WO2017130638A1 - アストロサイトのグルコース代謝活性化剤 - Google Patents

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WO2017130638A1
WO2017130638A1 PCT/JP2017/000023 JP2017000023W WO2017130638A1 WO 2017130638 A1 WO2017130638 A1 WO 2017130638A1 JP 2017000023 W JP2017000023 W JP 2017000023W WO 2017130638 A1 WO2017130638 A1 WO 2017130638A1
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tea
group
rooibos
grape
hydrophobic solvent
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PCT/JP2017/000023
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恵子 石田
幸一 三澤
浩二郎 橋爪
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花王株式会社
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    • A61K36/87—Vitaceae or Ampelidaceae (Vine or Grape family), e.g. wine grapes, muscadine or peppervine

Definitions

  • the present invention relates to a material that activates glucose metabolism of astrocytes.
  • the brain uses glucose as an important energy substrate and maintains its activity using ATP produced by its metabolism.
  • the energy metabolism of cranial nerve cells is important in maintaining brain function, and so far brain energy metabolism research has been actively conducted.
  • PET Postron Emission Tomography
  • cerebral glucose consumption rate, cerebral blood flow and cerebral oxygen consumption in the human visual cortex were measured, and brain functional activity was enhanced by visual stimulation. It has been clarified that glucose consumption is increased and that this metabolism is anaerobic (Non-patent Document 1). Therefore, brain glucose metabolism is considered to correlate with brain functional activity.
  • cerebral glucose metabolism has been reported to decrease with aging or from the early stage of Alzheimer's disease (Non-patent Documents 2 and 3). Improvement in cerebral glucose metabolism is thought to be useful for the prevention and reduction of cerebral dysfunction associated with aging and dementia including Alzheimer's disease (Patent Document 1).
  • lactic acid is transported outside the cells by the action of the lactic acid transport carrier 1 (monocarboxylate transporter 1; MCT1) and the lactic acid transporter 4 (monocarboxylate transporter 4; MCT4) on the astrocytes, and is taken up by neurons.
  • MCT1 monocarboxylate transporter 1
  • MCT4 monocarboxylate transporter 4
  • Neurons produce ATP using the incorporated lactic acid as an energy substrate, and act using this as an energy source
  • Neurons themselves can also take in glucose, but neurons selectively take in lactic acid over glucose and use it as an energy substrate (Non-patent Document 5). Therefore, lactic acid supply by glucose metabolism of astrocytes is considered to be very important for neuronal activity and function maintenance.
  • Non-Patent Document 6 memory formation is reduced in mice deficient in MCT1 or MCT4, which are lactic acid transport carriers present in astrocytes, and lactic acid administration into the mouse brain improves the reduction in memory formation. It is reported that glucose administration has no effect in improving the decrease in memory formation, and these findings suggest that lactic acid supply from astrocytes to neurons is very important in forming memory .
  • Patent Document 1 describes a method of improving a patient's mental activity by administering a substance that improves insulin sensitivity and promotes glucose utilization in the brain.
  • Patent Document 6 for the improvement of brain function, it is not enough to enhance glucose utilization by neurons in the brain, and increase in lactate production by astrocytes and supply of lactate from astrocytes to neurons are important. It is believed that there is.
  • Patent Document 2 describes the use of galloylated proanthocyanidins derived from grape seed extract for the treatment of neurodegenerative diseases.
  • Patent Document 3 describes the use of an unfermented rooibos extract obtained by mixing a water-alcohol solution for the prevention and / or treatment of dementia disease.
  • Patent Document 4 discloses that a caspase-9 activity-inhibiting composition containing Aspalathus linearis (Rooibos) extract or kocha extract is used as a pharmaceutical preparation for the treatment or prevention of neurological diseases involving the presence of caspase-9. Are listed.
  • Patent Documents 5 and 6 describe that protein saccharification reaction in vivo is a factor of functional deterioration due to aging such as dementia, and that hot water extracts of rooibos, tea and black tea inhibit protein saccharification reaction or finally It is described that the enzymatic degradation of the saccharification product was promoted.
  • Patent Document 1 JP-T 2002-532416 (Patent Document 2) JP-T 2011-520814 (Patent Document 3) JP-T 2012-501990 (Patent Document 4) JP-A-2004-307443 (Patent Document 3) Literature 5) JP 2013-253072 (Patent Literature 6) JP 2014-118406 (Non-patent Literature 1) Science, 241: 462-464, 1988 (Non-Patent Document 2) J Neurol Sci, 181 (1-2): 19-28, 2000 (Non-Patent Document 3) Neuroimage, 17: 302-316, 2002 (Non-Patent Document 4) Cell Metabo, 14 (6): 724-738, 2011 (Non-patent document 5) Cerebral circulation metabolism, 21: 18-27, 2010 (Non-Patent Document 6) Cell, 144: 810-823, 2011
  • the present invention provides an astrocyte glucose metabolism activator comprising at least one selected from the group consisting of strawberry tea, rooibos, grape or black tea hydrophobic solvent extract as an active ingredient.
  • this invention provides the nerve cell activation agent in a brain which uses as an active ingredient 1 or more types selected from the group which consists of the hydrophobic solvent extract of strawberry tea, rooibos, grape, or black tea.
  • this invention provides the brain function fall inhibitor which uses as an active ingredient 1 or more types selected from the group which consists of the hydrophobic solvent extract of strawberry tea, rooibos, grape, or black tea.
  • this invention provides the brain function improving agent which uses as an active ingredient 1 or more types selected from the group which consists of the hydrophobic solvent extract of strawberry tea, rooibos, grape, or black tea.
  • the present invention also provides a preventive or ameliorating agent for cerebral dysfunction, comprising as an active ingredient at least one selected from the group consisting of a tea extract, rooibos, grape or black tea hydrophobic solvent extract.
  • the present invention relates to providing a material that is effective in improving intracerebral nerve activity, or preventing or improving brain dysfunction caused by aging, dementia such as Alzheimer's disease, and the like.
  • a hydrophobic solvent extract of strawberry tea, rooibos, grape or black tea has an effect of activating glucose metabolism of astrocytes.
  • the present inventors have found that it is effective for activation of nerve activity in the brain, improvement or decrease in brain function, or prevention or improvement of brain dysfunction.
  • the present invention can provide a material that has an excellent glucose metabolism activating action of astrocytes and is effective in improving energy supply to brain neurons and brain activity.
  • ADVANTAGE OF THE INVENTION According to this invention, the improvement of a brain function, suppression of the fall of a brain function, or the prevention or improvement of a brain function disorder produced by dementia, such as aging and Alzheimer's disease, is attained.
  • activation of glucose metabolism of astrocytes preferably refers to metabolic activity of converting glucose into lactate by astrocytes, or improvement of lactate production activity by astrocytes.
  • Changes in the level of astrocyte glucose metabolism can be evaluated by measuring changes in glucose uptake or lactic acid production by astrocytes.
  • Changes in the amount of glucose uptake or lactic acid production by astrocytes can be measured by culturing astrocytes in a glucose-containing medium and comparing the amount of glucose or lactic acid in the medium before and after the culture.
  • changes in the glucose metabolism level of astrocytes can be assessed by culturing astrocytes in a glucose-containing medium and measuring oxygen consumption or measuring the pH change of the medium due to the produced lactic acid. .
  • the change in pH of the medium can be measured by measuring the change in the hydrogen ion concentration of the medium.
  • Measurement of oxygen consumption of cells and change in pH of the medium can be performed by, for example, an extracellular flux analyzer (Seahorse Bioscience).
  • the change in the glucose metabolism level of astrocytes can be evaluated by measuring the expression level of a gene or protein involved in glucose uptake in astrocytes, conversion from glucose to lactic acid, or lactic acid transport.
  • Genes or proteins involved in astrocyte glucose uptake, conversion from glucose to lactic acid, or lactic acid transport include glucose transporter 1 (glucose transporter 1; GLUT1), lactic acid transporter carrier 1 (monocarboxylate transporter 1; MCT1), and lactic acid transport Examples include carrier 4 (monocarboxylate transporter 4; MCT4), genes encoding these, and homologs, paralogs, and orthologs of the genes.
  • methods usually used in the art can be used.
  • gene expression levels can be measured by quantitative RT-PCR, RNase protection assay, Northern blot analysis, RNA-Seq analysis using next-generation sequencers, DNA microarray analysis, etc.
  • the expression level can be measured by a conventional immunoassay method, for example, RIA method, ELISA, bioassay method, proteome, Western blot and the like.
  • brain function includes memory, learning, thinking, attention or perception, language, spatio-temporal recognition, orientation, other abstract event recognition or comprehensive judgment ability, and execution ability. Includes memory or learning ability, comprehensive judgment ability, and execution ability. Therefore, in the present specification, “inhibition of brain function deterioration” and “enhancement of brain function” preferably include memory, learning, thinking, attention or perception, language, spatio-temporal recognition, orientation, recognition of other abstract events, or The overall judgment ability and the execution ability are to suppress a decrease in the ability and improve the ability.
  • brain dysfunction in the present specification preferably refers to memory impairment, learning disorder, thinking ability disorder, or cognition or dysfunction caused by aging, trauma, or dementia such as Alzheimer's disease or cerebrovascular dementia.
  • dementia such as Alzheimer's disease or cerebrovascular dementia.
  • dementia refers to symptoms or signs of dementia such as impaired general judgment or Alzheimer's disease or cerebrovascular dementia.
  • non-therapeutic means a concept that does not include medical practice, that is, a concept that does not include a method for operating, treating, or diagnosing a human, more specifically, a doctor or a person who receives instructions from a doctor It is a concept that does not include methods for performing surgery, treatment or diagnosis on humans.
  • prevention means prevention, suppression or delay of the onset of a disease, symptom or condition in an individual, or reduction of the risk of onset of an individual's disease, symptom or condition.
  • improvement means improvement of disease, symptom or condition, prevention, suppression or delay of deterioration of disease, symptom or condition, or reversal, prevention, suppression or delay of progression of disease, symptom or condition.
  • ⁇ Ocha used in the present invention is a leaf of the Rosaceae tencha (Rubus suavissimus S. Lee).
  • the rooibos used in the present invention is leguminous rooibos (Aspalathus linearis L.).
  • the grapes used in the present invention refer to plants belonging to the genus Grapeaceae, European grapes (Vinifera varieties Vitis vinifera L.), American grapes (Rabruska varieties Vitis labrusca), muscadines (Rotundifolia species Vitis rotundifolia) , Amur grapes (Amrensis varieties Vitis amurensis), yama grapes (Vitis coignetiae) and hybrids thereof, preferably Vitis vinifera L.
  • Grapes are roughly divided into “red”, “black” and “green (white)” depending on the color of the skin, but in the present invention, any of red, black and green (white) grapes can be used. They can also be used in combination. Preferably red grapes are used.
  • the plant may be any part, for example, whole tree, whole plant, leaf (including leaf blade and petiole), bark, woody part, branch, fruit, pericarp, seed, flower (including petal and ovary), Roots, rhizomes, etc., or combinations thereof can be used.
  • rooibos is a leaf
  • grapes are fruits or peels, more preferably fruits comprising peels and seeds.
  • the black tea used in the present invention is a fermented leaf of Camellia sinensis.
  • the above tea, rooibos, grape or black tea may be used as it is or after being cut, crushed, crushed or exploited, or a dried product thereof may be used.
  • a dry product is preferably used.
  • the dried product may be cut, crushed, pulverized or pulverized.
  • the strawberry tea extract, rooibos extract, grape extract or black tea extract used in the present invention is extracted from the above strawberry tea, rooibos, grape or black tea as it is, or dried, cut, crushed, crushed or exploited.
  • An extract from the above-mentioned dried tea, rooibos, grape or black tea, or a product obtained by cutting, crushing, grinding or pulverizing the dried product is preferable.
  • extraction means for obtaining the extract include, for example, solid-liquid extraction, compression extraction, liquid-liquid extraction, immersion, decoction, leaching, reflux extraction, Soxhlet extraction, ultrasonic extraction, microwave extraction, stirring, and the like.
  • the following means can be used.
  • These extraction means may be combined. For example, dipping or solid-liquid extraction may be combined with liquid-liquid extraction, or when the extraction time is shortened, solid-liquid extraction with stirring may be performed.
  • a hydrophobic solvent including a low polarity solvent and a nonpolar solvent
  • chain ethers such as diethyl ether
  • saturated or unsaturated hydrocarbons such as pentane and hexane
  • Aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene
  • halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, dichloroethane, and carbon tetrachloride
  • edible oils such as rapeseed oil and soybean oil
  • diacylglycerol (DAG) oils and fats such as medium chain fatty acid oil, squalane and squalene
  • DAG diacylglycerol
  • the amount of solvent used in the extraction is preferably 1 to 100 mL per 1 g of plant (in terms of dry mass).
  • the extraction conditions are not particularly limited as long as sufficient extraction can be performed. Usually, the extraction is performed for a longer time when the solvent is at a lower temperature and for a shorter time when the solvent is at a higher temperature.
  • the extraction time is preferably 1 hour or longer, more preferably 12 hours or longer, on the other hand, preferably 2 months or shorter, more preferably 4 weeks or shorter.
  • the extraction temperature is preferably 0 ° C. or higher, more preferably 5 ° C. or higher, and on the other hand, the boiling point of the solvent is preferably lower, but it may be about room temperature. Examples of preferable extraction conditions include 15 to 40 ° C. for 3 days to 4 weeks, but are not limited thereto, and can be appropriately selected by those skilled in the art.
  • the amount of carbon dioxide used is preferably 10 to 200 g, 7.5 to 50 MPa, 40 to 100 ° C., and 1 to 24 hours per 1 g of plant (in terms of dry mass). If necessary, about 1% by mass of ethanol may be added.
  • purification treatment generally used for the production of plant extracts, for example, organic solvent precipitation, centrifugation, ultrafiltration membrane, high performance liquid chromatograph, Treatment using column chromatography, liquid-liquid distribution, gel filtration separation, activated carbon, or the like can also be performed.
  • the extract obtained by the above-described procedure may be used as it is, alone or mixed with the extract or a fraction thereof, or may be used as a diluted solution diluted with an appropriate solvent, or concentrated or frozen.
  • a concentrated extract, dry powder or paste may be prepared by drying or the like.
  • the concentrated extract, dry powder or paste is diluted with a solvent such as water, ethanol, propylene glycol, butylene glycol, water-ethanol mixed solution, water-propylene glycol mixed solution, water-butylene glycol mixed solution or the like at the time of use. Can also be used.
  • the concentrated extract, dry powder, or paste can be used by encapsulating it in vesicles such as liposomes or microcapsules.
  • any of the hydrophobic solvent extracts of strawberry tea, rooibos, grape or black tea may be used alone or in combination of any two or more.
  • a hexane extract of strawberry tea, rooibos, grape or black tea, or a combination of two or more selected from the group consisting of those hexane extracts is used.
  • Hydrophobic solvent extract of strawberry tea, rooibos, grape or black tea has the effect of activating the glucose metabolism of astrocytes and improving the brain function reduced by the disorder (Examples 1 to 3 described later).
  • Activation of astrocyte glucose metabolism increases neuronal activity in the brain by supplying more lactic acid as an energy substrate to neurons in the brain (see, for example, Non-Patent Documents 1 and 4) and brain function.
  • cognitive functions such as memory, learning, comprehensive judgment ability, and execution ability
  • can be improved or reduced for example, see Non-Patent Documents 2 and 6).
  • the hydrophobic solvent extract of strawberry tea, rooibos, grape or black tea is used to activate glucose metabolism of astrocytes, improve energy supply to neurons in the brain, activate neurons in the brain, It is effective for the improvement or suppression of the decrease in brain function, and for the prevention or improvement of brain dysfunction.
  • the present invention provides an astrocyte glucose metabolism activator comprising as an active ingredient at least one selected from the group consisting of strawberry tea, rooibos, grape or black tea hydrophobic solvent extract .
  • the present invention also provides an agent for improving energy supply to brain neurons, and activation of neurons in the brain, comprising as an active ingredient at least one selected from the group consisting of an extract from a hydrophobic solvent of strawberry tea, rooibos, grape or black tea
  • An agent, a brain function improving agent, a brain function lowering inhibitor, or a preventive or improving agent for brain function disorder is provided.
  • the present invention provides an astrocyte glucose metabolism activator, an energy supply enhancer for brain neurons, a brain nerve cell activator, a brain function improver, a brain function decrease inhibitor, or a brain function.
  • an energy supply enhancer for brain neurons for the manufacture of a preventive or ameliorating agent for disorders.
  • the agent may consist essentially of at least one selected from the group consisting of strawberry tea, rooibos, grape or black tea hydrophobic solvent extracts.
  • the present invention relates to activation of glucose metabolism of astrocytes, improvement of energy supply to neurons in the brain, activation of neurons in the brain, improvement of brain function, suppression of brain function deterioration, prevention of brain function disorder or At least one use selected from the group consisting of a hydrophobic solvent extract of persimmon tea, rooibos, grapes or black tea for improvement is provided.
  • the present invention relates to activation of glucose metabolism of astrocytes, improvement of energy supply to neurons in the brain, activation of neurons in the brain, improvement of brain function, suppression of brain function deterioration, prevention of brain function disorder or Provided is at least one selected from the group consisting of strawberry tea, rooibos, grape or black tea hydrophobic solvent extract for use in the improvement.
  • the above use according to the present invention may be a therapeutic use or a non-therapeutic use.
  • therapeutic uses include those for people who have been diagnosed with dementia or who have severe cognitive dysfunction and are impeding their daily lives.
  • non-therapeutic uses include those who have not interfered with daily life due to decreased brain function, but who need improved brain function, reduced brain function decline or prevention of brain function disorder, such as mild cognitive impairment (MCI) ), Those who feel a decrease in brain function such as memory, learning, and cognitive function, those who desire further improvement of memory and learning ability, and the like.
  • MCI mild cognitive impairment
  • non-therapeutic use refers to the improvement of brain function, suppression of brain function reduction or the above, in order to allow others to administer or ingest the hydrophobic solvent extract of tea tea, rooibos, grape or black tea, not as a medical practice. It is to provide them with the effect of preventing brain dysfunction.
  • the hydrophobic solvent extract of strawberry tea, rooibos, grape or black tea can be used for both human and non-human animals.
  • non-human animals include non-human mammals and birds.
  • non-human mammals include apes, other primates, mice, rats, hamsters, dogs, cats, and companion animals.
  • the hydrophobic solvent extract of strawberry tea, rooibos, grape or black tea is activated by glucose metabolism of astrocytes, improved energy supply to neurons in the brain, for pharmaceuticals, quasi drugs or foods and drinks, etc. It can be used as an active ingredient for imparting a function of activating nerve cells in the brain, improving brain function, suppressing brain function deterioration, or preventing or improving brain function disorder.
  • the above drugs activate glucose metabolism of astrocytes, improve energy supply to neurons in the brain, activate neurons in the brain, improve brain function, suppress brain function decline, or brain dysfunction
  • It is a pharmaceutical for prevention or improvement, and contains at least one selected from the group consisting of a hydrophobic solvent extract of strawberry tea, rooibos, grape or black tea as an active ingredient for the function.
  • the pharmaceutical may contain a pharmaceutically acceptable carrier, or other active ingredients, pharmacological ingredients, and the like as necessary.
  • the administration form of the above pharmaceutical products may be either oral administration or parenteral administration.
  • the pharmaceutical dosage form is not particularly limited as long as it is a dosage form that can be administered orally or parenterally.
  • injections, suppositories, inhalants, transdermal absorption agents, various external preparations, tablets, capsules, Any of granules, powders, liquids, syrups and the like, and preparations of such various dosage forms can be obtained by using a hydrophobic solvent extract of strawberry tea, rooibos, grapes or black tea, and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • excipients for example, excipients, binders, extenders, disintegrants, surfactants, lubricants, dispersants, buffers, preservatives, flavoring agents, fragrances, coating agents, diluents, etc.
  • other medicinal ingredients It can be prepared according to a conventional method by appropriately combining with the above.
  • the content (in terms of dry matter) of the hydrophobic solvent extract of strawberry tea, rooibos, grape or black tea in the above pharmaceuticals (including quasi drugs) is not particularly limited, but preferably 0.01% by mass or more in the total mass More preferably, it is 0.1% by mass or more, more preferably 1.0% by mass or more, still more preferably 10% by mass or more, and preferably 95% by mass or less, more preferably 80% by mass or less, still more preferably 60% by mass or less.
  • examples of the content include 0.01 to 95% by mass, 0.01 to 80% by mass, 0.01 to 60% by mass, 0.1 to 95% by mass, 0.1 to 80% by mass, 0.1 to 60% by mass, 1.0 to 95% by mass, 1.0 to 80% by mass, 1.0 to 60% by mass, 10% to 95% by mass, 10% to 80% by mass, and 10% by mass % To 60% by mass.
  • the above-mentioned food and drink provide functions of astrocyte glucose metabolism activation, improvement of energy supply to neurons in the brain, activation of brain neurons, improvement of brain function, suppression of brain function deterioration, or prevention or improvement of brain function disorder. It contains at least one selected from the group consisting of a hydrophobic solvent extract of strawberry tea, rooibos, grapes or black tea as an active ingredient for the function.
  • the food and drink have the concept of activating astrocyte glucose metabolism, improving energy supply to neurons in the brain, activating neurons in the brain, improving brain function, suppressing brain function deterioration, or preventing or improving brain dysfunction.
  • foods and drinks for the sick who indicate the fact as needed and foods for health functions such as foods and drinks for nutritional functions, foods and drinks for specific health use, foods and drinks for functional indications are included.
  • These foods and beverages are, for example, “enhancing memory ability”, “preventing forgetting things and forgetting words”, “enhancing language, judgment, understanding or thinking ability”, “preventing or improving deterioration of brain function due to aging”, “ It may be provided with a function indication such as “relieve or prevent delusions, epilepsy, or hallucination symptoms due to cognitive decline”.
  • the form of the food and drink may be solid, semi-solid or liquid (for example, beverage).
  • food and drink include confectionery such as bread, noodles, rice, cookies, jelly, dairy products, soups, frozen foods, instant foods, processed starch products, processed fish products, other processed foods, seasonings , Nutritional supplements, and beverages such as tea and coffee beverages, fruit beverages, carbonated beverages, jelly-like beverages, and their raw materials.
  • the food or drink may be a supplement having the form of an orally administered preparation such as a tablet, capsule, granule, powder, solution, or syrup.
  • the food / beverage product includes a hydrophobic solvent extract of persimmon tea, rooibos, grapes or black tea, and any food / beverage material or additive acceptable for food / beverage products (for example, solvent, softener, oil, emulsifier, preservative, fragrance) , Sweeteners, stabilizers, colorants, ultraviolet absorbers, antioxidants, humectants, thickeners, fixing agents, dispersants, wetting agents, etc.) and can be prepared according to conventional methods.
  • any food / beverage material or additive acceptable for food / beverage products for example, solvent, softener, oil, emulsifier, preservative, fragrance
  • the content (in terms of dry matter) of the hydrophobic solvent extract of strawberry tea, rooibos, grapes or black tea in the food or drink is not particularly limited, but is preferably 0.0001% by mass or more of the total mass, more preferably 0. 0.001% by mass or more, more preferably 0.01% by mass or more, still more preferably 0.1% by mass or more, still more preferably 1% by mass or more, and preferably 50% by mass or less, more preferably 20% by mass. % Or less, more preferably 10% by mass or less.
  • the present invention provides a method for activating glucose metabolism of a target astrocyte.
  • the present invention also provides a method for improving energy supply to the target brain neurons.
  • the present invention also provides a method for activating neuronal cells in the brain.
  • the present invention also provides a method for improving brain function or suppressing brain function deterioration in a subject.
  • the present invention also provides a method for preventing or ameliorating brain dysfunction in a subject.
  • the method includes administering to a subject an effective amount of at least one selected from the group consisting of strawberry tea, rooibos, grape or black tea hydrophobic solvent extract.
  • the method may be a therapeutic method or a non-therapeutic method.
  • Targets in the above method are activation of glucose metabolism of astrocytes, improvement of energy supply to neurons in the brain, activation of neurons in the brain, improvement of brain function, suppression of brain function deterioration, or prevention or improvement of brain function disorder Or animals in need of them.
  • it will not specifically limit if it is an animal which has a brain as an animal, The human and non-human animal mentioned above are mentioned, More preferably, it is a human.
  • the method for activating glucose metabolism of astrocytes, the method for improving energy supply to brain neurons, and the method for activating brain neurons in the present invention may be in vitro methods.
  • Examples of the subject in the case of the in vitro method include brain tissue and cultured astrocytes derived from humans or non-human animals described above.
  • the effective amount of administration in the above method may be an amount that can achieve glucose metabolism activation of the subject astrocytes.
  • the effective amount is an amount that can statistically significantly increase the glucose metabolism of astrocytes in the administration group compared to the non-administration group.
  • the effective amount is an amount capable of increasing the glucose metabolism of the administration group to 105% or more, preferably 110% or more, more preferably 120% or more of the non-administration group in the cultured astrocytes. .
  • the effective amount is an amount that can significantly increase the brain activity of the administration group compared to the non-administration group. Brain activity can be measured by functional MRI, PET, single photon emission tomography (SPECT), near infrared spectroscopy (NIRS), magnetoencephalograph (MEG), and the like.
  • SPECT single photon emission tomography
  • NIRS near infrared spectroscopy
  • MEG magnetoencephalograph
  • the dosage and administration schedule of the hydrophobic solvent extract of strawberry tea, rooibos, grape or black tea should be appropriately determined by those skilled in the art according to the subject's species, weight, sex, age, condition, or other factors. Good.
  • the dosage of the hydrophobic solvent extract of dried tea, rooibos, grape or black tea (dry matter equivalent) according to the present invention is, for example, preferably 1 mg or more, more preferably 5 mg or more, per adult per day.
  • the amount is preferably 15 mg or more, and preferably 10 g or less, more preferably 5 g or less, and further preferably 1 g or less.
  • the above dose is preferably administered continuously for several weeks to several months, for example, once a day, divided into 2 times, 3 times or more.
  • the present invention also includes the following substances, production methods, uses, methods and the like as exemplary embodiments. However, the present invention is not limited to these embodiments.
  • An astrocyte glucose metabolism activator comprising as an active ingredient at least one selected from the group consisting of strawberry tea, rooibos, grape or black tea hydrophobic solvent extract.
  • a brain nerve cell activator comprising, as an active ingredient, at least one selected from the group consisting of a tea extract, rooibos, grape or black tea hydrophobic solvent extract.
  • a brain function lowering inhibitor comprising, as an active ingredient, one or more selected from the group consisting of strawberry tea, rooibos, grape or black tea hydrophobic solvent extract.
  • a brain function improver comprising as an active ingredient at least one selected from the group consisting of a hydrophobic solvent extract of strawberry tea, rooibos, grape or black tea.
  • a preventive or ameliorating agent for cerebral dysfunction comprising as an active ingredient at least one selected from the group consisting of an extract from a hydrophobic solvent of strawberry tea, rooibos, grape or black tea.
  • An agent for improving energy supply to neurons in the brain comprising as an active ingredient at least one selected from the group consisting of a hydrophobic solvent extract of strawberry tea, rooibos, grape or black tea.
  • [7] Use of at least one selected from the group consisting of strawberry tea, rooibos, grape or black tea hydrophobic solvent extract for the production of an astrocyte glucose metabolism activator.
  • [11] Use of at least one selected from the group consisting of a tea extract, rooibos, grape or tea hydrophobic solvent extract for the manufacture of an agent for preventing or improving brain dysfunction.
  • [19] Use of at least one selected from the group consisting of strawberry tea, rooibos, grape or black tea hydrophobic solvent extract for the activation of astrocyte glucose metabolism.
  • [23] Use of at least one selected from the group consisting of strawberry tea, rooibos, grape or black tea hydrophobic solvent extract for the prevention or improvement of brain dysfunction.
  • a method for activating glucose metabolism of astrocytes in a subject comprising administering to the subject at least one selected from the group consisting of a hydrophobic solvent extract of strawberry tea, rooibos, grapes or black tea in an effective amount.
  • a method for activating neurons in a brain of a subject comprising administering to the subject at least one selected from the group consisting of a hydrophobic solvent extract of strawberry tea, rooibos, grapes or black tea in an effective amount.
  • a method for inhibiting a decrease in brain function of a subject comprising administering to the subject at least one selected from the group consisting of a hydrophobic solvent extract of strawberry tea, rooibos, grapes or black tea in an effective amount.
  • a method for improving a brain function of a subject comprising administering to the subject at least one selected from the group consisting of a hydrophobic solvent extract of strawberry tea, rooibos, grapes or black tea in an effective amount.
  • a method for preventing or improving brain dysfunction in a subject comprising administering to the subject at least one selected from the group consisting of a hydrophobic solvent extract of strawberry tea, rooibos, grapes or black tea in an effective amount.
  • a method for improving energy supply to neurons in a brain of a subject comprising administering to the subject at least one selected from the group consisting of strawberry tea, rooibos, grape or black tea hydrophobic solvent extract in an effective amount .
  • the glucose metabolism activation of the astrocytes is determined by the GLUT1 gene, MCT1 gene and MCT4 in the astrocytes Improvement in the expression of one or more genes selected from the group consisting of these genes.
  • the brain dysfunction is memory impairment, learning impairment, thinking caused by aging, trauma or dementia Impairment, or impaired cognitive or comprehensive judgment, or symptoms or signs of dementia.
  • the agent is a preparation for oral administration.
  • the use includes activation of glucose metabolism of astrocytes, activation of neurons in the brain, suppression of brain function deterioration, improvement of brain function, prevention of brain function disorder or Use as a medicine to improve or improve the energy supply to neurons in the brain.
  • the medicament is an oral drug.
  • the use is a non-therapeutic use.
  • the hydrophobic solvent extract of strawberry tea, rooibos, grape or black tea is used in the form of a supplement.
  • the administration is oral administration.
  • Said tea is a leaf of Rubus suavissimus S. Lee,
  • the rooibos is a leaf of Aspalathus linearis L.
  • the grape is a fruit comprising the skin and seeds of Vitis vinifera L.
  • the black tea is a fermented product of Camellia sinensis leaves.
  • the hydrophobic solvent extract of strawberry tea, rooibos, grape or black tea is Preferably, it is an extract extracted with a solvent selected from the group consisting of pentane, hexane, supercritical carbon dioxide, edible oil or fats and oils, More preferably, it is a hexane extract.
  • the subject preferably activates glucose metabolism of astrocytes, improves energy supply to brain neurons, activates brain neurons, improves brain function, brain function It is an animal in which reduction suppression or prevention or improvement of brain dysfunction is desired or in need thereof.
  • Extract preparation (boiled tea extract) To 10 g of dried leaves (Rubus suavissimus S. Lee) (purchased from strawberry tea, tea wholesale head office), 100 mL of hexane or 99.5% ethanol was added and immersed for 8-11 days at room temperature. . Then, after removing an extraction residue by filtration, the obtained extract was distilled off under reduced pressure and dried to obtain 50.8 mg of hexane extract and 424.1 mg of ethanol extract.
  • Example 1 Activation of Glucose Metabolism in Astrocytes Cells metabolize glucose in the glycolytic system to release lactic acid outside the cell, and the lactic acid released outside the cell lowers the pH of the environment surrounding the cell.
  • the influence of the test substance on the glucose metabolic ability of astrocytes was evaluated by measuring the pH change of the astrocyte culture.
  • An extracellular flux analyzer (XF96; Seahorse Bioscience) was used for measurement of pH change. This instrument measures the change in the hydrogen ion concentration of the cell culture by the luminescence method, and calculates the extracellular acidification rate (ECAR).
  • An increase in ECAR reflects an improvement in the cell's ability to metabolize glucose.
  • the test substance is a substance that activates the ability of astrocytes to metabolize glucose.
  • test substance hexane extract and ethanol extract of strawberry tea, rooibos, grape or black tea prepared in the above production example were used. These extracts were dissolved in 99.5% ethanol to a concentration of 1% (w / v) and used as samples.
  • metformin glucose metabolism activator (AMPK activator); Sigma) 1 mM was used.
  • astrocytes Primary cultured astrocytes (derived from SD rat fetal cerebrum; Cosmo Bio) were cultured in an incubator maintained at 5% CO 2 , 95% air, and 37 ° C. using a medium dedicated to astrocytes (Cosmo Bio). Cells were passaged using trypsin EDTA (Gibco) and 3 passage cells were used. Three subcultured astrocytes were seeded on a 96-well plate at 5,000 cells / well, cultured in an astrocyte-dedicated medium for 8 days, and then replaced with a DMEM / F12 serum-free medium (Gibco). On the day before the test, each sample (final concentration 0.002% as a test substance) was added to the medium. As a control, a test substance-free medium was used.
  • ECAR was measured.
  • the measurement was performed with 1 loop of 9 min (mix; 3 min, time delay; 2 min, measurement; 4 min), and after 6 loop measurement, glucose (final concentration 5 mM; Wako Pure Chemical Industries) or XF96 measurement DMEM medium was added, Furthermore, it measured to 12 loop.
  • the ECAR value before the addition of glucose was taken as 100%, the ECAR change rate after the addition of glucose was calculated, and the area under the concentration curve (AUC) between 6-12 loops was determined.
  • Example 2 Improving Expression of Glucose Metabolism-Related Genes in Astrocytes
  • glucose transporter 1 GLUT1
  • lactic acid transport which is a glucose metabolism-related gene of astrocytes
  • carrier 1 monocarboxylate transporter 1; MCT1
  • lactate transporter 4 monocarboxylate transporter 4; MCT4
  • the hexane extract of strawberry tea, rooibos, grape or black tea prepared in the above production example was dissolved in 99.5% ethanol so as to have a concentration of 1% (w / v) and used as a sample.
  • a test substance-free medium was used as a control.
  • RNA-to-cDNA kit (Applied Biosystems).
  • Quantitative PCR was performed using the obtained cDNA as a template, using a Taqman Fast Universal PCR Master Mix (Applied Biosystems) and an ABI Prism 7700 apparatus (Applied Biosystems). Each gene expression level was corrected by the GAPDH gene expression level. With each gene expression level in the control group as 1, the relative expression level of each gene in the hexane extract addition group was determined.
  • the novel object recognition test is a test that evaluates cognitive function using the property that mice like novelty.
  • C57BL / 6J mice male, 5 weeks old) (Claire Japan) were used for the test. Mice were housed at room temperature 22 ⁇ 2 ° C., humidity 55 ⁇ 10%, and lighting 12-hour cycle (7:00 am to 7:00 pm), and food and water were freely consumed during the breeding period.
  • the animals were divided into three groups: (I) control group, (II) sugar metabolism inhibition group, and (III) sugar metabolism inhibition + ⁇ tea group.
  • the sugar metabolism inhibition + boiled tea group was fed with 0.5% by weight of boiled tea hexane extract prepared by the same method as in the above production example (corn oil 10%, casein 20%, cellulose 4%, 3.5% minerals, 1% vitamins, 61% potato starch), and control group and sugar metabolism-inhibited group were foods with no added tea extract (corn oil 10%, casein 20%, cellulose 4%, mineral 3 .5%, vitamin 1%, potato starch 61.5%).
  • a guide cannula (4 mm in length) was placed in the left hippocampus of mice (A: -3.1, L: 2.5, V: -1.3 mm) using a brain fixation device under isoflurane anesthesia. ) was inserted to secure the route of drug administration into the brain.
  • the guide cannula was fixed to the head with dental cement.
  • a novel object recognition test was conducted on the fifth week of taking the test meal.
  • habituation trials, training trials, and retention trials were carried out for 3 consecutive days (24 hour intervals). That is, on the first day, a mouse was placed in a plastic cage where no object was placed and habituated for 10 minutes (acclimation trial). The next day, two different objects were placed in the cage, and mice were allowed to search freely for 5 minutes (training trial). After 24 hours, one object in the cage was replaced with a new object, in which the mouse was allowed to search freely for 5 minutes (holding trial). One hour before the training trial, the drug was administered into the mouse brain.
  • a glycogenolytic enzyme inhibitor (1,4-dioxy-1,4-amino-D-arabinitol hydrochloride; 10 mM) (Sigma) that inhibits brain glucose metabolism (Sigma) 0.1 ⁇ L of Ringer's solution was administered.
  • 0.1 ⁇ L of Ringer's solution was administered.
  • the drug was injected into the guide cannula fixed to the head of the mouse by inserting an injection cannula (length: 7 mm) and using a microsyringe.
  • the number of times of contact with each object of the mouse during training trials and holding trials was measured as the number of searches, and the ratio of the number of searches for each object to the total number of searches for the object (%) Calculated.
  • the number of searches for a novel object reflects the memory or learning ability of the mouse; that is, if the memory or learning ability is normal, the number of searches for a novel object during a retention attempt increases while the memory or learning ability If there is an obstacle, the new object cannot be distinguished from the known object, so the number of searches for the novel object decreases.
  • the test results are shown in FIG.
  • the percentage of searches for novel objects was significantly higher than that of known objects, indicating that the memory / learning function was normal.
  • the glucose metabolism inhibition group there was no difference in the number of searches between the known object and the novel object, indicating that the memory or learning function was impaired.
  • the ratio of the number of searches for novel objects in the sugar metabolism inhibition + strawberry tea group was significantly higher than that of known objects, and was comparable to that of the control group. From this, it was shown that memory or learning dysfunction due to inhibition of sugar metabolism is prevented or improved by administration of strawberry tea extract.

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Abstract

脳内神経活動の向上または脳機能障害の予防もしくは改善に有効な素材の提供。甜茶、ルイボス、ブドウまたは紅茶の疎水性溶媒抽出物からなる群より選択される１種以上を有効成分とする、アストロサイトのグルコース代謝活性化剤、脳内神経細胞賦活化剤、脳機能低下抑制剤、脳機能向上剤、または脳機能障害の予防もしくは改善剤。

Description

アストロサイトのグルコース代謝活性化剤
　本発明は、アストロサイトのグルコース代謝を活性化する素材に関する。
　脳はグルコースを重要なエネルギー基質とし、その代謝により産生されるＡＴＰを用いて活動を維持している。脳神経細胞のエネルギー代謝は脳機能の維持において重要であり、これまで脳エネルギー代謝研究が盛んに行われてきた。１９８８年のＦｏｘらによるＰｏｓｉｔｒｏｎ　Ｅｍｉｓｓｉｏｎ　Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ　（ＰＥＴ）を用いた研究では、ヒトの視覚野の脳グルコース消費率、脳血流量および脳酸素消費量を測定し、視覚刺激による脳の機能活動亢進により脳グルコース消費が高まること、およびこの代謝が嫌気的であることが明らかにされている（非特許文献１）。したがって、脳グルコース代謝は脳の機能活動と相関すると考えられる。一方、脳グルコース代謝は、加齢により、またはアルツハイマー病の初期段階から低下することが報告されている（非特許文献２、３）。脳グルコース代謝の改善は、加齢に伴う脳機能障害や、アルツハイマー病をはじめとする認知症の予防および軽減に有用であると考えられる（特許文献１）。
　これまで、脳グルコース代謝機構については不明な点が多かった。２０００年、脳機能を考える上で細胞間のネットワークが重要であるというｎｅｕｒｏｖａｓｃｕｌａｒ　ｕｎｉｔという概念が提唱された。脳グルコース代謝の場合も同様に、ニューロン、脳微小循環（微小血管）、アストロサイトの３者間のネットワークが重要であるとされている。現在、種々の反証はあるものの、脳グルコース代謝機構としてはアストロサイトーニューロン間の乳酸供与仮説（ａｓｔｒｏｃｙｔｅ－ｎｅｕｒｏｎ　ｌａｃｔａｔｅ　ｓｈｕｔｔｌｅ　ｈｙｐｏｓｉｓ；ＡＮＬＳＨ）が一般的に支持されている。この仮説によれば、脳の機能活動の際、グルコースは、主にアストロサイトのグルコース輸送体１（ｇｌｕｃｏｓｅ　ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ　１；ＧＬＵＴ１）を介して細胞内に取り込まれ、解糖系で代謝されて乳酸に変換される。その後乳酸は、アストロサイト上の乳酸輸送担体１（ｍｏｎｏｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ　ｔｒａｎｓｐｏｔｅｒ　１；ＭＣＴ１）および乳酸輸送担体４（ｍｏｎｏｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ　ｔｒａｎｓｐｏｔｅｒ　４；ＭＣＴ４）の働きにより細胞外に輸送され、ニューロンに取り込まれる。ニューロンは取り込んだ乳酸をエネルギー基質としてＡＴＰを産生し、これをエネルギー源にして活動する（非特許文献４）。ニューロン自身もグルコースを取り込むことは可能であるが、ニューロンはグルコースよりも乳酸を選択的に取り込み、エネルギー基質として用いている（非特許文献５）。したがって、アストロサイトのグルコース代謝による乳酸供給が、ニューロンの活動や機能維持にとって非常に重要であると考えられている。
　したがって、近年、脳内乳酸に関する研究が盛んに行われている。非特許文献６では、アストロサイトに存在する乳酸輸送担体であるＭＣＴ１またはＭＣＴ４を欠損させたマウスでは記憶形成が低下すること、このマウスの脳内への乳酸投与は記憶形成の低下を改善する一方、グルコース投与は記憶形成の低下改善には効果がないこと、これらの知見から、アストロサイトからニューロンへの乳酸供給が記憶を形成する上で非常に重要であると考えられることが報告されている。
　一方、特許文献１には、脳内でインスリン感受性を改善しグルコース利用を増進させる物質の投与により、患者の精神活動を改善する方法が記載されている。しかし、非特許文献６によると、脳機能改善には、脳内ニューロンによるグルコース利用の増進だけでは不十分であり、アストロサイトによる乳酸産生の増加やアストロサイトからニューロンへの乳酸の供給が重要であると考えられる。
　特許文献２には、ブドウ種子抽出物由来のガロイル化プロアントシアニジンを神経変性疾患の治療のために使用することが記載されている。特許文献３には、未発酵ルイボスの水－アルコールとの混合溶液による抽出物を認知症疾患の予防および／または治療のために使用することが記載されている。特許文献４には、Aspalathus linearis（ルイボス）エキスまたはコウチャエキスを含むカスパーゼ－９活性阻害組成物を、カスパーゼ－９の存在が関与する神経疾患の治療または予防のための医薬製剤として使用することが記載されている。特許文献５および６には、生体内での蛋白質糖化反応が認知症などの加齢による機能低下の要因であること、ならびにルイボス、甜茶および紅茶の熱水抽出物が蛋白質糖化反応を阻害または最終糖化産物の酵素分解を促進したことが記載されている。
　（特許文献１）特表２００２－５３２４１６号公報
　（特許文献２）特表２０１１－５２０８１４号公報
　（特許文献３）特表２０１２－５０１９９０号公報
　（特許文献４）特開２００４－３０７４４３号公報
　（特許文献５）特開２０１３－２５３０７２号公報
　（特許文献６）特開２０１４－１１８４０６号公報
　（非特許文献１）Science, 241:462-464, 1988
　（非特許文献２）J Neurol Sci, 181(1-2):19-28, 2000
　（非特許文献３）Neuroimage, 17:302-316, 2002
　（非特許文献４）Cell Metabo, 14(6):724-738, 2011
　（非特許文献５）脳循環代謝, 21:18-27, 2010
　（非特許文献６）Cell, 144:810-823, 2011
　本発明は、甜茶、ルイボス、ブドウまたは紅茶の疎水性溶媒抽出物からなる群より選択される１種以上を有効成分とする、アストロサイトのグルコース代謝活性化剤を提供する。
　また本発明は、甜茶、ルイボス、ブドウまたは紅茶の疎水性溶媒抽出物からなる群より選択される１種以上を有効成分とする、脳内神経細胞賦活化剤を提供する。
　また本発明は、甜茶、ルイボス、ブドウまたは紅茶の疎水性溶媒抽出物からなる群より選択される１種以上を有効成分とする、脳機能低下抑制剤を提供する。
　また本発明は、甜茶、ルイボス、ブドウまたは紅茶の疎水性溶媒抽出物からなる群より選択される１種以上を有効成分とする、脳機能向上剤を提供する。
　また本発明は、甜茶、ルイボス、ブドウまたは紅茶の疎水性溶媒抽出物からなる群より選択される１種以上を有効成分とする、脳機能障害の予防または改善剤を提供する。
甜茶抽出物によるアストロサイトのグルコース代謝活性化作用。Ａ：ヘキサン抽出物、エラーバー＝±標準誤差（ｎ＝５～６）。Ｂ：エタノール抽出物、エラーバー＝±標準誤差（ｎ＝４～６）。* p<0.05、*** p<0.001（ｔ検定、vs 対照）。 ルイボス抽出物によるアストロサイトのグルコース代謝活性化作用。Ａ：ヘキサン抽出物、エラーバー＝±標準誤差（ｎ＝５～６）。Ｂ：エタノール抽出物、エラーバー＝±標準誤差（ｎ＝４～５）。** p<0.005、*** p<0.001（ｔ検定、vs 対照）。 ブドウ抽出物によるアストロサイトのグルコース代謝活性化作用。Ａ：ヘキサン抽出物、エラーバー＝±標準誤差（ｎ＝４～５）。Ｂ：エタノール抽出物、エラーバー＝±標準誤差（ｎ＝４～６）。* p<0.05、*** p<0.001（ｔ検定、vs 対照）。 紅茶抽出物によるアストロサイトのグルコース代謝活性化作用。Ａ：ヘキサン抽出物、エラーバー＝±標準誤差（ｎ＝５～６）。Ｂ：エタノール抽出物、エラーバー＝±標準誤差（ｎ＝４～５）。*** p<0.001（ｔ検定、vs 対照）。 甜茶ヘキサン抽出物によるＧＬＵＴ１遺伝子の発現向上。エラーバー＝±標準誤差（ｎ＝４）。*** p<0.001（ｔ検定、vs 対照）。 ルイボスヘキサン抽出物によるＧＬＵＴ１遺伝子およびＭＣＴ４遺伝子の発現向上。エラーバー＝±標準誤差（ｎ＝４）。* p<0.05（ｔ検定、vs 対照）。 ブドウヘキサン抽出物によるＧＬＵＴ１遺伝子およびＭＣＴ１遺伝子の発現向上。エラーバー＝±標準誤差（ｎ＝４）。* p<0.05、** p<0.005（ｔ検定、vs 対照）。 紅茶ヘキサン抽出物によるＧＬＵＴ１遺伝子、ＭＣＴ１遺伝子およびＭＣＴ４遺伝子の発現向上。エラーバー＝±標準誤差（ｎ＝４）。* p<0.05、** p<0.005、*** p<0.001（ｔ検定、vs 対照）。 マウスにおける甜茶抽出物投与による新奇物体認識力の改善。エラーバー＝±標準誤差（ｎ＝６～８）。*** p<0.001（One-way ANOVA Tukey test）。
発明の詳細な説明
　本明細書中で引用された全ての特許文献、非特許文献、およびその他の刊行物は、その全体が本明細書中において参考として援用される。
　本発明は、脳内神経活動の向上、または加齢、アルツハイマー病等の認知症などによって生じる脳機能障害の予防または改善に有効な素材を提供することに関する。
　本発明者らは、脳内グルコース代謝の活性化に有効な成分の探索を行った結果、甜茶、ルイボス、ブドウまたは紅茶の疎水性溶媒抽出物が、アストロサイトのグルコース代謝を活性させる作用を有し、脳内の神経活動の賦活化、脳機能の向上もしくは抑制低下、または脳機能障害の予防もしくは改善などに有効であることを見出した。
　本発明は、優れたアストロサイトのグルコース代謝活性化作用を有し、脳内ニューロンへのエネルギー供給の向上および脳内神経活動の向上に有効な素材を提供することができる。本発明によれば、脳機能の向上、脳機能の低下抑制、または加齢、アルツハイマー病等の認知症などによって生じる脳機能障害の予防もしくは改善が可能となる。
　本明細書において、「アストロサイトのグルコース代謝活性化」とは、好ましくは、アストロサイトによるグルコースを乳酸に変換する代謝活動、またはアストロサイトによる乳酸産生活動の向上をいう。アストロサイトのグルコース代謝レベルの変化は、アストロサイトによるグルコース取込み量または乳酸産生量の変化を測定することによって評価することができる。アストロサイトによるグルコース取込み量または乳酸産生量の変化は、グルコース含有培地でアストロサイトを培養し、培養前後での培地中のグルコース量または乳酸量を比較することによって測定することができる。または、アストロサイトのグルコース代謝レベルの変化は、グルコース含有培地でアストロサイトを培養し、酸素消費量を測定するか、または生産された乳酸による培地のｐＨ変化を測定することによって評価することができる。培地のｐＨ変化は、培地の水素イオン濃度の変化を測ることで測定することができる。細胞の酸素消費量や培地のｐＨ変化の測定は、例えば、細胞外フラックスアナライザー（Ｓｅａｈｏｒｓｅ　Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）によって行うことができる。
　あるいは、アストロサイトのグルコース代謝レベルの変化は、アストロサイトにおけるグルコース取込み、グルコースから乳酸への変換または乳酸輸送に関与する遺伝子もしくはタンパク質の発現量を測定することによって評価することができる。アストロサイトのグルコース取込み、グルコースから乳酸への変換または乳酸輸送に関与する遺伝子もしくはタンパク質としては、グルコース輸送体１（ｇｌｕｃｏｓｅ　ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ　１；ＧＬＵＴ１）、乳酸輸送担体１（ｍｏｎｏｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ　ｔｒａｎｓｐｏｔｅｒ　１；ＭＣＴ１）、乳酸輸送担体４（ｍｏｎｏｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ　ｔｒａｎｓｐｏｔｅｒ　４；ＭＣＴ４）、およびこれらをコードする遺伝子、ならびに該遺伝子のホモログ、パラログおよびオルソログが挙げられる。該遺伝子またはタンパク質の発現量の測定には、当該分野で通常用いられる方法が利用できる。例えば、遺伝子の発現量は、定量ＲＴ－ＰＣＲ法、ＲＮＡ分解酵素プロテクションアッセイ法、ノーザンブロット解析法、次世代シーケンサーを用いたＲＮＡ－Ｓｅｑ解析、ＤＮＡマイクロアレイ解析などにより測定することができ、タンパク質の発現量は、通常の免疫測定法、例えばＲＩＡ法、ＥＬＩＳＡ、バイオアッセイ法、プロテオーム、ウェスタンブロットなどにより測定することができる。
　本明細書において「脳機能」としては、記憶、学習、思考、注意または知覚、言語、時空間認識、見当識、その他抽象的事象の認知または総合判断能力、および実行能力などが挙げられ、好ましくは記憶または学習能力、総合判断能力、および実行能力が挙げられる。したがって、本明細書における「脳機能低下抑制」および「脳機能向上」とは、好ましくは、記憶、学習、思考、注意または知覚、言語、時空間認識、見当識、その他抽象的事象の認知または総合判断能力、および実行能力について、該能力の低下を抑制することおよび該能力を向上させることである。さらに本明細書における「脳機能障害」とは、好ましくは、加齢、外傷、またはアルツハイマー病や脳血管性認知症等の認知症などによって生じる記憶障害、学習障害、思考能力障害、または認知もしくは総合判断能力の障害、あるいはアルツハイマー病や脳血管性認知症等の認知症の症状または徴候をいう。
　本明細書において、「非治療的」とは、医療行為を含まない概念、すなわち人間を手術、治療または診断する方法を含まない概念、より具体的には医師または医師の指示を受けた者が人間に対して手術、治療または診断を実施する方法を含まない概念である。
　本明細書において、「予防」とは、個体における疾患、症状もしくは状態の発症の防止、抑制または遅延、あるいは個体の疾患、症状もしくは状態の発症の危険性を低下させることをいう。また本明細書において、「改善」とは、疾患、症状もしくは状態の好転、疾患、症状もしくは状態の悪化の防止、抑制または遅延、あるいは疾患、症状もしくは状態の進行の逆転、防止、抑制または遅延をいう。
　本発明で使用される甜茶とは、バラ科テンチャ（Rubus suavissimus S. Lee）の葉である。
　本発明で使用されるルイボスとは、マメ科ルイボス（Aspalathus linearis L.）である。また本発明で使用されるブドウとは、ブドウ科ブドウ属に属する植物をいい、ヨーロッパブドウ（ヴィニフェラ種　Vitis vinifera L.）、アメリカブドウ（ラブルスカ種　Vitis labrusca）、マスカダイン（ロトゥンディフォリア種　Vitis rotundifolia）、アムールブドウ（アムレンシス種 Vitis amurensis）、ヤマブドウ（Vitis coignetiae）およびそれらの交雑種などが挙げられ、好ましくはVitis vinifera L.である。ブドウは果皮の色により「赤」、「黒」および「緑（白）」の三つに大別されるが、本発明では赤、黒、および緑（白）ブドウのいずれも使用することができ、またそれらを組み合わせて使用することもできる。好ましくは赤ブドウが使用される。上記植物は、任意の部位、例えばその植物の全木、全草、葉（葉身、葉柄を含む）、樹皮、木質部、枝、果実、果皮、種子、花（花弁、子房を含む）、根、根茎等、またはそれらの組み合わせを使用することができる。好ましい使用部位としては、ルイボスは葉であり、ブドウは果実または果皮、より好ましくは果皮および種を含む果実である。
　本発明で使用される紅茶とは、ツバキ科チャ（Camellia sinensis）の葉の発酵物である。
　本発明において、上記甜茶、ルイボス、ブドウまたは紅茶は、そのまま、または切断、破砕、粉砕もしくは搾取して使用されてもよく、またはそれらの乾燥物が使用されてもよい。好適には乾燥物が用いられる。該乾燥物は、切断、破砕、粉砕もしくは粉末化されていてもよい。
　本発明において使用される甜茶抽出物、ルイボス抽出物、ブドウ抽出物または紅茶抽出物は、上記甜茶、ルイボス、ブドウまたは紅茶を、そのまま抽出、または乾燥、切断、破砕、粉砕もしくは搾取したものから抽出した抽出物であってもよいが、好適には、上記甜茶、ルイボス、ブドウまたは紅茶の乾燥物、または該乾燥物を切断、破砕、粉砕もしくは粉末化したものからの抽出物である。
　上記抽出物を得るための抽出手段としては、例えば、固液抽出、圧搾抽出、液液抽出、浸漬、煎出、浸出、還流抽出、ソックスレー抽出、超音波抽出、マイクロ波抽出、攪拌等の通常の手段を用いることができる。これらの抽出手段は組み合わせてもよい。例えば、浸漬や固液抽出と液液抽出を組み合わせてもよく、または抽出時間を短縮する場合には、攪拌を伴う固液抽出をおこなってもよい。
　上記抽出物の抽出のための溶媒としては、疎水性溶媒（低極性溶媒および非極性溶媒を含む）、例えば、ジエチルエーテル等の鎖状エーテル類；ペンタン、ヘキサン等の飽和または不飽和の炭化水素類；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類；二酸化炭素、超臨界二酸化炭素；ナタネ油、大豆油等の食用油；ジアシルグリセロール（ＤＡＧ）、中鎖脂肪酸油、スクワラン、スクワレン等の油脂類；ならびにこれらの混合物が挙げられる。上記抽出溶媒のうち、ペンタン、ヘキサン、超臨界二酸化炭素、食用油および油脂類が好ましく、ヘキサンがより好ましい。
　抽出における溶媒の使用量としては、植物（乾燥質量換算）１ｇに対して１～１００ｍＬが好ましい。抽出条件は、十分な抽出が行える条件であれば特に限定されない。通常、溶媒がより低温であればより長時間、溶媒がより高温であればより短時間の抽出を行う。例えば、抽出時間は１時間以上が好ましく、１２時間以上がより好ましく、他方、２ヶ月以下が好ましく、４週間以下がより好ましい。また例えば、抽出温度は０℃以上が好ましく、５℃以上がより好ましく、他方、溶媒沸点以下が好ましいが、室温程度であってもよい。好ましい抽出条件の例としては、１５～４０℃で３日～４週間等が挙げられるが、これらに限定されず、当業者によって適宜選択され得る。
　超臨界二酸化炭素抽出の条件としては、二酸化炭素使用量は植物（乾燥質量換算）１ｇに対して１０～２００ｇ、７．５～５０ＭＰａ、４０～１００℃、１～２４時間が好ましい。必要に応じてエタノールを１質量％程度添加してもよい。
　上述の手順で得られた抽出物に対して、必要に応じて、植物抽出物の製造に一般的に用いられる精製処理、例えば、有機溶剤沈殿、遠心分離、限界濾過膜、高速液体クロマトグラフ、カラムクロマトグラフ、液液分配、ゲルろ過分離、活性炭等を用いた処理を行うこともできる。
　上述の手順で得られた抽出物は、抽出液やその画分を単独でまたは混合して、そのまま用いてもよく、または適宜な溶媒で希釈した希釈液として用いてもよく、または濃縮や凍結乾燥などにより濃縮エキスや乾燥粉末もしくはペースト状に調製して用いてもよい。あるいは、該濃縮エキスや乾燥粉末もしくはペーストを、用時に溶媒、例えば水、エタノール、プロピレングリコール、ブチレングリコール、水－エタノール混合液、水－プロピレングリコール混合液、水－ブチレングリコール混合液等で希釈して用いることもできる。またあるいは、該濃縮エキスや乾燥粉末もしくはペーストを、リポソーム等のベシクルやマイクロカプセル等に内包させて用いることもできる。
　本発明において、甜茶、ルイボス、ブドウまたは紅茶の疎水性溶媒抽出物は、いずれかが単独で使用されてもよく、またはいずれか２以上の組み合わせで使用されてもよい。好ましくは、甜茶、ルイボス、ブドウまたは紅茶のヘキサン抽出物、またはそれらのヘキサン抽出物からなる群より選択される２以上の組み合わせが使用される。
　甜茶、ルイボス、ブドウまたは紅茶の疎水性溶媒抽出物は、アストロサイトのグルコース代謝を活性化する作用、及び障害により低下した脳機能を向上させる作用を有する（後述の実施例１～３）。アストロサイトのグルコース代謝の活性化は、脳内のニューロンにエネルギー基質となる乳酸をより多く供給することによって、脳内ニューロンの活動を上昇させ（例えば非特許文献１、４参照）、また脳機能（例えば、記憶、学習、総合判断能力等の認知機能、および実行能力）の向上またはその低下抑制をもたらす（例えば非特許文献２、６参照）。したがって、甜茶、ルイボス、ブドウまたは紅茶の疎水性溶媒抽出物は、アストロサイトのグルコース代謝活性化のため、脳内ニューロンへのエネルギー供給の向上のため、脳内神経細胞賦活化のため、脳機能の向上または脳機能の低下抑制のため、さらには脳機能障害の予防または改善のために有効である。
　したがって、一態様において、本発明は、甜茶、ルイボス、ブドウまたは紅茶の疎水性溶媒抽出物からなる群より選択される少なくとも１つを有効成分とする、アストロサイトのグルコース代謝活性化剤を提供する。また本発明は、甜茶、ルイボス、ブドウまたは紅茶の疎水性溶媒抽出物からなる群より選択される少なくとも１つを有効成分とする、脳内ニューロンへのエネルギー供給向上剤、脳内神経細胞賦活化剤、脳機能向上剤、脳機能低下抑制剤、あるいは脳機能障害の予防または改善剤を提供する。
　別の態様において、本発明は、アストロサイトのグルコース代謝活性化剤、脳内ニューロンへのエネルギー供給向上剤、脳内神経細胞賦活化剤、脳機能向上剤、脳機能低下抑制剤、あるいは脳機能障害の予防または改善剤の製造のための、甜茶、ルイボス、ブドウまたは紅茶の疎水性溶媒抽出物からなる群より選択される少なくとも１つの使用を提供する。
　一実施形態において、上記の剤は、甜茶、ルイボス、ブドウまたは紅茶の疎水性溶媒抽出物からなる群より選択される少なくとも１つから本質的に構成され得る。
　また別の態様において、本発明は、アストロサイトのグルコース代謝活性化、脳内ニューロンへのエネルギー供給向上、脳内神経細胞賦活化、脳機能向上、脳機能低下抑制、あるいは脳機能障害の予防または改善のための、甜茶、ルイボス、ブドウまたは紅茶の疎水性溶媒抽出物からなる群より選択される少なくとも１つの使用を提供する。
　さらに別の態様において、本発明は、アストロサイトのグルコース代謝活性化、脳内ニューロンへのエネルギー供給向上、脳内神経細胞賦活化、脳機能向上、脳機能低下抑制、あるいは脳機能障害の予防または改善に使用するための、甜茶、ルイボス、ブドウまたは紅茶の疎水性溶媒抽出物からなる群より選択される少なくとも１つを提供する。
　本発明による上記使用は、治療的使用であっても非治療的使用であってもよい。治療的使用の例としては、認知症と診断された者、または重度の認知機能障害を有し、日常生活に支障をきたしている者に対する使用が挙げられる。非治療使用の例としては、脳機能の低下により日常生活に支障をきたしていないが、脳機能向上、脳機能低下抑制または脳機能障害の予防を必要とする者、例えば、軽度認知障害（ＭＣＩ）の者、記憶、学習、認知機能等の脳機能の低下を感じる者、記憶や学習能力のさらなる向上を所望する者、などに対する使用が挙げられる。また例えば、非治療的使用とは、他者に、医療行為としてではなく甜茶、ルイボス、ブドウまたは紅茶の疎水性溶媒抽出物を投与または摂取させるために、上記脳機能向上、脳機能低下抑制または脳機能障害予防効果を謳ってそれらを提供することである。
　本発明において、甜茶、ルイボス、ブドウまたは紅茶の疎水性溶媒抽出物は、ヒトおよび非ヒト動物のいずれに対しても使用することができる。非ヒト動物としては、非ヒト哺乳動物、鳥類などが挙げられ、非ヒト哺乳動物としては、例えば、類人猿、その他霊長類、マウス、ラット、ハムスター、イヌ、ネコ、およびコンパニオン動物などが挙げられる。
　本発明において、甜茶、ルイボス、ブドウまたは紅茶の疎水性溶媒抽出物は、医薬品、医薬部外品または飲食品等に対して、アストロサイトのグルコース代謝活性化、脳内ニューロンへのエネルギー供給向上、脳内神経細胞賦活化、脳機能向上、脳機能低下抑制、あるいは脳機能障害の予防または改善の機能を付与するための有効成分として使用することができる。
　上記医薬品（医薬部外品も含む）は、アストロサイトのグルコース代謝活性化、脳内ニューロンへのエネルギー供給向上、脳内神経細胞賦活化、脳機能向上、脳機能低下抑制、あるいは脳機能障害の予防または改善のための医薬品であり、甜茶、ルイボス、ブドウまたは紅茶の疎水性溶媒抽出物からなる群より選択される少なくとも１つを、当該機能のための有効成分として含有する。さらに、該医薬品は、該有効成分の機能が失われない限りにおいて、必要に応じて薬学的に許容される担体、または他の有効成分、薬理成分等を含有していてもよい。
　上記医薬品（医薬部外品も含む）の投与形態は、経口投与および非経口投与の何れであってもよい。該医薬品の剤形は、経口または非経口的に投与可能な剤形であれば特に限定されず、例えば注射剤、坐剤、吸入剤、経皮吸収剤、各種外用剤、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤、シロップ剤等の何れでもよく、また、このような種々の剤形の製剤は、甜茶、ルイボス、ブドウまたは紅茶の疎水性溶媒抽出物を、薬学的に許容される担体（例えば賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、分散剤、緩衝剤、保存剤、嬌味剤、香料、被膜剤、希釈剤等）、他の薬効成分等と適宜組み合わせて、定法に従って調製することができる。
　上記医薬品（医薬部外品も含む）における甜茶、ルイボス、ブドウまたは紅茶の疎水性溶媒抽出物の含有量（乾燥物換算）は、特に限定されないが、好ましくは全質量中０．０１質量％以上、より好ましくは０．１質量％以上、さらに好ましくは１．０質量％以上、なお好ましくは１０質量％以上であり、かつ好ましくは９５質量％以下、より好ましくは８０質量％以下、さらに好ましくは６０質量％以下である。さらに、当該含有量の例として、０．０１～９５質量％、０．０１～８０質量％、０．０１～６０質量％、０．１～９５質量％、０．１～８０質量％、０．１～６０質量％、１．０～９５質量％、１．０～８０質量％、１．０～６０質量％、１０質量％～９５質量％、１０質量％～８０質量％、および１０質量％～６０質量％が挙げられる。
　上記飲食品は、アストロサイトのグルコース代謝活性化、脳内ニューロンへのエネルギー供給向上、脳内神経細胞賦活化、脳機能向上、脳機能低下抑制、あるいは脳機能障害の予防または改善の機能を提供するための飲食品であり、甜茶、ルイボス、ブドウまたは紅茶の疎水性溶媒抽出物からなる群より選択される少なくとも１つを、当該機能のための有効成分として含有する。該飲食品には、アストロサイトのグルコース代謝活性化、脳内ニューロンへのエネルギー供給向上、脳内神経細胞賦活化、脳機能向上、脳機能低下抑制、あるいは脳機能障害の予防または改善をコンセプトとし、必要に応じてその旨を表示した病者用飲食品、および栄養機能飲食品、特定保健用飲食品、機能性表示飲食品等の保健機能食品が包含される。これらの飲食品は、例えば「記憶力を高める」、「物忘れや言葉忘れを防ぐ」、「言語、判断、理解または思考能力を高める」、「加齢による脳機能の衰えを予防または改善する」「認知機能の低下による妄想、徘徊、または幻覚症状を緩和または予防する」などの機能表示と共に提供されてもよい。
　上記飲食品の形態は、固形、半固形または液状（例えば飲料）であり得る。飲食品の例としては、パン類、麺類、飯類、クッキー等の菓子類、ゼリー類、乳製品、スープ類、冷凍食品、インスタント食品、でんぷん加工製品、加工魚肉製品、その他加工食品、調味料、栄養補助食品、およびお茶やコーヒー飲料、果実飲料、炭酸飲料、ゼリー状飲料等の飲料、ならびにそれらの原料が挙げられる。あるいは、該飲食品は、錠剤、カプセル、顆粒、粉末、液剤、シロップなどの経口投与製剤の形態を有するサプリメントであってもよい。
　当該飲食品は、甜茶、ルイボス、ブドウまたは紅茶の疎水性溶媒抽出物を、任意の飲食品材料または飲食品に許容される添加物（例えば溶剤、軟化剤、油、乳化剤、防腐剤、香科、甘味料、安定剤、着色剤、紫外線吸収剤、酸化防止剤、保湿剤、増粘剤、固着剤、分散剤、湿潤剤等）と適宜組み合わせて、定法に従って調製することができる。
　上記飲食品中における、甜茶、ルイボス、ブドウまたは紅茶の疎水性溶媒抽出物の含有量（乾燥物換算）は、特に限定されないが、好ましくは全質量の０．０００１質量％以上、より好ましくは０．００１質量％以上、さらに好ましくは０．０１質量％以上、さらにより好ましくは０．１質量％以上、なお好ましくは１質量％以上であり、かつ好ましくは５０質量％以下、より好ましくは２０質量％以下、さらに好ましくは１０質量％以下である。さらに、当該含有量の例として、０．０００１～５０質量％、０．０００１～２０質量％、０．０００１～１０質量％、０．００１～５０質量％、０．００１～２０質量％、０．００１～１０質量％、０．０１～５０質量％、０．０１～２０質量％、０．０１～１０質量％、０．１～５０質量％、０．１～２０質量％、および０．１～１０質量％、１～５０質量％、１～２０質量％、および１～１０質量％が挙げられる。
　なお別の態様において、本発明は、対象のアストロサイトのグルコース代謝活性化方法を提供する。また本発明は、対象の脳内ニューロンへのエネルギー供給向上方法を提供する。また本発明は、対象の脳内神経細胞賦活化方法を提供する。また本発明は、対象の脳機能向上または脳機能低下抑制のための方法を提供する。また本発明は、対象の脳機能障害の予防または改善のための方法を提供する。当該方法は、対象に、甜茶、ルイボス、ブドウまたは紅茶の疎水性溶媒抽出物からなる群より選択される少なくとも１つを有効量で投与することを含む。当該方法は、治療的方法であっても非治療的方法であってもよい。
　上記方法における対象としては、アストロサイトのグルコース代謝活性化、脳内ニューロンへのエネルギー供給向上、脳内神経細胞賦活化、脳機能向上、脳機能低下抑制、または脳機能障害の予防もしくは改善が所望されるかまたはそれらを必要とする動物が挙げられる。動物としては、脳を有する動物であれば特に限定されないが、上述したヒトおよび非ヒト動物が挙げられ、より好ましくはヒトである。
　本発明のアストロサイトのグルコース代謝活性化方法、脳内ニューロンへのエネルギー供給向上方法、および脳内神経細胞賦活化方法は、インビトロ方法であってもよい。インビトロ方法の場合の対象としては、上述したヒトまたは非ヒト動物由来の脳組織および培養アストロサイトを挙げることができる。
　上記方法における投与の有効量は、対象のアストロサイトのグルコース代謝活性化を達成できる量であり得る。好ましくは、有効量とは、投与群のアストロサイトのグルコース代謝を、未投与群と比べて統計的に有意に上昇させることができる量である。また好ましくは、有効量とは、培養アストロサイトにおいて、投与群のグルコース代謝を、未投与群の１０５％以上、好ましくは１１０％以上、より好ましくは１２０％以上に上昇させることができる量である。あるいは、有効量とは、投与群の脳活動を、未投与群と比べて統計的に有意に上昇させることができる量である。脳活動の測定は、機能的ＭＲＩ、ＰＥＴ、単一光子放射断層撮影（ＳＰＥＣＴ）、近赤外線分光法（ＮＩＲＳ）、脳磁計（ＭＥＧ）などによって測定することができる。
　本発明において、甜茶、ルイボス、ブドウまたは紅茶の疎水性溶媒抽出物の投与量および投与計画は、対象の種、体重、性別、年齢、状態、またはその他の要因に従って当業者により適宜決定されればよい。限定ではないが、本発明による甜茶、ルイボス、ブドウまたは紅茶の疎水性溶媒抽出物（乾燥物換算）の投与量は、例えば成人１人１日当たり、好ましくは１ｍｇ以上、より好ましくは５ｍｇ以上、さらに好ましくは１５ｍｇ以上であり、かつ好ましくは１０ｇ以下、より好ましくは５ｇ以下、さらに好ましくは１ｇ以下である。上記の用量を、例えば、１日に１回、２回または３回以上に分け、数週間～数ヶ月間継続して投与することが好ましい。
　本発明はまた、例示的実施形態として以下の物質、製造方法、用途、方法等を包含する。但し、本発明はこれらの実施形態に限定されない。
〔１〕甜茶、ルイボス、ブドウまたは紅茶の疎水性溶媒抽出物からなる群より選択される１種以上を有効成分とする、アストロサイトのグルコース代謝活性化剤。
〔２〕甜茶、ルイボス、ブドウまたは紅茶の疎水性溶媒抽出物からなる群より選択される１種以上を有効成分とする、脳内神経細胞賦活化剤。
〔３〕甜茶、ルイボス、ブドウまたは紅茶の疎水性溶媒抽出物からなる群より選択される１種以上を有効成分とする、脳機能低下抑制剤。
〔４〕甜茶、ルイボス、ブドウまたは紅茶の疎水性溶媒抽出物からなる群より選択される１種以上を有効成分とする、脳機能向上剤。
〔５〕甜茶、ルイボス、ブドウまたは紅茶の疎水性溶媒抽出物からなる群より選択される１種以上を有効成分とする、脳機能障害の予防または改善剤。
〔６〕甜茶、ルイボス、ブドウまたは紅茶の疎水性溶媒抽出物からなる群より選択される１種以上を有効成分とする、脳内ニューロンへのエネルギー供給向上剤。
〔７〕アストロサイトのグルコース代謝活性化剤の製造のための、甜茶、ルイボス、ブドウまたは紅茶の疎水性溶媒抽出物からなる群より選択される少なくとも１つの使用。
〔８〕脳内神経細胞賦活化剤の製造のための、甜茶、ルイボス、ブドウまたは紅茶の疎水性溶媒抽出物からなる群より選択される少なくとも１つの使用。
〔９〕脳機能低下抑制剤の製造のための、甜茶、ルイボス、ブドウまたは紅茶の疎水性溶媒抽出物からなる群より選択される少なくとも１つの使用。
〔１０〕脳機能向上剤の製造のための、甜茶、ルイボス、ブドウまたは紅茶の疎水性溶媒抽出物からなる群より選択される少なくとも１つの使用。
〔１１〕脳機能障害の予防または改善剤の製造のための、甜茶、ルイボス、ブドウまたは紅茶の疎水性溶媒抽出物からなる群より選択される少なくとも１つの使用。
〔１２〕脳内ニューロンへのエネルギー供給向上剤の製造のための、甜茶、ルイボス、ブドウまたは紅茶の疎水性溶媒抽出物からなる群より選択される少なくとも１つの使用。
〔１３〕アストロサイトのグルコース代謝活性化に使用するための、甜茶、ルイボス、ブドウまたは紅茶の疎水性溶媒抽出物からなる群より選択される少なくとも１つ。
〔１４〕脳内神経細胞賦活化に使用するための、甜茶、ルイボス、ブドウまたは紅茶の疎水性溶媒抽出物からなる群より選択される少なくとも１つ。
〔１５〕脳機能低下抑制に使用するための、甜茶、ルイボス、ブドウまたは紅茶の疎水性溶媒抽出物からなる群より選択される少なくとも１つ。
〔１６〕脳機能向上に使用するための、甜茶、ルイボス、ブドウまたは紅茶の疎水性溶媒抽出物からなる群より選択される少なくとも１つ。
〔１７〕脳機能障害の予防または改善に使用するための、甜茶、ルイボス、ブドウまたは紅茶の疎水性溶媒抽出物からなる群より選択される少なくとも１つ。
〔１８〕脳内ニューロンへのエネルギー供給向上に使用するための、甜茶、ルイボス、ブドウまたは紅茶の疎水性溶媒抽出物からなる群より選択される少なくとも１つ。
〔１９〕アストロサイトのグルコース代謝活性化のための、甜茶、ルイボス、ブドウまたは紅茶の疎水性溶媒抽出物からなる群より選択される少なくとも１つの使用。
〔２０〕脳内神経細胞賦活化のための、甜茶、ルイボス、ブドウまたは紅茶の疎水性溶媒抽出物からなる群より選択される少なくとも１つの使用。
〔２１〕脳機能低下抑制のための、甜茶、ルイボス、ブドウまたは紅茶の疎水性溶媒抽出物からなる群より選択される少なくとも１つの使用。
〔２２〕脳機能向上のための、甜茶、ルイボス、ブドウまたは紅茶の疎水性溶媒抽出物からなる群より選択される少なくとも１つの使用。
〔２３〕脳機能障害の予防または改善のための、甜茶、ルイボス、ブドウまたは紅茶の疎水性溶媒抽出物からなる群より選択される少なくとも１つの使用。
〔２４〕脳内ニューロンへのエネルギー供給向上のための、甜茶、ルイボス、ブドウまたは紅茶の疎水性溶媒抽出物からなる群より選択される少なくとも１つの使用。
〔２５〕対象に、甜茶、ルイボス、ブドウまたは紅茶の疎水性溶媒抽出物からなる群より選択される少なくとも１つを有効量で投与することを含む、対象のアストロサイトのグルコース代謝活性化方法。
〔２６〕対象に、甜茶、ルイボス、ブドウまたは紅茶の疎水性溶媒抽出物からなる群より選択される少なくとも１つを有効量で投与することを含む、対象の脳内神経細胞賦活化方法。
〔２７〕対象に、甜茶、ルイボス、ブドウまたは紅茶の疎水性溶媒抽出物からなる群より選択される少なくとも１つを有効量で投与することを含む、対象の脳機能低下抑制方法。
〔２８〕対象に、甜茶、ルイボス、ブドウまたは紅茶の疎水性溶媒抽出物からなる群より選択される少なくとも１つを有効量で投与することを含む、対象の脳機能向上方法。
〔２９〕対象に、甜茶、ルイボス、ブドウまたは紅茶の疎水性溶媒抽出物からなる群より選択される少なくとも１つを有効量で投与することを含む、対象の脳機能障害の予防または改善方法。
〔３０〕対象に、甜茶、ルイボス、ブドウまたは紅茶の疎水性溶媒抽出物からなる群より選択される少なくとも１つを有効量で投与することを含む、対象の脳内ニューロンへのエネルギー供給向上方法。
〔３１〕前記〔１〕、〔７〕、〔１３〕、〔１９〕、〔２５〕において、好ましくは、前記アストロサイトのグルコース代謝活性化は、アストロサイトにおけるＧＬＵＴ１の遺伝子、ＭＣＴ１の遺伝子およびＭＣＴ４の遺伝子からなる群より選択される１種以上の遺伝子の発現向上である。
〔３２〕前記〔５〕、〔１１〕、〔１７〕、〔２３〕、〔２９〕において、好ましくは、前記脳機能障害は、加齢、外傷または認知症によって生じる記憶障害、学習障害、思考能力障害、または認知もしくは総合判断能力の障害、あるいは認知症の症状または徴候である。
〔３３〕前記〔１〕～〔１２〕において、好ましくは、前記剤は経口投与製剤である。
〔３４〕前記〔１３〕～〔１８〕において、好ましくは、前記使用は、アストロサイトのグルコース代謝活性化、脳内神経細胞賦活化、脳機能低下抑制、脳機能向上、脳機能障害の予防もしくは改善、または脳内ニューロンへのエネルギー供給向上のための医薬としての使用である。
〔３５〕前記〔３４〕において、好ましくは、前記医薬は経口薬である。
〔３６〕前記〔１９〕～〔２４〕において、好ましくは前記使用は非治療的使用である。
〔３７〕前記〔３６〕において、好ましくは、前記甜茶、ルイボス、ブドウまたは紅茶の疎水性溶媒抽出物は、サプリメントの形態で使用される。
〔３８〕前記〔２５〕～〔３０〕において、好ましくは、前記投与は経口投与である。
〔３９〕前記〔１〕～〔３８〕において、好ましくは、
　前記甜茶は、Rubus suavissimus S. Leeの葉であり、
　前記ルイボスは、Aspalathus linearis L.の葉であり、
　前記ブドウは、Vitis vinifera L.の果皮および種を含む果実であり、
　前記紅茶は、Camellia sinensisの葉の発酵物である。
〔４０〕前記〔１〕～〔３９〕において、前記甜茶、ルイボス、ブドウまたは紅茶の疎水性溶媒抽出物は、
　好ましくは、ペンタン、ヘキサン、超臨界二酸化炭素、食用油または油脂類からなる群より選択される溶媒を用いて抽出された抽出物であり、
　より好ましくは、ヘキサン抽出物である。
〔４１〕前記〔２５〕～〔３０〕において、前記対象は、好ましくは、アストロサイトのグルコース代謝活性化、脳内ニューロンへのエネルギー供給向上、脳内神経細胞賦活化、脳機能向上、脳機能低下抑制、または脳機能障害の予防もしくは改善が所望されるか、またはそれらを必要とする動物である。
　以下、実施例に基づき本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
製造例　抽出物の調製
（甜茶抽出物）
　バラ科テンチャ（Rubus suavissimus S. Lee）の葉乾燥品（甜茶、茶卸総本舗より購入）１０ｇに、ヘキサンまたは９９．５％エタノール１００ｍＬを加え、室温、静置下で８－１１日間浸漬した。その後、ろ過により抽出残渣を除去した後、得られた抽出液を減圧にて留去・乾燥し、ヘキサン抽出物５０．８ｍｇおよびエタノール抽出物４２４．１ｍｇを得た。
（ルイボス抽出物）
　マメ科ルイボス（Aspalathus linearis L.）の葉乾燥品（ルイボスティー、茶卸総本舗より購入）１０ｇに、ヘキサンまたは９９．５％エタノール１００ｍＬを加え、室温、静置下で８－１１日間浸漬した。その後、ろ過により抽出残渣を除去した後、得られた抽出液を減圧にて留去・乾燥し、ヘキサン抽出物２６．６ｍｇおよびエタノール抽出物９７．７ｍｇを得た。
（ブドウ抽出物）
　ブドウ科ブドウ（Vitis vinifera L.）の新鮮果実（チリ産レッドグローブ、水梅屋より購入）１００ｇを、果皮、種を除去することなくそのまま凍結乾燥し、果実乾燥品２０．０１ｇを得た。本乾燥品１０ｇに、ヘキサンまたは９９．５％エタノール１００ｍＬを加え、室温、静置下で９－１２日間浸漬した。その後、ろ過により抽出残渣を除去した後、得られた抽出液を減圧にて留去・乾燥し、ヘキサン抽出物９．２ｍｇおよびエタノール抽出物３．２３ｇを得た。
（紅茶抽出物）
　ツバキ科チャ（Camellia sinensis）の葉を原料とする発酵茶（紅茶、茶卸総本舗より購入）１０ｇに、ヘキサンまたは９９．５％エタノール１００ｍＬを加え、室温、静置下で８－１１日間浸漬した。その後、ろ過により抽出残渣を除去した後、得られた抽出液を減圧にて留去・乾燥し、ヘキサン抽出物２１．５ｍｇおよびエタノール抽出物２１７．６ｍｇを得た。
実施例１　アストロサイトにおけるグルコース代謝活性化
　細胞は、グルコースを解糖系で代謝し乳酸にして細胞外に放出し、細胞外に放出された乳酸は細胞周辺環境のｐＨを低下させる。本実施例では、アストロサイト培養物のｐＨ変化を測定することで、被験物質がアストロサイトのグルコース代謝能に及ぼす影響を評価した。ｐＨ変化の測定には細胞外フラックスアナライザー（ＸＦ９６；Ｓｅａｈｏｒｓｅ　Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）を用いた。この機器は、細胞培養物の水素イオン濃度変化をルミネッセンス法により測定し、細胞外酸性化速度（ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ　ａｃｉｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ　ｒａｔｅ；ＥＣＡＲ）を算出する。ＥＣＡＲの上昇は、細胞のグルコース代謝能の向上を反映する。被験物質の添加によりＥＣＡＲが上昇した場合、該被験物質はアストロサイトのグルコース代謝能を活性化させる物質である。
　被験物質には、上記製造例で調製した甜茶、ルイボス、ブドウまたは紅茶のヘキサン抽出物およびエタノール抽出物を用いた。これらの抽出物を、それぞれ濃度１％（ｗ／ｖ）になるように９９．５％エタノールに溶解し、サンプルとして用いた。陽性対照としてはメトホルミン（グルコース代謝活性化剤（ＡＭＰＫ活性化剤）；Ｓｉｇｍａ）１ｍＭを用いた。
　初代培養アストロサイト（ＳＤラット胎児大脳由来；コスモバイオ）は、アストロサイト専用培地（コスモバイオ）を用い、５％ＣＯ２、９５％ａｉｒ、３７℃に保ったインキュベーター内で培養した。トリプシン・ＥＤＴＡ（Ｇｉｂｃｏ）を用いて、細胞の継代を行い、３継代の細胞を使用した。３継代培養アストロサイトを９６ｗｅｌｌプレートに５，０００個／ｗｅｌｌ播種し、アストロサイト専用培地にて８日間培養した後、ＤＭＥＭ／Ｆ１２無血清培地（Ｇｉｂｃｏ）に置換した。試験前日に各サンプル（被験物質として終濃度０．００２％）を培地に添加した。対照には被験物質無添加培地を用いた。
　サンプルを添加して一晩培養後、培地をＸＦ９６測定用ＤＭＥＭ培地（Ｓｅａｈｏｒｓｅ）に置換し、ＥＣＡＲを測定した。測定は、１ ｌｏｏｐを９ｍｉｎ（ｍｉｘ；３ｍｉｎ、ｔｉｍｅ　ｄｅｌａｙ；２ｍｉｎ、ｍｅａｓｕｒｅ；４ｍｉｎ）とし、６ ｌｏｏｐ測定後、培地にグルコース（終濃度５ｍＭ；和光純薬）またはＸＦ９６測定用ＤＭＥＭ培地を添加し、さらに１２ ｌｏｏｐまで測定した。グルコース添加前（６ ｌｏｏｐ目の値）のＥＣＡＲ値を１００％とし、グルコース添加後のＥＣＡＲの変化率を算出し、６－１２ ｌｏｏｐ間における濃度曲線下面積（ＡＵＣ）を求めた。下記式のとおり、グルコース添加群とグルコース無添加群（ＸＦ９６測定用培地添加群）との間のＡＵＣの差を、各被験物質添加群のグルコース代謝能とした。
　（グルコース代謝能）＝（グルコース添加群ＡＵＣ）－（グルコース無添加群ＡＵＣ）
　被験物質無添加群（対照）のグルコース代謝能を１として、各被験物質添加群のグルコース代謝能の相対値を求めた。結果を図１－４に示す。甜茶、ルイボス、ブドウまたは紅茶のヘキサン抽出物を添加した培地のアストロサイトでは、グルコースによるＥＣＡＲ上昇の増大が認められ、これらのヘキサン抽出物がアストロサイトのグルコース代謝の活性化作用を有する・BR>アとが示された（図１－４；Ａ）。一方、甜茶、ルイボス、ブドウまたは紅茶のいずれについても、エタノール抽出物にはＥＣＡＲの上昇作用が認められなかった（図１－４；Ｂ）。
実施例２　アストロサイトにおけるグルコース代謝関連遺伝子の発現向上
　甜茶、ルイボス、ブドウまたは紅茶のヘキサン抽出物について、アストロサイトのグルコース代謝関連遺伝子である、グルコース輸送体１（ｇｌｕｃｏｓｅ　ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ　１；ＧＬＵＴ１）、乳酸輸送担体１（ｍｏｎｏｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ　ｔｒａｎｓｐｏｔｅｒ　１；ＭＣＴ１）および乳酸輸送担体４（ｍｏｎｏｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ　ｔｒａｎｓｐｏｔｅｒ　４；ＭＣＴ４）の遺伝子の発現に対する影響を調べた。
　上記製造例で調製した甜茶、ルイボス、ブドウまたは紅茶のヘキサン抽出物は、それぞれ濃度１％（ｗ／ｖ）になるように９９．５％エタノールに溶解し、サンプルとして用いた。対照としては、被験物質無添加培地を用いた。
　初代培養アストロサイト（コスモバイオ）を６ｗｅｌｌプレートに４８０，０００個／ｗｅｌｌ播種し、アストロサイト専用培地（コスモバイオ）にて８日間培養した後、ＤＭＥＭ／Ｆ１２無血清培地（Ｇｉｂｃｏ）に置換した。試験前日に各サンプル（被験物質として終濃度０．００２％）を培地に添加し、一晩培養した。その後、培地を除去しＰＢＳで洗浄後、ＲＮｅａｓｙ　Ｍｉｎｉ　Ｋｉｔ（Ｑｉａｇｅｎ）を用いて細胞から全ＲＮＡを抽出した。抽出した全ＲＮＡから、Ｈｉｇｈ　Ｃａｐａｃｉｔｙ　ＲＮＡ－ｔｏ－ｃＤＮＡ　ｋｉｔ（Ａｐｐｌｉｅｄ　Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を用いてｃＤＮＡを合成した。得られたｃＤＮＡを鋳型に、Ｔａｑｍａｎ　Ｆａｓｔ　Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ　ＰＣＲ　Ｍａｓｔｅｒ　Ｍｉｘ　（Ａｐｐｌｉｅｄ　Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）およびＡＢＩ　Ｐｒｉｓｍ　７７００装置（Ａｐｐｌｉｅｄ　Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を用いて、定量ＰＣＲを行った。各遺伝子発現量は、ＧＡＰＤＨ遺伝子発現量で補正した。対照群での各遺伝子発現量を１として、ヘキサン抽出物添加群における各遺伝子の相対発現量を求めた。
　結果を図５－８に示す。甜茶、ルイボス、ブドウまたは紅茶のヘキサン抽出物を添加した培地のアストロサイトでは、ＧＬＵＴ１、ＭＣＴ１、またはＭＣＴ４の遺伝子の発現が増加した。したがって、甜茶、ルイボス、ブドウまたは紅茶のヘキサン抽出物が、遺伝子レベルで、アストロサイトのグルコース取り込みまたは乳酸輸送を促進し、細胞のグルコース代謝を活性化していることが示された。
実施例３　新奇物体認識試験
　新奇物体認識試験は、マウスが新奇性を好む性質を利用して認知機能を評価する試験である。試験にはＣ５７ＢＬ／６Ｊマウス（雄、５週齢）（日本クレア）を用いた。マウスは室温２２±２℃、湿度５５±１０％、照明１２時間サイクル（７：００ａ．ｍ．～７：００ｐ．ｍ．）で飼育し、飼育期間中、餌及び水は自由摂取とした。動物は（I）対照群、（II）糖代謝阻害群、および（III）糖代謝阻害＋甜茶群の３群に分けた。試験食として、糖代謝阻害＋甜茶群には、上記製造例と同様の方法で調製した甜茶ヘキサン抽出物を０．５質量％添加した餌（コーン油１０％、カゼイン２０％、セルロース４％、ミネラル３．５％、ビタミン１％、ポテトスターチ６１％）を、対照群及び糖代謝阻害群には、甜茶抽出物非添加の餌（コーン油１０％、カゼイン２０％、セルロース４％、ミネラル３．５％、ビタミン１％、ポテトスターチ６１．５％）を、それぞれ摂取させた。
　試験食の摂取４週目に、イソフルラン麻酔下で脳固定装置を用いてマウス左海馬（Ａ：－３．１、Ｌ：２．５、Ｖ：－１．３ｍｍ）にガイドカニューレ（長さ４ｍｍ）を刺入し脳内への薬物投与経路を確保した。ガイドカニューレは、歯科用セメントで頭部に固定した。
　試験食の摂取５週目に、新奇物体認識試験を行った。試験では、馴化試行、訓練試行、保持試行を３日間連続（２４時間間隔）で行った。すなわち、初日に、物体を設置しないプラスチック製ケージにマウスを入れ、１０分間慣らした（馴化試行）。翌日、該ケージに異なる２つの物体を設置し、その中でマウスを５分間自由に探索させた（訓練試行）。２４時間後、該ケージ内の片方の物体を新しい物体に換え、その中でマウスを５分間自由に探索させた（保持試行）。訓練試行の１時間前に、マウス脳内に薬物を投与した。糖代謝阻害群および糖代謝阻害＋甜茶群には、脳内糖代謝を阻害するグリコーゲン分解酵素阻害薬（１，４－ｄｉｄｅｏｘｙ－１，４－ａｍｉｎｏ－Ｄ－ａｒａｂｉｎｉｔｏｌ　ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ；１０ｍＭ）（Ｓｉｇｍａ）のリンゲル溶液を０．１μＬ投与した。対照群にはリンゲル液０．１μＬを投与した。薬物は、マウスの頭部に固定したガイドカニューレにインジェクションカニューレ（長さ７ｍｍ）を刺入し、そこからマイクロシリンジを用いて投与した。
　訓練試行および保持試行中のマウスの各物体への接触回数（物体を鼻先でつついた回数）を探索回数として計測し、物体への総探索回数に対する各物体への探索回数の割合（％）を算出した。新奇物体の探索回数は、マウスの記憶または学習能力を反映している；すなわち、記憶または学習能力が正常であれば、保持試行中の新奇物体の探索回数が多くなる一方、記憶または学習能力に障害があると、新奇物体と既知物体の区別がつかないため、新奇物体の探索回数が減少する。
　試験結果を図９に示す。対照群では、既知物体と比較して新奇物体の探索回数の割合が有意に高く、記憶・学習機能が正常であることが示された。一方、糖代謝阻害群では、既知物体と新奇物体との間で探索回数に差はなく、記憶または学習機能が障害されていたことが示された。これに対し、糖代謝阻害＋甜茶群での新奇物体の探索回数の割合は、既知物体と比較して有意に高く、対照群と比べても同程度であった。このことから、糖代謝阻害による記憶または学習機能障害が、甜茶抽出物投与により予防又は改善されることが示された。 

Claims (29)

  1. 　甜茶、ルイボス、ブドウまたは紅茶の疎水性溶媒抽出物からなる群より選択される１種以上を有効成分とする、アストロサイトのグルコース代謝活性化剤。
  2. 　甜茶、ルイボス、ブドウまたは紅茶の疎水性溶媒抽出物からなる群より選択される１種以上を有効成分とする、脳内神経細胞賦活化剤。
  3. 　甜茶、ルイボス、ブドウまたは紅茶の疎水性溶媒抽出物からなる群より選択される１種以上を有効成分とする、脳機能低下抑制剤。
  4. 　甜茶、ルイボス、ブドウまたは紅茶の疎水性溶媒抽出物からなる群より選択される１種以上を有効成分とする、脳機能向上剤。
  5. 　甜茶、ルイボス、ブドウまたは紅茶の疎水性溶媒抽出物からなる群より選択される１種以上を有効成分とする、脳機能障害の予防または改善剤。
  6. 　前記アストロサイトのグルコース代謝活性化が、アストロサイトにおけるＧＬＵＴ１の遺伝子、ＭＣＴ１の遺伝子およびＭＣＴ４の遺伝子からなる群より選択される１種以上の遺伝子の発現向上である、請求項１記載の剤。
  7. 　前記甜茶、ルイボス、ブドウまたは紅茶の疎水性溶媒抽出物が、ペンタン、ヘキサン、超臨界二酸化炭素、食用油または油脂類からなる群より選択される溶媒を用いて抽出された抽出物である、請求項１～６のいずれか１項記載の剤。
  8. 　アストロサイトのグルコース代謝活性化剤の製造のための、甜茶、ルイボス、ブドウまたは紅茶の疎水性溶媒抽出物からなる群より選択される少なくとも１つの使用。
  9. 　脳内神経細胞賦活化剤の製造のための、甜茶、ルイボス、ブドウまたは紅茶の疎水性溶媒抽出物からなる群より選択される少なくとも１つの使用。
  10. 　脳機能低下抑制剤の製造のための、甜茶、ルイボス、ブドウまたは紅茶の疎水性溶媒抽出物からなる群より選択される少なくとも１つの使用。
  11. 　脳機能向上剤の製造のための、甜茶、ルイボス、ブドウまたは紅茶の疎水性溶媒抽出物からなる群より選択される少なくとも１つの使用。
  12. 　脳機能障害の予防または改善剤の製造のための、甜茶、ルイボス、ブドウまたは紅茶の疎水性溶媒抽出物からなる群より選択される少なくとも１つの使用。
  13. 　前記アストロサイトのグルコース代謝活性化が、アストロサイトにおけるＧＬＵＴ１の遺伝子、ＭＣＴ１の遺伝子およびＭＣＴ４の遺伝子からなる群より選択される１種以上の遺伝子の発現向上である、請求項８記載の使用。
  14. 　前記甜茶、ルイボス、ブドウまたは紅茶の疎水性溶媒抽出物が、ペンタン、ヘキサン、超臨界二酸化炭素、食用油または油脂類からなる群より選択される溶媒を用いて抽出された抽出物である、請求項８～１３のいずれか１項記載の使用。
  15. 　アストロサイトのグルコース代謝活性化のための、甜茶、ルイボス、ブドウまたは紅茶の疎水性溶媒抽出物からなる群より選択される少なくとも１つの使用。
  16. 　脳内神経細胞賦活化のための、甜茶、ルイボス、ブドウまたは紅茶の疎水性溶媒抽出物からなる群より選択される少なくとも１つの使用。
  17. 　脳機能低下抑制のための、甜茶、ルイボス、ブドウまたは紅茶の疎水性溶媒抽出物からなる群より選択される少なくとも１つの使用。
  18. 　脳機能向上のための、甜茶、ルイボス、ブドウまたは紅茶の疎水性溶媒抽出物からなる群より選択される少なくとも１つの使用。
  19. 　前記アストロサイトのグルコース代謝活性化が、アストロサイトにおけるＧＬＵＴ１の遺伝子、ＭＣＴ１の遺伝子およびＭＣＴ４の遺伝子からなる群より選択される１種以上の遺伝子の発現向上である、請求項１５記載の使用。
  20. 　前記甜茶、ルイボス、ブドウまたは紅茶の疎水性溶媒抽出物が、ペンタン、ヘキサン、超臨界二酸化炭素、食用油または油脂類からなる群より選択される溶媒を用いて抽出された抽出物である、請求項１５～１９のいずれか１項記載の使用。
  21. 　脳機能障害の予防または改善に使用するための、甜茶、ルイボス、ブドウまたは紅茶の疎水性溶媒抽出物からなる群より選択される少なくとも１つ。
  22. 　ペンタン、ヘキサン、超臨界二酸化炭素、食用油または油脂類からなる群より選択される溶媒を用いて抽出された抽出物である、請求項２１記載の甜茶、ルイボス、ブドウまたは紅茶の疎水性溶媒抽出物からなる群より選択される少なくとも１つ。
  23. 　対象のアストロサイトのグルコース代謝活性化方法であって、それを必要とする対象に、甜茶、ルイボス、ブドウまたは紅茶の疎水性溶媒抽出物からなる群より選択される少なくとも１つを有効量で投与することを含む、方法。
  24. 　対象の脳内神経細胞賦活化方法であって、それを必要とする対象に、甜茶、ルイボス、ブドウまたは紅茶の疎水性溶媒抽出物からなる群より選択される少なくとも１つを有効量で投与することを含む、方法。
  25. 　対象の脳機能低下抑制方法であって、それを必要とする対象に、甜茶、ルイボス、ブドウまたは紅茶の疎水性溶媒抽出物からなる群より選択される少なくとも１つを有効量で投与することを含む、方法。
  26. 　対象の脳機能向上方法であって、それを必要とする対象に、甜茶、ルイボス、ブドウまたは紅茶の疎水性溶媒抽出物からなる群より選択される少なくとも１つを有効量で投与することを含む、方法。
  27. 　対象の脳機能障害の予防または改善方法であって、それを必要とする対象に、甜茶、ルイボス、ブドウまたは紅茶の疎水性溶媒抽出物からなる群より選択される少なくとも１つを有効量で投与することを含む、方法。
  28. 　前記アストロサイトのグルコース代謝活性化が、アストロサイトにおけるＧＬＵＴ１の遺伝子、ＭＣＴ１の遺伝子およびＭＣＴ４の遺伝子からなる群より選択される１種以上の遺伝子の発現向上である、請求項２３記載の方法。
  29. 　前記甜茶、ルイボス、ブドウまたは紅茶の疎水性溶媒抽出物が、ペンタン、ヘキサン、超臨界二酸化炭素、食用油または油脂類からなる群より選択される溶媒を用いて抽出された抽出物である、請求項２３～２８のいずれか１項記載の方法。
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