を蒸留水にて希釈し、クロロゲン酸類の濃度を3質量%に調整した。得られた希釈液10gを遠心管にサンプリングした後、3000rpm、15℃、60分の条件にて遠心分離し、上清を凍結乾燥処理して、クロロゲン酸類含有精製コーヒーポリフェノール(CPP)を得た。該CPP中、クロロゲン酸類全量中の5-CQAの含量は45.6%であった。CPP中のクロロゲン酸類の組成比を表1に示した。
クロロゲン酸(5−CQA)による直接的な凝集アミロイドの分解活性をチオフラビンT(ThT)蛍光測定法を用いて検討した。
アミロイドβペプチド(Human,1−42,(株)ペプチド研究所)をジメチルスルホキシド(DMSO)にて2.5mMとなるように溶解し、さらに滅菌水にて250μMに調整した後、37℃で7日間インキュベートして凝集反応を促進させた。反応後、凝集させたアミロイドβ(10質量%)にクロロゲン酸(5−CQA, Cayman Chemical)を終濃度1、10、100μMの各濃度で添加し、37℃でさらに7日間インキュベートした。尚、コントロールにはクロロゲン酸の溶媒として用いた0.5%DMSOを加えた。反応終了後、96well プレート(サーモフィッシャー サイエンティフィック)中で50 mM グリシンバッファー(pH8.5)に溶解したThT(シグマ、終濃度5μM)を加え、遮光下で軽く撹拌しながら室温で15分間反応した。反応終了後、蛍光プレートリーダー(Ensight3400,Perkin Elmer)を用いて450nm(励起)/480nm (発光)の蛍光を検出し、アミロイドβの凝集度を測定した。図1よりクロロゲン酸はその用量依存的に凝集アミロイドの分解活性を有することがわかる。
12週齢の雄性C57BL/6マウスを用い、実験群には製造例1で調製したクロロゲン酸類含有精製コーヒーポリフェノール(CPP)を0.5質量% 及び1質量% 配合した標準食を4週間摂取させ、コントロール群には標準食のみを与えた(各n=8)。尚、標準食の組成は、10質量%コーン油、20質量%カゼイン、4質量%セルロース、3.5質量%混合ミネラル、1質量%混合ビタミン、61.5質量%ポテトスターチであり、CPP配合食は、配合するCPP相当量のポテトスターチをCPPに置き換えることで作製した。摂取期間終了後、深麻酔下で海馬を摘出し、摘出した脳組織からRNeasy universal mini kit(QIAGEN)を用いてトータルRNAを抽出した。トータルRNAからHigh Capacity RNA−to−cDNA kit(サーモフィッシャー サイエンティフィック)を用いた逆転写反応(37℃、60分)によりcDNAを合成した。合成したcDNA(100ng)にTaqMan(登録商標)Fast Universal PCR Master Mix(サーモフィッシャー サイエンティフィック)、及びTaqMan(登録商標)Gene Expression Assay(サーモフィッシャー サイエンティフィック)を利用して購入した予めデザインされたプライマー及びプローブを混合し、リアルタイムPCR法によりアミロイドβの排出輸送体であるLow density lipoprotein receptor−related protein 1 (LRP1)、p−glycoprotein(p−gp) の遺伝子発現量を解析した。調べた2種類のアミロイドβ排出輸送体遺伝子の発現量はいずれも、海馬においてコントロール群と比較して、CPPを摂取した場合(実験群)において有意に増加した(図2)。
アミロイドβを高発現するアルツハイマー病モデルマウスであるAPP/PS2ダブルトランスジェニックマウス(APP/PS2WTg)の作出には、B6;SJLをバックグランドとしたヒトアミロイド前駆体蛋白質(APP)のK670NとM671L変異(スェーデン型変異)を全身に有するAPP−Tgマウス(Taconic Biosciences)と、C57BL/6Jマウスをバックグラウンドとしたヒトプレセニン2(PS2)のN141変異を全身に有するPS2−Tgマウス(オリエンタル酵母)を使用した。雄性APP−Tgマウス(10週齢以上)より採取した精子と、雌性PS2−Tgマウス(4週齢以上)の卵母細胞を体外受精に供し、APP/PS2WTgマウスを作出した。試験には5週齢の雄性APP/PS2WTgを用い、実験群には製造例1で調製したクロロゲン酸類含有精製コーヒーポリフェノール(CPP)を1質量% 配合した実施例2記載と同様の標準食を20週間摂取させ、コントロール群には標準食のみを与えた(各n=6−8)。摂取期間終了後、深麻酔下で氷冷下の生理食塩水(20mL)、及び4%パラホルムアルデヒド・リン酸緩衝液(PFA、20mL)で灌流した後、全脳を摘出し、4%PFAに浸漬して4℃で固定した。次いでパラフィンブロックを作製し、背側海馬領域について4μm厚のパラフィン切片を作製した。脳切片は脱パラフィン化し、90%ギ酸に室温で5分間浸し、次にメタノールに0.1%過酸化水素水を加えた溶液に室温で30分間浸して内因性ペルオキシダーゼを不活化させた。PBS/Tween20(PBS−T)で洗浄した後、抗Humanアミロイドβ抗体(1:200、(株)免疫生物研究所)を用いて室温で60分間の一次抗体反応を行った。反応後PBS−で洗浄し、HRP標識ストレプトアビジンを滴下し、室温で5分間反応させた後、DABキット(DAKO)にて発色反応を行った。ヘマトキシリンで核染色を行った後、流水で洗浄し脱水、透徹、封入し、スライドサンプルを作製した。観察は蛍光顕微鏡(BZ−X710:(株)キーエンス)を用いて行い、付属の解析ソフト(BZ-IIアプリケーション)にて染色含有面積(アミロイド蓄積割合)を算出した。1個体につき4枚の切片を作成し、4切片の平均染色含有面積値をその個体の値とした。
観察像(図3)から脳内のアミロイドβ蓄積がコントロール群と比較してCPP摂取群(実験群)で明らかに減少している様子がわかり、また、アミロイド蓄積割合の算出から、特に記憶に重要な役割を果たす海馬において有意な蓄積の減少が認められた(図4)。
実施例3と同様の5週齢の雄性APP/PS2WTg及び、そのバックグラウンド動物である同週齢のC57BL/6(健常対照群)を用い、実験群には製造例1で調製したクロロゲン酸類含有精製コーヒーポリフェノール(CPP)を1質量% 配合した標準食を摂取させ、コントロール群、及び健常対照群には標準食のみを与えた(各n=12−15)。試験食摂取開始18週目より新奇物体認識試験、およびモリス水迷路試験を実施して記憶、学習能力への影響を測定した。視覚的認知機能(長期記憶)を評価する新奇物体認識試験では、マウスをプラスチック製ケージ(W:220×D:320×H:130 mm)に入れ、10分間環境に馴化させた(馴化試行)。翌日、物体(積み木:A1及びA2)を設置したケージ内にマウスを入れ、10分間の行動をビデオに記録した(訓練試行)。訓練試行の2時間後に1つの物体のみ新しい物体(ゴルフボール:B)に換え、再度マウスをケージに入れ、5分間の行動をビデオに記録した(保持試行)。
記録した動画を使用し、訓練試行、保持試行中のマウスの各物体への接触回数を探索回数としてカウンターを用い計測した。物体への総探索回数に対する各物体への探索回数の割合(%)を算出した。
保持試行時の新奇物体への探索割合は健常対照群に比較して、アルツハイマー病モデルAPP/PS2WTgコントロール群では有意に低く、記憶、学習能(視覚的認知機能)の低下が認められた。それに対して1質量%CPPを摂取した実験群ではコントロール群と比較して有意に記憶、学習能(視覚的認知機能)が向上しており、また、健常対照群とほぼ同程度の記憶、学習能(視覚的認知機能)を保持していることが明らかとなった(図5)。
記録した動画は、解析ソフト(EthoVisionXT:ノルダス)を使用し、プローブ試行での第4象限遊泳時間を算出した。
プローブ試行での第4象限遊泳時間は健常対照群に比較して、アルツハイマー病モデルAPP/PS2WTgコントロール群では有意に短く、記憶、学習能(長期記憶の空間認知機能)の低下が認められた。それに対して1質量%CPPを摂取した実験群ではコントロール群と比較して有意に記憶学習能(長期記憶の空間認知機能)が向上しており、また、健常対照群とほぼ同程度の記憶、学習能(長期記憶の空間認知機能)を保持していることが明らかとなった(図6)。
Claims (5)
- クロロゲン酸類又はその塩を有効成分とするアミロイドβ分解排出促進剤。
- クロロゲン酸類又はその塩を有効成分とするアルツハイマー病の予防、治療又は改善剤。
- クロロゲン酸類又はその塩を有効成分とするアミロイドβ分解排出促進用食品。
- クロロゲン酸類又はその塩を有効成分とするアルツハイマー病の予防又は改善用食品。
- クロロゲン酸類が少なくとも5−カフェオイルキナ酸を含む、請求項1記載のアミロイドβの分解排出促進剤、請求項2記載のアルツハイマー病の予防、治療又は改善剤、請求項3記載のアミロイドβ分解排出促進用食品、請求項4記載のアルツハイマー病の予防又は改善用食品。
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2017095635 | 2017-05-12 | ||
JP2017095635 | 2017-05-12 | ||
JP2018073638 | 2018-04-06 | ||
JP2018073638 | 2018-04-06 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP6529634B1 JP6529634B1 (ja) | 2019-06-12 |
JP2019178130A true JP2019178130A (ja) | 2019-10-17 |
Family
ID=64105071
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018090183A Active JP6529634B1 (ja) | 2017-05-12 | 2018-05-08 | アミロイドβ分解排出促進剤 |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20200085778A1 (ja) |
EP (1) | EP3622952A4 (ja) |
JP (1) | JP6529634B1 (ja) |
CN (1) | CN110621311A (ja) |
WO (1) | WO2018207790A1 (ja) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BR112020006674A2 (pt) | 2017-10-06 | 2020-10-06 | Cargill, Incorporated | composição de glicosídeo de esteviol prontamente dissolvível, e, composição seca de glicosídeo de esteviol prontamente dissolvível |
JP2020169149A (ja) * | 2019-04-04 | 2020-10-15 | 花王株式会社 | 脳デトックス促進剤 |
BR112021019811A2 (pt) | 2019-04-06 | 2021-12-07 | Cargill Inc | Composição de glicosídeo de esteviol, bebida, métodos para reduzir um atributo sensorial indesejável de uma solução aquosa de glicosídeo de esteviol, para reduzir a persistência de doçura de um componente de glicosídeo de esteviol em uma composição comestível e para reduzir o amargor de um componente de glicosídeo de esteviol em uma composição comestível, e, soluções aquosa de glicosídeo de esteviol com reduzida persistência de doçura e aquosa de glicosídeo de esteviol com reduzido amargor |
JP7391993B2 (ja) | 2019-04-06 | 2023-12-05 | カーギル インコーポレイテッド | 植物抽出組成物を作製するための方法 |
JPWO2021167012A1 (ja) * | 2020-02-18 | 2021-08-26 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2007091613A1 (ja) * | 2006-02-07 | 2007-08-16 | University Of Tsukuba | アルツハイマー病予防又は治療剤、並びに飲食物 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP3548102B2 (ja) | 2000-08-07 | 2004-07-28 | 花王株式会社 | 高血圧症予防・治療剤 |
EP1335738A4 (en) | 2000-11-03 | 2004-09-08 | Proteotech Inc | METHODS OF ISOLATING AMYLOID INHIBITOR COMPOUNDS AND USE OF COMPOUNDS USED FROM UNCARIA TOMENTOSA AND PARENT PLANTS |
KR100726266B1 (ko) | 2005-11-24 | 2007-06-08 | (주) 디지탈바이오텍 | 플라보노이드계 화합물을 함유하는 인지기능 장애의 예방및 치료용 조성물 |
US10588885B2 (en) * | 2016-07-12 | 2020-03-17 | Vidya Herbs, Inc. | Chlorogenic acid composition and method for its use in the treatment of Alzheimer's disease |
JP2018039797A (ja) * | 2016-09-02 | 2018-03-15 | 花王株式会社 | 脳機能改善剤 |
-
2018
- 2018-05-08 EP EP18798100.6A patent/EP3622952A4/en not_active Withdrawn
- 2018-05-08 JP JP2018090183A patent/JP6529634B1/ja active Active
- 2018-05-08 US US16/610,335 patent/US20200085778A1/en not_active Abandoned
- 2018-05-08 WO PCT/JP2018/017829 patent/WO2018207790A1/ja active Application Filing
- 2018-05-08 CN CN201880031365.7A patent/CN110621311A/zh active Pending
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2007091613A1 (ja) * | 2006-02-07 | 2007-08-16 | University Of Tsukuba | アルツハイマー病予防又は治療剤、並びに飲食物 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
GRAY, N.E. ET AL.: "Caffeoylquinic Acids in Centella asiatica Protect against Amyloid-β Toxicity", JOURNAL OF ALZHEIMER'S DISEASE, vol. 40, JPN6018027997, 2014, pages 359 - 373, XP009517484, ISSN: 0003980205, DOI: 10.3233/JAD-131913 * |
宮前友策ら: "カフェオイルキナ酸のアミロイドβ凝集阻害活性及び分子機構", 天然有機化合物討論会講演要旨集, vol. 53, JPN6018027996, 2011, pages 67 - 72, ISSN: 0003980206 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20200085778A1 (en) | 2020-03-19 |
EP3622952A1 (en) | 2020-03-18 |
WO2018207790A1 (ja) | 2018-11-15 |
EP3622952A4 (en) | 2021-01-27 |
CN110621311A (zh) | 2019-12-27 |
JP6529634B1 (ja) | 2019-06-12 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6529634B1 (ja) | アミロイドβ分解排出促進剤 | |
US10709754B2 (en) | Composition for preventing, ameliorating, or treating hyperuricemia or metabolic disorders related with hyperuricemia comprising extract of Alpinia oxyphylla as effective ingredient | |
JP2020502278A (ja) | 青黛抽出物又はその分画物を有効成分として含む炎症性腸疾患の予防又は治療のための医薬組成物 | |
JP2007238441A (ja) | アスタキサンチンを有効成分とする体脂肪減少用組成物 | |
JP6735224B2 (ja) | アストロサイトのグルコース代謝活性化剤 | |
JP2022079551A (ja) | 筋線維化抑制用組成物 | |
KR101695848B1 (ko) | 진세노사이드 f2를 포함하는 비알코올성 간 질환 또는 인슐린 저항성의 예방 또는 치료용 조성물 | |
KR20200038408A (ko) | IF1 (ATPase inhibitory factor 1)을 유효성분으로 함유하는 근감소증의 예방 또는 치료용 약학 조성물 | |
JP6307329B2 (ja) | 睡眠改善剤 | |
US20060110474A1 (en) | Rubrofusarin glycoside-containing composition | |
WO2006092992A1 (ja) | 予防的抗ストレス剤 | |
US11382935B2 (en) | Composition for improving cognitive ability and preventing or treating dementia and attention deficit hyperactivity disorder, comprising Galla rhois extract and fraxin as active ingredients | |
JP7088777B2 (ja) | Glut1発現亢進剤 | |
KR102421601B1 (ko) | 퇴행성 신경질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물 | |
JP7106340B2 (ja) | 血液脳関門保護剤 | |
JP2018108977A (ja) | 経口肌荒れ改善剤 | |
TW202200129A (zh) | 菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸(nad)濃度上昇劑 | |
JP2019178131A (ja) | Arc発現促進剤 | |
JP5282202B2 (ja) | 抗ストレス剤または睡眠改善剤 | |
JP2020169123A (ja) | ホットフラッシュ改善剤 | |
KR20160081189A (ko) | 대황 추출물을 포함하는 알츠하이머성 치매 질환 예방 및 치료용 조성물 | |
JP2019043857A (ja) | ApoA1又はTTR産生促進剤 | |
KR102323577B1 (ko) | 부채마와 백년초의 혼합추출물을 포함하는 우울증 예방 또는 치료용 조성물 | |
JP2023174829A (ja) | 脳デトックス促進剤 | |
WO2017130638A1 (ja) | アストロサイトのグルコース代謝活性化剤 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20181105 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20181105 |
|
A871 | Explanation of circumstances concerning accelerated examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A871 Effective date: 20181105 |
|
A975 | Report on accelerated examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971005 Effective date: 20181122 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20181211 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20190207 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20190226 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20190507 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20190514 |
|
R151 | Written notification of patent or utility model registration |
Ref document number: 6529634 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R151 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |