EA015690B1

EA015690B1 - Способы лечения расстройств, выражающихся в разрушительном поведении

Info

Publication number: EA015690B1
Application number: EA200970425A
Authority: EA
Inventors: Магали Хаас
Original assignee: Янссен Фармацевтика, Н.В.
Priority date: 2006-10-27
Filing date: 2007-10-11
Publication date: 2011-10-31
Also published as: CA2667510A1; AU2007329779A1; ES2354319T3; ZA200903652B; EA200970425A1; WO2008070277A3; KR20090088379A; DE602007010818D1; SV2009003241A; JP2010508279A; NO20091659L; BRPI0718318A2; EP2089015B1; MX2009004552A; CN101646432A; US20080103127A1; WO2008070277A2; CO6160292A2; IL198396A0; EP2089015A2

Abstract

Настоящее изобретение касается способа лечения расстройств, выражающихся в разрушительном поведении, в том числе кондуктивного расстройства и вызывающего оппозиционного расстройства, включающего введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества одного или более карбаматных соединений формулы 1 и/или формулы 2, которые определены и показаны ниже. Настоящее изобретение касается способа лечения расстройств, выражающихся в разрушительном поведении, в том числе кондуктивного расстройства и вызывающего оппозиционного расстройства, который включает монотерапию и в альтернативном варианте совместную терапию с применением по меньшей мере одного дополнительного психотропного лекарственного средства.

Description

Настоящее изобретение касается применения некоторых карбаматных соединений для лечения расстройств, выражающихся в разрушительном поведении, включая монотерапию и совместную терапию с использованием по меньшей мере одного другого психотропного лекарственного средства.

Предпосылки изобретения

Расстройства, выражающиеся в разрушительном поведении (ΌΒΌ), включают кондуктивное расстройство и вызывающее оппозиционное расстройство и представляют группу родственных расстройств, которые обычно впервые диагностируются в детстве или подростковом возрасте (ΟδΜ-ΐν-ΤΚ, Ωίαβηοδίίο аиб 81а115беа1 Мапиа1 о£ Меп!а1 О18огбег8, 4'¹' Ε6ίΐίοη, Тех! Рсуыоп. Лшспеап РзусЫайтс ΛδδοοίαΙίοη. 2000).

Вызывающее оппозиционное расстройство (ООО) и кондуктивное расстройство (СО) являются наиболее общими психиатрическими расстройствами, затрагивающими детей и подростков. Степень распространения ΟΌΌ составляет от 2 до 16% в зависимости от природы исследуемой популяции и способов установления. Степень распространения СО соответствует тому же диапазону.

Согласно ΏδΜ-ΐν-ΤΜ (ТНе Οίηβηοδίίο аиб 8!а!15!1са1 Маииа1 о£ Меи!а1 О18огбег8, 4'¹' ебйюи Тех! Кеуй δΐοη (ΏδΜ-ΐν-ΤΜ) Атепсаи РзусЫайтс Л88ос1а!юи, 2000) характеристики ООО включают вспыльчивость, постоянные споры с взрослыми, игнорирование правил, сознательное раздражение других, осуждение других за свои собственные ошибки, состояние недовольства и обиды, злоба и мстительность. ОЭЭ в тяжелой форме связано с предельной дисфункцией и может быть высоко деструктивным для семейной жизни.

Кондуктивное расстройство

В работе О1адио8Йс аиб 8!а!18!1са1 Μаииа1 о£ Μеи!а1 О18огбег8, 4'¹' ебйюи Тех! Реуыоп (ΏδΜ-ΐν-ΤΚ) описаны характеристики СО; рецидивная и устойчивая картина поведения, при котором нарушаются основные права остальных или главные соответствующие возрасту нормы или правила, что выражается присутствием трех или более из серий критериев в течение 12 месяцев. Они включают агрессию в отношении к людям и животным, например запугивание, угрозы, начало драки, применение оружия для нанесения вреда, жестокость к животным и людям, воровство, принуждение других к сексуальным действиям, разрушение имущества, поджог, предательство или грабеж, разрушение в домах или имущества, воровство ценного имущества и другое, и серьезное нарушение таких правил, как невозвращение домой в течение ночи в возрасте менее 13 лет, побег из дома, прогуливание школы в возрасте менее 13 лет.

Вызывающее оппозиционное расстройство

Вызывающее оппозиционное расстройство является одним из наиболее общих психиатрических расстройств, затрагивающих детей и подростков. Степень распространения ООО составляет от 2 до 16% в зависимости от природы исследуемой популяции и способов установления. В работе О1адио8Йс аиб 8!аЙ8Йса1 Μаηиа1 о£ Μеη!а1 О18огбег8, 4'¹' ебйюи Τеx! Кеу18юи (ϋδΜ-ΐν-ΤΒ) (Атепсаи РзусЫайтс Азвоша!юи, 2000) определена существенная особенность ООО как рецидивной картины негативистического, вызывающего, своенравного и враждебного поведения в отношении авторитетных личностей в течение по меньшей мере 6 месяцев (критерий А) и характеризуется частыми случаями по меньшей мере четырех из следующих типов поведения: потеря самообладания (критерий А1), споры с взрослыми (критерий А2), активное игнорирование или отказ выполнять требования или правила взрослых (критерий А3), сознательное поведение, досаждающее другим людям (критерий А4), осуждение другого за его или ее собственные ошибки или проступки (критерий А5), повышенная чувствительность или легко вызываемая другими раздражительность (критерий А6), недовольство и обидчивость (критерий А7) или злость или мстительность (критерий А8).

Для квалификации ООО такое поведение должно происходить более часто, чем наблюдается обычно у индивидуумов сопоставимого возраста и уровня развития, и должно вести к существенному снижению социальной, учебной или профессиональной функции (критерий Β).

Диагноз не ставится, если расстройство поведения происходит исключительно при протекании психотического расстройства или расстройства настроения (критерий С), или если критерии соответствуют расстройству поведения или расстройству, выражающемуся в асоциальном поведении личности (у индивидуума старше 18 лет) (ΟδΜ-ΐν-ΤΒ, Атепсаи РзусЫайтс Аззосхайои, 2000). Хотя ООО включает некоторые из признаков, наблюдаемых при расстройстве поведения (например, непослушание и неприятие авторитетных личностей), оно не включает устойчивую картину более серьезных форм поведения, при которых нарушаются либо основные права других, либо соответствующие возрасту социальные нормы или правила (ΟδΜ-ΐν-ΤΒ, Атепсаи РзусЫайтс А88ос1а!юи, 2000). Если картина поведения индивидуума соответствует критериям кондуктивного расстройства и ООО, то диагноз «кондуктивное расстройство» имеет преимущество и ООО не диагностируют (ΟδΜ-ΐν-ΤΚ, Атепсаи РзусЫайтс А88ос1а!юи, 2000). 1СО-10 (\Аог1б Неа1!Н Огдаш/айои, 1992) также включает категорию вызывающего оппозиционного расстройства, определяемого присутствием явно вызывающего, своенравного, провокационного поведения при отсутствии тяжелых асоциальных или агрессивных действий, которые нарушают закон или права других.

Некоторые клиницисты и исследователи выражали мнение, что ООО является мягкой формой расстройства поведения (Ви!!ег аиб δίκ-ιί'ίοι; Ат. Асаб. СЫ1б РзусЫайу 12: 371-394, (1980)), но этот вопрос

- 1 015690 был пересмотрен (Оиау. НС Ιη Р5ус1юра11ю1ощса1 Э|5огйсг5 о£ С1и1й1юой. 3^гй ей. Еййей Ьу Оиау НС алй ^еггу 18 Ыете Уотк. Ιοίιη \Уйеу & 8оп§ (1986)). и авторы обзора делают вывод. что имеется существенное соответствие фактор-аналитических исследований в заключении. что симптомы разрушительного поведения соответствующим образом объединяются в две группы: одна включает поведение при всех вызывающих оппозиционных расстройствах плюс некоторые симптомы умеренной физической агрессии. такие как драка и запугивание. тогда как другая группа включает поведение при скрытом. неагрессивном кондуктивном расстройстве. например воровство. прогулы и побег. Это объединение в две группы дополнительно подкрепляет идею. что ΘΌΌ и кондуктивное расстройство отличаются друг от друга.

Исследования ΘΌΌ в местных сообществах. основанные на применении определенных критериев. главным образом. критериев Ό8Μ-ΙΙΙ. и стандартизованных бесед. показывают распространенность ΘΌΌ от 1.7 до 9.9% при средневзвешенном значении 5.7%. Приблизительно одна треть всех детей с какимлибо расстройством имеет диагноз ΘΌΌ (Апйегаоп и другие. Аге11. Сеп. РкусЫайу 44: 69-613 (1987)).

Вообще. ΘΌΌ диагностируют чаще у мальчиков. чем у девочек. хотя это зависит от возраста ребенка. причем исследования детей 12-летнего возраста или моложе показывают. что ΘΌΌ наблюдается у мальчиков в два раза чаще. чем у девочек (Апйегаоп и другие. Агс1. Сеп. РкусЫайу 44:69-613 (1987). тогда как исследования подростков показывают преобладание ΘΌΌ у девочек. Для сравнения. кондуктивное расстройство диагностируют чаще у мальчиков во всех возрастных группах в большинстве исследований. Это различие является дополнительным подтверждением разграничения ΘΌΌ и кондуктивного расстройства.

Существует высокая сочетаемость заболеваний ΘΌΌ и расстройства. характеризующегося дефицитом внимания и гиперактивностью. а также высокая сочетаемость заболеваний ΘΌΌ и кондуктивного расстройства и наблюдается некоторое совпадение ΘΌΌ и страха разлуки. генерализованного тревожного расстройства и большого депрессивного расстройства. и. по-видимому. существует связь между ΘΌΌ и коммуникативными расстройствами.

Диагноз ΘΌΌ остается постоянным в течение длительного времени. Сап1ете11 и Вакег. 1989 (Сап1\те11 ΌΡ апй Вакег Ь. 1. Ат. Асай. СЫ1й Айо1е§с. РзусЫайу 2а: 691-700 (1989)). выполнили 4годичное исследование группы детей. которые имели диагноз. как страдающие от расстройств Ό8Μ-ΙΙΙ. и обнаружили. что ΘΌΌ вместе с аутизмом и расстройством. характеризующимся дефицитом внимания и гиперактивностью. является одним из наиболее стабильных диагнозов. ΘΌΌ также имеет наименьшую степень излечиваемости из всех поведенческих психиатрических расстройств. Это подчеркивает необходимость эффективного лечения людей с диагнозом ΘΌΌ.

Таким образом. остается потребность в эффективном фармакологическом лечении расстройств. выражающихся в разрушительном поведении. в том числе кондуктивного расстройства и вызывающего оппозиционного расстройства.

Краткое содержание изобретения

Настоящее изобретение касается способа лечения расстройств. выражающихся в разрушительном поведении. в том числе кондуктивного расстройства и вызывающего оппозиционного расстройства. включающего введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества композиции. которая содержит по меньшей мере одно соединение формулы 1 или формулы 2

X, он		X, θΑ·Ι^Λ
о	ΧζχΥΖ^ Рд
λ
Формула 1		Формула 2

или его фармацевтически приемлемую соль или сложный эфир. где

К₁. Κ₂. К₃ и К₄ независимо обозначают атом водорода или С1-С₄алкил. где С1-С₄алкил является замещенным или незамещенным фенилом. и где фенил является замещенным или незамещенным заместителями. в количестве до пяти. независимо выбранными из следующих: атом галогена. С1-С₄алкил. С1-С₄алкокси. нитро. циано и амино. где амино является необязательно моно- или дизамещенным С1-С₄алкилом.

и Χι. Х₂. Х₃. Х₄ и Х₅ независимо обозначают атом водорода. фтора. хлора. брома или йода.

Варианты настоящего изобретения включают соединение формулы 1 или формулы 2. где Χι. Х₂. Х₃. Х4 и Х5 независимо выбраны из атомов водорода. фтора. хлора. брома или йода.

В некоторых вариантах Х1. Х₂. Х₃. Х₄ и Х₅ независимо выбраны из атомов водорода или хлора.

В других вариантах Х1 выбран из атомов фтора. хлора. брома или йода. В другом варианте Х1 обозначает атом хлора. и Х₂. Х₃. Х₄ и Х₅ обозначают атомы водорода. В другом варианте Р._ь Κ₂. К₃ и К₄ обозначают атомы водорода.

Настоящее изобретение касается энантиомеров формулы 1 или формулы 2 для лечения расстройств.

- 2 015690 выражающихся в разрушительном поведении, в том числе кондуктивного расстройства, вызывающего оппозиционного расстройства или ΌΒΌ N08 у нуждающегося в этом субъекта. В некоторых вариантах соединение формулы 1 или формулы 2 существует в виде своего единственного энантиомера. В других вариантах соединение формулы 1 или формулы 2 существует в виде энантиомерной смеси, в которой один энантиомер преобладает над другим энантиомером.

В другом аспекте один энантиомер преобладает, составляя примерно 90% или более. Еще в одном аспекте один энантиомер преобладает, составляя примерно 98% или более.

Настоящее изобретение также касается способов, включающих введение субъекту профилактически или терапевтически эффективного количества композиции, которая содержит по меньшей мере одно соединение формулы 1 или формулы 2, где К.₁, К.₂, К.₃ и К.₄ независимо выбраны из атома водорода или С₁-С₄ алкила; и Х₁, Х₂, Х₃, Х₄ и Х₅ независимо выбраны из атомов водорода, фтора, хлора, брома или йода.

Настоящее изобретение также касается способа лечения расстройств, выражающихся в разрушительном поведении, в том числе кондуктивного расстройства и вызывающего оппозиционного расстройства, включающего применение к нуждающемуся в этом субъекту совместной терапии с использованием терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного антидепрессанта и соединения формулы 1 или формулы 2.

Иллюстрацией изобретения является способ лечения расстройств, выражающихся в разрушительном поведении, в том числе кондуктивного расстройства и вызывающего оппозиционного расстройства, включающего введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества любого из описанных выше соединений или фармацевтических композиций.

В другом примере настоящее изобретение касается способа лечения расстройств, выражающихся в разрушительном поведении, в том числе кондуктивного расстройства и вызывающего оппозиционного расстройства, включающего введение нуждающемуся в этом субъекту по меньшей мере одного дополнительного психотропного лекарственного средства в комбинации с любым из описанных выше соединений или фармацевтических композиций.

Краткое описание чертежей

Фиг. 1 - О8К.-установка;

фиг. 2 - эффект обработки подчиненных крыс соединением №7 и флуоксетином на время, проводимое у кормушки;

фиг. 3 - эффект соединения №7 и флуоксетина на степень доминирования в парах крыс;

фиг. 4 - эффект обработки доминирующих крыс соединением №7 и литием на время, проводимое у кормушки;

фиг. 5 - эффект соединения №7 и лития на степень доминирования в парах крыс.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение касается способов лечения расстройств, выражающихся в разрушительном поведении, в том числе кондуктивного расстройства и вызывающего оппозиционного расстройства, включающих введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества композиции, содержащей монокарбаматы и дикарбаматы 2-фенил-1,2-этандиола.

Карбаматные соединения по изобретению

Типичные карбаматные соединения согласно настоящему изобретению включают соединения, имеющие формулу 1 или формулу 2

- 3 015690

или их фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры, где

Κι, К₂, К и Кд независимо обозначают атом водорода или С1-С₄алкил, где С1-С₄алкил является замещенным или незамещенным фенилом, и где фенил является замещенным или незамещенным заместителями, в количестве до пяти, независимо выбранными из следующих: атом галогена, С₁-С₄алкил, С₁-С₄алкокси, нитро, циано и амино, где амино необязательно является моно- или дизамещенным С₁-С₄ алкилом, и

Х₁, Х₂, Х₃, Х₄ и Х₅ независимо обозначают атом водорода, фтора, хлора, брома или йода.

Используемый здесь термин С₁-С₄алкил касается замещенных или незамещенных алифатических углеводородов, имеющих от 1 до 4 атомов углерода. В определение алкила специально включены алифатические углеводороды, которые являются необязательно замещенными. В предпочтительном варианте настоящего изобретения С₁-С₄алкил является либо незамещенным, либо замещенным фенилом.

Используемый здесь термин фенил, применяемый сам по себе или как часть другой группы, определяют как замещенную или незамещенную ароматическую углеводородную циклическую группу, имеющую 6 атомов углерода. В определение фенила специально включены фенильные группы, которые являются необязательно замещенными. Например, в предпочтительном варианте настоящего изобретения фенильная группа является либо незамещенной, либо замещенной атомом галогена, С₁-С₄алкилом, С1-С4алкокси, амино, нитро или циано.

В предпочтительном варианте настоящего изобретения Х1 обозначает атом фтора, хлора, брома или йода, и Х2, Х3, Х4 и Х5 обозначают атомы водорода.

В другом предпочтительном варианте настоящего изобретения Х₁, Х₂, Х₃, Х₄ и Х₅ независимо обозначают атомы хлора или водорода.

В другом предпочтительном варианте настоящего изобретения К₁, К₂, К₃ и К₄ все обозначают атом водорода.

Понятно, что специалист в данной области может выбрать заместители и характер замещения в соединениях по настоящему изобретению для получения соединений, которые являются химически стабильными и которые можно легко синтезировать по методикам, известным в данной области, а также приведенными здесь способами.

Типичные монокарбаматы и дикарбаматы 2-фенил-1,2-этандиола включают, например, следующие соединения:

- 4 015690

- 5 015690

Подходящие способы синтеза и очистки карбаматных соединений, в том числе карбаматных энантиомеров, применяемые в способах по настоящему изобретению, хорошо известны специалисту в данной области. Например, чистые энантиомерные формы и энантиомерные смеси монокарбаматов и дикарбаматов 2-фенил-1,2-этандиола описаны в патентах США №№ 5854283; 5698588 и 6103759, раскрытия которых включены здесь в виде ссылок во всей своей полноте.

Настоящее изобретение включает применение выделенных энантиомеров формулы 1 или формулы 2.

В одном предпочтительном варианте фармацевтическую композицию, включающую выделенный 8-энантиомер формулы 1, используют для лечения у субъекта депрессии.

В другом предпочтительном варианте фармацевтическую композицию, включающую выделенный В-энантиомер формулы 2, используют для лечения у субъекта кондуктивного расстройства, вызывающего оппозиционного расстройства и расстройства, выражающегося в разрушительном поведении.

В другом варианте фармацевтическую композицию, включающую выделенный 8-энантиомер формулы 1 и выделенный В-энантиомер формулы 2, можно применять для лечения у нуждающегося в этом субъекта расстройств, выражающихся в разрушительном поведении.

Настоящее изобретение также включает применение смесей энантиомеров формулы 1 или формулы 2. В одном аспекте настоящего изобретения один энантиомер преобладает. Энантиомер, который преобладает в смеси, является веществом, которое присутствует в смеси в количестве, превышающем количество любого из других присутствующих в смеси энантиомеров, например, в количестве более 50%. В одном аспекте один энантиомер преобладает до содержания 90% или до содержания 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98% или более.

В одном предпочтительном варианте энантиомер, который преобладает в композиции, содержащей соединение формулы 1, представляет собой 8-энантиомер формулы 1. В другом предпочтительном варианте энантиомер, который преобладает в композиции, содержащей соединение формулы 2, представляет собой В-энантиомер формулы 2.

В предпочтительном варианте настоящего изобретения энантиомер, который присутствует в композиции по настоящему изобретению в качестве единственного энантиомера или преобладающего энантиомера, представлен формулой 3 или формулой 5, где Х₁, Х₂, Х₃, Х₄, Х₅, В₁, В₂, В₃ и В₄ являются такими, как определено выше, или формулой 7, или формулой 8.

- 6 015690

- 7 015690

Настоящее изобретение касается способов применения энантиомеров и энантиомерных смесей соединений, представленных формулой 1 и 2, или их фармацевтически приемлемых солей или сложных эфиров.

Энантиомер карбамата формулы 1 или формулы 2 содержит асимметрический хиральный атом углерода в бензильном положении, который является алифатическим атомом углерода, примыкающим к фенильному циклу.

Энантиомер, который отделяют, представляет собой соединение, которое по существу не содержит соответствующего энантиомера. Таким образом, выделяемый энантиомер относится к соединению, которое отделяют методиками разделения или получают в виде, не содержащем соответствующего энантиомера.

Используемое здесь выражение по существу не содержит означает, что соединение получают при значительно большем содержании одного энантиомера. В предпочтительных вариантах соединение включает по меньшей мере примерно 90 мас.% предпочтительного энантиомера.

В других вариантах изобретения соединение включает по меньшей мере примерно 99 мас.% предпочтительного энантиомера. Предпочтительные энантиомеры можно выделить из рацемических смесей любым способом, известным специалисту в данной области, в том числе методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) и методом получения и кристаллизации хиральных солей, или можно получить предпочтительные энантиомеры описанными здесь способами.

Способы получения предпочтительных энантиомеров известны специалистам в данной области и описаны, например, в работах: басдиек и другие, Энантиомеры, рацематы и методы разделения (^11еу 1п1сг5с1спсс. Ыете Уотк, 1981); \УПеп. 8.Н. и другие, Тейакебгоп 33: 2725 (1977); Е11е1, Е.Ь. Стереохимия углеродных соединений (МсСта^-НШ, ΝΥ, 1962) и ^йеи, 8.Н. ТаЫек о£ Кекокшд Лдеи18 апб ОрНса1 К.е8о1и1юп8, р. 268 (Е.Ь. Е11е1, Еб., Ишу. о£ №1ге Эаше Ргекк, №1ге Паше, ΙΝ 1972).

Кроме того, соединения по настоящему изобретению можно получить, как описано в патентах США № 3265728 (раскрытие которого включено здесь в виде ссылки во всей своей полноте и для всех целей), № 3313692 (раскрытие которого включено здесь в виде ссылки во всей своей полноте и для всех целей) и упоминаемых ранее патентах США №№ 5854283; 5698588 и 6103759 (раскрытия которых включены в данное описание посредством ссылок во всей своей полноте и для всех целей).

Настоящее изобретение также касается лечения расстройств, выражающихся в разрушительном поведении, в том числе кондуктивного расстройства и вызывающего оппозиционного расстройства, включающего введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы 1 или формулы 2 в комбинации по меньшей мере с одним дополнительным психотропным лекарственным средством.

Используемое здесь выражение расстройства, выражающиеся в разрушительном поведении или ΌΒΌ по определению включает: кондуктивное расстройство, возникающее в детстве, тип 312.81; кондуктивное расстройство, возникающее в подростковом возрасте, тип 312.82; кондуктивное расстройство, возникающее в неопределенном возрасте 312.89; вызывающее оппозиционное расстройство 313.81 и расстройство, выражающееся в разрушительном поведении и не определяемое другим образом, ΌΒΌ N08 312.9, как эти расстройства описаны в ΌδΜ-ΐν-ТК (Тке Э|адпо811с апб 81айШса1 Мапиа1 о£ Меп1а1 П18отбег8, 41к ебйюп Тех! Кеуыоп (Э8М-Ш-ТВ) (Лшепсап РкусЫайтс Аккосхайоп, 2000).

Используемое здесь выражение психотропное лекарственное средство, пока не указано подругому, обозначает любой фармацевтический агент, который можно использовать для лечения или усиления лечения расстройства, выражающегося в разрушительном поведении, в том числе кондуктивного расстройства, вызывающего оппозиционного расстройства и расстройства, выражающегося в разрушительном поведении N08. Подходящие примеры включают, но не ограничены этим, стимуляторы, в том числе, но не ограничиваясь этим, метилфенидат, амфетамин и модафинил, основные транквилизаторы, такие как молиндон, галоперидол и хлорпромазин, второстепенные транквилизаторы, в том числе бензодиазепины, антидепрессанты, в том числе, но не ограничиваясь этим, трициклические соединения, такие как имипрамин, амитриптилин, дезипрамин, нортриптилин, доксепин, протриптилин, тримипрамин, кломипрамин, амоксапин и подобные; тетрациклические соединения, такие как мапротилин и подобные; нециклические соединения, такие как номифензин и подобные; триазолпиридины, такие как тразодон и подобные; ингибиторы обратного захвата серотонина, такие как флуоксетин, сертралин, пароксетин, циталопрам, флувоксамин и подобные; антагонисты серотониновых рецепторов, такие как нефазодон и подобные; ингибиторы обратного захвата серотонина-норадреналина, такие как венлафаксин, милнаципран и подобные; норадренергические и специфические серотонергические агенты, такие как миртазапин и подобные; ингибиторы обратного захвата норадреналина, такие как ребоксетин и подобные; нетипичные антидепрессанты, такие как бупропион и подобные; природные продукты, такие как кава-кава, зверобой и подобные; пищевые добавки, такие как к-аденозилметионин и подобные, ингибиторы моноаминоксидазы, такие как фенелзин, транилципромин, моклобемид и подобные. Стимулятор предпочтительно выбран из группы, включающей метилфенидат и модафинил. Антидепрессант предпочтительно выбран из группы, включающей флуоксетин, пароксетин, циталопрам, флувоксамин, бупропион, венлафаксин и сертралин.

- 8 015690

Предполагается, что специалист в данной области способен легко определить рекомендуемые уровни доз для известных и/или имеющихся в продаже психотропных лекарственных средств, в том числе антидепрессантов, транквилизаторов, антипсихотических лекарственных средств и стимулирующих лекарственных средств, обращаясь за справкой к подходящим ссылкам, например вкладышам в лекарственные упаковки, рекомендациям ΕΌΆ, настольному справочнику врача и подобным материалам.

Используемый здесь термин субъект обозначает животное, предпочтительно млекопитающее, наиболее предпочтительно человека, который является объектом лечения, наблюдения или эксперимента.

Используемое здесь выражение терапевтически эффективное количество означает, что количество активного соединения или фармацевтического агента вызывает биологическую или медицинскую реакцию в тканевой системе, животном или человеке, с которыми работает исследователь, ветеринар, лечащий врач или другой клиницист, которая включает облегчение симптомов болезни или расстройства, подлежащего лечению.

Если настоящее изобретение касается совместной терапии или комбинационной терапии, включающей введение одного или более соединений формулы 1 или формулы 2 и одного или более психотропных лекарственных средств, то выражение терапевтически эффективное количество означает, что количество комбинации агентов, взятых вместе, таково, что комбинированный эффект дает желательную биологическую или медицинскую реакцию. Например, предполагается, что терапевтически эффективное количество при совместной терапии, включающей введение соединения формулы (I) или формулы (II) и по меньшей мере одного антидепрессанта, составляет количество соединения формулы (I) или формулы (II) и количество психотропного лекарственного средства, которые при одновременном или последовательном приеме оказывают комбинированное действие, являющееся терапевтически эффективным. Кроме того, специалистами в данной области признано, что в случае совместной терапии с применением терапевтически эффективного количества, как в приведенном выше примере, индивидуальное количество соединения формулы 1 или формулы 2 и/или количество психотропного лекарственного средства может быть или не быть терапевтически эффективным.

Используемые здесь выражения совместная терапия и комбинационная терапия обозначают лечение нуждающегося в этом субъекта посредством введения одного или более соединений формулы 1 или формулы 2 в комбинации с одним или несколькими дополнительными психотропными лекарственными средствами, где соединение(я) формулы 1 или формулы 2 и дополнительное психотропное лекарственное средство(а) вводят любыми подходящими способами одновременно, последовательно, отдельно или в виде единого фармацевтического препарата. Если соединение(я) формулы 1 или формулы 2 и дополнительное психотропное лекарственное средство(а) вводят в виде отдельных дозированных форм, количество принимаемых доз в день для каждого соединения может быть одинаковым или разным.

Соединение(я) формулы 1 или формулы 2 и дополнительное психотропное лекарственное средство(а) можно вводить одинаковыми или разными способами. Примеры подходящих способов введения включают, но не ограничены этим, пероральный (ро), внутривенный (ίν), внутримышечный (1ш), подкожный (кс), трансдермальный и ректальный способы. Соединения также можно вводить непосредственно в нервную систему, в том числе, но не ограничиваясь этим, интрацеребральным, интравентрикулярным, интрацеребровентрикулярным, интратекальным, интрацистернальным, интраспинальным и/или периспинальным способом введения, осуществляя доставку посредством внутричерепных или внутрипозвоночных игл и/или катетеров с использованием насосных устройств или без них. Соединение(я) формулы 1 или формулы 2 и дополнительное психотропное лекарственное средство(а) можно вводить согласно схемам с одновременным или чередующимся введением, в одно и то же или разное время в курсе терапии, одновременно в виде отдельных или единых форм.

В варианте настоящего изобретения рассматривается способ лечения расстройств, выражающихся в разрушительном поведении, или ΌΒΌ, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту комбинации одного или более соединений формулы 1 или формулы 2 с одним или несколькими соединениями, выбранными из группы, включающей стимуляторы, в том числе, но не ограничиваясь этим, метилфенидат, амфетамин и модафинил, основные транквилизаторы, такие как молиндон, галоперидол и хлорпромазин, второстепенные транквилизаторы, в том числе бензодиазепины, антидепрессанты, в том числе, но не ограничиваясь этим, трициклические соединения, такие как имипрамин, амитриптилин, дезипрамин, нортриптилин, доксепин, протриптилин, тримипрамин, кломипрамин, амоксапин и подобные; тетрациклические соединения, такие как мапротилин и подобные; нециклические соединения, такие как номифензин и подобные; триазолопиридины, такие как тразодон и подобные; ингибиторы обратного захвата серотонина, такие как флуоксетин, сертралин, пароксетин, циталопрам, флувоксамин и подобные; антагонисты серотониновых рецепторов, такие как нефазодон и подобные; комбинированные ингибиторы обратного захвата серотонина-норадреналина, такие как венлафаксин, милнаципран и подобные; норадренергические и специфические серотонергические агенты, такие как миртазапин и подобные; ингибиторы обратного захвата норадреналина, такие как ребоксетин и подобные; нетипичные антидепрессанты, такие как бупропион и подобные; природные продукты, такие как кава-кава, зверобой и подобные; пищевые добавки, такие как к-аденозилметионин и подобные, ингибиторы моноаминоксидазы, такие как фенелзин, транилципромин, моклобемид и подобные.

- 9 015690

Предпочтительно вводить одно или более соединений формулы 1 или формулы 2 в комбинации с одним или несколькими соединениями, выбранными из группы, включающей: стимуляторы, в том числе, но не ограничиваясь этим, метилфенидат, амфетамин и модафинил; основные транквилизаторы, такие как молиндон, галоперидол и хлорпромазин, второстепенные транквилизаторы, в том числе бензодиазепины, антидепрессанты, в том числе, но не ограничиваясь этим, трициклические соединения, такие как имипрамин, амитриптилин, дезипрамин, нортриптилин, доксепин, протриптилин, тримипрамин, кломипрамин, амоксапин, тетрациклические соединения, такие как мапротилин, нециклические соединения, такие как номифензин; триазолопиридины, такие как тразодон; ингибиторы обратного захвата серотонина, такие как флуоксетин, сертралин, пароксетин, циталопрам, флувоксамин, антагонисты серотониновых рецепторов, такие как нефазодон; комбинированные ингибиторы обратного захвата серотонинанорадреналина, такие как венлафаксин, милнаципран, норадренергические и специфические серотонергические агенты, такие как миртазапин и подобные; ингибиторы обратного захвата норадреналина, такие как ребоксетин, нетипичные антидепрессанты, такие как бупропион, природные продукты, такие как кава-кава, зверобой, пищевые добавки, такие как 8-аденозилметионин и подобные, моноамин оксидаза ингибиторы, такие как фенелзин, транилципромин, моклобемид.

Более предпочтительно вводить одно или более соединений формулы 1 или формулы 2 в комбинации с одним или несколькими соединениями, выбранными из группы, включающей стимуляторы, основные транквилизаторы, ингибиторы моноаминооксидазы, трициклические соединения и ингибиторы обратного захвата серотонина.

Наиболее предпочтительно вводить одно или более соединений формулы 1 или формулы 2 в комбинации с одним или несколькими соединениями, выбранными из группы, включающей стимуляторы и ингибиторы обратного захвата серотонина.

Используемый здесь термин галоген, пока не указано по-другому, обозначает хлор, бром, фтор и йод.

Используемый здесь термин алкил, пока не указано по-другому, применяемый сам по себе или как часть замещающей группы, включает линейные и разветвленные цепи. Например, алкильные радикалы включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил и подобные. Пока не указано по-другому, определение низший, используемое с термином алкил, обозначает углеродную цепь, состоящую из 1-4 атомов углерода.

Используемый здесь термин алкокси, пока не указано по-другому, обозначает кислородные эфирные радикалы, описанных выше линейных или разветвленных алкильных групп, например метокси, этокси, н-пропокси, втор-бутокси, трет-бутокси, н-гексилокси и подобных.

Используемый здесь символ * означает присутствие стереогенного центра.

Если конкретная группа является замещенной (например, алкил, арил и другие), то эта группа может иметь один или более заместителей, предпочтительно от одного до пяти заместителей, более предпочтительно от одного до трех заместителей, наиболее предпочтительно от одного до двух заместителей, независимо выбранных из перечня заместителей.

В отношении заместителей выражение независимо означает, что если возможно присутствие более одного такого заместителя, то такие заместители могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга.

По стандартной номенклатуре, применяемой в данном раскрытии, сначала описывается терминальная часть указанной боковой цепи, затем примыкающая функциональность по направлению к точке присоединения. Таким образом, например, заместитель фенилалкиламинокарбонилалкил относится к группе формулы

Если соединения по данному изобретению имеют по меньшей мере один хиральный центр, следовательно, они могут существовать в виде энантиомеров. Если соединения обладают двумя или более хиральными центрами, они, кроме того, могут существовать в виде диастереомеров. Понятно, что все такие изомеры и их смеси включены в область настоящего изобретения. Кроме того, некоторые из кристаллических форм соединений могут существовать в виде полиморфов и, подразумевается, что как таковые они включены в настоящее изобретение. Кроме того, некоторые из соединений могут образовывать сольваты с водой (т.е., гидраты) или общеизвестными органическими растворителями и предполагается также, что такие сольваты включены в область данного изобретения.

Для применения в медицине соли соединений по данному изобретению относятся к нетоксическим фармацевтически приемлемым солям. Однако при получении соединений по данному изобретению или их фармацевтически приемлемых солей могут быть полезны другие соли. Подходящие фармацевтически приемлемые соли соединений включают аддитивные соли кислот, которые могут образовываться, например, при смешивании раствора соединения с раствором фармацевтически приемлемой кислоты, та

- 10 015690 кой как соляная кислота, серная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, сукциновая кислота, уксусная кислота, бензойная кислота, лимонная кислота, винная кислота, угольная кислота или фосфорная кислота. Кроме того, если соединения по изобретению несут кислотные фрагменты, их подходящие фармацевтически приемлемые соли могут включать соли щелочных металлов, например соли натрия или калия; соли щелочноземельных металлов, например соли кальция или магния; и соли, образованные подходящими органическими лигандами, например четвертичные аммонийные соли. Таким образом, типичные фармацевтически приемлемые соли включают следующие:

ацетат, бензолсульфонат, бензоат, бикарбонат, бисульфат, битартрат, борат, бромид, эдетат кальция, камзилат, карбонат, хлорид, клавуланат, цитрат, дигидрохлорид, эдетат, эдизилат, эстолат, эзилат, фумарат, глюцептат, глюконат, глутамат, гликолиларсанилат, гексилрезорцинат, гидрабамин, гидробромид, гидрохлорид, гидроксинафтоат, йодид, изотионат, лактат, лактобионат, лаурат, малат, малеат, манделат, мезилат, метилбромид, метилнитрат, метилсульфат, мукат, напзилат, нитрат, соль Νметилглюкаминаммония, олеат, памоат (эмбонат), пальмитат, пантотенат, фосфат/дифосфат, полигалактуронат, салицилат, стеарат, сульфат, субацетат, сукцинат, таннат, тартрат, теоклат, тозилат, триэтиодид и валерат.

Типичные кислоты и основания, которые можно использовать при получении фармацевтически приемлемых солей, включают следующие соединения:

кислоты: уксусная кислота, 2,2-дихлоруксусная кислота, ацилированные аминокислоты, адипиновая кислота, альгиновая кислота, аскорбиновая кислота, Ь-аспарагиновая кислота, бензолсульфоновая кислота, бензойная кислота, 4-ацетамидобензойная кислота, (+)-камфорная кислота, камфорсульфоновая кислота, (+)-(18)-камфор-10-сульфоновая кислота, каприновая кислота, капроновая кислота, каприловая кислота, коричная кислота, лимонная кислота, цикламовая кислота, додецилсерная кислота, этан-1,2дисульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, муравьиная кислота, фумаровая кислота, галактаровая кислота, гентизиновая кислота, глюкогептоновая кислота, Όглюконовая кислота, Ό-глюкуроновая кислота, Ь-глутаминовая кислота, α-оксоглутаровая кислота, гликолевая кислота, гиппуровая кислота, бромисто-водородная кислота, соляная кислота, (+)-Ь-молочная кислота, (±)-ЭЬ-молочная кислота, лактобионовая кислота, малеиновая кислота, (-)-Ь-яблочная кислота, малоновая кислота, (±)-ЭЬ-миндальная кислота, метансульфоновая кислота, нафталин-2-сульфоновая кислота, нафталин-1,5-дисульфоновая кислота, 1-гидрокси-2-нафтойная кислота, никотиновая кислота, азотная кислота, олеиновая кислота, оротовая кислота, щавелевая кислота, пальмитиновая кислота, памовая кислота, фосфорная кислота, Ь-пироглутаминовая кислота, салициловая кислота, 4аминосалициловая кислота, себаиновая кислота, стеариновая кислота, сукциновая кислота, серная кислота, дубильная кислота, (+)-Ь-винная кислота, тиоциановая кислота, пара-толуолсульфоновая кислота и ундециленовая кислота; и основания: аммиак, Ь-аргинин, бенетамин, бензатин, гидроксид кальция, холин, деанол, диэтаноламин, диэтиламин, 2-(диэтиламино)этанол, этаноламин, этилендиамин, Ν-метилглюкамин, гидрабамин, 1Н-имидазол, Ь-лизин, гидроксид магния, 4-(2-гидроксиэтил)морфолин, пиперазин, гидроксид калия, 1(2-гидроксиэтил)пирролидин, вторичный амин, гидроксид натрия, триэтаноламин, трометамин и гидроксид цинка.

Соединения можно, например, разделить на энантиомерные компоненты стандартными методиками, такими как образование диастереомерных пар при солеобразовании с оптически активной кислотой, такой как (-)-ди-пара-толуоил-Э-винная кислота и/или (+)-ди-пара-толуоил-Ь-винная кислота с последующей фракционированной кристаллизацией и регенерацией свободного основания. Соединения также можно разделить посредством образования диастереомерных сложных эфиров или амидов с последующим хроматографическим разделением и удалением хирального вспомогательного агента. По-другому, соединения можно разделить, используя хиральную ВЭЖХ-колонку.

Кроме того, настоящее изобретение включает фармацевтические композиции, содержащие одно или более соединений формулы (I) с фармацевтически приемлемым носителем. Фармацевтические композиции, содержащие в качестве активного ингредиента одно или более из описанных здесь соединений по изобретению, можно получить, тщательно перемешивая данное соединение или соединения с фармацевтическим носителем в соответствии с обычными методиками составления фармацевтических препаратов. Носитель может иметь широкое разнообразие форм в зависимости от желательного способа введения (например, пероральное, парентеральное). Таким образом, для жидких пероральных препаратов, таких как суспензии, эликсиры и растворы, подходящие носители и добавки включают воду, гликоли, масла, спирты, вкусовые агенты, консерванты, стабилизаторы, окрашивающие агенты и подобные; для твердых пероральных препаратов, таких как порошки, капсулы и таблетки, подходящие носители и добавки включают крахмалы, сахара, разбавители, гранулирующие агенты, лубриканты, связующие, разрыхлители и подобные. Твердые пероральные препараты могут также иметь покрытие из таких веществ, как сахара или иметь энтеросолюбильное покрытие для корректирования основного места абсорбции. Для парентерального введения носитель обычно содержит стерильную воду, и можно добавлять другие ингредиенты для повышения растворимости или консервации. Вводимые посредством инъекции суспен

- 11 015690 зии или растворы можно также получить, используя водные носители вместе с подходящими добавками.

Для получения фармацевтических композиций по данному изобретению одно или более соединений по настоящему изобретению в качестве активного ингредиента тщательно смешивают с фармацевтическим носителем в соответствии с обычными методиками получения фармацевтических препаратов, причем указанный носитель может иметь широко разнообразные формы в зависимости от желательной для введения формы препарата, например перорального или парентерального, такого как внутримышечное введение.

При получении композиций в виде дозированной формы для перорального приема можно использовать любую из обычных фармацевтических сред. Таким образом, подходящие носители и добавки для жидких пероральных препаратов, таких как, например, суспензии, эликсиры и растворы, включают воду, гликоли, масла, спирты, вкусовые агенты, консерванты, окрашивающие агенты и подобные; подходящие носители и добавки для твердых пероральных препаратов, таких как, например, порошки, капсулы, таблетки в виде капсул, желатиновые капсулы и таблетки, включают крахмалы, сахара, разбавители, гранулирующие агенты, лубриканты, связующие, разрыхлители и подобные агенты. Из-за простоты введения таблетки и капсулы представляют собой наиболее преимущественные стандартные дозированные формы для перорального приема, понятно, что в этих случаях используют твердые фармацевтические носители. Если желательно, можно по стандартным методикам нанести на таблетки покрытие из сахара или энтеросолюбильное покрытие.

Для парентеральных препаратов носитель обычно содержит стерильную воду, среди прочих ингредиентов можно включать агенты, например, способствующие растворимости, или агенты для консервации. Можно также приготовить вводимые посредством инъекции суспензии, в этом случае можно использовать подходящие жидкие носители, суспендирующие агенты и подобные.

Описанные здесь фармацевтические композиции содержат некоторое количество активного ингредиента на стандартную дозу, например таблетку, капсулу, порошок, инъекцию, столовую ложку и подобное, необходимое для доставки эффективной дозы, которая описана выше.

Описанные здесь фармацевтические композиции содержат от 0,1-1000 мг на стандартную дозу, например таблетку, капсулу, порошок, инъекцию, суппозиторий, столовую ложку и подобное примерно, и их можно принимать при дозе примерно от 0,01-200,0 мг/кг/день, предпочтительно примерно от 0,1 до 100 мг/кг/день, более предпочтительно примерно 0,5-50 мг/кг/день, более предпочтительно примерно 1,0-25,0 мг/кг/день или в любом диапазоне внутри указанных. Однако дозировку можно варьировать в зависимости от требований пациентов, тяжести подлежащего лечению состояния и применяемого соединения. Можно применять либо ежедневное введение препарата, либо периодическое.

Предпочтительны композиции в виде стандартных дозированных форм, выбранных из таких, как таблетки, пилюли, капсулы, порошки, гранулы, стерильные парентеральные растворы или суспензии, аэрозоли или жидкие спреи с контролируемой подачей, капли, ампулы, автоматические инжекторные устройства или суппозитории; для перорального, парентерального, внутриносового, подъязычного или ректального введения, или для введения посредством ингаляции или инсуффляции. По-другому, композиции можно представить в виде, подходящем для введения один раз в неделю или один раз в месяц; например, в виде нерастворимой соли активного соединения, такой как соль деканоат, можно адаптировать с целью получения депо-препарата для внутримышечной инъекции.

Для получения твердых композиций, таких как таблетки, основной активный ингредиент смешивают с фармацевтическим носителем, например обычными ингредиентами для таблетирования, такими как кукурузный крахмал, лактоза, сахароза, сорбит, тальк, стеариновая кислота, стеарат магния, дикальцийфосфат или смолы, и другими фармацевтическими разбавителями, например водой с образованием твердой композиции предварительного состава, содержащей гомогенную смесь соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли.

Обозначая эти композиции предварительного состава как гомогенные, считают, что активный ингредиент диспергирован равномерно по всей композиции, таким образом, что композицию можно легко поделить на дозы равной эффективности, такие как таблетки, пилюли и капсулы. Далее эти твердые композиции предварительного состава делят на стандартные дозированные формы типа описанных выше, содержащие от 0,1 примерно до 1000 мг активного ингредиента по настоящему изобретению.

Поверх таблеток или пилюль нового состава можно нанести покрытие или, по-другому, приготовить таким образом, чтобы обеспечить дозированную форму, предоставляющую преимущество пролонгированного действия. Например, таблетка или пилюля может содержать внутренний и внешний дозированный компонент, причем последний находится в виде оболочки поверх первого. Два компонента могут быть разделены слоем энтеросолюбильного покрытия, который служит для сопротивления разрушению в желудке и позволяет внутреннему компоненту проходить невредимым в двенадцатиперстную кишку или высвобождаться с задержкой. Для таких энтеросолюбильных слоев или покрытий можно применять разнообразные материалы, включающие ряд полимерных кислот с такими материалами, как шеллак, цетиловый спирт и ацетат целлюлозы.

Жидкие формы для перорального введения или введения посредством инъекции, в которые могут быть включены новые композиции по настоящему изобретению, включают водные растворы, сиропы с

- 12 015690 подходящими вкусовыми агентами, водные или масляные суспензии и эмульсии с подходящими вкусовыми агентами и пищевыми маслами, такими как хлопковое масло, кунжутное масло, кокосовое масло или арахисовое масло, а также эликсиры и подобные фармацевтические наполнители. Подходящие диспергирующие или суспендирующие агенты для водных суспензий включают синтетические и природные смолы, такие как трагакант, гуммиарабик, альгинат, декстран, натрийкарбоксиметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, поливинилпирролидон или желатин.

Описанный в настоящем изобретении способ лечения расстройств, выражающихся в разрушительном поведении, или ΌΒΌ также можно осуществить, применяя фармацевтическую композицию, включающую любое из соединений, которые определены здесь, и фармацевтически приемлемый носитель. Фармацевтическая композиция может содержать примерно от 0,1 мг до 1000 мг, предпочтительно примерно от 50 до 700 мг соединения и может быть составлена в виде любой формы, подходящей для выбранного способа введения. Носители включают необходимые и инертные фармацевтические наполнители, в том числе, но не ограничиваясь этим, связующие, суспендирующие агенты, лубриканты, вкусовые агенты, подсластители, консерванты, красители и покрытия.

Композиции, подходящие для перорального введения, включают твердые формы, такие как пилюли, таблетки, таблетки в виде капсул, капсулы (каждая форма включает препараты с немедленным высвобождением, рассчитанным по времени высвобождением и длительным высвобождением), гранулы, порошки и жидкие формы, такие как растворы, сиропы, эликсиры, эмульсии и суспензии. Формы, подходящие для парентерального введения, включают стерильные растворы, эмульсии и суспензии.

Соединения по настоящему изобретению преимущественно можно вводить в виде одной дневной дозы, или общую дневную дозу можно вводить дробными дозами два, три или четыре раза в день. Кроме того, соединения по настоящему изобретению можно вводить локально в виде формы для внутриносового применения, применяя подходящие для внутриносовых препаратов наполнители, или посредством трансдермальных кожных пластырей, хорошо известных специалистам в данной области. При введении доз посредством трансдермальной системы доставки предпочтительнее, конечно, непрерывная схема дозирования, чем периодическая.

Например, для перорально вводимого препарата в виде таблетки или капсулы активный лекарственный компонент можно объединить с пероральным нетоксическим фармацевтически приемлемым инертным носителем, таким как этанол, глицерин, вода и подобные. Кроме того, если желательно или необходимо, можно также включить в смесь подходящие связующие, лубриканты, разрыхлители и окрашивающие агенты. Подходящие связующие включают, без ограничения, крахмал, желатин, природные сахара, такие как глюкоза или бета-лактоза, зерновые подсластители, природные и синтетические смолы, такие как гуммиарабик, трагакант или олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия и подобные. Разрыхлители включают, без ограничения, крахмал, метилцеллюлозу, агар, бентонит, ксантановую смолу и подобные.

Жидкие формы готовят в суспендирующих или диспергирующих агентах с подходящими вкусовыми добавками, таких как синтетические и природные смолы, например трагакант, гуммиарабик, метилцеллюлоза и подобные. Для парентерального введения желательны стерильные суспензии и растворы. Если желательно внутривенное введение, то применяют изотонические препараты, которые обычно содержат подходящие консерванты.

Соединения по данному изобретению можно вводить в виде любой из описанных выше композиций и в соответствии с режимами дозирования, принятыми в данной области, когда бы ни требовалось лечение расстройств, выражающихся в разрушительном поведении, или ΌΒΌ.

Дневную дозу продуктов можно варьировать в широком диапазоне от 0,01 до 200 мг/кг на взрослого человека в день. Для перорального введения предпочтительно готовить композиции в виде таблеток, содержащих 25,0, 50,0, 100, 150, 200, 250, 400, 500, 600, 750 и 1000 мг активного ингредиента с целью симптоматического регулирования дозы для пациента, проходящего лечение. Эффективное количество лекарственного средства обычно доставляют при уровне дозы примерно от 0,1 до 200 мг/кг массы тела в день. Предпочтителен диапазон примерно от 1,0 до 20,0 мг/кг массы тела в день, более предпочтителен диапазон примерно от 2,0 мг/кг до 15 мг/кг, более предпочтителен диапазон примерно от 4,0 до 12,0 мг/кг массы тела в день. Соединения можно вводить по схеме от 1 до 4 раз в день.

Специалист в данной области может легко определить оптимальные дозы для введения, и они варьируются в зависимости от конкретного применяемого соединения, способа введения, силы препарата и прогрессирования состояния болезни. Кроме того, дозы необходимо регулировать из-за влияния факторов, связанных с конкретным пациентом, проходящим лечение, включая возраст, вес, питание пациента и время введения.

Специалист в данной области осознает, что ίη νίνο и ίη νίίτο эксперименты с использованием подходящих известных и общепринятых клеточных и/или животных моделей предсказывают способность тестируемого соединения лечить или предупреждать данное расстройство.

Специалисту в данной области также понятно, что можно выполнять клинические исследования на людях с симптомами депрессии, в том числе исследования, проводимые на людях впервые, исследования диапазона доз и эффективности на здоровых пациентах и/или пациентах, страдающих от данного рас

- 13 015690 стройства, согласно способам, хорошо известным в клинической медицине.

Примеры

Следующие примеры приведены в помощь пониманию изобретения, не предназначены и никоим образом не должны толковаться как ограничения изобретения, изложенного в формуле изобретения, которая следует далее. Во всех приведенных ниже примерах используется одно из соединений по изобретению. Это соединение показано выше формулой 7 и обозначено ниже в примерах как соединение №7. Это соединение также обозначают на некоторых фигурах как 1и1 10234094, для данного соединения применяют другие идентификаторы: К^б 333369 и карисбамат. Структура соединение №7 показана ниже.

Пример 1. Ιη νίνο исследование на доминантных-подчиненных крысах

Эффекты соединения №7 при доминантно-подчиненной реакции, животной модели мании и депрессии (ΌΌ02313).

В этом исследовании изучают эффекты соединения №7 на доминантное или подчиненное поведение в парах крыс, конкурирующих за пищу. Показано, что антиманиакальные лекарственные средства, в том числе антиконвульсанты, снижают доминирование, и антидепрессантные лекарственные средства ослабляют подчиненность. В данной модели используется доминантное поведение как модель мании и подчиненное поведение как модель депрессии. Доминирование и подчиненность определяют при исследовании конкуренции и оценивают как относительный успех двух ограниченных в пище крыс в попытках добиться доступа к кормушке. Крыс делят на пары случайным образом и помещают в установку, позволяющую им конкурировать за вознаграждение кормом. Доминантно-подчиненные взаимоотношения развиваются в течение 2-недельного периода. Подчиненным или доминантным животным в парах, отобранных через 2 недели обучения, вводят перорально дважды в неделю (Ьл.б.) соединение №7 при дозе 3 или 30 мг/кг в течение 5 недель. Партнеру животного, принимающего лекарственное средство, дают наполнитель.

Доза 30 мг/кг соединения №7 повышает конкурентоспособность обеих крыс, доминантной и подчиненной. Однако эффект соединения №7 на подчиненных крыс более обширный и быстрее проявляется. Этот эффект является существенным у подчиненных крыс через 1 неделю обработки, тогда как для доминантных крыс он является существенным после 2 недель обработки. Соединение №7 при дозе 3 мг/кг продуцирует различные эффекты у доминантных и подчиненных крыс. Оно снижает конкурентоспособность доминантных крыс и не оказывает влияния на подчиненных крыс. Вывод исследования заключается в том, что соединение №7 может действовать как антидепрессант при более высоких дозах и при меньших дозах этот агент может демонстрировать свойства по стабилизации настроения при острой мании.

Целью данного исследования было определение, является ли соединение №7 активным в уменьшении депрессии на модели подчиненного поведения (К8ВМ) и снижении мании на модели доминантного поведения. Оценки производили при двух дозах (3 и 30 мг/кг) после перорального введения дважды в день (Ьл.б.). Эффект лекарственного средства в К8ВМ сравнивали с эффектом флуоксетина (10 мг/кг) и наполнителя (0,5% метилцеллюлозы). Эффект лекарственного средства в КОВМ сравнивали с эффектом лития (100 мг/кг) и наполнителя (0,5% метилцеллюлоза). Определенные конечные точки соответствуют развитию значительного уменьшения подчиненного или доминантного поведения и времени до его проявления.

Показано, что доминантное поведение может служить моделью мании, и подчиненное поведение моделью депрессии (Ма1а!уп§ка Е. и др. Ослабление подчиненного поведения у крыс: тест на активность антидепрессантного лекарственного средства, Рйагтасо1о§у 2002; 64: 8, и Ма1а!уп§ка Е. и др. Доминантное поведение, определяемое в исследовании конкуренции как модели мании, в: 1п1ета1юпа1 Βοϊιηνίοηΐ №иго5с1спсс 8ос1е1у Меейпд, еб. ΙΒΝδί’ηρπ. Йа1у, 2002, р 26).

Обработка подчиненного субъекта имипрамином, дезипрамином или флуоксетином в течение 3 недель значительно и зависимым от дозы образом (флуоксетин) ослабляет подчиненное поведение. Эффект уменьшается после прекращения обработки дезипрамином. Обработка подчиненных крыс транквилизатором диазепамом (смотри работу Ма1а!уп§ка Е, Со1бепЬегд В, 8йиск Ь, Надие А, 2атеск1 Р, Сгйез С, 8сЫпб1ег Ν, Кпарр Кб Ослабление подчиненного поведения у крыс: тест на активность антидепрессантного лекарственного средства, Рйагтасо1о§у 2002; 64: 8) или психостимулятором амфетамином (неопубликованное наблюдение) является неэффективной.

Сагбпег предположил, что доминантное поведение относится к мании (смотри обзор об отношении доминантно-подчиненного поведения к мании и депрессии, Сагбпег, 1982: Сагбпег К. бг., Механизмы при маниакально-депрессивном нарушении: эволюционная модель, Агсй Сеп РкусЫайу 1982; 39: 1436).

- 14 015690

Авторы показали, что лекарственные средства, обычно используемые для облегчения мании в клинике, такие как хлорид лития, вальпроат натрия, карбамазепин и клонидин, значительно снижают конкурентное поведение при введении доминантным крысам (смотри работу Ма1а!упкка Е., Карр К, Сгбек С., Доминантное поведение, определяемое в исследовании конкуренции как модели мании, в: 1п1етайопа1 Вейауюта1 Ыеиго5С1епсе 8о<ле1у МееЕпд, еб. 1ВЫ§Сарт1, На1у. 2002, р 26).

Появление данных эффектов для всех исследованных лекарственных средств аналогично в смысле появления терапевтического эффекта у пациентов. Таким образом, подчиненное поведение чувствительно к антидепрессантам и селективно ими ослабляется. Доминантное поведение чувствительно к ряду лекарственных средств, применяемых для лечения мании у людей.

Формирование доминантно-подчиненных взаимоотношений (Б8К)

В исследовании Ό8Κ, развивающихся у двух крыс, конкурирующих за пищу, используют установку, показанную на фиг. 1. Методология и оборудование описаны в нескольких публикациях (смотри работы Ма1а1упкка Е, Со1бепЬегд К, 8киск Ь, Насще А, 2ашеск1 Р, Стйек С, 8сЫпб1ет Ν, Кпарр К1, Ослабление подчиненного поведения у крыс: тест на активность антидепрессантных лекарственных средств, Рйаттасо1о§у 2002; 64: 8; Ма1а!упкка Е, Карр К, Стйек С. Доминантное поведение, определяемое в исследовании конкуренции как модели мании, в: 1п1етпайопа1 Вейауюта1 №итокс1епсе 8оае1у Меебпд, еб. 1В№Сарп, Йа1у, 2002, р 26.; Воппе! и., Моклобемид: терапевтическое применение и клинические исследования, ΟΝ8 Бгид Кеу 2003; 9: 97; Бапукх V., Р1ахшк А., Кок1о\\'кк| V., Ма1а!упкка Е., 1атЬе Т.и., Н111ипеп А.1., Атскет Т., Сравнение дезипрамина, амитриптилина, зимелдина и алапроклата на шести животных моделях, применяемых для исследования антидепрессантных лекарственных средств, Рйаттасо1 Тох1со1 1988; 62: 42; Кпарр Кб., Со1бепЬегд К., 8йиск С., Сесй А., ^а1к|п5 1., МШет С., Стйек С., Ма1а1упкка Е. Антидепрессантная активность лекарственных средств, улучшающих память, на модели ослабления подчиненного поведения, Еиг 1 Рйаттасо1 2002; 440: 27; Кок1о\\'кк| V., Ма1а!упкка Е., Р1ахшк А., БугХУ, Бапукх XV. Сравнительные исследования антидепрессантного действия алпразолама на различных животных моделях, Ро1 1. Рйаттасо1 Рйатт 1986: 38, 471; Ма1а!упкка Е., Бе Ьеоп I., А11еп Ό., Уататита Н.1., Эффекты амитриптилина на САВА-стимулированный захват ³⁶С1^- в отношении поведенческой модели депрессии, Вташ Кек Ви11. 1995; 37: 53; Ма1а!упкка Е., КокЮгокк! V. Эффект антидепрессантных лекарственных средств на доминантное поведение у крыс, конкурирующих за пищу, Ро1 1 Рйаттасо1 Рйатт 1984; 36: 531; Ма1а!упкка Е., Кок1о\\'кк| V. Десипрамин противодействует клонидининдуцированному подавлению доминирования у крыс: вероятное вовлечение амигдалоидных ядер, Ро1 1 Рйаттасо1 Рйатт 1988; 40: 357).

В экспериментах, описанных в этом сообщении, используют крыс 8ртадие-БаМеу массой от 160 до 180 г. Исследование развития Б8К между крысами в паре начинается со случайного распределения крыс по парам. Между сеансами исследования крысы из пар содержатся отдельно с другими животными в группах по четыре. На ночь животных лишают пищи при свободном доступе к воде.

Исследование включает помещение каждого члена пары в камеры исследовательской установки, расположенные напротив друг друга. Эти камеры соединены узким проходом, в середине которого находится небольшой контейнер с подслащенным молоком. В конкретный момент времени только одно животное может иметь удобный доступ к кормушке. Тест проводят один раз в день в течение 5-минутного периода и регистрируют время, проводимое каждым животным у кормушки. В конце 5-минутного периода исследования животных разделяют, возвращают в клетки их содержания и дают свободный доступ к пище (нормальному корму для небольших лабораторных животных) в течение ограниченного периода времени (1 ч). Исследование приостанавливают на выходные дни, и в течение этого времени животные имеют свободный доступ к пище.

В течение 1-й недели (5 дней) исследования животные привыкают к новому окружению. В течение этой 1-й недели (5 дней) исследования значительно меняются оценки потребления воды, и эти данные используют только для детектирования каких-либо явных перестановок внутри пар исследуемых крыс. Доминирование приписывают животному с наиболее высокой оценкой в течение второй недели исследования, если выполняются три критерия. Первый: должно быть значительное различие (двусторонний !критерий, Р<0,05) между средними дневными оценками потребления воды обоих животных. Второй: оценка для доминантного животного должна быть по меньшей мере на 40% больше, чем оценка для подчиненного животного. Третий: не должно быть перестановок в течение 2-недельного процесса наблюдения. Примерно 25% первоначальных пар животных достигают этих критериев. Только эти отобранные пары остаются в исследовании в течение следующих 3-6 недель.

В табл. 1 показано необходимое время и количество животных, требуемое для выполнения одного экспериментального блока с целью изучения одного лекарственного средства при одной дозе или одного животного штамма с получением результатов, достаточных для достоверного статистического анализа. Указанное в таблице количество животных является типичным для оценки.

- 15 015690

Таблица 1. График работ для основного экспериментального блока

Методика	Время	N животных	N выбранных животных	N пар с 0/8 отношениями
1-ая неделя (привыкание)	5 дней	32
2-ая неделя (отбор)	5 дней	32	10-14	5-7
Введение лекарства	3-6 недели	10-14		5-7

0/3=доминирование/подчинение

И=количество животных

Обработка лекарственным средством

Соединение №7 оценивают на модели депрессии с ослаблением подчиненного поведения у крыс (В8ВМ) (Ма1а1упзка, Е., Варр, В., Натга^оой, И. апй Типп1с11££, О., Ыеигоааепсе апй ВюЬейауюта1 Κονίαν. 82 (2005) 306-313; Ма1а1упзка, Е., апй Кпарр, В.1., Ыеиго8С1епсе апй ВюЬейауюта1 Веугеу. 29 (2005) 715737).

В экспериментах, описанных в данном сообщении, пять подчиненных крыс обрабатывают Ьд.й., р.о. соединением №7 при дозе 3 мг/кг и пять других подчиненных крыс обрабатывают соединением №7 при дозе 30 мг/кг в течение 5 недель. Доминантных крыс из всех этих пар обрабатывают (Ьд.й., р.о.) наполнителем (0,5% метилцеллюлозой). Данные сравнивают с результатами для предыдущей экспериментальной серии, где подчиненным крысам вводят внутрибрюшинно (1.р.) один раз в день флуоксетин (10 мг/кг) и доминантным крысам из этих пар вводят наполнитель (воду), п=6.

В отдельной серии экспериментов обрабатывают пять доминантных крыс из двух серий парных животных (Ьд.й., р.о.) соединением №7 при дозе 3 или 30 мг/кг в течение 5 недель. Подчиненных крыс из этих пар обрабатывают (Ьд.й., р.о.) наполнителем (0,5% метилцеллюлозой). Данные сравнивают с результатами из предыдущей экспериментальной серии, где доминантным крысам вводят 1.р. хлорид лития (100 мг/кг) и подчиненным крысам из этих пар вводят наполнитель (воду), п=4.

Для обеих серий экспериментов с соединением №7 имеется контрольная группа, чтобы показать стабильность И8В, где обеим крысам из пары, доминантной и подчиненной, вводят 0,5% метилцеллюлозу, п=8.

Обработка данных и статистический анализ

Конечная точка, определяемая в этих экспериментах, соответствует времени, проводимому у кормушки индивидуальными крысами из пары в течение 5-минутного ежедневного сеанса. Затем рассчитывают среднее значение из данных, полученных за неделю (фиг. 2 и 4). Эффект обработки зачастую лучше фиксировать как степень доминирования пары, так как действия парной крысы, обрабатываемой наполнителем, в некоторой степени зависят от действий крысы, обработанной лекарственным средством. Степень доминирования определяется как разница средних дневных оценок потребления воды для 5дневной недели и отражает поведение обоих животных в паре. Интенсивность деятельности для различных пар доминантных и подчиненных крыс может варьироваться на второй неделе исследования, таким образом, данные для всех крыс нормируют к этому уровню начальной недели (фиг. 3 и 5). Таким образом, степень доминирования в % рассчитывают по формуле %ОБ = (Т_с-Т₈) неделя п х100/ (Т_с-Т₈) неделя 2, где ИЬ = степень доминирования, Т_с = время (у кормушки) доминантной крысы, Т₈ = время для подчиненной крысы, неделя п= неделя исследования п, неделя 2 (фиг. 2 и 4) или 0 (фиг. 3 и 5) = начальная неделя (отбор).

Значимое различие времени, проводимого у кормушки парными крысами, рассчитывают, используя двусторонний ΐ-критерий (Мютозой Ехсе1). Значимые различия между временем, проводимым у кормушки крысами, обрабатываемыми разными лекарственными средствами, определяют посредством вариационного анализа (ΑΝΟνΑ) с последующим тестом множественных сравнений по Бонферрони, используя программное обеспечение ОтарйРай Рпзт (ОтарйРай Рпзт 8ойгате, 1пс., 8ап И1едо, СА).

На фиг. 2 и 4 показаны данные, представляющие действия парных крыс, доминантных и подчиненных, в тесте с конкуренцией за пищу. В эксперименте, представленном на фиг. 2Α и 2В, подчиненным крысам (и на фиг. 4А и 4В доминантным крысам) вводят 3 или 30 мг/кг соединение №7. Соответствующим крысам-партнерам всегда вводят наполнитель. Данные позитивного и негативного контроля показаны на графиках С и И фиг. 2 и 4. Позитивный контроль для обработки подчиненных крыс обеспечивается посредством использования ингибитора обратного захвата серотонина флуоксетина (10 мг/кг, фиг. 2С) и для обработки доминантных крыс посредством использования антиманиакального лекарственного средства лития (100 мг/кг, фиг. 4С). Доминантные и подчиненные крысы в паре при одновременной обработке наполнителем обеспечивают негативные контроли для обеих экспериментальных серий (фиг. 2Ό и 4Ό).

- 16 015690

Зависимой переменной в этих экспериментах является время, проводимое у кормушки, в секундах (ось у), и независимой переменной является продолжительность экспериментов в неделях (ось х). Данные, полученные в течение недели привыкания, опускают. Данные начинают наносить на график на второй неделе, обозначенной как начальная неделя или неделя отбора. На этой неделе действия всех доминантных и подчиненных крыс значительно различаются. Эта значимость теряется, если обработка дает эффект, или остается стабильной, если обработка не дает эффекта.

Следует отметить из фиг. 2 и 4, что лекарство, главным образом, оказывает влияние на обрабатываемое животное, что наблюдается как повышенная конкурентоспособность подчиненной крысы, обработанной антидепрессантом, или пониженная конкурентоспособность доминантной крысы, обработанной антиманиакальным лекарственным средством. На фиг. 3 и 5 представлены трансформированные данные, которые описаны в разделе методов (3.3). Степень доминирования для начальной недели помечают как 100% для недели 0, до недели обработки. Значения степени доминирования в течение следующих после обработки недель, 1-5 (ось х), представлены как данные, трансформированные в соответствии с обсуждаемой выше формулой (раздел методов 3.3). Данные представлены на фиг. 3 для обработки подчиненной крысы из пары и на фиг. 5 для обработки доминантной крысы из пары. Это сравнение подтверждает эффекты, наблюдаемые на необработанных данных, и облегчает сравнение эффектов обработки.

Эффекты соединения №7 на подчиненных крыс

Соединение №7 при 3 мг/кг не оказывает никакого влияния на поведение подчиненных крыс, аналогично подчиненным крысам, обработанным наполнителем (фиг. 2А и 2Ό). Однако при более высокой дозе (30 мг/кг) соединение №7 значительно повышает конкурентоспособность подчиненных крыс (фиг. 2В и 3) по сравнению с подчиненными крысами, обработанными наполнителем на уровне соответствующей недели (фиг. 2Ό и 3). Это аналогично случаю с флуоксетин-обработанными подчиненными крысами.

Соединение №7 (фиг. 2С и 3).

Таким образом, соединение №7 обладает такой же эффективностью, как флуоксетин, но данный эффект проявляется быстрее. Соединение №7 (30 мг/кг) повышает конкурентоспособность подчиненных крыс через 1 неделю обработки, тогда как эффект флуоксетина является существенным только через 3 недели обработки.

Эффекты соединения №7 на доминантных крыс

Соединение №7 при 3 мг/кг снижает деятельность доминантных крыс (фиг. 4А и 5). Этот эффект является существенным через 3 недели обработки. Степень и скорость проявления эффекта незначительно отличаются от эффекта лития (фиг. 4С и 5). При более высокой дозе (30 мг/кг) соединение №7 существенно повышает конкурентоспособность доминантных крыс (фиг. 4В) по сравнению с доминантными крысами, обработанными водой (фиг. 4Ό и 5). Этот эффект противоположен эффекту лития и соединения №7 при дозе 3 мг/кг. Проявление данного эффекта происходит через 2 недели обработки.

Основным обнаружением данного исследования является то, что соединение №7 влияет на конкурентное поведение обеих крыс, доминантной и подчиненной. Эффекты соединение №7 по ослаблению доминантного поведения и повышению конкурентоспособности подчиненных крыс происходят при разных дозах. Тогда как доминантное поведение снижается при дозе 3 мг/кг, ослабление подчиненного поведения наиболее резко выражено при 30 мг/кг. Доза 30 мг/кг повышает конкурентоспособность обеих крыс, доминантной и подчиненной. Однако эффект соединение №7 на подчиненных крыс является более обширным и быстрее проявляется. Данный эффект является существенным у подчиненных крыс после 1-й недели обработки, тогда как для доминантных крыс он является существенным только после 4-й недели обработки. Так как доминантное поведение конкурирующих крыс демонстрируют на модели мании и подчиненное поведение демонстрируют на модели депрессии (см. работы Ма1а1упзка Е., СоИепЬетд В., 31шек Ь., Насще А., 2атеск1 Р., Стйе8 С., 8сЫпб1ет Ν., Кпарр В.1. Ослабление подчиненного поведения у крыс: тест на активность антидепрессантных лекарственных средств, Рйаттасо1о§у 2002; 64: 8; Ма1а1уп5ка Е, Варр В, Сп1е5 С. Доминантное поведение, определяемое в исследовании конкуренции, как модель мании, в: 1п1етпайопа1 Вейауюта1 №иго8с1епсе 8ос1е1у МееПпд, еб. 1В№С’арп. Иа1у, 2002, р 26), возможно, что соединение №7 может обладать активностью по стабилизации настроения при обеих фазах биполярных расстройств, депрессии и мании.

Доминантно-подчиненное поведение между животными может моделировать расстройства настроения человека. Подчиненное поведение имеет характерные признаки депрессии человека, которые можно моделировать, используя крыс или мышей в поведенческой схеме, обозначенной В8ВМ, в которой подчиненное поведение ослабляется антидепрессантными лекарственными средствами. Аналогичный подход, обозначенный ВЭВМ, чувствителен к лекарственным средствам, применяемым для лечения мании. Ни одна из моделей ВЭВМ или В8ВМ не является полной моделью биполярного расстройства, но их можно применять вместе для моделирования индивидуальных полюсов биполярных симптомов. В настоящее время В8ВМ более широко известна, чем ВЭВМ. Исследования, подтверждающие обоснованность модели ВЭВМ, следует расширять. Данное исследование ясно показывает, что крысы с различными поведенческими особенностями по-разному реагируют на один и тот же антиконвульсант. Это яв

- 17 015690 ляется важным обнаружением, так как в клинике также случаются разнообразные реакции на лечение. Только примерно от 40 до 70% маниакальных или депрессивных пациентов реагируют на данное антиманиакальное или антидепрессантное лекарственное средство, и причина такого ограничения неизвестна. Дальнейшая работа с этой моделью может пролить свет на механизмы резистентности к лечению.

Авторы делают вывод, что соединение №7 зависимым от дозы образом повышает конкурентоспособность подчиненных крыс, следовательно, может действовать как антидепрессант.

Соединение №7 при меньшей дозе снижает доминантное поведение крыс. Таким образом, данный агент при меньшей дозе может демонстрировать свойства стабилизации настроения в случае острой мании.

Ссылки

1. Ма1а!упзка Е., Со1бепЬегд Я., 8киск Ь., Нацие А., 2ашеск1 Р., Сгкез С., 8ск1пб1ег Ν., Кпарр ЯЛ. Яебисбоп о£ зиЬткз1уе Ьекауюг ίη гак: а !ез! Гог апббергеззап! бгид асбуку. Ркагтасо1оду 2002, 64: 8.

2. Ма1а!упзка Е., Яарр Я., Сгкез С. Иоттап! Ьекауюг теазигеб ίπ а сотреШюп 1ек( аз а тобе1 о£ таша. 1п: 1п1ета1юпа1 Векауюга1 №игозс1епсе 8ос1е1у Меебпд, еб. 1ВЖСарп. 1!а1у, 2002, р 26.

3. Сагбпег Я. 1т. Мескапктз ш ташс-бергеззА'е бкогбег: ап еуо1и!юпагу тобе1. Агск Сеп РзусЫаку 1982; 39:1436.

4. Егпз! СЬ, Со1бЬегд 1Е. Апббергеззап! ргорегбез о£ апксопуикап! бгидз Гог Ыро1аг бкогбег. 1 С1ш Рзускоркагтасо1 2003; 23: 182.

5. Сагрекег ЬЪ., Ьеоп Ζ., Уаз1кп 8., Рпсе Ь.Н. Эо оЬезе бергеззеб рабепк гезропб !о 1орпата1е? А ге1гозрес11уе скат! ге\зе\у. 1 АГГес! Икогб 2002; 69: 251.

6. МсЕ1гоу 8.Ь, Ζа^аΐе С.А., Соокзоп 1., 8иррез Т., НиГГтап Я.Е., Сгеепе Р., Азскег 1. А 52-уеек, ореп1аЬе1 сопбпиабоп з!ибу оГ 1ато1пдте т !ке 1геа1теп1 оГ Ыро1аг бертеззюп. 1 Скп Рзускаку 2004; 65: 204.

7. Воппе! и. Мос1оЬет1бе: кетареикс изе апб скшса1 з!иб1ез. ΟΝ8 Итид Яеу 2003; 9: 97.

8. Эапузх V., Р1ахшк А., Коз!оузк1 V., Ма1а!упзка Е., 1атЬе Т.и., Н111ипеп АЛ., Агскег Т. Сошраткоп оГ без1ртат1пе, атйпр!у1ше, хппе1бте апб а1аргос1а!е ш з1х ашта1 тобе1з изеб !о 1пуезбда1е апббергеззап! бгидз. Ркагтасо1 Тохюо1 1988; 62: 42.

9. Кпарр ЯЛ., Со1бепЬегд Я., 8киск С., Сесб А., ^а!ктз 1., М111ег С., Стйез С., Ма1а!упзка Е.. Апкбергеззап! асбуйу оГ тетоту-епкапстд бгидз ш !ке тебисйоп оГ зиЬткз1уе Ьекауюг тобе1. Еиг 1 Ркагтасо1 2002; 440: 27.

10. Коз!оузк1 V., Ма1а!упзка Е., Р1ахшк А., Эуг V., Эапузх XV. СотратаНуе з!иб1ез оп апкбертеззап! асйоп оГ а1рга/о1ат т бШегеп! ашта1 тобе1з. Ро1 1 Ркагтасо1 Ркагт 1986; 38, 471.

11. Ма1а!упзка Е., Эе Ьеоп I., А11еп И., Уататита Н.1. Ейеск оГ апкпрМке оп САВА-зкпи1а1еб ³⁶С1^- ир!аке ш те1а!юп !о а Ьекауюта1 тобе1 оГ бертеззюп. Вташ Яез Ви11 1995; 37: 53.

12. Ма1а!упзка Е., Коз!оузк1 V. Тке еГГес! оГ апкбертеззап! бгидз оп ботшапсе Ьекауюг ш гак сотрекпд Гот Гооб. Ро1 1 Ркагтасо1 Ркагт 1984; 36: 531.

13. Ма1а!упзка Е., Коз!оузк1 V. Иез1ртат1пе агИадошхез с1ошбте-тбисеб зирргеззюп о£ ботшапсе ш так: розз1Ь1е шуокетегИ о£ атудба1о1б пис1ег Ро1 1 Ркагтасо1 Ркагт 1988; 40: 357.

Пример 2. Эффекты соединения №7 на модели агрессии, индуцированной изоляцией

Используемое в данном сообщении тестируемое соединение является тем же самым соединением, которое используется в примере 1, и обозначается как соединение №7, показанное формулой №7 в спецификации данной патентной заявки. Как подробно обсуждается ниже, данные из эксперимента показывают, что тестируемое соединение, вводимое при дозах 40 мг/кг р.о., ингибирует индуцированное изоляцией агрессивное поведение в парах мышей, исследуемых через час после введения. Этот антиагрессивный эффект тестируемого соединения не относится к седации.

Фармакологический эффект, демонстрируемый тестируемым соединением на этой животной модели при ингибировании агрессии, индуцированной изоляцией, предполагает, что данное соединение будет оказывать полезное действие на агрессивность у людей и может улучшать импульсный контроль и поэтому, вероятно, полезно для лечения расстройств, выражающихся в разрушительном поведении (ИВИ), у людей.

Эффекты тестируемого соединения на агрессивное поведение мышей-альбиносов Сг1:СИ-1(1СЯ)ВЯ оценивают, применяя модель агрессии, индуцированной изоляцией.

Тестируемое соединение при 40 мг/кг р.о. статистически значимо ингибирует индуцированное изоляцией агрессивное поведение в парах мышей, исследуемых через 1 ч после введения (р<0,05). Тестируемое соединение при 20 мг/кг р.о. также значительно сокращает период инициации борьбы в обработанной группе по сравнению с соответствующей группой, обработанной наполнителем, через 4 ч после введения. Эффекты тестируемого соединения на общее поведение оценивают посредством визуального наблюдения, используя таблицу контроля поведения. У мышей, принимающих тестируемое соединение при дозах до 100 мг/кг р.о., не наблюдается поведенческих или физических признаков, при введении 300 мг/кг р.о. происходит седация. Результаты предполагают, что антиагрессивная активность тестируемого соединения при 40 мг/кг р.о. не имеет отношения к седации.

Самцов мышей-альбиносов Сг1:СИ-1(1СЯ)ВЯ, ограниченных в пище в течение ночи, размещают индивидуально в пластиковых клетках с подстилкой из опилок на 5 недель. В дальнейшем их содержат

- 18 015690 парами, 1 мин ежедневно в течение нескольких дней, помещая одну индивидуально содержащуюся мышь (внедряемую) в клетку постоянного проживания другой индивидуально содержащейся мыши (резидента). 1-минутное содержание парами внедряемой и резидентной мышей вызывает агрессивное поведение. Пары мышей, демонстрирующие стойкое агрессивное поведение при содержании парами в течение 1 мин в течение нескольких дней, отбирают в качестве субъектов для исследования лекарственного средства.

Тестируемое соединение (от 10 до 40 мг/кг р.о.) или наполнитель (метоцел; водный 0,5% мас./об. раствор гидроксипропилметилцеллюлозы) вводят (10 мл/кг) резидентной и внедряемой мышам. Через 1 и 4 ч после введения дозы мышей соединяют в пару и регистрируют начало борьбы. Пары мышей, которые не начинают борьбы в течение 1 мин, разделяют. Регистрируют продолжительность борьбы в течение 1-минутного периода исследования. Мышей повторно используют в данной процедуре через интервал от нескольких дней до недели, предоставляя возможность метаболизма и выведения тестируемых соединений. Во время исследования мыши весят от 32 до 49 г, и их ограничивают в пище в течение ночи перед введением дозы. Мышей подвергают эвтаназии, применяя СО₂, если они больны или травмированы.

Результаты выражают как среднее время до начала борьбы и средняя продолжительность борьбы в группах, обработанных наполнителем и лекарственным средством. Статистическую значимость увеличения среднего времени до начала борьбы или уменьшения средней продолжительности борьбы в парах мышей, принимающих тестируемое соединение или наполнитель, определяют через 1 и 4 ч после введения, применяя непараметрический критерий Уилкоксона (р<0,05, односторонний).

Тестируемое соединение при 40 мг/кг р.о. ингибирует индуцированное изоляцией агрессивное поведение в парах мышей, исследуемых через 1 ч после введения, как показано посредством статистически значимого уменьшения (р<0,05; критерий суммы рангов Уилкоксона, односторонний) средней продолжительности борьбы по сравнению со значением в соответствующей группе, обработанной наполнителем (см. табл. 1А). Если тестирование повторяют через 4 ч после введения, начало инициации борьбы в группе, которой вводят тестируемое соединение при 20 мг/кг р.о., происходит статистически значительно быстрее, чем в соответствующей группе, обработанной наполнителем (см. табл. 1В).

Биологическая важность этого уменьшения времени до начала борьбы неясна, так как средняя продолжительность борьбы не испытывает влияния ни в одной группе, где вводят тестируемое соединение и проводят исследование через 4 ч после введения, по сравнению с соответствующими группами, обработанными наполнителем (см. ниже, табл. 1А и 1В).

В заключение, антиагрессивная активность тестируемого соединения при 40 мг/кг р.о. не имеет отношения к седации, так как не наблюдается ЦНС-связанных эффектов у других мышей до момента 4 ч после введения тестируемого соединения при дозе 40 или 100 мг/кг р.о., хотя тестируемое соединение при 300 мг/кг р.о. вызывает ЦНС-связанные эффекты у мышей в применяемых условиях исследования (см. табл. 2).

Таблица 1А. Эффект тестируемого соединения на среднее время до начала и продолжительность индуцированной изоляции боьбы в парах мышей

1 ЧАС ПОСЛЕ ВВЕДЕНИЯ
Обработка	мг/кг р.о.	и³	Среднее время начала	Р	Средняя I продолжит (сек)	Р
Наполнитель	0	11	13	—	19	—
Тестируемое соединение	10	12	5	0,174	28	0,289
Наполнитель	0	10	8	—	14	—
Тестируемое соединение	20	10	11	0,259	20	0,325
Наполнитель	0	18	13	—	19	—
Тестируемое соединение	30	17	14	0,375	18	0,5
Наполнитель	0	10	8	—	14	—
Тестируемое соединение	40	10	40	0,071	0,5^ь	0, 035

⁸ Количество пар мышей.

^ь По сравнению с обработкой наполнителем, определяемое в тот же день, вызываемое экспериментальным соединением

- 19 015690

Таблица 1Β. Эффект тестируемого соединения на среднее время до начала и продолжительность индуцированной изоляцией борьбы в парах мышей

4 ЧАС. ПОСЛЕ ВВЕДЕНИЯ
Обработка	мг/кг р.о.	№	Среднее время начала (сек)	Р	Средняя продолжит (сек)	Р
Наполнитель	0	11	34	—	2	—
Тестируемое соединение	10	12	4	0,092	6	0,366
Наполнитель	0	10	50	—	12
Тестируемое соединение	20	10	4^Ь	0,036	26	0,078
Наполнитель	0	18	34	—	2
Тестируемое соединение	30	17	4	0,32	9,5	0,215
Наполнитель	0	10	50	—	12
Тестируемое соединение	40	10	17	0,255	20	0,281

^а Количество лар мышей.

^ь По сравнению с обработкой наполнителем, проводимое в тот же день, вызываемое экспериментальным соединением

- 20 015690

Таблица 2. Эффекты перорального введения тестируемого соединения на общее поведение самцов мышей

Количество мышей, подвергаемых обработке(И=3/на группу), мг /кг р.о.^а
	40	100	400
Физические и поведенческие признаки	1 час	4 час	1 час	4 час	1 час	4 час
Пониженная активность в условиях «открытого поля»	0	0	0	0	3	2
Ухудшение при исследовании с горизонтальным экраном	0	0	0	0	3	2
Деятельность
Локомоторная атаксия	0	0	0	0	0	2
Низкий тонус тела	0	0	0	0	3	2
Утрата установочного рефлекса	0	0	0	0	3	0
Утрата корнеального рефлекса	0	0	0	0	3	0
Утрата рефлекса нажатия на рычаг	0	0	0	0	3	0
Разгибательный тонус конечности (задняя конечность)	0	0	0	0	3	2
Ослабленный зрительный	0	0	0	0	3	0

установочный	рефлекс
Пониженный испуга	рефлекс	0	0	0	0	3	0
Уменьшенная эластичность	КОЖИ		0	0	0	0	3	0
Отсутствие сдавливание	реакции хвоста	на	0	0	0	0	3	0
Пассивная реакция манипулирование	на	0	0	0	0	3	0

^а Тестируемое соединение суспендируют в наполнителе, который состоит из 0,5% масс,/об. водной гидроксипропилметилцеллюлозы; примерно 4000 об./сек.; 10

6ΓΙ-90000-000-Ε-004Χ, Σόι 9428Ν.

Притом что в предшествующем описании объясняются принципы настоящего изобретения с примерами, приведенными для цели иллюстрации, понятно, что практика изобретения включает все обычные варианты, адаптации и/или модификации, которые входят в область следующей далее формулы изобретения и ее эквивалентов.

Claims

1. Способ лечения расстройств, выражающихся в разрушительном поведении, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы 1 или формулы 2

- 21 015690 или его фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира, в которых

Κι, Κ₂, Κ₃ и Κ₄ независимо обозначают атом водорода или С1-С₄алкил, где С1-С₄алкил замещен или не замещен фенилом, и где фенил является замещенным или незамещенным заместителями, числом до пяти, независимо выбранными из атома галогена, С1-С₄алкила, С1-С₄алкокси, нитро, циано и амино, где амино необязательно моно- или дизамещен С1-С₄алкилом, и Х_ь Х₂, Х₃, Х₄ и Х₅ независимо обозначают атом водорода, фтора, хлора, брома или йода.

2. Способ по п.1, где Х обозначает хлор в орто-положении фенильного кольца и Κι, Κ₂, Κ₃, Κ₄, Κ₅ и Κ₆ являются атомами водорода.

3. Способ лечения расстройств, выражающихся в разрушительном поведении, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества энантиомера соединения формулы (I) или формулы (II), или его фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира, или их энантиомерной смеси, в которой преобладает один энантиомер соединения формулы (I) или формулы (II)

Формула (I) Формула (II) где фенил является замещенным в положении Х одним-пятью атомами галогена, выбранными из группы, включающей атомы фтора, хлора, брома и йода; и

Κι, Κ₂, Κ₃, Κ₄, Κ₅ и Κ₆ независимо выбраны из группы, включающей атом водорода, С)-С₄алкил; где С₁-С₄алкил необязательно замещен фенилом, причем фенил является необязательно замещенным заместителями, независимо выбранными из группы, включающей атомы галогенов, С1-С₄алкил, С(-С₄алкокси, амино, нитро и циано.

4. Способ по п.3, в котором Х обозначает атом хлора в орто-положении фенильного кольца и Κι, Κ₂, Κ3, Κ4, Κ5 и Κ6 являются атомами водорода.

5. Способ по п.3, в котором один энантиомер соединения формулы (I) или формулы (II) находится в смеси в количестве до 90% или более.

6. Способ по п.3, в котором один энантиомер соединения формулы (I) или формулы (II) находится в смеси в количестве до 98% или более.

7. Способ по п.3, в котором энантиомер представляет собой энантиомер соединения формулы Да) или формулы (Па)

- 22 015690

Формула (1а)

Формула (На) где фенил является замещенным в положении X одним-пятью атомами галогена, выбранными из группы, включающей атомы фтора, хлора, брома и йода; и

К₁, Κ₂, Κ₃, Κ·|. К₅ и К₆ независимо выбраны из группы, включающей атом водорода и С1-С₄алкил; где С1-С₄алкил необязательно замещен фенилом, причем фенил является необязательно замещенным заместителями, независимо выбранными из группы, включающей атомы галогенов, С1-С₄алкил, С₁-С₄алкокси, амино, нитро и циано.

8. Способ по п.7, в котором X обозначает атом хлора в орто-положении фенильного кольца и Κι, К₂, К₃, Κ₄, Κ₅ и Κ₆ являются атомами водорода.

9. Способ по п.7, в котором один энантиомер соединения формулы (1а) или формулы (11а) находится в смеси в количестве до 90% или более.

10. Способ по п.7, в котором один энантиомер соединения формулы (1а) или формулы (11а) находится в смеси в количестве до 98% или более.

11. Способ по п.3, в котором энантиомер представляет собой энантиомер соединения формулы (1Ь) или формулы (11Ь), или его фармацевтически приемлемую соль, или сложный эфир

С1 он

С1 о νη₂

Формула (1Ь)

Формула (ПЬ)

12. Способ по п.11, в котором один энантиомер соединения формулы (1Ь) или формулы (11Ь) находится в смеси в количестве до 90% или более.

13. Способ по п.11, в котором один энантиомер соединения формулы (1Ь) или формулы (11Ь) находится в смеси в количестве до 98% или более.

14. Способ по п.11, в котором энантиомер представляет собой соединение формулы (1Ь) и находится в смеси в количестве до 98% или более.

15. Способ по п.11, в котором энантиомер представляет собой соединение формулы (11Ь) и находится в смеси в количестве до 98% или более.

16. Способ по п.1, где расстройство, выражающееся в разрушительном поведении, представляет собой кондуктивное расстройство.

17. Способ по п.1, где расстройство, выражающееся в разрушительном поведении, представляет собой вызывающее оппозиционное расстройство.

18. Способ по п.1, где расстройство, выражающееся в разрушительном поведении, представляет собой расстройство, выражающееся в разрушительном поведении и не определяемое по-другому .

19. Способ лечения расстройств, выражающихся в разрушительном поведении, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества энантиомера формулы (1Ь), который находится в энантиомерной смеси в количестве до 98% или более.

С1

ОН

Формула (1Ь)

20. Способ по п.19, в котором расстройство, выражающееся в разрушительном поведении, представляет собой кондуктивное расстройство.

21. Способ по п.19, в котором расстройство, выражающееся в разрушительном поведении, представляет собой вызывающее оппозиционное расстройство.

22. Способ лечения расстройств, выражающихся в разрушительном поведении, включающий введение нуждающемуся в комбинационной терапии субъекту терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного дополнительного психотропного лекарственного средства и энантиомера соединения формулы (1Ь) или формулы (11Ь), или его фармацевтически приемлемой соли, или сложного эфира:

- 23 015690

23. Способ по п.22, в котором энантиомер представляет собой энантиомер формулы (1Ь), который находится в энантиомерной смеси в количестве до 98% или более.

С1 ОН

Формула (1Ь)

24. Способ по п.22, в котором дополнительное психотропное лекарственное средство выбрано из группы, включающей стимуляторы, такие как метилфенидат, амфетамин и модафинил, основные транквилизаторы, такие как молиндон, галоперидол и хлорпромазин, второстепенные транквилизаторы, такие как бензодиазепины, антидепрессанты, такие как трициклические соединения, такие как имипрамин, амитриптилин, дезипрамин, нортриптилин, доксепин, протриптилин, тримипрамин, кломипрамин, амоксапин; тетрациклические соединения, такие как мапротилин; нециклические соединения, такие как номифензин; триазолопиридины, такие как тразодон; ингибиторы обратного захвата серотонина, такие как флуоксетин, сертралин, пароксетин, циталопрам, флувоксамин; антагонисты серотониновых рецепторов, такие как нефазодон; комбинированные ингибиторы обратного захвата серотонина-норадреналина, такие как венлафаксин, милнаципран; норадренергические и специфические серотонергические агенты, такие как миртазапин; ингибиторы обратного захвата норадреналина, такие как ребоксетин; нетипичные антидепрессанты, такие как бупропион; природные продукты, такие как кава-кава, зверобой; пищевые добавки, такие как 8-аденозилметионин, ингибиторы моноаминоксидазы, такие как фенелзин, транилципромин, моклобемид.

25. Способ по п.22, в котором дополнительное психотропное лекарственное средство выбрано из группы, включающей метилфенидат, амфетамин и модафинил, молиндон, галоперидол и хлорпромазин, флуоксетин, сертралин, пароксетин, циталопрам, флувоксамин, нефазодон, венлафаксин, милнаципран, миртазапин, бупропион.