EA015690B1 - Способы лечения расстройств, выражающихся в разрушительном поведении - Google Patents
Способы лечения расстройств, выражающихся в разрушительном поведении Download PDFInfo
- Publication number
- EA015690B1 EA015690B1 EA200970425A EA200970425A EA015690B1 EA 015690 B1 EA015690 B1 EA 015690B1 EA 200970425 A EA200970425 A EA 200970425A EA 200970425 A EA200970425 A EA 200970425A EA 015690 B1 EA015690 B1 EA 015690B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- formula
- compound
- enantiomer
- disorder
- behavior
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 56
- 208000027448 Attention Deficit and Disruptive Behavior disease Diseases 0.000 title abstract description 6
- 208000035548 disruptive behavior disease Diseases 0.000 title abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 166
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 42
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 claims description 31
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 claims description 26
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 24
- -1 atom halogen Chemical class 0.000 claims description 21
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 21
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 claims description 17
- RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N (R)-fluoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 claims description 16
- 229960002464 fluoxetine Drugs 0.000 claims description 16
- 229940001470 psychoactive drug Drugs 0.000 claims description 16
- 239000004089 psychotropic agent Substances 0.000 claims description 16
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 15
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 15
- 235000013305 food Nutrition 0.000 claims description 14
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 10
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 9
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N Desimpramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCNC)C2=CC=CC=C21 HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 229960003914 desipramine Drugs 0.000 claims description 8
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 claims description 8
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 claims description 8
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 claims description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000002767 noradrenalin uptake inhibitor Substances 0.000 claims description 7
- AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N (+)-Casbol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N 0.000 claims description 6
- WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N (R)-citalopram Chemical compound C1([C@@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N 0.000 claims description 6
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 6
- YFGHCGITMMYXAQ-UHFFFAOYSA-N 2-[(diphenylmethyl)sulfinyl]acetamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(S(=O)CC(=O)N)C1=CC=CC=C1 YFGHCGITMMYXAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- DUGOZIWVEXMGBE-UHFFFAOYSA-N Methylphenidate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)OC)C1CCCCN1 DUGOZIWVEXMGBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N Paroxetine hydrochloride Natural products C1=CC(F)=CC=C1C1C(COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 claims description 6
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 claims description 6
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 6
- 229960001653 citalopram Drugs 0.000 claims description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 6
- 229960004038 fluvoxamine Drugs 0.000 claims description 6
- CJOFXWAVKWHTFT-XSFVSMFZSA-N fluvoxamine Chemical compound COCCCC\C(=N/OCCN)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 CJOFXWAVKWHTFT-XSFVSMFZSA-N 0.000 claims description 6
- 229960001344 methylphenidate Drugs 0.000 claims description 6
- 229960001165 modafinil Drugs 0.000 claims description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 6
- 229960002296 paroxetine Drugs 0.000 claims description 6
- 239000003772 serotonin uptake inhibitor Substances 0.000 claims description 6
- VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N sertraline Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H](C3=CC=CC=C32)NC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N 0.000 claims description 6
- 229960002073 sertraline Drugs 0.000 claims description 6
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 claims description 6
- PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N venlafaxine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(CN(C)C)C1(O)CCCCC1 PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960004688 venlafaxine Drugs 0.000 claims description 6
- GJJFMKBJSRMPLA-HIFRSBDPSA-N (1R,2S)-2-(aminomethyl)-N,N-diethyl-1-phenyl-1-cyclopropanecarboxamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1[C@@]1(C(=O)N(CC)CC)C[C@@H]1CN GJJFMKBJSRMPLA-HIFRSBDPSA-N 0.000 claims description 5
- KLPWJLBORRMFGK-UHFFFAOYSA-N Molindone Chemical compound O=C1C=2C(CC)=C(C)NC=2CCC1CN1CCOCC1 KLPWJLBORRMFGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229940123685 Monoamine oxidase inhibitor Drugs 0.000 claims description 5
- SNPPWIUOZRMYNY-UHFFFAOYSA-N bupropion Chemical compound CC(C)(C)NC(C)C(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 SNPPWIUOZRMYNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960001058 bupropion Drugs 0.000 claims description 5
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960001076 chlorpromazine Drugs 0.000 claims description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 5
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 claims description 5
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960000600 milnacipran Drugs 0.000 claims description 5
- 229960004938 molindone Drugs 0.000 claims description 5
- 239000002899 monoamine oxidase inhibitor Substances 0.000 claims description 5
- 229960001800 nefazodone Drugs 0.000 claims description 5
- VRBKIVRKKCLPHA-UHFFFAOYSA-N nefazodone Chemical compound O=C1N(CCOC=2C=CC=CC=2)C(CC)=NN1CCCN(CC1)CCN1C1=CC=CC(Cl)=C1 VRBKIVRKKCLPHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- IGLYMJRIWWIQQE-QUOODJBBSA-N (1S,2R)-2-phenylcyclopropan-1-amine (1R,2S)-2-phenylcyclopropan-1-amine Chemical compound N[C@H]1C[C@@H]1C1=CC=CC=C1.N[C@@H]1C[C@H]1C1=CC=CC=C1 IGLYMJRIWWIQQE-QUOODJBBSA-N 0.000 claims description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000017309 Hypericum perforatum Nutrition 0.000 claims description 4
- PHVGLTMQBUFIQQ-UHFFFAOYSA-N Nortryptiline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCNC)C2=CC=CC=C21 PHVGLTMQBUFIQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RMUCZJUITONUFY-UHFFFAOYSA-N Phenelzine Chemical compound NNCCC1=CC=CC=C1 RMUCZJUITONUFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 240000005546 Piper methysticum Species 0.000 claims description 4
- 235000016787 Piper methysticum Nutrition 0.000 claims description 4
- 229960002519 amoxapine Drugs 0.000 claims description 4
- QWGDMFLQWFTERH-UHFFFAOYSA-N amoxapine Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2OC2=CC=CC=C2N=C1N1CCNCC1 QWGDMFLQWFTERH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 claims description 4
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000001923 cyclic compounds Chemical class 0.000 claims description 4
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 4
- 229960004090 maprotiline Drugs 0.000 claims description 4
- QSLMDECMDJKHMQ-GSXCWMCISA-N maprotiline Chemical compound C12=CC=CC=C2[C@@]2(CCCNC)C3=CC=CC=C3[C@@H]1CC2 QSLMDECMDJKHMQ-GSXCWMCISA-N 0.000 claims description 4
- 229960001785 mirtazapine Drugs 0.000 claims description 4
- RONZAEMNMFQXRA-UHFFFAOYSA-N mirtazapine Chemical compound C1C2=CC=CN=C2N2CCN(C)CC2C2=CC=CC=C21 RONZAEMNMFQXRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YHXISWVBGDMDLQ-UHFFFAOYSA-N moclobemide Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)NCCN1CCOCC1 YHXISWVBGDMDLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960004644 moclobemide Drugs 0.000 claims description 4
- 230000002474 noradrenergic effect Effects 0.000 claims description 4
- 229960001158 nortriptyline Drugs 0.000 claims description 4
- 229960000964 phenelzine Drugs 0.000 claims description 4
- 229960003770 reboxetine Drugs 0.000 claims description 4
- CBQGYUDMJHNJBX-RTBURBONSA-N reboxetine Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1O[C@H](C=1C=CC=CC=1)[C@@H]1OCCNC1 CBQGYUDMJHNJBX-RTBURBONSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003762 serotonin receptor affecting agent Substances 0.000 claims description 4
- 229940121356 serotonin receptor antagonist Drugs 0.000 claims description 4
- 229960003741 tranylcypromine Drugs 0.000 claims description 4
- 229960003991 trazodone Drugs 0.000 claims description 4
- PHLBKPHSAVXXEF-UHFFFAOYSA-N trazodone Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCN3C(N4C=CC=CC4=N3)=O)CC2)=C1 PHLBKPHSAVXXEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GDLIGKIOYRNHDA-UHFFFAOYSA-N Clomipramine Chemical compound C1CC2=CC=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 GDLIGKIOYRNHDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004606 clomipramine Drugs 0.000 claims description 3
- 229960005426 doxepin Drugs 0.000 claims description 3
- ODQWQRRAPPTVAG-GZTJUZNOSA-N doxepin Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2C(=C/CCN(C)C)/C2=CC=CC=C21 ODQWQRRAPPTVAG-GZTJUZNOSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002601 protriptyline Drugs 0.000 claims description 3
- BWPIARFWQZKAIA-UHFFFAOYSA-N protriptyline Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2C(CCCNC)C2=CC=CC=C21 BWPIARFWQZKAIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000008523 triazolopyridines Chemical class 0.000 claims description 3
- 229960002431 trimipramine Drugs 0.000 claims description 3
- ZSCDBOWYZJWBIY-UHFFFAOYSA-N trimipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CC(CN(C)C)C)C2=CC=CC=C21 ZSCDBOWYZJWBIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 241000546188 Hypericum Species 0.000 claims 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 36
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 26
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 24
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 abstract description 6
- 238000011262 co‐therapy Methods 0.000 abstract description 2
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 abstract description 2
- 208000027691 Conduct disease Diseases 0.000 abstract 2
- 208000024196 oppositional defiant disease Diseases 0.000 abstract 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 82
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 70
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 69
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 66
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 51
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 36
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 29
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 22
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 18
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 13
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 12
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 description 11
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 11
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 11
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 11
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 9
- 238000004460 liquid liquid chromatography Methods 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 8
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 8
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 8
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 206010001488 Aggression Diseases 0.000 description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 7
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000009471 action Effects 0.000 description 6
- 208000012761 aggressive behavior Diseases 0.000 description 6
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 6
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 6
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 6
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 5
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 5
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 5
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 4
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 4
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 4
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 1H-imidazole Chemical compound C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010000117 Abnormal behaviour Diseases 0.000 description 3
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 3
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 244000141009 Hypericum perforatum Species 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 3
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 3
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000002539 anti-aggressive effect Effects 0.000 description 3
- 230000003561 anti-manic effect Effects 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- BQYRVMAWJCIIKI-UHFFFAOYSA-N carbamic acid;1-phenylethane-1,2-diol Chemical class NC(O)=O.OCC(O)C1=CC=CC=C1 BQYRVMAWJCIIKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 3
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 3
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000000025 natural resin Substances 0.000 description 3
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 239000000057 synthetic resin Substances 0.000 description 3
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 3
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 3
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 3
- HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N (3r,4r)-3-azaniumyl-5-[[(2s,3r)-1-[(2s)-2,3-dicarboxypyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-oxo-4-sulfanylpentane-1-sulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)CC[C@@H](N)[C@@H](S)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)CC)C(=O)N1CCC(C(O)=O)[C@H]1C(O)=O HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N 0.000 description 2
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 2-oxoglutaric acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)C(O)=O KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCXJEYYXVJIFCE-UHFFFAOYSA-N 4-acetamidobenzoic acid Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 QCXJEYYXVJIFCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 description 2
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 description 2
- QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N N-benzoylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1 QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 2
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 2
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 2
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N dichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 2
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 2
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N orotic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(=O)NC(=O)N1 PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N thiocyanic acid Chemical compound SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WVQBLGZPHOPPFO-LBPRGKRZSA-N (S)-metolachlor Chemical compound CCC1=CC=CC(C)=C1N([C@@H](C)COC)C(=O)CCl WVQBLGZPHOPPFO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 1-O-galloyl-3,6-(R)-HHDP-beta-D-glucose Natural products OC1C(O2)COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC1C(O)C2OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJJCQDRGABAVBB-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-2-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(O)C(C(=O)O)=CC=C21 SJJCQDRGABAVBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRPZMMHWLSIFAZ-UHFFFAOYSA-N 10-undecenoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCC=C FRPZMMHWLSIFAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKFDCBRMNNSAAW-UHFFFAOYSA-N 2-(morpholin-4-yl)ethanol Chemical compound OCCN1CCOCC1 KKFDCBRMNNSAAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKAVKKUXZAWHDM-UHFFFAOYSA-N 2-acetamidopentanedioic acid;2-(dimethylamino)ethanol Chemical compound CN(C)CCO.CC(=O)NC(C(O)=O)CCC(O)=O WKAVKKUXZAWHDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 3-bromoimidazo[1,2-a]pyridine-6-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CN2C(Br)=CN=C21 UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-M 3-carboxynaphthalen-2-olate Chemical compound C1=CC=C2C=C(C([O-])=O)C(O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 5-oxo-L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 240000005528 Arctium lappa Species 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 description 1
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N Beta-Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 description 1
- 239000005635 Caprylic acid (CAS 124-07-2) Substances 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N Clavulanic acid Natural products OC(=O)C1C(=CCO)OC2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N D-OH-Asp Natural products OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001263 FEMA 3042 Substances 0.000 description 1
- 208000001836 Firesetting Behavior Diseases 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-UHFFFAOYSA-N Galactaric acid Natural products OC(=O)C(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000011688 Generalised anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N Gluconic acid Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N L-Aspartic acid Natural products OC(=O)[C@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N L-Lactic acid Natural products C[C@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 238000000585 Mann–Whitney U test Methods 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N Penta-digallate-beta-D-glucose Natural products OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 101150025323 SCLT1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241001274197 Scatophagus argus Species 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M Sodium oleate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002253 Tannate Polymers 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001793 Wilcoxon signed-rank test Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081735 acetylcellulose Drugs 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N acide pyroglutamique Natural products OC(=O)C1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000250 adipic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004538 alprazolam Drugs 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000012443 analytical study Methods 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 239000000228 antimanic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 208000024823 antisocial personality disease Diseases 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N benethamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCC1=CC=CC=C1 UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 208000028683 bipolar I disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025307 bipolar depression Diseases 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229940095643 calcium hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@H](C(O)=O)CC[C@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHAVLLBUVKBTBG-UHFFFAOYSA-N caproleic acid Natural products OC(=O)CCCCCCCC=C KHAVLLBUVKBTBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 150000001722 carbon compounds Chemical class 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- OLBWFRRUHYQABZ-QMMMGPOBSA-N carisbamate Chemical compound NC(=O)OC[C@H](O)C1=CC=CC=C1Cl OLBWFRRUHYQABZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 229960004888 carisbamate Drugs 0.000 description 1
- 235000019994 cava Nutrition 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940090805 clavulanate Drugs 0.000 description 1
- HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N clavulanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N 0.000 description 1
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000030251 communication disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000005094 computer simulation Methods 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002887 deanol Drugs 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007933 dermal patch Substances 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N di-n-propyl-acetic acid Natural products CCCC(C(O)=O)CCC NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- ACYGYJFTZSAZKR-UHFFFAOYSA-J dicalcium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O ACYGYJFTZSAZKR-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043237 diethanolamine Drugs 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPCNPOWOBZQWJK-UHFFFAOYSA-N dimethoxy-(2-propan-2-ylsulfanylethylsulfanyl)-sulfanylidene-$l^{5}-phosphane Chemical compound COP(=S)(OC)SCCSC(C)C SPCNPOWOBZQWJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- ACIQMERAJKPQSD-UHFFFAOYSA-L disodium;acetate;chloride Chemical compound [Na+].[Na+].[Cl-].CC([O-])=O ACIQMERAJKPQSD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 229940009662 edetate Drugs 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 1
- 239000012055 enteric layer Substances 0.000 description 1
- XBRDBODLCHKXHI-UHFFFAOYSA-N epolamine Chemical compound OCCN1CCCC1 XBRDBODLCHKXHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000206 estolate Drugs 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N galactaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-QWKBTXIPSA-N gallotannic acid Chemical compound OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-QWKBTXIPSA-N 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 208000029364 generalized anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 229960005219 gentisic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 208000008025 hordeolum Diseases 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000005032 impulse control Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000000185 intracerebroventricular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N lactobionic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N 0.000 description 1
- 229940099563 lactobionic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 229940073577 lithium chloride Drugs 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- LRMHVVPPGGOAJQ-UHFFFAOYSA-N methyl nitrate Chemical compound CO[N+]([O-])=O LRMHVVPPGGOAJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229940074355 nitric acid Drugs 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940127221 norepinephrine reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 229960002446 octanoic acid Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 229960002969 oleic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000013110 organic ligand Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229960005010 orotic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940116315 oxalic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 229940098695 palmitic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940014662 pantothenate Drugs 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011458 pharmacological treatment Methods 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M potassium;2-oxo-3-(3-oxo-1-phenylbutyl)chromen-4-olate Chemical compound [K+].[O-]C=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003368 psychostimulant agent Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 230000000697 serotonin reuptake Effects 0.000 description 1
- 229940126570 serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940083608 sodium hydroxide Drugs 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M sodium valproate Chemical compound [Na+].CCCC(C([O-])=O)CCC AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940084026 sodium valproate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229920003002 synthetic resin Polymers 0.000 description 1
- 208000002025 tabes dorsalis Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229920002258 tannic acid Polymers 0.000 description 1
- 229940033123 tannic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000015523 tannic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 229950002757 teoclate Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012549 training Methods 0.000 description 1
- 229940125725 tranquilizer Drugs 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004418 trolamine Drugs 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 229960002703 undecylenic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- UGZADUVQMDAIAO-UHFFFAOYSA-L zinc hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Zn+2] UGZADUVQMDAIAO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940007718 zinc hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 229910021511 zinc hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930195724 β-lactose Natural products 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/27—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbamic or thiocarbamic acids, meprobamate, carbachol, neostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
- A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4458—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 2, e.g. methylphenidate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/451—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. glutethimide, meperidine, loperamide, phencyclidine, piminodine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4525—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
- A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/5415—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. phenothiazine, chlorpromazine, piroxicam
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение касается способа лечения расстройств, выражающихся в разрушительном поведении, в том числе кондуктивного расстройства и вызывающего оппозиционного расстройства, включающего введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества одного или более карбаматных соединений формулы 1 и/или формулы 2, которые определены и показаны ниже. Настоящее изобретение касается способа лечения расстройств, выражающихся в разрушительном поведении, в том числе кондуктивного расстройства и вызывающего оппозиционного расстройства, который включает монотерапию и в альтернативном варианте совместную терапию с применением по меньшей мере одного дополнительного психотропного лекарственного средства.
Description
Настоящее изобретение касается применения некоторых карбаматных соединений для лечения расстройств, выражающихся в разрушительном поведении, включая монотерапию и совместную терапию с использованием по меньшей мере одного другого психотропного лекарственного средства.
Предпосылки изобретения
Расстройства, выражающиеся в разрушительном поведении (ΌΒΌ), включают кондуктивное расстройство и вызывающее оппозиционное расстройство и представляют группу родственных расстройств, которые обычно впервые диагностируются в детстве или подростковом возрасте (ΟδΜ-ΐν-ΤΚ, Ωίαβηοδίίο аиб 81а115беа1 Мапиа1 о£ Меп!а1 О18огбег8, 4'1' Ε6ίΐίοη, Тех! Рсуыоп. Лшспеап РзусЫайтс ΛδδοοίαΙίοη. 2000).
Вызывающее оппозиционное расстройство (ООО) и кондуктивное расстройство (СО) являются наиболее общими психиатрическими расстройствами, затрагивающими детей и подростков. Степень распространения ΟΌΌ составляет от 2 до 16% в зависимости от природы исследуемой популяции и способов установления. Степень распространения СО соответствует тому же диапазону.
Согласно ΏδΜ-ΐν-ΤΜ (ТНе Οίηβηοδίίο аиб 8!а!15!1са1 Маииа1 о£ Меи!а1 О18огбег8, 4'1' ебйюи Тех! Кеуй δΐοη (ΏδΜ-ΐν-ΤΜ) Атепсаи РзусЫайтс Л88ос1а!юи, 2000) характеристики ООО включают вспыльчивость, постоянные споры с взрослыми, игнорирование правил, сознательное раздражение других, осуждение других за свои собственные ошибки, состояние недовольства и обиды, злоба и мстительность. ОЭЭ в тяжелой форме связано с предельной дисфункцией и может быть высоко деструктивным для семейной жизни.
Кондуктивное расстройство
В работе О1адио8Йс аиб 8!а!18!1са1 Μаииа1 о£ Μеи!а1 О18огбег8, 4'1' ебйюи Тех! Реуыоп (ΏδΜ-ΐν-ΤΚ) описаны характеристики СО; рецидивная и устойчивая картина поведения, при котором нарушаются основные права остальных или главные соответствующие возрасту нормы или правила, что выражается присутствием трех или более из серий критериев в течение 12 месяцев. Они включают агрессию в отношении к людям и животным, например запугивание, угрозы, начало драки, применение оружия для нанесения вреда, жестокость к животным и людям, воровство, принуждение других к сексуальным действиям, разрушение имущества, поджог, предательство или грабеж, разрушение в домах или имущества, воровство ценного имущества и другое, и серьезное нарушение таких правил, как невозвращение домой в течение ночи в возрасте менее 13 лет, побег из дома, прогуливание школы в возрасте менее 13 лет.
Вызывающее оппозиционное расстройство
Вызывающее оппозиционное расстройство является одним из наиболее общих психиатрических расстройств, затрагивающих детей и подростков. Степень распространения ООО составляет от 2 до 16% в зависимости от природы исследуемой популяции и способов установления. В работе О1адио8Йс аиб 8!аЙ8Йса1 Μаηиа1 о£ Μеη!а1 О18огбег8, 4'1' ебйюи Τеx! Кеу18юи (ϋδΜ-ΐν-ΤΒ) (Атепсаи РзусЫайтс Азвоша!юи, 2000) определена существенная особенность ООО как рецидивной картины негативистического, вызывающего, своенравного и враждебного поведения в отношении авторитетных личностей в течение по меньшей мере 6 месяцев (критерий А) и характеризуется частыми случаями по меньшей мере четырех из следующих типов поведения: потеря самообладания (критерий А1), споры с взрослыми (критерий А2), активное игнорирование или отказ выполнять требования или правила взрослых (критерий А3), сознательное поведение, досаждающее другим людям (критерий А4), осуждение другого за его или ее собственные ошибки или проступки (критерий А5), повышенная чувствительность или легко вызываемая другими раздражительность (критерий А6), недовольство и обидчивость (критерий А7) или злость или мстительность (критерий А8).
Для квалификации ООО такое поведение должно происходить более часто, чем наблюдается обычно у индивидуумов сопоставимого возраста и уровня развития, и должно вести к существенному снижению социальной, учебной или профессиональной функции (критерий Β).
Диагноз не ставится, если расстройство поведения происходит исключительно при протекании психотического расстройства или расстройства настроения (критерий С), или если критерии соответствуют расстройству поведения или расстройству, выражающемуся в асоциальном поведении личности (у индивидуума старше 18 лет) (ΟδΜ-ΐν-ΤΒ, Атепсаи РзусЫайтс Аззосхайои, 2000). Хотя ООО включает некоторые из признаков, наблюдаемых при расстройстве поведения (например, непослушание и неприятие авторитетных личностей), оно не включает устойчивую картину более серьезных форм поведения, при которых нарушаются либо основные права других, либо соответствующие возрасту социальные нормы или правила (ΟδΜ-ΐν-ΤΒ, Атепсаи РзусЫайтс А88ос1а!юи, 2000). Если картина поведения индивидуума соответствует критериям кондуктивного расстройства и ООО, то диагноз «кондуктивное расстройство» имеет преимущество и ООО не диагностируют (ΟδΜ-ΐν-ΤΚ, Атепсаи РзусЫайтс А88ос1а!юи, 2000). 1СО-10 (\Аог1б Неа1!Н Огдаш/айои, 1992) также включает категорию вызывающего оппозиционного расстройства, определяемого присутствием явно вызывающего, своенравного, провокационного поведения при отсутствии тяжелых асоциальных или агрессивных действий, которые нарушают закон или права других.
Некоторые клиницисты и исследователи выражали мнение, что ООО является мягкой формой расстройства поведения (Ви!!ег аиб δίκ-ιί'ίοι; Ат. Асаб. СЫ1б РзусЫайу 12: 371-394, (1980)), но этот вопрос
- 1 015690 был пересмотрен (Оиау. НС Ιη Р5ус1юра11ю1ощса1 Э|5огйсг5 о£ С1и1й1юой. 3гй ей. Еййей Ьу Оиау НС алй ^еггу 18 Ыете Уотк. Ιοίιη \Уйеу & 8оп§ (1986)). и авторы обзора делают вывод. что имеется существенное соответствие фактор-аналитических исследований в заключении. что симптомы разрушительного поведения соответствующим образом объединяются в две группы: одна включает поведение при всех вызывающих оппозиционных расстройствах плюс некоторые симптомы умеренной физической агрессии. такие как драка и запугивание. тогда как другая группа включает поведение при скрытом. неагрессивном кондуктивном расстройстве. например воровство. прогулы и побег. Это объединение в две группы дополнительно подкрепляет идею. что ΘΌΌ и кондуктивное расстройство отличаются друг от друга.
Исследования ΘΌΌ в местных сообществах. основанные на применении определенных критериев. главным образом. критериев Ό8Μ-ΙΙΙ. и стандартизованных бесед. показывают распространенность ΘΌΌ от 1.7 до 9.9% при средневзвешенном значении 5.7%. Приблизительно одна треть всех детей с какимлибо расстройством имеет диагноз ΘΌΌ (Апйегаоп и другие. Аге11. Сеп. РкусЫайу 44: 69-613 (1987)).
Вообще. ΘΌΌ диагностируют чаще у мальчиков. чем у девочек. хотя это зависит от возраста ребенка. причем исследования детей 12-летнего возраста или моложе показывают. что ΘΌΌ наблюдается у мальчиков в два раза чаще. чем у девочек (Апйегаоп и другие. Агс1. Сеп. РкусЫайу 44:69-613 (1987). тогда как исследования подростков показывают преобладание ΘΌΌ у девочек. Для сравнения. кондуктивное расстройство диагностируют чаще у мальчиков во всех возрастных группах в большинстве исследований. Это различие является дополнительным подтверждением разграничения ΘΌΌ и кондуктивного расстройства.
Существует высокая сочетаемость заболеваний ΘΌΌ и расстройства. характеризующегося дефицитом внимания и гиперактивностью. а также высокая сочетаемость заболеваний ΘΌΌ и кондуктивного расстройства и наблюдается некоторое совпадение ΘΌΌ и страха разлуки. генерализованного тревожного расстройства и большого депрессивного расстройства. и. по-видимому. существует связь между ΘΌΌ и коммуникативными расстройствами.
Диагноз ΘΌΌ остается постоянным в течение длительного времени. Сап1ете11 и Вакег. 1989 (Сап1\те11 ΌΡ апй Вакег Ь. 1. Ат. Асай. СЫ1й Айо1е§с. РзусЫайу 2а: 691-700 (1989)). выполнили 4годичное исследование группы детей. которые имели диагноз. как страдающие от расстройств Ό8Μ-ΙΙΙ. и обнаружили. что ΘΌΌ вместе с аутизмом и расстройством. характеризующимся дефицитом внимания и гиперактивностью. является одним из наиболее стабильных диагнозов. ΘΌΌ также имеет наименьшую степень излечиваемости из всех поведенческих психиатрических расстройств. Это подчеркивает необходимость эффективного лечения людей с диагнозом ΘΌΌ.
Таким образом. остается потребность в эффективном фармакологическом лечении расстройств. выражающихся в разрушительном поведении. в том числе кондуктивного расстройства и вызывающего оппозиционного расстройства.
Краткое содержание изобретения
Настоящее изобретение касается способа лечения расстройств. выражающихся в разрушительном поведении. в том числе кондуктивного расстройства и вызывающего оппозиционного расстройства. включающего введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества композиции. которая содержит по меньшей мере одно соединение формулы 1 или формулы 2
| X, он | X, θΑ·ΙΛ | |
| о | ΧζχΥΖ^ Рд | |
| λ | ||
| Формула 1 | Формула 2 |
или его фармацевтически приемлемую соль или сложный эфир. где
К1. Κ2. К3 и К4 независимо обозначают атом водорода или С1-С4алкил. где С1-С4алкил является замещенным или незамещенным фенилом. и где фенил является замещенным или незамещенным заместителями. в количестве до пяти. независимо выбранными из следующих: атом галогена. С1-С4алкил. С1-С4алкокси. нитро. циано и амино. где амино является необязательно моно- или дизамещенным С1-С4алкилом.
и Χι. Х2. Х3. Х4 и Х5 независимо обозначают атом водорода. фтора. хлора. брома или йода.
Варианты настоящего изобретения включают соединение формулы 1 или формулы 2. где Χι. Х2. Х3. Х4 и Х5 независимо выбраны из атомов водорода. фтора. хлора. брома или йода.
В некоторых вариантах Х1. Х2. Х3. Х4 и Х5 независимо выбраны из атомов водорода или хлора.
В других вариантах Х1 выбран из атомов фтора. хлора. брома или йода. В другом варианте Х1 обозначает атом хлора. и Х2. Х3. Х4 и Х5 обозначают атомы водорода. В другом варианте Р.ь Κ2. К3 и К4 обозначают атомы водорода.
Настоящее изобретение касается энантиомеров формулы 1 или формулы 2 для лечения расстройств.
- 2 015690 выражающихся в разрушительном поведении, в том числе кондуктивного расстройства, вызывающего оппозиционного расстройства или ΌΒΌ N08 у нуждающегося в этом субъекта. В некоторых вариантах соединение формулы 1 или формулы 2 существует в виде своего единственного энантиомера. В других вариантах соединение формулы 1 или формулы 2 существует в виде энантиомерной смеси, в которой один энантиомер преобладает над другим энантиомером.
В другом аспекте один энантиомер преобладает, составляя примерно 90% или более. Еще в одном аспекте один энантиомер преобладает, составляя примерно 98% или более.
Настоящее изобретение также касается способов, включающих введение субъекту профилактически или терапевтически эффективного количества композиции, которая содержит по меньшей мере одно соединение формулы 1 или формулы 2, где К.1, К.2, К.3 и К.4 независимо выбраны из атома водорода или С1-С4 алкила; и Х1, Х2, Х3, Х4 и Х5 независимо выбраны из атомов водорода, фтора, хлора, брома или йода.
Настоящее изобретение также касается способа лечения расстройств, выражающихся в разрушительном поведении, в том числе кондуктивного расстройства и вызывающего оппозиционного расстройства, включающего применение к нуждающемуся в этом субъекту совместной терапии с использованием терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного антидепрессанта и соединения формулы 1 или формулы 2.
Иллюстрацией изобретения является способ лечения расстройств, выражающихся в разрушительном поведении, в том числе кондуктивного расстройства и вызывающего оппозиционного расстройства, включающего введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества любого из описанных выше соединений или фармацевтических композиций.
В другом примере настоящее изобретение касается способа лечения расстройств, выражающихся в разрушительном поведении, в том числе кондуктивного расстройства и вызывающего оппозиционного расстройства, включающего введение нуждающемуся в этом субъекту по меньшей мере одного дополнительного психотропного лекарственного средства в комбинации с любым из описанных выше соединений или фармацевтических композиций.
Краткое описание чертежей
Фиг. 1 - О8К.-установка;
фиг. 2 - эффект обработки подчиненных крыс соединением №7 и флуоксетином на время, проводимое у кормушки;
фиг. 3 - эффект соединения №7 и флуоксетина на степень доминирования в парах крыс;
фиг. 4 - эффект обработки доминирующих крыс соединением №7 и литием на время, проводимое у кормушки;
фиг. 5 - эффект соединения №7 и лития на степень доминирования в парах крыс.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение касается способов лечения расстройств, выражающихся в разрушительном поведении, в том числе кондуктивного расстройства и вызывающего оппозиционного расстройства, включающих введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества композиции, содержащей монокарбаматы и дикарбаматы 2-фенил-1,2-этандиола.
Карбаматные соединения по изобретению
Типичные карбаматные соединения согласно настоящему изобретению включают соединения, имеющие формулу 1 или формулу 2
- 3 015690
или их фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры, где
Κι, К2, К и Кд независимо обозначают атом водорода или С1-С4алкил, где С1-С4алкил является замещенным или незамещенным фенилом, и где фенил является замещенным или незамещенным заместителями, в количестве до пяти, независимо выбранными из следующих: атом галогена, С1-С4алкил, С1-С4алкокси, нитро, циано и амино, где амино необязательно является моно- или дизамещенным С1-С4 алкилом, и
Х1, Х2, Х3, Х4 и Х5 независимо обозначают атом водорода, фтора, хлора, брома или йода.
Используемый здесь термин С1-С4алкил касается замещенных или незамещенных алифатических углеводородов, имеющих от 1 до 4 атомов углерода. В определение алкила специально включены алифатические углеводороды, которые являются необязательно замещенными. В предпочтительном варианте настоящего изобретения С1-С4алкил является либо незамещенным, либо замещенным фенилом.
Используемый здесь термин фенил, применяемый сам по себе или как часть другой группы, определяют как замещенную или незамещенную ароматическую углеводородную циклическую группу, имеющую 6 атомов углерода. В определение фенила специально включены фенильные группы, которые являются необязательно замещенными. Например, в предпочтительном варианте настоящего изобретения фенильная группа является либо незамещенной, либо замещенной атомом галогена, С1-С4 алкилом, С1-С4алкокси, амино, нитро или циано.
В предпочтительном варианте настоящего изобретения Х1 обозначает атом фтора, хлора, брома или йода, и Х2, Х3, Х4 и Х5 обозначают атомы водорода.
В другом предпочтительном варианте настоящего изобретения Х1, Х2, Х3, Х4 и Х5 независимо обозначают атомы хлора или водорода.
В другом предпочтительном варианте настоящего изобретения К1, К2, К3 и К4 все обозначают атом водорода.
Понятно, что специалист в данной области может выбрать заместители и характер замещения в соединениях по настоящему изобретению для получения соединений, которые являются химически стабильными и которые можно легко синтезировать по методикам, известным в данной области, а также приведенными здесь способами.
Типичные монокарбаматы и дикарбаматы 2-фенил-1,2-этандиола включают, например, следующие соединения:
- 4 015690
- 5 015690
Подходящие способы синтеза и очистки карбаматных соединений, в том числе карбаматных энантиомеров, применяемые в способах по настоящему изобретению, хорошо известны специалисту в данной области. Например, чистые энантиомерные формы и энантиомерные смеси монокарбаматов и дикарбаматов 2-фенил-1,2-этандиола описаны в патентах США №№ 5854283; 5698588 и 6103759, раскрытия которых включены здесь в виде ссылок во всей своей полноте.
Настоящее изобретение включает применение выделенных энантиомеров формулы 1 или формулы 2.
В одном предпочтительном варианте фармацевтическую композицию, включающую выделенный 8-энантиомер формулы 1, используют для лечения у субъекта депрессии.
В другом предпочтительном варианте фармацевтическую композицию, включающую выделенный В-энантиомер формулы 2, используют для лечения у субъекта кондуктивного расстройства, вызывающего оппозиционного расстройства и расстройства, выражающегося в разрушительном поведении.
В другом варианте фармацевтическую композицию, включающую выделенный 8-энантиомер формулы 1 и выделенный В-энантиомер формулы 2, можно применять для лечения у нуждающегося в этом субъекта расстройств, выражающихся в разрушительном поведении.
Настоящее изобретение также включает применение смесей энантиомеров формулы 1 или формулы 2. В одном аспекте настоящего изобретения один энантиомер преобладает. Энантиомер, который преобладает в смеси, является веществом, которое присутствует в смеси в количестве, превышающем количество любого из других присутствующих в смеси энантиомеров, например, в количестве более 50%. В одном аспекте один энантиомер преобладает до содержания 90% или до содержания 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98% или более.
В одном предпочтительном варианте энантиомер, который преобладает в композиции, содержащей соединение формулы 1, представляет собой 8-энантиомер формулы 1. В другом предпочтительном варианте энантиомер, который преобладает в композиции, содержащей соединение формулы 2, представляет собой В-энантиомер формулы 2.
В предпочтительном варианте настоящего изобретения энантиомер, который присутствует в композиции по настоящему изобретению в качестве единственного энантиомера или преобладающего энантиомера, представлен формулой 3 или формулой 5, где Х1, Х2, Х3, Х4, Х5, В1, В2, В3 и В4 являются такими, как определено выше, или формулой 7, или формулой 8.
- 6 015690
- 7 015690
Настоящее изобретение касается способов применения энантиомеров и энантиомерных смесей соединений, представленных формулой 1 и 2, или их фармацевтически приемлемых солей или сложных эфиров.
Энантиомер карбамата формулы 1 или формулы 2 содержит асимметрический хиральный атом углерода в бензильном положении, который является алифатическим атомом углерода, примыкающим к фенильному циклу.
Энантиомер, который отделяют, представляет собой соединение, которое по существу не содержит соответствующего энантиомера. Таким образом, выделяемый энантиомер относится к соединению, которое отделяют методиками разделения или получают в виде, не содержащем соответствующего энантиомера.
Используемое здесь выражение по существу не содержит означает, что соединение получают при значительно большем содержании одного энантиомера. В предпочтительных вариантах соединение включает по меньшей мере примерно 90 мас.% предпочтительного энантиомера.
В других вариантах изобретения соединение включает по меньшей мере примерно 99 мас.% предпочтительного энантиомера. Предпочтительные энантиомеры можно выделить из рацемических смесей любым способом, известным специалисту в данной области, в том числе методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) и методом получения и кристаллизации хиральных солей, или можно получить предпочтительные энантиомеры описанными здесь способами.
Способы получения предпочтительных энантиомеров известны специалистам в данной области и описаны, например, в работах: басдиек и другие, Энантиомеры, рацематы и методы разделения (^11еу 1п1сг5с1спсс. Ыете Уотк, 1981); \УПеп. 8.Н. и другие, Тейакебгоп 33: 2725 (1977); Е11е1, Е.Ь. Стереохимия углеродных соединений (МсСта^-НШ, ΝΥ, 1962) и ^йеи, 8.Н. ТаЫек о£ Кекокшд Лдеи18 апб ОрНса1 К.е8о1и1юп8, р. 268 (Е.Ь. Е11е1, Еб., Ишу. о£ №1ге Эаше Ргекк, №1ге Паше, ΙΝ 1972).
Кроме того, соединения по настоящему изобретению можно получить, как описано в патентах США № 3265728 (раскрытие которого включено здесь в виде ссылки во всей своей полноте и для всех целей), № 3313692 (раскрытие которого включено здесь в виде ссылки во всей своей полноте и для всех целей) и упоминаемых ранее патентах США №№ 5854283; 5698588 и 6103759 (раскрытия которых включены в данное описание посредством ссылок во всей своей полноте и для всех целей).
Настоящее изобретение также касается лечения расстройств, выражающихся в разрушительном поведении, в том числе кондуктивного расстройства и вызывающего оппозиционного расстройства, включающего введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы 1 или формулы 2 в комбинации по меньшей мере с одним дополнительным психотропным лекарственным средством.
Используемое здесь выражение расстройства, выражающиеся в разрушительном поведении или ΌΒΌ по определению включает: кондуктивное расстройство, возникающее в детстве, тип 312.81; кондуктивное расстройство, возникающее в подростковом возрасте, тип 312.82; кондуктивное расстройство, возникающее в неопределенном возрасте 312.89; вызывающее оппозиционное расстройство 313.81 и расстройство, выражающееся в разрушительном поведении и не определяемое другим образом, ΌΒΌ N08 312.9, как эти расстройства описаны в ΌδΜ-ΐν-ТК (Тке Э|адпо811с апб 81айШса1 Мапиа1 о£ Меп1а1 П18отбег8, 41к ебйюп Тех! Кеуыоп (Э8М-Ш-ТВ) (Лшепсап РкусЫайтс Аккосхайоп, 2000).
Используемое здесь выражение психотропное лекарственное средство, пока не указано подругому, обозначает любой фармацевтический агент, который можно использовать для лечения или усиления лечения расстройства, выражающегося в разрушительном поведении, в том числе кондуктивного расстройства, вызывающего оппозиционного расстройства и расстройства, выражающегося в разрушительном поведении N08. Подходящие примеры включают, но не ограничены этим, стимуляторы, в том числе, но не ограничиваясь этим, метилфенидат, амфетамин и модафинил, основные транквилизаторы, такие как молиндон, галоперидол и хлорпромазин, второстепенные транквилизаторы, в том числе бензодиазепины, антидепрессанты, в том числе, но не ограничиваясь этим, трициклические соединения, такие как имипрамин, амитриптилин, дезипрамин, нортриптилин, доксепин, протриптилин, тримипрамин, кломипрамин, амоксапин и подобные; тетрациклические соединения, такие как мапротилин и подобные; нециклические соединения, такие как номифензин и подобные; триазолпиридины, такие как тразодон и подобные; ингибиторы обратного захвата серотонина, такие как флуоксетин, сертралин, пароксетин, циталопрам, флувоксамин и подобные; антагонисты серотониновых рецепторов, такие как нефазодон и подобные; ингибиторы обратного захвата серотонина-норадреналина, такие как венлафаксин, милнаципран и подобные; норадренергические и специфические серотонергические агенты, такие как миртазапин и подобные; ингибиторы обратного захвата норадреналина, такие как ребоксетин и подобные; нетипичные антидепрессанты, такие как бупропион и подобные; природные продукты, такие как кава-кава, зверобой и подобные; пищевые добавки, такие как к-аденозилметионин и подобные, ингибиторы моноаминоксидазы, такие как фенелзин, транилципромин, моклобемид и подобные. Стимулятор предпочтительно выбран из группы, включающей метилфенидат и модафинил. Антидепрессант предпочтительно выбран из группы, включающей флуоксетин, пароксетин, циталопрам, флувоксамин, бупропион, венлафаксин и сертралин.
- 8 015690
Предполагается, что специалист в данной области способен легко определить рекомендуемые уровни доз для известных и/или имеющихся в продаже психотропных лекарственных средств, в том числе антидепрессантов, транквилизаторов, антипсихотических лекарственных средств и стимулирующих лекарственных средств, обращаясь за справкой к подходящим ссылкам, например вкладышам в лекарственные упаковки, рекомендациям ΕΌΆ, настольному справочнику врача и подобным материалам.
Используемый здесь термин субъект обозначает животное, предпочтительно млекопитающее, наиболее предпочтительно человека, который является объектом лечения, наблюдения или эксперимента.
Используемое здесь выражение терапевтически эффективное количество означает, что количество активного соединения или фармацевтического агента вызывает биологическую или медицинскую реакцию в тканевой системе, животном или человеке, с которыми работает исследователь, ветеринар, лечащий врач или другой клиницист, которая включает облегчение симптомов болезни или расстройства, подлежащего лечению.
Если настоящее изобретение касается совместной терапии или комбинационной терапии, включающей введение одного или более соединений формулы 1 или формулы 2 и одного или более психотропных лекарственных средств, то выражение терапевтически эффективное количество означает, что количество комбинации агентов, взятых вместе, таково, что комбинированный эффект дает желательную биологическую или медицинскую реакцию. Например, предполагается, что терапевтически эффективное количество при совместной терапии, включающей введение соединения формулы (I) или формулы (II) и по меньшей мере одного антидепрессанта, составляет количество соединения формулы (I) или формулы (II) и количество психотропного лекарственного средства, которые при одновременном или последовательном приеме оказывают комбинированное действие, являющееся терапевтически эффективным. Кроме того, специалистами в данной области признано, что в случае совместной терапии с применением терапевтически эффективного количества, как в приведенном выше примере, индивидуальное количество соединения формулы 1 или формулы 2 и/или количество психотропного лекарственного средства может быть или не быть терапевтически эффективным.
Используемые здесь выражения совместная терапия и комбинационная терапия обозначают лечение нуждающегося в этом субъекта посредством введения одного или более соединений формулы 1 или формулы 2 в комбинации с одним или несколькими дополнительными психотропными лекарственными средствами, где соединение(я) формулы 1 или формулы 2 и дополнительное психотропное лекарственное средство(а) вводят любыми подходящими способами одновременно, последовательно, отдельно или в виде единого фармацевтического препарата. Если соединение(я) формулы 1 или формулы 2 и дополнительное психотропное лекарственное средство(а) вводят в виде отдельных дозированных форм, количество принимаемых доз в день для каждого соединения может быть одинаковым или разным.
Соединение(я) формулы 1 или формулы 2 и дополнительное психотропное лекарственное средство(а) можно вводить одинаковыми или разными способами. Примеры подходящих способов введения включают, но не ограничены этим, пероральный (ро), внутривенный (ίν), внутримышечный (1ш), подкожный (кс), трансдермальный и ректальный способы. Соединения также можно вводить непосредственно в нервную систему, в том числе, но не ограничиваясь этим, интрацеребральным, интравентрикулярным, интрацеребровентрикулярным, интратекальным, интрацистернальным, интраспинальным и/или периспинальным способом введения, осуществляя доставку посредством внутричерепных или внутрипозвоночных игл и/или катетеров с использованием насосных устройств или без них. Соединение(я) формулы 1 или формулы 2 и дополнительное психотропное лекарственное средство(а) можно вводить согласно схемам с одновременным или чередующимся введением, в одно и то же или разное время в курсе терапии, одновременно в виде отдельных или единых форм.
В варианте настоящего изобретения рассматривается способ лечения расстройств, выражающихся в разрушительном поведении, или ΌΒΌ, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту комбинации одного или более соединений формулы 1 или формулы 2 с одним или несколькими соединениями, выбранными из группы, включающей стимуляторы, в том числе, но не ограничиваясь этим, метилфенидат, амфетамин и модафинил, основные транквилизаторы, такие как молиндон, галоперидол и хлорпромазин, второстепенные транквилизаторы, в том числе бензодиазепины, антидепрессанты, в том числе, но не ограничиваясь этим, трициклические соединения, такие как имипрамин, амитриптилин, дезипрамин, нортриптилин, доксепин, протриптилин, тримипрамин, кломипрамин, амоксапин и подобные; тетрациклические соединения, такие как мапротилин и подобные; нециклические соединения, такие как номифензин и подобные; триазолопиридины, такие как тразодон и подобные; ингибиторы обратного захвата серотонина, такие как флуоксетин, сертралин, пароксетин, циталопрам, флувоксамин и подобные; антагонисты серотониновых рецепторов, такие как нефазодон и подобные; комбинированные ингибиторы обратного захвата серотонина-норадреналина, такие как венлафаксин, милнаципран и подобные; норадренергические и специфические серотонергические агенты, такие как миртазапин и подобные; ингибиторы обратного захвата норадреналина, такие как ребоксетин и подобные; нетипичные антидепрессанты, такие как бупропион и подобные; природные продукты, такие как кава-кава, зверобой и подобные; пищевые добавки, такие как к-аденозилметионин и подобные, ингибиторы моноаминоксидазы, такие как фенелзин, транилципромин, моклобемид и подобные.
- 9 015690
Предпочтительно вводить одно или более соединений формулы 1 или формулы 2 в комбинации с одним или несколькими соединениями, выбранными из группы, включающей: стимуляторы, в том числе, но не ограничиваясь этим, метилфенидат, амфетамин и модафинил; основные транквилизаторы, такие как молиндон, галоперидол и хлорпромазин, второстепенные транквилизаторы, в том числе бензодиазепины, антидепрессанты, в том числе, но не ограничиваясь этим, трициклические соединения, такие как имипрамин, амитриптилин, дезипрамин, нортриптилин, доксепин, протриптилин, тримипрамин, кломипрамин, амоксапин, тетрациклические соединения, такие как мапротилин, нециклические соединения, такие как номифензин; триазолопиридины, такие как тразодон; ингибиторы обратного захвата серотонина, такие как флуоксетин, сертралин, пароксетин, циталопрам, флувоксамин, антагонисты серотониновых рецепторов, такие как нефазодон; комбинированные ингибиторы обратного захвата серотонинанорадреналина, такие как венлафаксин, милнаципран, норадренергические и специфические серотонергические агенты, такие как миртазапин и подобные; ингибиторы обратного захвата норадреналина, такие как ребоксетин, нетипичные антидепрессанты, такие как бупропион, природные продукты, такие как кава-кава, зверобой, пищевые добавки, такие как 8-аденозилметионин и подобные, моноамин оксидаза ингибиторы, такие как фенелзин, транилципромин, моклобемид.
Более предпочтительно вводить одно или более соединений формулы 1 или формулы 2 в комбинации с одним или несколькими соединениями, выбранными из группы, включающей стимуляторы, основные транквилизаторы, ингибиторы моноаминооксидазы, трициклические соединения и ингибиторы обратного захвата серотонина.
Наиболее предпочтительно вводить одно или более соединений формулы 1 или формулы 2 в комбинации с одним или несколькими соединениями, выбранными из группы, включающей стимуляторы и ингибиторы обратного захвата серотонина.
Используемый здесь термин галоген, пока не указано по-другому, обозначает хлор, бром, фтор и йод.
Используемый здесь термин алкил, пока не указано по-другому, применяемый сам по себе или как часть замещающей группы, включает линейные и разветвленные цепи. Например, алкильные радикалы включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил и подобные. Пока не указано по-другому, определение низший, используемое с термином алкил, обозначает углеродную цепь, состоящую из 1-4 атомов углерода.
Используемый здесь термин алкокси, пока не указано по-другому, обозначает кислородные эфирные радикалы, описанных выше линейных или разветвленных алкильных групп, например метокси, этокси, н-пропокси, втор-бутокси, трет-бутокси, н-гексилокси и подобных.
Используемый здесь символ * означает присутствие стереогенного центра.
Если конкретная группа является замещенной (например, алкил, арил и другие), то эта группа может иметь один или более заместителей, предпочтительно от одного до пяти заместителей, более предпочтительно от одного до трех заместителей, наиболее предпочтительно от одного до двух заместителей, независимо выбранных из перечня заместителей.
В отношении заместителей выражение независимо означает, что если возможно присутствие более одного такого заместителя, то такие заместители могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга.
По стандартной номенклатуре, применяемой в данном раскрытии, сначала описывается терминальная часть указанной боковой цепи, затем примыкающая функциональность по направлению к точке присоединения. Таким образом, например, заместитель фенилалкиламинокарбонилалкил относится к группе формулы
Если соединения по данному изобретению имеют по меньшей мере один хиральный центр, следовательно, они могут существовать в виде энантиомеров. Если соединения обладают двумя или более хиральными центрами, они, кроме того, могут существовать в виде диастереомеров. Понятно, что все такие изомеры и их смеси включены в область настоящего изобретения. Кроме того, некоторые из кристаллических форм соединений могут существовать в виде полиморфов и, подразумевается, что как таковые они включены в настоящее изобретение. Кроме того, некоторые из соединений могут образовывать сольваты с водой (т.е., гидраты) или общеизвестными органическими растворителями и предполагается также, что такие сольваты включены в область данного изобретения.
Для применения в медицине соли соединений по данному изобретению относятся к нетоксическим фармацевтически приемлемым солям. Однако при получении соединений по данному изобретению или их фармацевтически приемлемых солей могут быть полезны другие соли. Подходящие фармацевтически приемлемые соли соединений включают аддитивные соли кислот, которые могут образовываться, например, при смешивании раствора соединения с раствором фармацевтически приемлемой кислоты, та
- 10 015690 кой как соляная кислота, серная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, сукциновая кислота, уксусная кислота, бензойная кислота, лимонная кислота, винная кислота, угольная кислота или фосфорная кислота. Кроме того, если соединения по изобретению несут кислотные фрагменты, их подходящие фармацевтически приемлемые соли могут включать соли щелочных металлов, например соли натрия или калия; соли щелочноземельных металлов, например соли кальция или магния; и соли, образованные подходящими органическими лигандами, например четвертичные аммонийные соли. Таким образом, типичные фармацевтически приемлемые соли включают следующие:
ацетат, бензолсульфонат, бензоат, бикарбонат, бисульфат, битартрат, борат, бромид, эдетат кальция, камзилат, карбонат, хлорид, клавуланат, цитрат, дигидрохлорид, эдетат, эдизилат, эстолат, эзилат, фумарат, глюцептат, глюконат, глутамат, гликолиларсанилат, гексилрезорцинат, гидрабамин, гидробромид, гидрохлорид, гидроксинафтоат, йодид, изотионат, лактат, лактобионат, лаурат, малат, малеат, манделат, мезилат, метилбромид, метилнитрат, метилсульфат, мукат, напзилат, нитрат, соль Νметилглюкаминаммония, олеат, памоат (эмбонат), пальмитат, пантотенат, фосфат/дифосфат, полигалактуронат, салицилат, стеарат, сульфат, субацетат, сукцинат, таннат, тартрат, теоклат, тозилат, триэтиодид и валерат.
Типичные кислоты и основания, которые можно использовать при получении фармацевтически приемлемых солей, включают следующие соединения:
кислоты: уксусная кислота, 2,2-дихлоруксусная кислота, ацилированные аминокислоты, адипиновая кислота, альгиновая кислота, аскорбиновая кислота, Ь-аспарагиновая кислота, бензолсульфоновая кислота, бензойная кислота, 4-ацетамидобензойная кислота, (+)-камфорная кислота, камфорсульфоновая кислота, (+)-(18)-камфор-10-сульфоновая кислота, каприновая кислота, капроновая кислота, каприловая кислота, коричная кислота, лимонная кислота, цикламовая кислота, додецилсерная кислота, этан-1,2дисульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, муравьиная кислота, фумаровая кислота, галактаровая кислота, гентизиновая кислота, глюкогептоновая кислота, Όглюконовая кислота, Ό-глюкуроновая кислота, Ь-глутаминовая кислота, α-оксоглутаровая кислота, гликолевая кислота, гиппуровая кислота, бромисто-водородная кислота, соляная кислота, (+)-Ь-молочная кислота, (±)-ЭЬ-молочная кислота, лактобионовая кислота, малеиновая кислота, (-)-Ь-яблочная кислота, малоновая кислота, (±)-ЭЬ-миндальная кислота, метансульфоновая кислота, нафталин-2-сульфоновая кислота, нафталин-1,5-дисульфоновая кислота, 1-гидрокси-2-нафтойная кислота, никотиновая кислота, азотная кислота, олеиновая кислота, оротовая кислота, щавелевая кислота, пальмитиновая кислота, памовая кислота, фосфорная кислота, Ь-пироглутаминовая кислота, салициловая кислота, 4аминосалициловая кислота, себаиновая кислота, стеариновая кислота, сукциновая кислота, серная кислота, дубильная кислота, (+)-Ь-винная кислота, тиоциановая кислота, пара-толуолсульфоновая кислота и ундециленовая кислота; и основания: аммиак, Ь-аргинин, бенетамин, бензатин, гидроксид кальция, холин, деанол, диэтаноламин, диэтиламин, 2-(диэтиламино)этанол, этаноламин, этилендиамин, Ν-метилглюкамин, гидрабамин, 1Н-имидазол, Ь-лизин, гидроксид магния, 4-(2-гидроксиэтил)морфолин, пиперазин, гидроксид калия, 1(2-гидроксиэтил)пирролидин, вторичный амин, гидроксид натрия, триэтаноламин, трометамин и гидроксид цинка.
Соединения можно, например, разделить на энантиомерные компоненты стандартными методиками, такими как образование диастереомерных пар при солеобразовании с оптически активной кислотой, такой как (-)-ди-пара-толуоил-Э-винная кислота и/или (+)-ди-пара-толуоил-Ь-винная кислота с последующей фракционированной кристаллизацией и регенерацией свободного основания. Соединения также можно разделить посредством образования диастереомерных сложных эфиров или амидов с последующим хроматографическим разделением и удалением хирального вспомогательного агента. По-другому, соединения можно разделить, используя хиральную ВЭЖХ-колонку.
Кроме того, настоящее изобретение включает фармацевтические композиции, содержащие одно или более соединений формулы (I) с фармацевтически приемлемым носителем. Фармацевтические композиции, содержащие в качестве активного ингредиента одно или более из описанных здесь соединений по изобретению, можно получить, тщательно перемешивая данное соединение или соединения с фармацевтическим носителем в соответствии с обычными методиками составления фармацевтических препаратов. Носитель может иметь широкое разнообразие форм в зависимости от желательного способа введения (например, пероральное, парентеральное). Таким образом, для жидких пероральных препаратов, таких как суспензии, эликсиры и растворы, подходящие носители и добавки включают воду, гликоли, масла, спирты, вкусовые агенты, консерванты, стабилизаторы, окрашивающие агенты и подобные; для твердых пероральных препаратов, таких как порошки, капсулы и таблетки, подходящие носители и добавки включают крахмалы, сахара, разбавители, гранулирующие агенты, лубриканты, связующие, разрыхлители и подобные. Твердые пероральные препараты могут также иметь покрытие из таких веществ, как сахара или иметь энтеросолюбильное покрытие для корректирования основного места абсорбции. Для парентерального введения носитель обычно содержит стерильную воду, и можно добавлять другие ингредиенты для повышения растворимости или консервации. Вводимые посредством инъекции суспен
- 11 015690 зии или растворы можно также получить, используя водные носители вместе с подходящими добавками.
Для получения фармацевтических композиций по данному изобретению одно или более соединений по настоящему изобретению в качестве активного ингредиента тщательно смешивают с фармацевтическим носителем в соответствии с обычными методиками получения фармацевтических препаратов, причем указанный носитель может иметь широко разнообразные формы в зависимости от желательной для введения формы препарата, например перорального или парентерального, такого как внутримышечное введение.
При получении композиций в виде дозированной формы для перорального приема можно использовать любую из обычных фармацевтических сред. Таким образом, подходящие носители и добавки для жидких пероральных препаратов, таких как, например, суспензии, эликсиры и растворы, включают воду, гликоли, масла, спирты, вкусовые агенты, консерванты, окрашивающие агенты и подобные; подходящие носители и добавки для твердых пероральных препаратов, таких как, например, порошки, капсулы, таблетки в виде капсул, желатиновые капсулы и таблетки, включают крахмалы, сахара, разбавители, гранулирующие агенты, лубриканты, связующие, разрыхлители и подобные агенты. Из-за простоты введения таблетки и капсулы представляют собой наиболее преимущественные стандартные дозированные формы для перорального приема, понятно, что в этих случаях используют твердые фармацевтические носители. Если желательно, можно по стандартным методикам нанести на таблетки покрытие из сахара или энтеросолюбильное покрытие.
Для парентеральных препаратов носитель обычно содержит стерильную воду, среди прочих ингредиентов можно включать агенты, например, способствующие растворимости, или агенты для консервации. Можно также приготовить вводимые посредством инъекции суспензии, в этом случае можно использовать подходящие жидкие носители, суспендирующие агенты и подобные.
Описанные здесь фармацевтические композиции содержат некоторое количество активного ингредиента на стандартную дозу, например таблетку, капсулу, порошок, инъекцию, столовую ложку и подобное, необходимое для доставки эффективной дозы, которая описана выше.
Описанные здесь фармацевтические композиции содержат от 0,1-1000 мг на стандартную дозу, например таблетку, капсулу, порошок, инъекцию, суппозиторий, столовую ложку и подобное примерно, и их можно принимать при дозе примерно от 0,01-200,0 мг/кг/день, предпочтительно примерно от 0,1 до 100 мг/кг/день, более предпочтительно примерно 0,5-50 мг/кг/день, более предпочтительно примерно 1,0-25,0 мг/кг/день или в любом диапазоне внутри указанных. Однако дозировку можно варьировать в зависимости от требований пациентов, тяжести подлежащего лечению состояния и применяемого соединения. Можно применять либо ежедневное введение препарата, либо периодическое.
Предпочтительны композиции в виде стандартных дозированных форм, выбранных из таких, как таблетки, пилюли, капсулы, порошки, гранулы, стерильные парентеральные растворы или суспензии, аэрозоли или жидкие спреи с контролируемой подачей, капли, ампулы, автоматические инжекторные устройства или суппозитории; для перорального, парентерального, внутриносового, подъязычного или ректального введения, или для введения посредством ингаляции или инсуффляции. По-другому, композиции можно представить в виде, подходящем для введения один раз в неделю или один раз в месяц; например, в виде нерастворимой соли активного соединения, такой как соль деканоат, можно адаптировать с целью получения депо-препарата для внутримышечной инъекции.
Для получения твердых композиций, таких как таблетки, основной активный ингредиент смешивают с фармацевтическим носителем, например обычными ингредиентами для таблетирования, такими как кукурузный крахмал, лактоза, сахароза, сорбит, тальк, стеариновая кислота, стеарат магния, дикальцийфосфат или смолы, и другими фармацевтическими разбавителями, например водой с образованием твердой композиции предварительного состава, содержащей гомогенную смесь соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли.
Обозначая эти композиции предварительного состава как гомогенные, считают, что активный ингредиент диспергирован равномерно по всей композиции, таким образом, что композицию можно легко поделить на дозы равной эффективности, такие как таблетки, пилюли и капсулы. Далее эти твердые композиции предварительного состава делят на стандартные дозированные формы типа описанных выше, содержащие от 0,1 примерно до 1000 мг активного ингредиента по настоящему изобретению.
Поверх таблеток или пилюль нового состава можно нанести покрытие или, по-другому, приготовить таким образом, чтобы обеспечить дозированную форму, предоставляющую преимущество пролонгированного действия. Например, таблетка или пилюля может содержать внутренний и внешний дозированный компонент, причем последний находится в виде оболочки поверх первого. Два компонента могут быть разделены слоем энтеросолюбильного покрытия, который служит для сопротивления разрушению в желудке и позволяет внутреннему компоненту проходить невредимым в двенадцатиперстную кишку или высвобождаться с задержкой. Для таких энтеросолюбильных слоев или покрытий можно применять разнообразные материалы, включающие ряд полимерных кислот с такими материалами, как шеллак, цетиловый спирт и ацетат целлюлозы.
Жидкие формы для перорального введения или введения посредством инъекции, в которые могут быть включены новые композиции по настоящему изобретению, включают водные растворы, сиропы с
- 12 015690 подходящими вкусовыми агентами, водные или масляные суспензии и эмульсии с подходящими вкусовыми агентами и пищевыми маслами, такими как хлопковое масло, кунжутное масло, кокосовое масло или арахисовое масло, а также эликсиры и подобные фармацевтические наполнители. Подходящие диспергирующие или суспендирующие агенты для водных суспензий включают синтетические и природные смолы, такие как трагакант, гуммиарабик, альгинат, декстран, натрийкарбоксиметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, поливинилпирролидон или желатин.
Описанный в настоящем изобретении способ лечения расстройств, выражающихся в разрушительном поведении, или ΌΒΌ также можно осуществить, применяя фармацевтическую композицию, включающую любое из соединений, которые определены здесь, и фармацевтически приемлемый носитель. Фармацевтическая композиция может содержать примерно от 0,1 мг до 1000 мг, предпочтительно примерно от 50 до 700 мг соединения и может быть составлена в виде любой формы, подходящей для выбранного способа введения. Носители включают необходимые и инертные фармацевтические наполнители, в том числе, но не ограничиваясь этим, связующие, суспендирующие агенты, лубриканты, вкусовые агенты, подсластители, консерванты, красители и покрытия.
Композиции, подходящие для перорального введения, включают твердые формы, такие как пилюли, таблетки, таблетки в виде капсул, капсулы (каждая форма включает препараты с немедленным высвобождением, рассчитанным по времени высвобождением и длительным высвобождением), гранулы, порошки и жидкие формы, такие как растворы, сиропы, эликсиры, эмульсии и суспензии. Формы, подходящие для парентерального введения, включают стерильные растворы, эмульсии и суспензии.
Соединения по настоящему изобретению преимущественно можно вводить в виде одной дневной дозы, или общую дневную дозу можно вводить дробными дозами два, три или четыре раза в день. Кроме того, соединения по настоящему изобретению можно вводить локально в виде формы для внутриносового применения, применяя подходящие для внутриносовых препаратов наполнители, или посредством трансдермальных кожных пластырей, хорошо известных специалистам в данной области. При введении доз посредством трансдермальной системы доставки предпочтительнее, конечно, непрерывная схема дозирования, чем периодическая.
Например, для перорально вводимого препарата в виде таблетки или капсулы активный лекарственный компонент можно объединить с пероральным нетоксическим фармацевтически приемлемым инертным носителем, таким как этанол, глицерин, вода и подобные. Кроме того, если желательно или необходимо, можно также включить в смесь подходящие связующие, лубриканты, разрыхлители и окрашивающие агенты. Подходящие связующие включают, без ограничения, крахмал, желатин, природные сахара, такие как глюкоза или бета-лактоза, зерновые подсластители, природные и синтетические смолы, такие как гуммиарабик, трагакант или олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия и подобные. Разрыхлители включают, без ограничения, крахмал, метилцеллюлозу, агар, бентонит, ксантановую смолу и подобные.
Жидкие формы готовят в суспендирующих или диспергирующих агентах с подходящими вкусовыми добавками, таких как синтетические и природные смолы, например трагакант, гуммиарабик, метилцеллюлоза и подобные. Для парентерального введения желательны стерильные суспензии и растворы. Если желательно внутривенное введение, то применяют изотонические препараты, которые обычно содержат подходящие консерванты.
Соединения по данному изобретению можно вводить в виде любой из описанных выше композиций и в соответствии с режимами дозирования, принятыми в данной области, когда бы ни требовалось лечение расстройств, выражающихся в разрушительном поведении, или ΌΒΌ.
Дневную дозу продуктов можно варьировать в широком диапазоне от 0,01 до 200 мг/кг на взрослого человека в день. Для перорального введения предпочтительно готовить композиции в виде таблеток, содержащих 25,0, 50,0, 100, 150, 200, 250, 400, 500, 600, 750 и 1000 мг активного ингредиента с целью симптоматического регулирования дозы для пациента, проходящего лечение. Эффективное количество лекарственного средства обычно доставляют при уровне дозы примерно от 0,1 до 200 мг/кг массы тела в день. Предпочтителен диапазон примерно от 1,0 до 20,0 мг/кг массы тела в день, более предпочтителен диапазон примерно от 2,0 мг/кг до 15 мг/кг, более предпочтителен диапазон примерно от 4,0 до 12,0 мг/кг массы тела в день. Соединения можно вводить по схеме от 1 до 4 раз в день.
Специалист в данной области может легко определить оптимальные дозы для введения, и они варьируются в зависимости от конкретного применяемого соединения, способа введения, силы препарата и прогрессирования состояния болезни. Кроме того, дозы необходимо регулировать из-за влияния факторов, связанных с конкретным пациентом, проходящим лечение, включая возраст, вес, питание пациента и время введения.
Специалист в данной области осознает, что ίη νίνο и ίη νίίτο эксперименты с использованием подходящих известных и общепринятых клеточных и/или животных моделей предсказывают способность тестируемого соединения лечить или предупреждать данное расстройство.
Специалисту в данной области также понятно, что можно выполнять клинические исследования на людях с симптомами депрессии, в том числе исследования, проводимые на людях впервые, исследования диапазона доз и эффективности на здоровых пациентах и/или пациентах, страдающих от данного рас
- 13 015690 стройства, согласно способам, хорошо известным в клинической медицине.
Примеры
Следующие примеры приведены в помощь пониманию изобретения, не предназначены и никоим образом не должны толковаться как ограничения изобретения, изложенного в формуле изобретения, которая следует далее. Во всех приведенных ниже примерах используется одно из соединений по изобретению. Это соединение показано выше формулой 7 и обозначено ниже в примерах как соединение №7. Это соединение также обозначают на некоторых фигурах как 1и1 10234094, для данного соединения применяют другие идентификаторы: К^б 333369 и карисбамат. Структура соединение №7 показана ниже.
Пример 1. Ιη νίνο исследование на доминантных-подчиненных крысах
Эффекты соединения №7 при доминантно-подчиненной реакции, животной модели мании и депрессии (ΌΌ02313).
В этом исследовании изучают эффекты соединения №7 на доминантное или подчиненное поведение в парах крыс, конкурирующих за пищу. Показано, что антиманиакальные лекарственные средства, в том числе антиконвульсанты, снижают доминирование, и антидепрессантные лекарственные средства ослабляют подчиненность. В данной модели используется доминантное поведение как модель мании и подчиненное поведение как модель депрессии. Доминирование и подчиненность определяют при исследовании конкуренции и оценивают как относительный успех двух ограниченных в пище крыс в попытках добиться доступа к кормушке. Крыс делят на пары случайным образом и помещают в установку, позволяющую им конкурировать за вознаграждение кормом. Доминантно-подчиненные взаимоотношения развиваются в течение 2-недельного периода. Подчиненным или доминантным животным в парах, отобранных через 2 недели обучения, вводят перорально дважды в неделю (Ьл.б.) соединение №7 при дозе 3 или 30 мг/кг в течение 5 недель. Партнеру животного, принимающего лекарственное средство, дают наполнитель.
Доза 30 мг/кг соединения №7 повышает конкурентоспособность обеих крыс, доминантной и подчиненной. Однако эффект соединения №7 на подчиненных крыс более обширный и быстрее проявляется. Этот эффект является существенным у подчиненных крыс через 1 неделю обработки, тогда как для доминантных крыс он является существенным после 2 недель обработки. Соединение №7 при дозе 3 мг/кг продуцирует различные эффекты у доминантных и подчиненных крыс. Оно снижает конкурентоспособность доминантных крыс и не оказывает влияния на подчиненных крыс. Вывод исследования заключается в том, что соединение №7 может действовать как антидепрессант при более высоких дозах и при меньших дозах этот агент может демонстрировать свойства по стабилизации настроения при острой мании.
Целью данного исследования было определение, является ли соединение №7 активным в уменьшении депрессии на модели подчиненного поведения (К8ВМ) и снижении мании на модели доминантного поведения. Оценки производили при двух дозах (3 и 30 мг/кг) после перорального введения дважды в день (Ьл.б.). Эффект лекарственного средства в К8ВМ сравнивали с эффектом флуоксетина (10 мг/кг) и наполнителя (0,5% метилцеллюлозы). Эффект лекарственного средства в КОВМ сравнивали с эффектом лития (100 мг/кг) и наполнителя (0,5% метилцеллюлоза). Определенные конечные точки соответствуют развитию значительного уменьшения подчиненного или доминантного поведения и времени до его проявления.
Показано, что доминантное поведение может служить моделью мании, и подчиненное поведение моделью депрессии (Ма1а!уп§ка Е. и др. Ослабление подчиненного поведения у крыс: тест на активность антидепрессантного лекарственного средства, Рйагтасо1о§у 2002; 64: 8, и Ма1а!уп§ка Е. и др. Доминантное поведение, определяемое в исследовании конкуренции как модели мании, в: 1п1ета1юпа1 Βοϊιηνίοηΐ №иго5с1спсс 8ос1е1у Меейпд, еб. ΙΒΝδί’ηρπ. Йа1у, 2002, р 26).
Обработка подчиненного субъекта имипрамином, дезипрамином или флуоксетином в течение 3 недель значительно и зависимым от дозы образом (флуоксетин) ослабляет подчиненное поведение. Эффект уменьшается после прекращения обработки дезипрамином. Обработка подчиненных крыс транквилизатором диазепамом (смотри работу Ма1а!уп§ка Е, Со1бепЬегд В, 8йиск Ь, Надие А, 2атеск1 Р, Сгйез С, 8сЫпб1ег Ν, Кпарр Кб Ослабление подчиненного поведения у крыс: тест на активность антидепрессантного лекарственного средства, Рйагтасо1о§у 2002; 64: 8) или психостимулятором амфетамином (неопубликованное наблюдение) является неэффективной.
Сагбпег предположил, что доминантное поведение относится к мании (смотри обзор об отношении доминантно-подчиненного поведения к мании и депрессии, Сагбпег, 1982: Сагбпег К. бг., Механизмы при маниакально-депрессивном нарушении: эволюционная модель, Агсй Сеп РкусЫайу 1982; 39: 1436).
- 14 015690
Авторы показали, что лекарственные средства, обычно используемые для облегчения мании в клинике, такие как хлорид лития, вальпроат натрия, карбамазепин и клонидин, значительно снижают конкурентное поведение при введении доминантным крысам (смотри работу Ма1а!упкка Е., Карр К, Сгбек С., Доминантное поведение, определяемое в исследовании конкуренции как модели мании, в: 1п1етайопа1 Вейауюта1 Ыеиго5С1епсе 8о<ле1у МееЕпд, еб. 1ВЫ§Сарт1, На1у. 2002, р 26).
Появление данных эффектов для всех исследованных лекарственных средств аналогично в смысле появления терапевтического эффекта у пациентов. Таким образом, подчиненное поведение чувствительно к антидепрессантам и селективно ими ослабляется. Доминантное поведение чувствительно к ряду лекарственных средств, применяемых для лечения мании у людей.
Формирование доминантно-подчиненных взаимоотношений (Б8К)
В исследовании Ό8Κ, развивающихся у двух крыс, конкурирующих за пищу, используют установку, показанную на фиг. 1. Методология и оборудование описаны в нескольких публикациях (смотри работы Ма1а1упкка Е, Со1бепЬегд К, 8киск Ь, Насще А, 2ашеск1 Р, Стйек С, 8сЫпб1ет Ν, Кпарр К1, Ослабление подчиненного поведения у крыс: тест на активность антидепрессантных лекарственных средств, Рйаттасо1о§у 2002; 64: 8; Ма1а!упкка Е, Карр К, Стйек С. Доминантное поведение, определяемое в исследовании конкуренции как модели мании, в: 1п1етпайопа1 Вейауюта1 №итокс1епсе 8оае1у Меебпд, еб. 1В№Сарп, Йа1у, 2002, р 26.; Воппе! и., Моклобемид: терапевтическое применение и клинические исследования, ΟΝ8 Бгид Кеу 2003; 9: 97; Бапукх V., Р1ахшк А., Кок1о\\'кк| V., Ма1а!упкка Е., 1атЬе Т.и., Н111ипеп А.1., Атскет Т., Сравнение дезипрамина, амитриптилина, зимелдина и алапроклата на шести животных моделях, применяемых для исследования антидепрессантных лекарственных средств, Рйаттасо1 Тох1со1 1988; 62: 42; Кпарр Кб., Со1бепЬегд К., 8йиск С., Сесй А., ^а1к|п5 1., МШет С., Стйек С., Ма1а1упкка Е. Антидепрессантная активность лекарственных средств, улучшающих память, на модели ослабления подчиненного поведения, Еиг 1 Рйаттасо1 2002; 440: 27; Кок1о\\'кк| V., Ма1а!упкка Е., Р1ахшк А., БугХУ, Бапукх XV. Сравнительные исследования антидепрессантного действия алпразолама на различных животных моделях, Ро1 1. Рйаттасо1 Рйатт 1986: 38, 471; Ма1а!упкка Е., Бе Ьеоп I., А11еп Ό., Уататита Н.1., Эффекты амитриптилина на САВА-стимулированный захват 36С1- в отношении поведенческой модели депрессии, Вташ Кек Ви11. 1995; 37: 53; Ма1а!упкка Е., КокЮгокк! V. Эффект антидепрессантных лекарственных средств на доминантное поведение у крыс, конкурирующих за пищу, Ро1 1 Рйаттасо1 Рйатт 1984; 36: 531; Ма1а!упкка Е., Кок1о\\'кк| V. Десипрамин противодействует клонидининдуцированному подавлению доминирования у крыс: вероятное вовлечение амигдалоидных ядер, Ро1 1 Рйаттасо1 Рйатт 1988; 40: 357).
В экспериментах, описанных в этом сообщении, используют крыс 8ртадие-БаМеу массой от 160 до 180 г. Исследование развития Б8К между крысами в паре начинается со случайного распределения крыс по парам. Между сеансами исследования крысы из пар содержатся отдельно с другими животными в группах по четыре. На ночь животных лишают пищи при свободном доступе к воде.
Исследование включает помещение каждого члена пары в камеры исследовательской установки, расположенные напротив друг друга. Эти камеры соединены узким проходом, в середине которого находится небольшой контейнер с подслащенным молоком. В конкретный момент времени только одно животное может иметь удобный доступ к кормушке. Тест проводят один раз в день в течение 5-минутного периода и регистрируют время, проводимое каждым животным у кормушки. В конце 5-минутного периода исследования животных разделяют, возвращают в клетки их содержания и дают свободный доступ к пище (нормальному корму для небольших лабораторных животных) в течение ограниченного периода времени (1 ч). Исследование приостанавливают на выходные дни, и в течение этого времени животные имеют свободный доступ к пище.
В течение 1-й недели (5 дней) исследования животные привыкают к новому окружению. В течение этой 1-й недели (5 дней) исследования значительно меняются оценки потребления воды, и эти данные используют только для детектирования каких-либо явных перестановок внутри пар исследуемых крыс. Доминирование приписывают животному с наиболее высокой оценкой в течение второй недели исследования, если выполняются три критерия. Первый: должно быть значительное различие (двусторонний !критерий, Р<0,05) между средними дневными оценками потребления воды обоих животных. Второй: оценка для доминантного животного должна быть по меньшей мере на 40% больше, чем оценка для подчиненного животного. Третий: не должно быть перестановок в течение 2-недельного процесса наблюдения. Примерно 25% первоначальных пар животных достигают этих критериев. Только эти отобранные пары остаются в исследовании в течение следующих 3-6 недель.
В табл. 1 показано необходимое время и количество животных, требуемое для выполнения одного экспериментального блока с целью изучения одного лекарственного средства при одной дозе или одного животного штамма с получением результатов, достаточных для достоверного статистического анализа. Указанное в таблице количество животных является типичным для оценки.
- 15 015690
Таблица 1. График работ для основного экспериментального блока
| Методика | Время | N животных | N выбранных животных | N пар с 0/8 отношениями |
| 1-ая неделя (привыкание) | 5 дней | 32 | ||
| 2-ая неделя (отбор) | 5 дней | 32 | 10-14 | 5-7 |
| Введение лекарства | 3-6 недели | 10-14 | 5-7 |
0/3=доминирование/подчинение
И=количество животных
Обработка лекарственным средством
Соединение №7 оценивают на модели депрессии с ослаблением подчиненного поведения у крыс (В8ВМ) (Ма1а1упзка, Е., Варр, В., Натга^оой, И. апй Типп1с11££, О., Ыеигоааепсе апй ВюЬейауюта1 Κονίαν. 82 (2005) 306-313; Ма1а1упзка, Е., апй Кпарр, В.1., Ыеиго8С1епсе апй ВюЬейауюта1 Веугеу. 29 (2005) 715737).
В экспериментах, описанных в данном сообщении, пять подчиненных крыс обрабатывают Ьд.й., р.о. соединением №7 при дозе 3 мг/кг и пять других подчиненных крыс обрабатывают соединением №7 при дозе 30 мг/кг в течение 5 недель. Доминантных крыс из всех этих пар обрабатывают (Ьд.й., р.о.) наполнителем (0,5% метилцеллюлозой). Данные сравнивают с результатами для предыдущей экспериментальной серии, где подчиненным крысам вводят внутрибрюшинно (1.р.) один раз в день флуоксетин (10 мг/кг) и доминантным крысам из этих пар вводят наполнитель (воду), п=6.
В отдельной серии экспериментов обрабатывают пять доминантных крыс из двух серий парных животных (Ьд.й., р.о.) соединением №7 при дозе 3 или 30 мг/кг в течение 5 недель. Подчиненных крыс из этих пар обрабатывают (Ьд.й., р.о.) наполнителем (0,5% метилцеллюлозой). Данные сравнивают с результатами из предыдущей экспериментальной серии, где доминантным крысам вводят 1.р. хлорид лития (100 мг/кг) и подчиненным крысам из этих пар вводят наполнитель (воду), п=4.
Для обеих серий экспериментов с соединением №7 имеется контрольная группа, чтобы показать стабильность И8В, где обеим крысам из пары, доминантной и подчиненной, вводят 0,5% метилцеллюлозу, п=8.
Обработка данных и статистический анализ
Конечная точка, определяемая в этих экспериментах, соответствует времени, проводимому у кормушки индивидуальными крысами из пары в течение 5-минутного ежедневного сеанса. Затем рассчитывают среднее значение из данных, полученных за неделю (фиг. 2 и 4). Эффект обработки зачастую лучше фиксировать как степень доминирования пары, так как действия парной крысы, обрабатываемой наполнителем, в некоторой степени зависят от действий крысы, обработанной лекарственным средством. Степень доминирования определяется как разница средних дневных оценок потребления воды для 5дневной недели и отражает поведение обоих животных в паре. Интенсивность деятельности для различных пар доминантных и подчиненных крыс может варьироваться на второй неделе исследования, таким образом, данные для всех крыс нормируют к этому уровню начальной недели (фиг. 3 и 5). Таким образом, степень доминирования в % рассчитывают по формуле %ОБ = (Тс-Т8) неделя п х100/ (Тс-Т8) неделя 2, где ИЬ = степень доминирования, Тс = время (у кормушки) доминантной крысы, Т8 = время для подчиненной крысы, неделя п= неделя исследования п, неделя 2 (фиг. 2 и 4) или 0 (фиг. 3 и 5) = начальная неделя (отбор).
Значимое различие времени, проводимого у кормушки парными крысами, рассчитывают, используя двусторонний ΐ-критерий (Мютозой Ехсе1). Значимые различия между временем, проводимым у кормушки крысами, обрабатываемыми разными лекарственными средствами, определяют посредством вариационного анализа (ΑΝΟνΑ) с последующим тестом множественных сравнений по Бонферрони, используя программное обеспечение ОтарйРай Рпзт (ОтарйРай Рпзт 8ойгате, 1пс., 8ап И1едо, СА).
На фиг. 2 и 4 показаны данные, представляющие действия парных крыс, доминантных и подчиненных, в тесте с конкуренцией за пищу. В эксперименте, представленном на фиг. 2Α и 2В, подчиненным крысам (и на фиг. 4А и 4В доминантным крысам) вводят 3 или 30 мг/кг соединение №7. Соответствующим крысам-партнерам всегда вводят наполнитель. Данные позитивного и негативного контроля показаны на графиках С и И фиг. 2 и 4. Позитивный контроль для обработки подчиненных крыс обеспечивается посредством использования ингибитора обратного захвата серотонина флуоксетина (10 мг/кг, фиг. 2С) и для обработки доминантных крыс посредством использования антиманиакального лекарственного средства лития (100 мг/кг, фиг. 4С). Доминантные и подчиненные крысы в паре при одновременной обработке наполнителем обеспечивают негативные контроли для обеих экспериментальных серий (фиг. 2Ό и 4Ό).
- 16 015690
Зависимой переменной в этих экспериментах является время, проводимое у кормушки, в секундах (ось у), и независимой переменной является продолжительность экспериментов в неделях (ось х). Данные, полученные в течение недели привыкания, опускают. Данные начинают наносить на график на второй неделе, обозначенной как начальная неделя или неделя отбора. На этой неделе действия всех доминантных и подчиненных крыс значительно различаются. Эта значимость теряется, если обработка дает эффект, или остается стабильной, если обработка не дает эффекта.
Следует отметить из фиг. 2 и 4, что лекарство, главным образом, оказывает влияние на обрабатываемое животное, что наблюдается как повышенная конкурентоспособность подчиненной крысы, обработанной антидепрессантом, или пониженная конкурентоспособность доминантной крысы, обработанной антиманиакальным лекарственным средством. На фиг. 3 и 5 представлены трансформированные данные, которые описаны в разделе методов (3.3). Степень доминирования для начальной недели помечают как 100% для недели 0, до недели обработки. Значения степени доминирования в течение следующих после обработки недель, 1-5 (ось х), представлены как данные, трансформированные в соответствии с обсуждаемой выше формулой (раздел методов 3.3). Данные представлены на фиг. 3 для обработки подчиненной крысы из пары и на фиг. 5 для обработки доминантной крысы из пары. Это сравнение подтверждает эффекты, наблюдаемые на необработанных данных, и облегчает сравнение эффектов обработки.
Эффекты соединения №7 на подчиненных крыс
Соединение №7 при 3 мг/кг не оказывает никакого влияния на поведение подчиненных крыс, аналогично подчиненным крысам, обработанным наполнителем (фиг. 2А и 2Ό). Однако при более высокой дозе (30 мг/кг) соединение №7 значительно повышает конкурентоспособность подчиненных крыс (фиг. 2В и 3) по сравнению с подчиненными крысами, обработанными наполнителем на уровне соответствующей недели (фиг. 2Ό и 3). Это аналогично случаю с флуоксетин-обработанными подчиненными крысами.
Соединение №7 (фиг. 2С и 3).
Таким образом, соединение №7 обладает такой же эффективностью, как флуоксетин, но данный эффект проявляется быстрее. Соединение №7 (30 мг/кг) повышает конкурентоспособность подчиненных крыс через 1 неделю обработки, тогда как эффект флуоксетина является существенным только через 3 недели обработки.
Эффекты соединения №7 на доминантных крыс
Соединение №7 при 3 мг/кг снижает деятельность доминантных крыс (фиг. 4А и 5). Этот эффект является существенным через 3 недели обработки. Степень и скорость проявления эффекта незначительно отличаются от эффекта лития (фиг. 4С и 5). При более высокой дозе (30 мг/кг) соединение №7 существенно повышает конкурентоспособность доминантных крыс (фиг. 4В) по сравнению с доминантными крысами, обработанными водой (фиг. 4Ό и 5). Этот эффект противоположен эффекту лития и соединения №7 при дозе 3 мг/кг. Проявление данного эффекта происходит через 2 недели обработки.
Основным обнаружением данного исследования является то, что соединение №7 влияет на конкурентное поведение обеих крыс, доминантной и подчиненной. Эффекты соединение №7 по ослаблению доминантного поведения и повышению конкурентоспособности подчиненных крыс происходят при разных дозах. Тогда как доминантное поведение снижается при дозе 3 мг/кг, ослабление подчиненного поведения наиболее резко выражено при 30 мг/кг. Доза 30 мг/кг повышает конкурентоспособность обеих крыс, доминантной и подчиненной. Однако эффект соединение №7 на подчиненных крыс является более обширным и быстрее проявляется. Данный эффект является существенным у подчиненных крыс после 1-й недели обработки, тогда как для доминантных крыс он является существенным только после 4-й недели обработки. Так как доминантное поведение конкурирующих крыс демонстрируют на модели мании и подчиненное поведение демонстрируют на модели депрессии (см. работы Ма1а1упзка Е., СоИепЬетд В., 31шек Ь., Насще А., 2атеск1 Р., Стйе8 С., 8сЫпб1ет Ν., Кпарр В.1. Ослабление подчиненного поведения у крыс: тест на активность антидепрессантных лекарственных средств, Рйаттасо1о§у 2002; 64: 8; Ма1а1уп5ка Е, Варр В, Сп1е5 С. Доминантное поведение, определяемое в исследовании конкуренции, как модель мании, в: 1п1етпайопа1 Вейауюта1 №иго8с1епсе 8ос1е1у МееПпд, еб. 1В№С’арп. Иа1у, 2002, р 26), возможно, что соединение №7 может обладать активностью по стабилизации настроения при обеих фазах биполярных расстройств, депрессии и мании.
Доминантно-подчиненное поведение между животными может моделировать расстройства настроения человека. Подчиненное поведение имеет характерные признаки депрессии человека, которые можно моделировать, используя крыс или мышей в поведенческой схеме, обозначенной В8ВМ, в которой подчиненное поведение ослабляется антидепрессантными лекарственными средствами. Аналогичный подход, обозначенный ВЭВМ, чувствителен к лекарственным средствам, применяемым для лечения мании. Ни одна из моделей ВЭВМ или В8ВМ не является полной моделью биполярного расстройства, но их можно применять вместе для моделирования индивидуальных полюсов биполярных симптомов. В настоящее время В8ВМ более широко известна, чем ВЭВМ. Исследования, подтверждающие обоснованность модели ВЭВМ, следует расширять. Данное исследование ясно показывает, что крысы с различными поведенческими особенностями по-разному реагируют на один и тот же антиконвульсант. Это яв
- 17 015690 ляется важным обнаружением, так как в клинике также случаются разнообразные реакции на лечение. Только примерно от 40 до 70% маниакальных или депрессивных пациентов реагируют на данное антиманиакальное или антидепрессантное лекарственное средство, и причина такого ограничения неизвестна. Дальнейшая работа с этой моделью может пролить свет на механизмы резистентности к лечению.
Авторы делают вывод, что соединение №7 зависимым от дозы образом повышает конкурентоспособность подчиненных крыс, следовательно, может действовать как антидепрессант.
Соединение №7 при меньшей дозе снижает доминантное поведение крыс. Таким образом, данный агент при меньшей дозе может демонстрировать свойства стабилизации настроения в случае острой мании.
Ссылки
1. Ма1а!упзка Е., Со1бепЬегд Я., 8киск Ь., Нацие А., 2ашеск1 Р., Сгкез С., 8ск1пб1ег Ν., Кпарр ЯЛ. Яебисбоп о£ зиЬткз1уе Ьекауюг ίη гак: а !ез! Гог апббергеззап! бгид асбуку. Ркагтасо1оду 2002, 64: 8.
2. Ма1а!упзка Е., Яарр Я., Сгкез С. Иоттап! Ьекауюг теазигеб ίπ а сотреШюп 1ек( аз а тобе1 о£ таша. 1п: 1п1ета1юпа1 Векауюга1 №игозс1епсе 8ос1е1у Меебпд, еб. 1ВЖСарп. 1!а1у, 2002, р 26.
3. Сагбпег Я. 1т. Мескапктз ш ташс-бергеззА'е бкогбег: ап еуо1и!юпагу тобе1. Агск Сеп РзусЫаку 1982; 39:1436.
4. Егпз! СЬ, Со1бЬегд 1Е. Апббергеззап! ргорегбез о£ апксопуикап! бгидз Гог Ыро1аг бкогбег. 1 С1ш Рзускоркагтасо1 2003; 23: 182.
5. Сагрекег ЬЪ., Ьеоп Ζ., Уаз1кп 8., Рпсе Ь.Н. Эо оЬезе бергеззеб рабепк гезропб !о 1орпата1е? А ге1гозрес11уе скат! ге\зе\у. 1 АГГес! Икогб 2002; 69: 251.
6. МсЕ1гоу 8.Ь, Ζа^аΐе С.А., Соокзоп 1., 8иррез Т., НиГГтап Я.Е., Сгеепе Р., Азскег 1. А 52-уеек, ореп1аЬе1 сопбпиабоп з!ибу оГ 1ато1пдте т !ке 1геа1теп1 оГ Ыро1аг бертеззюп. 1 Скп Рзускаку 2004; 65: 204.
7. Воппе! и. Мос1оЬет1бе: кетареикс изе апб скшса1 з!иб1ез. ΟΝ8 Итид Яеу 2003; 9: 97.
8. Эапузх V., Р1ахшк А., Коз!оузк1 V., Ма1а!упзка Е., 1атЬе Т.и., Н111ипеп АЛ., Агскег Т. Сошраткоп оГ без1ртат1пе, атйпр!у1ше, хппе1бте апб а1аргос1а!е ш з1х ашта1 тобе1з изеб !о 1пуезбда1е апббергеззап! бгидз. Ркагтасо1 Тохюо1 1988; 62: 42.
9. Кпарр ЯЛ., Со1бепЬегд Я., 8киск С., Сесб А., ^а!ктз 1., М111ег С., Стйез С., Ма1а!упзка Е.. Апкбергеззап! асбуйу оГ тетоту-епкапстд бгидз ш !ке тебисйоп оГ зиЬткз1уе Ьекауюг тобе1. Еиг 1 Ркагтасо1 2002; 440: 27.
10. Коз!оузк1 V., Ма1а!упзка Е., Р1ахшк А., Эуг V., Эапузх XV. СотратаНуе з!иб1ез оп апкбертеззап! асйоп оГ а1рга/о1ат т бШегеп! ашта1 тобе1з. Ро1 1 Ркагтасо1 Ркагт 1986; 38, 471.
11. Ма1а!упзка Е., Эе Ьеоп I., А11еп И., Уататита Н.1. Ейеск оГ апкпрМке оп САВА-зкпи1а1еб 36С1- ир!аке ш те1а!юп !о а Ьекауюта1 тобе1 оГ бертеззюп. Вташ Яез Ви11 1995; 37: 53.
12. Ма1а!упзка Е., Коз!оузк1 V. Тке еГГес! оГ апкбертеззап! бгидз оп ботшапсе Ьекауюг ш гак сотрекпд Гот Гооб. Ро1 1 Ркагтасо1 Ркагт 1984; 36: 531.
13. Ма1а!упзка Е., Коз!оузк1 V. Иез1ртат1пе агИадошхез с1ошбте-тбисеб зирргеззюп о£ ботшапсе ш так: розз1Ь1е шуокетегИ о£ атудба1о1б пис1ег Ро1 1 Ркагтасо1 Ркагт 1988; 40: 357.
Пример 2. Эффекты соединения №7 на модели агрессии, индуцированной изоляцией
Используемое в данном сообщении тестируемое соединение является тем же самым соединением, которое используется в примере 1, и обозначается как соединение №7, показанное формулой №7 в спецификации данной патентной заявки. Как подробно обсуждается ниже, данные из эксперимента показывают, что тестируемое соединение, вводимое при дозах 40 мг/кг р.о., ингибирует индуцированное изоляцией агрессивное поведение в парах мышей, исследуемых через час после введения. Этот антиагрессивный эффект тестируемого соединения не относится к седации.
Фармакологический эффект, демонстрируемый тестируемым соединением на этой животной модели при ингибировании агрессии, индуцированной изоляцией, предполагает, что данное соединение будет оказывать полезное действие на агрессивность у людей и может улучшать импульсный контроль и поэтому, вероятно, полезно для лечения расстройств, выражающихся в разрушительном поведении (ИВИ), у людей.
Эффекты тестируемого соединения на агрессивное поведение мышей-альбиносов Сг1:СИ-1(1СЯ)ВЯ оценивают, применяя модель агрессии, индуцированной изоляцией.
Тестируемое соединение при 40 мг/кг р.о. статистически значимо ингибирует индуцированное изоляцией агрессивное поведение в парах мышей, исследуемых через 1 ч после введения (р<0,05). Тестируемое соединение при 20 мг/кг р.о. также значительно сокращает период инициации борьбы в обработанной группе по сравнению с соответствующей группой, обработанной наполнителем, через 4 ч после введения. Эффекты тестируемого соединения на общее поведение оценивают посредством визуального наблюдения, используя таблицу контроля поведения. У мышей, принимающих тестируемое соединение при дозах до 100 мг/кг р.о., не наблюдается поведенческих или физических признаков, при введении 300 мг/кг р.о. происходит седация. Результаты предполагают, что антиагрессивная активность тестируемого соединения при 40 мг/кг р.о. не имеет отношения к седации.
Самцов мышей-альбиносов Сг1:СИ-1(1СЯ)ВЯ, ограниченных в пище в течение ночи, размещают индивидуально в пластиковых клетках с подстилкой из опилок на 5 недель. В дальнейшем их содержат
- 18 015690 парами, 1 мин ежедневно в течение нескольких дней, помещая одну индивидуально содержащуюся мышь (внедряемую) в клетку постоянного проживания другой индивидуально содержащейся мыши (резидента). 1-минутное содержание парами внедряемой и резидентной мышей вызывает агрессивное поведение. Пары мышей, демонстрирующие стойкое агрессивное поведение при содержании парами в течение 1 мин в течение нескольких дней, отбирают в качестве субъектов для исследования лекарственного средства.
Тестируемое соединение (от 10 до 40 мг/кг р.о.) или наполнитель (метоцел; водный 0,5% мас./об. раствор гидроксипропилметилцеллюлозы) вводят (10 мл/кг) резидентной и внедряемой мышам. Через 1 и 4 ч после введения дозы мышей соединяют в пару и регистрируют начало борьбы. Пары мышей, которые не начинают борьбы в течение 1 мин, разделяют. Регистрируют продолжительность борьбы в течение 1-минутного периода исследования. Мышей повторно используют в данной процедуре через интервал от нескольких дней до недели, предоставляя возможность метаболизма и выведения тестируемых соединений. Во время исследования мыши весят от 32 до 49 г, и их ограничивают в пище в течение ночи перед введением дозы. Мышей подвергают эвтаназии, применяя СО2, если они больны или травмированы.
Результаты выражают как среднее время до начала борьбы и средняя продолжительность борьбы в группах, обработанных наполнителем и лекарственным средством. Статистическую значимость увеличения среднего времени до начала борьбы или уменьшения средней продолжительности борьбы в парах мышей, принимающих тестируемое соединение или наполнитель, определяют через 1 и 4 ч после введения, применяя непараметрический критерий Уилкоксона (р<0,05, односторонний).
Тестируемое соединение при 40 мг/кг р.о. ингибирует индуцированное изоляцией агрессивное поведение в парах мышей, исследуемых через 1 ч после введения, как показано посредством статистически значимого уменьшения (р<0,05; критерий суммы рангов Уилкоксона, односторонний) средней продолжительности борьбы по сравнению со значением в соответствующей группе, обработанной наполнителем (см. табл. 1А). Если тестирование повторяют через 4 ч после введения, начало инициации борьбы в группе, которой вводят тестируемое соединение при 20 мг/кг р.о., происходит статистически значительно быстрее, чем в соответствующей группе, обработанной наполнителем (см. табл. 1В).
Биологическая важность этого уменьшения времени до начала борьбы неясна, так как средняя продолжительность борьбы не испытывает влияния ни в одной группе, где вводят тестируемое соединение и проводят исследование через 4 ч после введения, по сравнению с соответствующими группами, обработанными наполнителем (см. ниже, табл. 1А и 1В).
В заключение, антиагрессивная активность тестируемого соединения при 40 мг/кг р.о. не имеет отношения к седации, так как не наблюдается ЦНС-связанных эффектов у других мышей до момента 4 ч после введения тестируемого соединения при дозе 40 или 100 мг/кг р.о., хотя тестируемое соединение при 300 мг/кг р.о. вызывает ЦНС-связанные эффекты у мышей в применяемых условиях исследования (см. табл. 2).
Таблица 1А. Эффект тестируемого соединения на среднее время до начала и продолжительность индуцированной изоляции боьбы в парах мышей
| 1 ЧАС ПОСЛЕ ВВЕДЕНИЯ | ||||||
| Обработка | мг/кг р.о. | и3 | Среднее время начала | Р | Средняя I продолжит (сек) | Р |
| Наполнитель | 0 | 11 | 13 | — | 19 | — |
| Тестируемое соединение | 10 | 12 | 5 | 0,174 | 28 | 0,289 |
| Наполнитель | 0 | 10 | 8 | — | 14 | — |
| Тестируемое соединение | 20 | 10 | 11 | 0,259 | 20 | 0,325 |
| Наполнитель | 0 | 18 | 13 | — | 19 | — |
| Тестируемое соединение | 30 | 17 | 14 | 0,375 | 18 | 0,5 |
| Наполнитель | 0 | 10 | 8 | — | 14 | — |
| Тестируемое соединение | 40 | 10 | 40 | 0,071 | 0,5ь | 0, 035 |
8 Количество пар мышей.
ь По сравнению с обработкой наполнителем, определяемое в тот же день, вызываемое экспериментальным соединением
- 19 015690
Таблица 1Β. Эффект тестируемого соединения на среднее время до начала и продолжительность индуцированной изоляцией борьбы в парах мышей
| 4 ЧАС. ПОСЛЕ ВВЕДЕНИЯ | ||||||
| Обработка | мг/кг р.о. | № | Среднее время начала (сек) | Р | Средняя продолжит (сек) | Р |
| Наполнитель | 0 | 11 | 34 | — | 2 | — |
| Тестируемое соединение | 10 | 12 | 4 | 0,092 | 6 | 0,366 |
| Наполнитель | 0 | 10 | 50 | — | 12 | |
| Тестируемое соединение | 20 | 10 | 4Ь | 0,036 | 26 | 0,078 |
| Наполнитель | 0 | 18 | 34 | — | 2 | |
| Тестируемое соединение | 30 | 17 | 4 | 0,32 | 9,5 | 0,215 |
| Наполнитель | 0 | 10 | 50 | — | 12 | |
| Тестируемое соединение | 40 | 10 | 17 | 0,255 | 20 | 0,281 |
а Количество лар мышей.
ь По сравнению с обработкой наполнителем, проводимое в тот же день, вызываемое экспериментальным соединением
- 20 015690
Таблица 2. Эффекты перорального введения тестируемого соединения на общее поведение самцов мышей
| Количество мышей, подвергаемых обработке(И=3/на группу), мг /кг р.о.а | ||||||
| 40 | 100 | 400 | ||||
| Физические и поведенческие признаки | 1 час | 4 час | 1 час | 4 час | 1 час | 4 час |
| Пониженная активность в условиях «открытого поля» | 0 | 0 | 0 | 0 | 3 | 2 |
| Ухудшение при исследовании с горизонтальным экраном | 0 | 0 | 0 | 0 | 3 | 2 |
| Деятельность | ||||||
| Локомоторная атаксия | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 2 |
| Низкий тонус тела | 0 | 0 | 0 | 0 | 3 | 2 |
| Утрата установочного рефлекса | 0 | 0 | 0 | 0 | 3 | 0 |
| Утрата корнеального рефлекса | 0 | 0 | 0 | 0 | 3 | 0 |
| Утрата рефлекса нажатия на рычаг | 0 | 0 | 0 | 0 | 3 | 0 |
| Разгибательный тонус конечности (задняя конечность) | 0 | 0 | 0 | 0 | 3 | 2 |
| Ослабленный зрительный | 0 | 0 | 0 | 0 | 3 | 0 |
| установочный | рефлекс | |||||||
| Пониженный испуга | рефлекс | 0 | 0 | 0 | 0 | 3 | 0 | |
| Уменьшенная эластичность | КОЖИ | 0 | 0 | 0 | 0 | 3 | 0 | |
| Отсутствие сдавливание | реакции хвоста | на | 0 | 0 | 0 | 0 | 3 | 0 |
| Пассивная реакция манипулирование | на | 0 | 0 | 0 | 0 | 3 | 0 |
а Тестируемое соединение суспендируют в наполнителе, который состоит из 0,5% масс,/об. водной гидроксипропилметилцеллюлозы; примерно 4000 об./сек.; 10
6ΓΙ-90000-000-Ε-004Χ, Σόι 9428Ν.
Притом что в предшествующем описании объясняются принципы настоящего изобретения с примерами, приведенными для цели иллюстрации, понятно, что практика изобретения включает все обычные варианты, адаптации и/или модификации, которые входят в область следующей далее формулы изобретения и ее эквивалентов.
Claims (25)
1. Способ лечения расстройств, выражающихся в разрушительном поведении, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы 1 или формулы 2
- 21 015690 или его фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира, в которых
Κι, Κ2, Κ3 и Κ4 независимо обозначают атом водорода или С1-С4алкил, где С1-С4алкил замещен или не замещен фенилом, и где фенил является замещенным или незамещенным заместителями, числом до пяти, независимо выбранными из атома галогена, С1-С4алкила, С1-С4алкокси, нитро, циано и амино, где амино необязательно моно- или дизамещен С1-С4алкилом, и Хь Х2, Х3, Х4 и Х5 независимо обозначают атом водорода, фтора, хлора, брома или йода.
2. Способ по п.1, где Х обозначает хлор в орто-положении фенильного кольца и Κι, Κ2, Κ3, Κ4, Κ5 и Κ6 являются атомами водорода.
3. Способ лечения расстройств, выражающихся в разрушительном поведении, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества энантиомера соединения формулы (I) или формулы (II), или его фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира, или их энантиомерной смеси, в которой преобладает один энантиомер соединения формулы (I) или формулы (II)
Формула (I) Формула (II) где фенил является замещенным в положении Х одним-пятью атомами галогена, выбранными из группы, включающей атомы фтора, хлора, брома и йода; и
Κι, Κ2, Κ3, Κ4, Κ5 и Κ6 независимо выбраны из группы, включающей атом водорода, С)-С4алкил; где С1-С4алкил необязательно замещен фенилом, причем фенил является необязательно замещенным заместителями, независимо выбранными из группы, включающей атомы галогенов, С1-С4алкил, С(-С4алкокси, амино, нитро и циано.
4. Способ по п.3, в котором Х обозначает атом хлора в орто-положении фенильного кольца и Κι, Κ2, Κ3, Κ4, Κ5 и Κ6 являются атомами водорода.
5. Способ по п.3, в котором один энантиомер соединения формулы (I) или формулы (II) находится в смеси в количестве до 90% или более.
6. Способ по п.3, в котором один энантиомер соединения формулы (I) или формулы (II) находится в смеси в количестве до 98% или более.
7. Способ по п.3, в котором энантиомер представляет собой энантиомер соединения формулы Да) или формулы (Па)
- 22 015690
Формула (1а)
Формула (На) где фенил является замещенным в положении X одним-пятью атомами галогена, выбранными из группы, включающей атомы фтора, хлора, брома и йода; и
К1, Κ2, Κ3, Κ·|. К5 и К6 независимо выбраны из группы, включающей атом водорода и С1-С4алкил; где С1-С4алкил необязательно замещен фенилом, причем фенил является необязательно замещенным заместителями, независимо выбранными из группы, включающей атомы галогенов, С1-С4алкил, С1-С4 алкокси, амино, нитро и циано.
8. Способ по п.7, в котором X обозначает атом хлора в орто-положении фенильного кольца и Κι, К2, К3, Κ4, Κ5 и Κ6 являются атомами водорода.
9. Способ по п.7, в котором один энантиомер соединения формулы (1а) или формулы (11а) находится в смеси в количестве до 90% или более.
10. Способ по п.7, в котором один энантиомер соединения формулы (1а) или формулы (11а) находится в смеси в количестве до 98% или более.
11. Способ по п.3, в котором энантиомер представляет собой энантиомер соединения формулы (1Ь) или формулы (11Ь), или его фармацевтически приемлемую соль, или сложный эфир
С1 он
С1 о νη2
Формула (1Ь)
Формула (ПЬ)
12. Способ по п.11, в котором один энантиомер соединения формулы (1Ь) или формулы (11Ь) находится в смеси в количестве до 90% или более.
13. Способ по п.11, в котором один энантиомер соединения формулы (1Ь) или формулы (11Ь) находится в смеси в количестве до 98% или более.
14. Способ по п.11, в котором энантиомер представляет собой соединение формулы (1Ь) и находится в смеси в количестве до 98% или более.
15. Способ по п.11, в котором энантиомер представляет собой соединение формулы (11Ь) и находится в смеси в количестве до 98% или более.
16. Способ по п.1, где расстройство, выражающееся в разрушительном поведении, представляет собой кондуктивное расстройство.
17. Способ по п.1, где расстройство, выражающееся в разрушительном поведении, представляет собой вызывающее оппозиционное расстройство.
18. Способ по п.1, где расстройство, выражающееся в разрушительном поведении, представляет собой расстройство, выражающееся в разрушительном поведении и не определяемое по-другому .
19. Способ лечения расстройств, выражающихся в разрушительном поведении, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества энантиомера формулы (1Ь), который находится в энантиомерной смеси в количестве до 98% или более.
С1
ОН
Формула (1Ь)
20. Способ по п.19, в котором расстройство, выражающееся в разрушительном поведении, представляет собой кондуктивное расстройство.
21. Способ по п.19, в котором расстройство, выражающееся в разрушительном поведении, представляет собой вызывающее оппозиционное расстройство.
22. Способ лечения расстройств, выражающихся в разрушительном поведении, включающий введение нуждающемуся в комбинационной терапии субъекту терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного дополнительного психотропного лекарственного средства и энантиомера соединения формулы (1Ь) или формулы (11Ь), или его фармацевтически приемлемой соли, или сложного эфира:
- 23 015690
23. Способ по п.22, в котором энантиомер представляет собой энантиомер формулы (1Ь), который находится в энантиомерной смеси в количестве до 98% или более.
С1 ОН
Формула (1Ь)
24. Способ по п.22, в котором дополнительное психотропное лекарственное средство выбрано из группы, включающей стимуляторы, такие как метилфенидат, амфетамин и модафинил, основные транквилизаторы, такие как молиндон, галоперидол и хлорпромазин, второстепенные транквилизаторы, такие как бензодиазепины, антидепрессанты, такие как трициклические соединения, такие как имипрамин, амитриптилин, дезипрамин, нортриптилин, доксепин, протриптилин, тримипрамин, кломипрамин, амоксапин; тетрациклические соединения, такие как мапротилин; нециклические соединения, такие как номифензин; триазолопиридины, такие как тразодон; ингибиторы обратного захвата серотонина, такие как флуоксетин, сертралин, пароксетин, циталопрам, флувоксамин; антагонисты серотониновых рецепторов, такие как нефазодон; комбинированные ингибиторы обратного захвата серотонина-норадреналина, такие как венлафаксин, милнаципран; норадренергические и специфические серотонергические агенты, такие как миртазапин; ингибиторы обратного захвата норадреналина, такие как ребоксетин; нетипичные антидепрессанты, такие как бупропион; природные продукты, такие как кава-кава, зверобой; пищевые добавки, такие как 8-аденозилметионин, ингибиторы моноаминоксидазы, такие как фенелзин, транилципромин, моклобемид.
25. Способ по п.22, в котором дополнительное психотропное лекарственное средство выбрано из группы, включающей метилфенидат, амфетамин и модафинил, молиндон, галоперидол и хлорпромазин, флуоксетин, сертралин, пароксетин, циталопрам, флувоксамин, нефазодон, венлафаксин, милнаципран, миртазапин, бупропион.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US86313706P | 2006-10-27 | 2006-10-27 | |
| PCT/US2007/081048 WO2008070277A2 (en) | 2006-10-27 | 2007-10-11 | Methods for treating disruptive behavior disorders |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200970425A1 EA200970425A1 (ru) | 2009-12-30 |
| EA015690B1 true EA015690B1 (ru) | 2011-10-31 |
Family
ID=39469514
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200970425A EA015690B1 (ru) | 2006-10-27 | 2007-10-11 | Способы лечения расстройств, выражающихся в разрушительном поведении |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20080103127A1 (ru) |
| EP (1) | EP2089015B1 (ru) |
| JP (1) | JP2010508279A (ru) |
| KR (1) | KR20090088379A (ru) |
| CN (1) | CN101646432A (ru) |
| AT (1) | ATE489083T1 (ru) |
| AU (1) | AU2007329779A1 (ru) |
| BR (1) | BRPI0718318A2 (ru) |
| CA (1) | CA2667510A1 (ru) |
| CO (1) | CO6160292A2 (ru) |
| DE (1) | DE602007010818D1 (ru) |
| EA (1) | EA015690B1 (ru) |
| ES (1) | ES2354319T3 (ru) |
| IL (1) | IL198396A0 (ru) |
| MX (1) | MX2009004552A (ru) |
| NO (1) | NO20091659L (ru) |
| SV (1) | SV2009003241A (ru) |
| WO (1) | WO2008070277A2 (ru) |
| ZA (1) | ZA200903652B (ru) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8609849B1 (en) | 2010-11-30 | 2013-12-17 | Fox Chase Chemical Diversity Center, Inc. | Hydroxylated sulfamides exhibiting neuroprotective action and their method of use |
| AR085840A1 (es) * | 2011-04-05 | 2013-10-30 | Otsuka Pharma Co Ltd | Medicamento que contiene un compuesto que es 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butoxi]-1h-quinolin-2-ona |
| GB2571696B (en) | 2017-10-09 | 2020-05-27 | Compass Pathways Ltd | Large scale method for the preparation of Psilocybin and formulations of Psilocybin so produced |
| CN113993523A (zh) | 2019-04-17 | 2022-01-28 | 指南针探路者有限公司 | 用赛洛西宾治疗抑郁症和其他各种病症 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001013904A2 (en) * | 1999-08-20 | 2001-03-01 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Composition comprising a tramadol material and an anticonvulsant drug |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3313692A (en) * | 1958-04-21 | 1967-04-11 | Armour Pharma | Method of inducing calming and muscle relaxation with carbamates |
| US3265728A (en) * | 1962-07-18 | 1966-08-09 | Armour Pharma | Substituted phenethyl carbamates |
| US5698588A (en) * | 1996-01-16 | 1997-12-16 | Yukong Limited | Halogen substituted carbamate compounds from 2-phenyl-1,2-ethanediol |
| SE9904724D0 (sv) * | 1999-12-22 | 1999-12-22 | Carlsson A Research Ab | New modulators of dopamine neurotransmission I |
| NZ546549A (en) * | 2001-02-27 | 2007-11-30 | Ortho Mcneil Pharm Inc | Carbamate compounds for use in preventing or treating anxiety disorders |
-
2007
- 2007-10-11 ES ES07871150T patent/ES2354319T3/es active Active
- 2007-10-11 AU AU2007329779A patent/AU2007329779A1/en not_active Abandoned
- 2007-10-11 JP JP2009534756A patent/JP2010508279A/ja not_active Withdrawn
- 2007-10-11 MX MX2009004552A patent/MX2009004552A/es active IP Right Grant
- 2007-10-11 EA EA200970425A patent/EA015690B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2007-10-11 EP EP07871150A patent/EP2089015B1/en active Active
- 2007-10-11 KR KR1020097010725A patent/KR20090088379A/ko not_active Application Discontinuation
- 2007-10-11 WO PCT/US2007/081048 patent/WO2008070277A2/en active Application Filing
- 2007-10-11 DE DE602007010818T patent/DE602007010818D1/de active Active
- 2007-10-11 CN CN200780048441A patent/CN101646432A/zh active Pending
- 2007-10-11 US US11/870,589 patent/US20080103127A1/en not_active Abandoned
- 2007-10-11 AT AT07871150T patent/ATE489083T1/de not_active IP Right Cessation
- 2007-10-11 CA CA002667510A patent/CA2667510A1/en not_active Abandoned
- 2007-10-11 BR BRPI0718318-6A patent/BRPI0718318A2/pt not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-04-26 IL IL198396A patent/IL198396A0/en unknown
- 2009-04-27 NO NO20091659A patent/NO20091659L/no not_active Application Discontinuation
- 2009-04-27 SV SV2009003241A patent/SV2009003241A/es not_active Application Discontinuation
- 2009-04-29 CO CO09043278A patent/CO6160292A2/es unknown
- 2009-05-26 ZA ZA200903652A patent/ZA200903652B/xx unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001013904A2 (en) * | 1999-08-20 | 2001-03-01 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Composition comprising a tramadol material and an anticonvulsant drug |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20080103127A1 (en) | 2008-05-01 |
| NO20091659L (no) | 2009-05-26 |
| EP2089015A2 (en) | 2009-08-19 |
| SV2009003241A (es) | 2010-04-15 |
| WO2008070277A3 (en) | 2008-08-07 |
| JP2010508279A (ja) | 2010-03-18 |
| CA2667510A1 (en) | 2008-06-12 |
| MX2009004552A (es) | 2009-11-10 |
| ATE489083T1 (de) | 2010-12-15 |
| DE602007010818D1 (de) | 2011-01-05 |
| AU2007329779A1 (en) | 2008-06-12 |
| CN101646432A (zh) | 2010-02-10 |
| EP2089015B1 (en) | 2010-11-24 |
| EA200970425A1 (ru) | 2009-12-30 |
| WO2008070277A2 (en) | 2008-06-12 |
| ZA200903652B (en) | 2010-08-25 |
| ES2354319T3 (es) | 2011-03-14 |
| CO6160292A2 (es) | 2010-05-20 |
| BRPI0718318A2 (pt) | 2013-11-26 |
| IL198396A0 (en) | 2010-02-17 |
| KR20090088379A (ko) | 2009-08-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR20090080105A (ko) | 전반적 발달 장애의 치료방법 | |
| EA019935B1 (ru) | Способы лечения алкогольной абстиненции | |
| US20170000797A1 (en) | Use of sodium channel blockers for the treatment of neuropathic pain developing as a consequence of chemotherapy | |
| PT1463528E (pt) | Inibidores selectivos da recaptação da serotonina e da norepinefrina para tratamento de síndrome de fibromialgia, síndrome da fadiga crónica e dor | |
| RU2611376C2 (ru) | Фармацевтическая композиция для лечения, профилактики или облегчения двигательных расстройств и ее применение | |
| TW201103531A (en) | Compositions for treating drug addiction and improving addiction-related behavior | |
| WO2018024245A1 (en) | Compositions containing benzoate compound and tannic acid for treating central nervous system disorders | |
| KR20090110889A (ko) | 우울증 치료용 카바메이트 화합물 | |
| CN103249407A (zh) | 用于治疗抑郁症和其他非感染性疾病的联合疗法 | |
| EA015690B1 (ru) | Способы лечения расстройств, выражающихся в разрушительном поведении | |
| EA030385B1 (ru) | Применение комбинации, содержащей баклофен и акампросат или торасемид, для улучшения памяти | |
| RU2292881C2 (ru) | Соединения карбамата для применения при профилактике или лечении тревожных расстройств | |
| WO2003068211A1 (en) | Methods of treating attention deficit/hyperactivity disorder (adhd) | |
| US20070191450A1 (en) | Use of Benzo-Heteroaryl Sulfamide Derivatives for the Treatment of Mania and Bipolar Disorder | |
| ES2967484T3 (es) | Tratamiento de los síntomas inducidos por el ciclo menstrual | |
| ES2532000T3 (es) | Composición farmacéutica para el tratamiento de la dependencia del alcohol | |
| ES2285995T3 (es) | Combinacion para el tratamiento de la depresion y ansiedad que contiene un antagonista del receptor de nk-1 que penetra en el snc y un agente antidepresivo o ansiolitico. | |
| JPH0232020A (ja) | モルフィン鎮痛治療における耐性発現の抑制方法および薬剤 | |
| JP6518397B2 (ja) | 注意欠如・多動性障害の予防および治療剤 | |
| TW200808303A (en) | Use of benzo-heteroaryl sulfamide derivatives for the treatment of mania and bipolar disorder | |
| MXPA01008858A (en) | Method for treating exercise induced asthma |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |