CZ20032300A3 - Léčivo pro prevenci nebo léčbu bipolárních chorob - Google Patents
Léčivo pro prevenci nebo léčbu bipolárních chorob Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20032300A3 CZ20032300A3 CZ20032300A CZ20032300A CZ20032300A3 CZ 20032300 A3 CZ20032300 A3 CZ 20032300A3 CZ 20032300 A CZ20032300 A CZ 20032300A CZ 20032300 A CZ20032300 A CZ 20032300A CZ 20032300 A3 CZ20032300 A3 CZ 20032300A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- phenyl
- group
- alkyl
- enantiomer
- Prior art date
Links
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 title claims abstract description 45
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 25
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 11
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title claims description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 43
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 30
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 17
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 17
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims abstract description 9
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 9
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 9
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 8
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims abstract 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 24
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 claims description 22
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 10
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 7
- -1 carbamate compound Chemical class 0.000 claims description 6
- 208000028683 bipolar I disease Diseases 0.000 claims description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 206010021030 Hypomania Diseases 0.000 claims description 4
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 4
- 230000001351 cycling effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 4
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 claims description 4
- 208000026725 cyclothymic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000025307 bipolar depression Diseases 0.000 claims description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 32
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 3
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 14
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 8
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 4
- 230000037007 arousal Effects 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 230000001535 kindling effect Effects 0.000 description 4
- 239000004050 mood stabilizer Substances 0.000 description 4
- 229940127237 mood stabilizer Drugs 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000000979 retarding effect Effects 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 2
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 2
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 2
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 230000001505 hypomanic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000001242 postsynaptic effect Effects 0.000 description 2
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 2
- AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M sodium valproate Chemical compound [Na+].CCCC(C([O-])=O)CCC AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 229940102566 valproate Drugs 0.000 description 2
- PWMWNFMRSKOCEY-UHFFFAOYSA-N 1-Phenyl-1,2-ethanediol Chemical class OCC(O)C1=CC=CC=C1 PWMWNFMRSKOCEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000060 Abdominal distension Diseases 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010018671 Grandiosity Diseases 0.000 description 1
- 206010021118 Hypotonia Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 206010027940 Mood altered Diseases 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 206010028347 Muscle twitching Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 125000001743 benzylic group Chemical group 0.000 description 1
- 208000022257 bipolar II disease Diseases 0.000 description 1
- 208000024330 bloating Diseases 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000012054 flavored emulsion Substances 0.000 description 1
- 235000020375 flavoured syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000008394 flocculating agent Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N hydrazine group Chemical group NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000000185 intracerebroventricular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 1
- 239000012035 limiting reagent Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 230000007510 mood change Effects 0.000 description 1
- 230000009945 mood elevation Effects 0.000 description 1
- 230000036640 muscle relaxation Effects 0.000 description 1
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004090 neuroprotective agent Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/325—Carbamic acids; Thiocarbamic acids; Anhydrides or salts thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/27—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbamic or thiocarbamic acids, meprobamate, carbachol, neostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se týká použiti určitých karbamátových sloučenin pro výrobu léčiva pro prevenci nebo léčbu bipolárních chorob. Přesněji je předkládaný vynález zaměřen na použití dále definovaných monokarbamátových nebo dikarbamátových sloučenin halogenovaného 2-fenyl-l,2-ethandiolu pro výrobu takových léčiv.
Dosavadní stav techniky
Bipolární choroba je progresivní psychiatrická choroba (F. Goodwin a K. R. Jamison, Manic-Depressive Illness, Oxford University Press, New York, 1990). Bipolární choroba je charakterizována opakujícími se projevy změny nálady. Tyto projevy mohou vykazovat symptomy, jako je mánie, hypománie (méně vážná forma mánie), deprese nebo kombinace mánie a deprese (Bipolar Disorder, Cognos Study # 53, Decision Resources, březen 2000). Bipolární choroba typu I se vyznačuje maničtějšími nebo smíšenými symptomy nálady, zatímco bipolární choroba typu II se liší primárními depresivními projevy, ale také spontánními hypomanickými projevy (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4. vydání, American Psychiatrie Association, Washington DC, 1994; Bipolar Disorder, Cognos Study #53, Decision Resources, březen 2000; Akiskal H. S., Bourgeois M. L., Angst J., Post R., Moller H., Hirschfeld R., Re-evaluating the prevalence of and diagnostic composition within the broad clinical spectrum of bipolar
Cý fWl·disorders, J. Affect. Disord., 2000, 59 (Suppl 1), S5-S30). Akutní mánie je spojena se zvýšenou nebo podrážděnou náladou a alespoň třemi až čtyřmi klasickými znaky a symptomy mánie (například abnormálně zvýšenou nebo podrážděnou náladou, grandiózností nebo nafoukaností, sníženým spánkem, rychlým sledem myšlenek, těkavostí) (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4. vydání, American Psychiatrie
Association, Washington DC, 1994). Hypománie je spojena s periodou mírného zvýšení nálady, pronikavým positivním myšlením a zvýšenou úrovní energie a aktivity, ale bez zhoršení spojeným s maniakálními projevy (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4. vydání, American Psychiatrie Association, Washington DC, 1994). Rychlá cyklizace je definována jako změna deprese a mánie/vzrušení (Akiskal H. S., Bourgeois M. L., Angst J., Post R., Moller H., Hirschfeld R., Re-evaluating the prevalence of and diagnostic composition within the broad clinical spectrum of bipolar disorders, J. Affect. Disord., 2000, 59 (Suppl 1), S5-S30). Cyklothymická choroba je zmírněná bipolární choroba charakterizovaná častými krátkými cykly subsyndromální deprese a hypomanických projevů. (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4. vydání, American Psychiatrie Association, Washington DC, 1994) .
Předpokládá se, že recidiva bipolární choroby je způsobena elektrofyziologickými/neurofyziologickými podněty (F. Goodwin a K. R. Jamison, Manic-Depresive Illness, Oxford University Press, New York, str. 405-407, 1990; Ghaemi S. N., Boiman E.
E., Goodwin F. K., Kindling and second messengers: an approach to the neurobiology of recurrence in bipolar disorder, Biol. Psychiatry, 1999, 45(2), 137-44; Stolí A. L., Severus W. E., Mood stabilizers: shared mechanisms of action at postsynaptic signal-transduction and kindling processes, Harv. Rev. Psychiatry, 1996, 4(2), 77-89; Golberg J. F., Harrow M., ·· ····
Kindling in bipolar disorders: a longitudinal follow-up study, Biol. Psychiatry, 1994, 1; 35(1), 70-2).
K léčbě bipolární choroby se používají stabilizátory nálady (Sadock B. J., Sadock B. A., Post RM. Treatment of bipolar disorders, Comprehensive Textbook of Psychiatry, 2000, díl 1, 1385-1430). Zavedené stabilizátory nálady vykazují účinky proti podnětům (Stolí A. L., Severus W. E., Mood stabilizers: shared mechanisms of action at postsynaptic signal-transduction and kindling processes, Harv. Rev. Psychiatry, 1996, 4(2), 77-89). Antikonvulziva a antiepileptika, která vykazují účinky pr.oti podnětům jsou důležitá alternativa a přídavná léčiva k léčbě bipolárních chorob (Post R. M., Denicoff K. D., Frye M. A., Dunn R. T., Leverich G. S., Osuch E., Speer A., A history of the use of anticonvulsants as mood stabilizers in the last two decades of the 20th century, Neuropsychobiology, 1998, 38(3), 152-66; Janowsky D. S., New Treatments of Bipolar Disorder, Curr. Psychiatry Rep., 1999, 1(2), 111-113) včetně rychlé cyklizace bipolární choroby (Shelton M. D., Calabrese J. R., Current Concepts in Rapid Cycling Bipolar Disorder, Curr. Psychiatry Rep., 2000, 2(4), 310-315) a při léčbě a prevenci akutní mánie (Lennkh C., Simhandl C., Current aspects of valproate in bipolar disorder, Int. Clin. Psychopharmacol., 2000, 15(1), 111; Tohen M., Grundy S., Management of acute mania, J. Clin. Psychiatry, 1999, 60 (Suppl 5) 31-4; Muller-Oerlinghausen B., Retzow A., Henn F. A., Giedke H., Walden J., Valproate as adjunct to neuroleptic medication for the treatment of acute episodes of mania: a prospective, randomized, double-blind, placebo controlled, multicenter study, European Valproate Mania Study Group, J. Clin. Psychopharmacol., 2000, 20(2), 195-203; Sachs G. S., Printz D. J., Kahn D. A., Carpenter D., Docherty J. P., The Consensus Guideline Series: Medication • · · · • ·
Treatment of Bipolar Disorder 2000, Postgrad. Med., 2000, Spec No: 1-104).
Substituované fenylalkylkarbamátové sloučeniny byly popsány v US patentu č. 3 265 727, Bossinger a kol. (uváděný zde jako odkaz) jako sloučeniny použitelné při léčbě centrálního nervového systému, které mají trankvilizační, sedativní a svalově relaxační vlastnosti a které mají obecný vzorec:
kde Ri je buď karbamát nebo alkylkarbamát obsahující od 1 do 3 atomů uhlíku v alkylové skupině; R2 je vodík, hydroxyskupina, alkyl nebo hydroxyalkyl obsahující od 1 do 2 atomů uhlíku; R3 je vodík nebo alkyl obsahující od 1 do 2 atomů uhlíku; a X může být halogen, methyl, methoxyskupina, fenyl, nitroskupina a aminoskupina.
Způsob pro indukci zklidnění svalové relaxace za použití karbamátů byl popsán v US patentu č. 3 313 692 Bossinger a kol. (uváděný zde jako odkaz) a tento způsob využívá sloučeniny obecného vzorce:
X
R,—c—w—X
I r2 kde W znamená alifatickou skupinu obsahující méně než 4 atomy uhlíku, kde Ri znamená aromatickou skupinu, R2 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující méně než 4 atomy ···· ·· ····
• · • · uhlíku a X znamená atom vodíku nebo hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu a alkylovou skupinu obsahující méně než 4 atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce:
II
0—c—B kde B znamená organickou aminovou skupinu skládající se z heterocyklu, ureidoskupiny a hydrazinové skupiny a skupiny —N(R3)2, kde R3 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující méně než 4 atomy uhlíku.
Opticky čisté formy halogenem substituovaných 2-fenyl-l,2· -ethandiolmonokarbamátů a dikarbamátů byly též popsány v US patentu č. 6 103 759, Choi a kol. (který je zde uváděn jako odkaz) jako sloučeniny účinné pro léčbu a prevenci poruch centrálního nervového systému, včetně křečí, epilepsie, mrtvice a svalového spasmu; a jako sloučeniny účinné pro léčbu a prevenci onemocnění centrálního nervového systému, konkrétně jako antikonvulziva, antiepileptika, neuroprotektivní činidla a centrálně působící svalové relaxanty, mající obecný vzorec:
kde jeden z enantiomerů převládá a kde fenylový kruh je substituován jednou až pětkrát X, kde X je atom halogenu vybraný z atomů fluoru, chloru bromu nebo jodu a Rx, R2, R3, R4, R5 a R6 jsou každý vybrány z atomu vodíku a alkylových skupin s přímým nebo rozvětveným řetězcem s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, případně substituovaných fenylovou skupinou se substituenty vybranými ze skupiny zahrnující vodík, halogen, ···· ·· ···· ·«
alkyl, alkoxyskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu a kyanoskupinu. Pro sloučeniny výše uvedeného vzorce byly popsány čisté enantiomerní formy a enatiomerní směsi, kde převládá jeden enatiomer; výhodně jeden enatiomer tvoří přibližně 90 % nebo více a nejlépe 98 % nebo více.
Halogenem substituovaná 2-fenyl-l,2-ethandiolmonokarbamátová sloučenina obecného vzorce I nebyla dosud popsána jako sloučenina použitelná pro léčbu bipolární choroby. Nové preklinické studie odhalily dříve nepoznané farmakologické vlastnosti, které naznačují, že sloučenina obecného vzorce I je použitelná při léčbě bipolární choroby. Proto je předmětem předkládaného vynálezu způsob použití sloučeniny obecného vzorce I v prevenci nebo léčbě bipolární choroby.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález se týká způsobu prevence nebo léčby bipolární choroby, ve kterém se podá subjektu, potřebujícímu takovou léčbu, terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I:
OH
Vzorec I kde fenyl je substituovaný jednou až pětkrát X, kde X je atom halogenu vybraný ze skupiny, kterou tvoří fluor, chlor, brom a jod; a
Rx a R2 jsou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří vodík a Cx_4 alkyl; kde Ci_4 alkyl je případně substituován fenylem (kde ·· ft··· ···· ··· · ...........
fenyl je případně substituován substituenty nezávisle vybranými ze. skupiny, kterou tvoří halogen, C1-4 alkyl, Ci_4 alkoxyskupina, aminoskupina, nitroskupina a kyanoskupina).
Předkládaný vynález také zahrnuje způsob pro prevenci nebo léčbu bipolární choroby, který zahrnuje podání subjektu, v případě potřeby takové léčby, terapeuticky účinného množství farmaceutického prostředku, obsahujícího farmaceuticky přijatelný nosič a sloučeninu obecného vzorce I.
Způsob podle předkládaného vynálezu zahrnuje použití sloučeniny obecného vzorce I pro přípravu léčiva pro prevenci nebo léčbu bipolární choroby u subjektu, v případě potřeby takové léčby.
Způsob podle předkládaného vynálezu zahrnuje použití enantiomerů obecného vzorce I nebo enantiomerní směsi, ve které jeden enantiomer obecného vzorce I převládá. Pro enantiomerní směs, ve které jeden enantiomer obecného vzorce I převládá výhodně platí, že jeden enantiomer obecného vzorce I tvoří přibližně 90 % nebo více. Výhodněji tvoří enantiomer obecného vzorce I přibližně 98 % nebo více.
Podrobný popis předkládaného vynálezu
Předkládaný vynález se týká způsobu prevence nebo léčby bipolární choroby, ve kterém se podá jedinci v případě potřeby takové léčby terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I:
Vzorec I
kde fenyl je substituovaný jednou až pětkrát X, kde X je halogen nezávisle vybraný ze skupiny, kterou tvoří fluor, chlor, brom a jod; a
Ri a R2 jsou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří vodík a Ci-4 alkyl; kde C1-4 alkyl je případně substituován fenylem (kde fenyl je případně substituován substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří halogen, C1-4 alkyl, C1-4 alkoxyskupina, aminoskupina, nitroskupina a kyanoskupina).
Předkládaný vynález také zahrnuje způsob pro zpomalení nebo zpoždění postupu bipolární choroby, zahrnující podání subjektu, v případě potřeby takové léčby, terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I.
Způsob podle předkládaného vynálezu zahrnuje použití sloučeniny obecného vzorce I, kde X je chlor; výhodně je X substituovaný v ortho poloze fenylového kruhu.
Způsob podle vynálezu také zahrnuje použití sloučeniny obecného vzorce I, kde Rx a R2 jsou výhodně vodík.
Způsob podle předkládaného vynálezu zahrnuje použití enantiomeru obecného vzorce I nebo enantiomerní směsi, kde jeden enantiomer obecného vzorce I převládá, kde X je.chlor; výhodně je X substituovaný v ortho poloze fenylového kruhu.
Způsob podle předkládaného vynálezu zahrnuje použití enantiomeru obecného vzorce I nebo enantiomerní směsi, kde jeden enantiomer obecného vzorce I převládá, kde Rx a R2 jsou výhodně vybrány z vodíku.
Pro enantiomerní směs, ve které jeden enantiomer obecného vzorce I převládá výhodně platí, že enantiomer obecného vzorce • ·
I tvoří přibližně 90 % nebo více. Výhodněji tvoří enantiomer obecného vzorce I přibližně 98 % nebo více.
Předkládaný vynález také zahrnuje způsob pro zpomalení nebo zpoždění postupu bipolární choroby, zahrnující podání subjektu, v případě potřeby takové léčby, terapeuticky účinného množství enantiomeru obecného vzorce I nebo enantiomerní směsi, kde jeden enantiomer obecného vzorce I převládá.
Způsob podle předkládaného vynálezu zahrnuje použití enantiomeru obecného vzorce la nebo enantiomerní směsi, kde jeden enantiomer obecného vzorce la převládá:
Vzorec la kde fenyl je substituovaný jednou až pětkrát X, kde X je atom halogenu nezávisle vybraný ze skupiny, kterou tvoří fluor, chlor, brom a jod; a
Rx a R2 jsou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří vodík a Ci-4 alkyl; kde Ci_4 alkyl je případně substituován fenylem (kde fenyl je případně substituován substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří halogen, Ci_4 alkyl, C1-4 alkoxyskupina, aminoskupina, nitroskupina a kyanoskupina) .
Způsob podle předkládaného vynálezu zahrnuje použití enantiomeru obecného vzorce la nebo enantiomerní směsi, kde jeden enantiomer obecného vzorce la převládá, kde X je chlor; výhodně je X substituovaný v ortho poloze fenylového kruhu.
• · · · • ·
Způsob podle vynálezu také zahrnuje použití enantiomerů obecného vzorce Ia nebo enantiomerní směsi, kde jeden enantiomer obecného vzorce Ia převládá, kde Ri a R2 jsou výhodně vodík.
Pro enantiomerní směsi, kde jeden enantiomer obecného vzorce Ia převládá, výhodně platí, že enantiomer obecného vzorce Ia tvoří přibližně 90 % nebo více. Výhodněji tvoří enantiomer obecného vzorce Ia přibližně 98 % nebo více.
Předkládaný vynález také zahrnuje způsob prevence nebo léčby bipolární choroby, zahrnující podání subjektu, v případě potřeby takové léčby, terapeuticky účinného množství enantiomerů vzorce Ib nebo enantiomerní směsi, kde jeden enantiomer vzorce Ib převládá:
Pro enantiomerní směsi, kde převládá enantiomer vzorce Ib výhodně platí, že enantiomer vzorce Ib tvoří přibližně 90 % nebo více. Výhodněji tvoří enantiomer vzorce Ib přibližně 98 % nebo více.
Předkládaný vynález také zahrnuje způsob zpomalení nebo zpoždění bipolární choroby, zahrnující podání subjektu, v případě potřeby takové léčby, terapeuticky účinného množství enantiomerů vzorce Ib nebo enantiomerní směsi, kde jeden enantiomer vzorce Ib převládá.
• · · ·
Mohou existovat další krystalické formy enantiomerů obecného vzorce I, a tyto formy spadají do rozsahu předkládaného vynálezu.
Pro odborníka je jasné, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu existují jako racemáty, enantiomery a enantiomerní směsi. Karbamátový enantiomer vybraný ze skupiny, kterou tvoří sloučenina obecného vzorce I, obecného vzorce Ia a vzorce Ib obsahuje asymetrický chirální atom uhlíku v benzylické poloze, což je alifatický atom uhlíku sousedící s fenylovým kruhem (který je ve strukturních vzorcích označen hvězdičkou).
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být připraveny způsobem popsaným ve shora citovaném Bossingerově patentu 3 265 728 (který je zde uváděn jako odkaz),
Bossingerově patentu 3 313 692 (který je zde uváděn jako odkaz) a Choi patentu 6 103 759 (který je zde uváděn jako odkaz).
Předpokládá se, že definice jakéhokoliv substituentu nebo proměnné v určitém umístění v molekule je nezávislá na definici jinde v molekule. Je třeba si uvědomit, že substituenty a substituce sloučenin podle předkládaného vynálezu mohou být vybrány odborníkem v oboru za podmínky, že jsou získány sloučeniny, které jsou chemicky stabilní a mohou být syntetizovány technikami známými v oboru a popsanými v tomto dokumentu.
Předkládaný vynález zahrnuje způsob prevence nebo léčby bipolární choroby u subjektu v případě potřeby. Bipolární choroby zahrnují, nikoliv však s omezením bipolární chorobu typu I, bipolární chorobu typu II, cyklothymickou chorobu, rychlou cyklizaci, ultradiánní cyklizaci, bipolární depresi, • · akutní mánii, mánii, smíšenou mánii, hypománii nebo projevy spojené s bipolární chorobou.
Příkladný způsob podle předkládaného vynálezu zahrnuje podání subjektu terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I ve farmaceutickém prostředku, obsahujícím farmaceuticky přijatelný nosič a sloučeninu obecného vzorce I. Způsob podle předkládaného vynálezu také zahrnuje použití sloučeniny obecného vzorce I pro přípravu léčiva pro prevenci a léčbu bipolární choroby.
Jiným příkladem způsobu podle předkládaného vynálezu je způsob zahrnující podání subjektu terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo farmaceutického prostředku obsahujícího tuto sloučeninu, v kombinaci s jedním nebo více dalšími činidly použitelnými pro prevenci nebo léčbu bipolární choroby.
Sloučenina obecného vzorce I nebo farmaceutický prostředek který ji obsahuje mohou být podány jakýmkoliv běžným způsobem, zahrnující, nikoliv však s omezením, orální, pulmonární, intraperitoneální (ip), intravenózní (iv), intrámuskulární (im), subkutánní (sc), transdermální, bukální, nasální, sublinguální, okulární, rektální a vaginální podání. Dále, přímé podání do centrálního nervového systému může zahrnovat, nikoliv však s omezením, intracerebrální, intraventrikulární, intracerebroventrikulární, intratekální, intracisternální, intraspinální nebo perispinální způsoby podání pomocí intrakraniálních nebo intravertebrálních jehel nebo katetrů s pumpou nebo bez pumpy. Pro odborníka bude jasné, že jakákoliv dávka nebo frekvence podávání, která vede k terapeutickému efektu je vhodná pro použití podle předkládaného vynálezu.
Terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo farmaceutického prostředku, který ji obsahuje může být přibližně od 0,01 mg/kg/dávku do přibližně 100 mg/kg/dávku. Výhodně je terapeuticky účinné množství od přibližně 0,01 mg/kg/dávku do přibližně 25 mg/kg/dávku. Výhodněji je terapeuticky účinné množství od přibližně 0,01 mg/kg/dávku do přibližně 10 mg/kg/dávku. Nejvýhodněji je terapeuticky účinné množství od přibližně 0,01 mg/kg/dávku do přibližně 5 mg/kg/dávku. Proto je terapeuticky účinné množství aktivní složky na dávkovou jednotku (například tabletu, kapsli, prášek, injekci, čípek, čajovou lžičku a podobně) od přibližně 1 mg/den do přibližně 7000 mg/den pro subjekt, mající například průměrnou hmotnost 70 kg.
Dávky se nicméně mohou lišit podle požadavků subjektu (včetně faktorů spojených s léčeným subjektem, jako je věk, hmotnost, dietní stravování, síla přípravku, pokročilost onemocnění a způsob a doba podání) a na použití konkrétní sloučeniny obecného vzorce I nebo farmaceutického prostředku, který ji obsahuje.
Optimální dávky k podání mohou být snadno určeny odborníkem a budou v případě potřeby upravovány pro dosažení vhodné terapeutické hladiny. Může být použito denní podávání nebo podávání v určitých intervalech. Výhodně se sloučenina obecného vzorce I nebo farmaceutický prostředek který ji obsahuje podává pro léčbu bipolární choroby orálně nebo parenterálně.
Ve způsobech podle předkládaného vynálezu se sloučenina obecného vzorce I nebo farmaceutický prostředek který ji obsahuje může podávat samostatně, v různých dobách během terapie nebo současně v dělené kombinované nebo současně v jedné kombinované formě. Výhodně se sloučenina obecného • 9 vzorce I nebo farmaceutický prostředek který ji obsahuje podává v jedné denní dávce nebo může být celková denní dávka podána kontinuálním způsobem nebo v rozdělených dávkách dvakrát, třikrát nebo čtyřikrát denně. Předkládaný vynález tak zahrnuje všechny takové metody a režimy podání, simultánní nebo alternované a termín „podání zahrnuje všechny takové formy podání.
Výraz „subjekt jak je zde použit, označuje jakéhokoliv živočicha, výhodně savce, nejvýhodněji člověka, který je objektem léčby, pozorování nebo pokusu.
Výraz „terapeuticky účinné množství, jak je zde použit, označuje množství aktivní sloučeniny nebo farmaceutického činidla, které vyvolává biologickou nebo lékařskou odpověď ve tkáňovém systému, zvířeti nebo člověku, kde tato odpověď je zamýšlena výzkumníkem, veterinářem, lékařem nebo jiným klinickým pracovníkem a kde touto odpovědí je zmírnění příznaků léčeného onemocnění nebo poruchy.
Výraz „prostředek jak je zde použit, označuje produkt obsahující specifické složky ve specifických množstvích, stejně jako produkt, který vznikl, přímo nebo nepřímo, z kombinování specifických složek ve specifických množstvích.
Pro přípravu farmaceutického prostředku podle předkládaného vynálezu se sloučenina obecného vzorce I, jako aktivní složka, důkladně smísí s farmaceutickým nosičem za použití standardních technik přípravy farmaceutických prostředků, kde uvedený nosič může mít různé formy, podle formy prostředku požadovaného pro podání (například podle toho, zda se jedná o orální nebo parenterální prostředek). Vhodné farmaceuticky přijatelné nosiče jsou dobře známé v oboru. Popis některých z těchto farmaceuticky přijatelných nosičů je uveden v The • · · · · ·
Handbook of Pharmaceutical Excipients, která je publikována American Pharmaceutical Association a Pharmaceutical Society of Great Britain.
Způsoby přípravy farmaceutických prostředků jsou popsány v mnoha publikacích, jako je Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Second Edition, Revised and Expanded, Volumes 1-3, ed. Liberman a kol.; Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, Volumes 1-2, ed. Avis a kol.; a Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, Volumes 1-2, ed. Liberman a kol., publikoval Marcel Dekker, lne.
Výhodně je farmaceutický prostředek ve formě dávkových jednotek, jako jsou tablety, pilulky, kapsle, pastilky, gelové kapsle, granule, prášky, sterilní parenterální roztoky nebo suspenze, aerosolové nebo kapalné spreje, kapky, ampule, autoinjekční prostředky nebo čípky, které jsou určeny pro podání orálním, intranasálním, sublinguálním, intraokulárním, transdermálním, parenterálním, rektálním, vaginálním, inhalačním nebo insulfačním způsobem. Alternativně může být prostředek připraven ve formě vhodné pro podání jednou za týden nebo jednou za měsíc nebo může být připraven ve formě vhodné pro intramuskulární injekci.
Při přípravě farmaceutického prostředku v pevné dávkové formě vhodné pro orální aplikaci, jako je tableta, kapsle, granule nebo prášek (kde každá tato forma může být forma s okamžitým uvolňováním, načasovaným uvolňováním a zpomaleným uvolňováním) patří mezi vhodné nosiče a aditiva, nikoliv však s omezením, ředidla, granulační činidla, mazadla, pojivá, kluzná činidla, činidla podporující rozpadavost atd. Je-li to žádoucí, mohou být tablety potažené cukrem, želatinou, filmem nebo enterálním potahem, za použití standardních technik.
* · · • · · • · · • · · · ·· ··
Při přípravě pevné dávkové formy se hlavní aktivní složka smísí s farmaceutickým nosičem (například s běžnými tabletovacími složkami, jako jsou ředidla, pojivá, adhesiva, činidla podporující rozpadavost, mazadla, antiadhesivní činidla a kluzná činidla). Sladidla a aromáty mohou být přidány do žvýkatelných dávkových forem pro zlepšení chuti orální dávkové formy. Dále mohou být na pevné dávkové formy aplikovány barviva a potahy, aby se dosáhlo snadné identifikace léků a z hlediska estetických důvodů. Tyto nosiče se zpracují s farmaceuticky aktivním činidlem za získání přesné, vhodné dávky farmaceutického činidla s vhodným terapeutickým profilem uvolňování.
Při přípravě farmaceutického prostředku s kapalnou dávkovou formou pro orální, lokální a parenterální podání mohou být použita jakákoliv obvyklá farmaceutická media nebo přísady. Pro kapalné dávkové formy, jako jsou suspenze (tj. koloidy, emulze a disperze) a roztoky patří mezi vhodné nosiče a přísady farmaceuticky přijatelná smáčivá činidla, disperzní činidla, činidla způsobující vločkování, zahušťovací činidla, činidla upravující pH (tj. pufry), činidla upravující osmotický tlak, barviva, chuťová činidla, činidla upravující vůni, konzervační činidla (tj. činidla kontrolující růst bakterií) a kapalná vehikula. Ne všechny složky uvedené shora jsou nutné pro každou dávkovou formu. Kapalné formy, ve kterých mohou být nové přípravky podle předkládaného vynálezu obsaženy pro orální nebo injekční podání zahrnují, nikoliv však s omezením, vodné roztoky, vhodně ochucené sirupy, vodné nebo olejové suspenze a ochucené emulze s poživatelnými oleji, jako je olej z bavlníkových semen, sezamový olej, kokosový olej nebo podzemnicový olej, stejně jako elixíry a podobná farmaceutická vehikula.
Biologické experimenty a příklady *♦ ···· • · ♦ • 9 9 • · · 9 «·
Aktivita sloučeniny obecného vzorce I pro použití v prevenci nebo léčbě bipolární choroby se hodnotily v následujících experimentálních příkladech, který je pouze ilustrativní a v žádném případě neomezuje rozsah vynálezu.
Hyppokampální krysí model s podněty
V hyppokampálním modelu s podněty (Lothman E. W. a kol.,
Epilepsy Res., 1988, 2(6) 367-79) se dospělým samcům krys Sprague Dawley chirurgicky implantují bipolární elektrody.
Počet záchvatů se zkoumá za použití následujících stupňů (1) pohyby čumáku; (2) shora uvedené symptomy plus kývání hlavou;
(3) shora uvedené symptomy plus záškub končetin; (4) shora uvedené symptomy plus napřimování; a (5) shora uvedené symptomy plus padání.
Počet záchvatů u hyppokampálního krysího modelu s podněty
Enantiomer vzorce Ib se podá intraperitoneálně a výsledky
| jsou uvedeny | v tabulce 1. | ||
| Tabulka 1 | Doba testu: 15 minut | ||
| Dávka | #Chráněno/ | Počet záchvatů | Trvání po osvobození |
| (mg/kg) | ^Testováno | ± S.E.M | (sec) ± S.E.M |
| 12,5 | 2/7 | 3,43 ± 0,53 | 52,00 ±10,88 |
| 25 | 4/7 | 2,29 ±0,78 | 38,29 ±13,48 |
| 37,5 | 5/7 | 2,29 ±0,75 | 38,00 ±11,87 |
• ♦ · · ·· ···· • · · • · · • · · · • · · · ·· ·· menší při * .......
Vypočtená hodnota ED50 pro snížení záchvatů z 5 na 3 nebo je přibližně 22,5 mg/kg s intervalem důvěryhodnosti 95 %
12,5 až 37,5 mg/kg.
Krysí model s elektrickými podněty
Podobný účinek pro enantiomer vzorce Ib byl také nalezen krysího modelu s elektrickými podněty (Racine R., J. Clin. Neurophysiol., 1972, 32, 281-294), jako alternativní model s podněty. Elektrická stimulace korneálními elektrodami indukuje postup chování v záchvatech, které jsou podobné jako u hippokampálního modelu s podněty.
U dospělých samců krys Wistar se elektricky vyvolají podněty po dobu 4 sekund (8 mA; 60 Hz) za pomoci korneálních elektrod, minimálně k záchvatu stupně 5. Zvířatům, která vykazují 10 po sobě jdoucích záchvatů stupně 5 se podá enantiomer vzorce Ib, aby se stanovilo, zda tato sloučenina může snížit nebo zrušit záchvaty.
Jednu hodinu po orálním podání se zkoumá aktivita záchvatů v % jako celkový počet aktivity záchvatů pro každé zvíře pro celkový počet zvířat ve skupině; % ochrany se stanoví odečtením % aktivity záchvatů od 100 %.
Údaje v tabulce 2 demonstrují účinnost orálně podávaného enantiomerů vzorce Ib po elektrickém vystavení krysího modelu záchvatu stupně 5.
·· ·· ·· ····
Tabulka 2
Účinky sloučeniny obecného vzorce I proti vzrušení u krys s elektricky vyvolaným vzrušením
| Dávka (mg/kg) | n | % aktivity záchvatu | % ochrany | ED50 (mg/kg) |
| 1 | 3 | 93,3 | 6,7 | |
| 3 | 3 | 46,7 | 53,3 | 4,2 |
| 10 | 3 | 33,3 | 66,7 | |
| 100 | 3 | 0 | 100 |
Souhrnně, tyto výsledky ukazují, že enantiomer vzorce Ib má silné účinky proti vzrušení jak u hipokampálně vyvolaných vzrušení tak elektricky vyvolaných vzrušení u krysích modelů.
I když shora uvedený popis uvádí základní principy předkládaného vynálezu s příklady, je třeba uvést že tyto příklady jsou uvedeny pouze pro ilustraci a že vynález zahrnuje všechny obvyklé variace, adaptace a/nebo modifikace, jak vyplývá z následujících nároků a jejich ekvivalentů.
Claims (23)
- PATENTOVÉNÁROKY1. Použití karbamátové sloučeniny obecného vzorce I kde symbol X znamená, že fenyl je substituovaný jedním až pěti atomy halogenu vybraného ze skupiny, kterou tvoří fluor, chlor, brom a jod; aRi a R2 jsou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří vodík a Ci-4 alkyl; kde Ci-4 alkyl je případně substituován fenylem, přičemž tento fenyl je případně substituován substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří halogen, Ci-4 alkylskupina, Ci-4 alkoxyskupina, aminoskupina, nitroskupina a kyanoskupina;v terapeuticky účinném množství pro výrobu léčiva pro prevenci nebo léčbu bipolárních chorob.
- 2. Použití podle nároku 1, kde
- 3. Použití podle nároku 1, kde poloze fenylového kruhu.
- 4. Použití podle nároku 1, kdeX je chlor.X je substituovaný v orthoRi a R2 se vyberou z vodíku.
- 5. Použití enantiomeru karbamátové sloučeniny obecného vzorce I nebo enantiomerní směsi, v níž jeden z enantiomerů sloučeniny obecného vzorce I převládá kde symbol X znamená, že fenyl je substituovaný jedním až pěti atomy halogenu vybraného ze skupiny, kterou tvoří fluor, chlor, brom a jod; aRx a R2 jsou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří vodík a Cx-4 alkyl; kde Cx-4 alkyl je případně substituován fenylem, přičemž tento fenyl je případně substituován substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří halogen, Cx-4 alkylskupina, Cx-4 alkoxyskupina, aminoskupina, nitroskupina a kyanoskupina;v terapeuticky účinném množství pro výrobu léčiva pro prevenci nebo léčbu bipolárních chorob.
- 6. Použití podle nároku 5, kde
- 7. Použití podle nároku 5, kde poloze fenylového kruhu.X je chlor.X je substituovaný v ortho
- 8. Použití podle nároku 5, kde Rx a R2 se vyberou z vodíku.
- 9. Použití podle nároku 5, kde jeden z enantiomerů převládá v rozsahu přibližně 90 % nebo větším.
- 10. Použití podle nároku 5, kde jeden z enantiomerů převládá v rozsahu přibližně 98 % nebo větším.9 9
- 11. Použití podle nároku 5, kde enantiomerem sloučeniny obecného vzorce I je enantiomer sloučeniny obecného vzorce Ia (Ia) kde symbol X znamená, že fenyl je substituovaný jedním až pěti atomy halogenu vybraného ze skupiny, kterou tvoří fluor, chlor, brom a jod; aRi a R2 jsou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří vodík a Ci-4 alkyl; kde Ci-4 alkyl je případně substituován fenylem, přičemž tento fenyl je případně substituován substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří halogen, Ci_4 alkylskupina, Ci-4 alkoxyskupina, aminoskupina, nitroskupina a kyanoskupina.
- 12. Použití podle nároku 11, kde
- 13. Použití podle nároku 11, kde poloze fenylového kruhu.
- 14. Použití podle nároku 11, kdeX je chlor.X je substituovaný v orthoRi a R2 se vyberou z vodíku.
- 15. Použití podle vzorce Ia převládá nároku 11, kde jeden z enantiomerů obecného v rozsahu přibližně 90 % nebo větším.
- 16. Použití podle nároku 11, kde jeden z enantiomerů obecného vzorce Ia převládá v rozsahu přibližně 98 % nebo větším.
- 17. Použití podle nároku 5, kde enantiomerem sloučeniny obecného vzorce I je enantiomer sloučeniny vzorce Ib •« · · · • · · · • · · · · • · · ····· (Ib)
- 18. Použití podle vzorce Ib převládá nároku 17, kde jeden z enantiomerů obecného v rozsahu přibližně 90 % nebo větším.
- 19. Použití podle nároku 17, kde jeden z enantiomerů obecného vzorce Ib převládá v rozsahu přibližně 98 % nebo větším.
- 20. Použití podle nároků 1 nebo 5, kde bipolární choroba se vybere ze skupiny, kterou tvoří bipolární choroba typu I, bipolární choroba typu II, cyklothymická choroba, rychlý cyklování, ultradiánní cyklování, bipolární deprese, akutní mánie, mánie, smíšená mánie, hypománie a episody spojené s bipolární chorobou.
- 21. Použití podle nároků 1 nebo 5, kde terapeuticky účinné množství je od přibližně 0,01 mg/kg/dávku do přibližně 100 mg/kg/dávku.
- 22. Použití podle nároků 1 nebo 5, kde léčbou je zpomalení nebo zpoždění bipolární choroby, podáním terapeuticky účinného množství enantiomeru obecného vzorce I nebo enantiomerní směsi, kde jeden enantiomer obecného vzorce I převládá.
- 23. Použití podle nároků 22, kde terapeuticky účinné množství je od přibližně 0,01 mg/kg/dávku do přibližně 100 mg/kg/dávku.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US27168101P | 2001-02-27 | 2001-02-27 | |
| US10/081,766 US6562867B2 (en) | 2001-02-27 | 2002-02-21 | Carbamate compounds for use in preventing or treating bipolar disorder |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20032300A3 true CZ20032300A3 (cs) | 2005-01-12 |
Family
ID=26765948
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20032300A CZ20032300A3 (cs) | 2001-02-27 | 2002-02-21 | Léčivo pro prevenci nebo léčbu bipolárních chorob |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6562867B2 (cs) |
| EP (1) | EP1408953B1 (cs) |
| JP (1) | JP4276837B2 (cs) |
| KR (1) | KR100946944B1 (cs) |
| CN (1) | CN1250215C (cs) |
| AT (1) | ATE324108T1 (cs) |
| BR (1) | BR0207644A (cs) |
| CA (1) | CA2439475C (cs) |
| CY (1) | CY1105330T1 (cs) |
| CZ (1) | CZ20032300A3 (cs) |
| DE (1) | DE60210976T2 (cs) |
| DK (1) | DK1408953T3 (cs) |
| ES (1) | ES2262801T3 (cs) |
| HU (1) | HUP0303243A3 (cs) |
| IL (1) | IL157590A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA03007717A (cs) |
| MY (1) | MY129304A (cs) |
| NO (1) | NO20033802L (cs) |
| NZ (1) | NZ527988A (cs) |
| PL (1) | PL364638A1 (cs) |
| PT (1) | PT1408953E (cs) |
| RS (1) | RS50677B (cs) |
| RU (1) | RU2300372C2 (cs) |
| TW (1) | TWI250872B (cs) |
| WO (1) | WO2002067921A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200307465B (cs) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1250213C (zh) * | 2000-07-21 | 2006-04-12 | 奥索-麦克尼尔药品公司 | 用于预防或治疗神经性疼痛和丛集性头痛及有或没有先兆的偏头痛的氨基甲酸酯化合物 |
| JP2004523554A (ja) | 2001-02-27 | 2004-08-05 | オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド | 不安障害の予防もしくは治療における使用のためのカルバメート化合物 |
| CN1235579C (zh) * | 2001-02-27 | 2006-01-11 | 奥索-麦克尼尔药品公司 | 用于预防或治疗神经变性疾病的氨基甲酸酯化合物 |
| NZ549752A (en) | 2001-07-16 | 2008-04-30 | Ortho Mcneil Pharm Inc | Carbamate compounds for use in preventing or treating neuropathic pain and cluster and migraine headache-associated pain |
| MX2007003278A (es) * | 2004-09-16 | 2007-10-08 | Johnson & Johnson | Uso de 2-fenil-1,2-etanodiol-(id) carbamatos para tratar epileptogenesis y epilepsia. |
| CN101217949B (zh) | 2005-06-08 | 2012-10-17 | 爱思开生物制药株式会社 | 治疗睡眠-清醒病症 |
| US20070021501A1 (en) * | 2005-07-12 | 2007-01-25 | Twyman Roy E | Methods of treating epileptogenesis |
| JP2010508355A (ja) * | 2006-10-30 | 2010-03-18 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | 鬱病を処置する方法 |
| CN101568333A (zh) * | 2006-10-31 | 2009-10-28 | 詹森药业有限公司 | 广泛性发育障碍的治疗 |
| US8609849B1 (en) | 2010-11-30 | 2013-12-17 | Fox Chase Chemical Diversity Center, Inc. | Hydroxylated sulfamides exhibiting neuroprotective action and their method of use |
| WO2014142547A1 (en) * | 2013-03-12 | 2014-09-18 | Bio-Pharm Solutions Co., Ltd. | Phenyl carbamate compound and a composition for neuroprotection comprising the same |
| US10195151B2 (en) | 2016-09-06 | 2019-02-05 | Jazz Pharmaceuticals International Iii Limited | Formulations of (R)-2-amino-3-phenylpropyl carbamate |
| BR112019011930A2 (pt) * | 2016-12-14 | 2019-10-29 | Sk Biopharmaceuticals Co Ltd | medicamento, composição farmacêutica, método para prevenir, aliviar ou tratar transtorno bipolar em um indivíduo, e, uso de um composto de carbamato. |
| BR112019025286A2 (pt) | 2017-06-02 | 2020-06-23 | Jazz Pharmaceuticals Ireland Limited | Métodos e composições para tratamento de sonolência excessiva |
| US10940133B1 (en) | 2020-03-19 | 2021-03-09 | Jazz Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods of providing solriamfetol therapy to subjects with impaired renal function |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3313692A (en) * | 1958-04-21 | 1967-04-11 | Armour Pharma | Method of inducing calming and muscle relaxation with carbamates |
| US3278380A (en) * | 1962-02-06 | 1966-10-11 | Armour Pharma | Methods of calming employing diphenyl hydroxy carbamate compounds |
| US3265728A (en) * | 1962-07-18 | 1966-08-09 | Armour Pharma | Substituted phenethyl carbamates |
| DK0765327T3 (da) * | 1994-06-16 | 1999-11-29 | Pfizer | Pyrazolo- og pyrrolopyridiner |
| US5698588A (en) * | 1996-01-16 | 1997-12-16 | Yukong Limited | Halogen substituted carbamate compounds from 2-phenyl-1,2-ethanediol |
-
2002
- 2002-02-21 US US10/081,766 patent/US6562867B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-21 MX MXPA03007717A patent/MXPA03007717A/es active IP Right Grant
- 2002-02-21 AT AT02724984T patent/ATE324108T1/de active
- 2002-02-21 RS YUP-678/03A patent/RS50677B/sr unknown
- 2002-02-21 PL PL02364638A patent/PL364638A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-02-21 IL IL15759002A patent/IL157590A0/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-02-21 EP EP02724984A patent/EP1408953B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-21 NZ NZ527988A patent/NZ527988A/en unknown
- 2002-02-21 JP JP2002567288A patent/JP4276837B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-21 CA CA2439475A patent/CA2439475C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-02-21 CN CNB028089170A patent/CN1250215C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-02-21 DE DE60210976T patent/DE60210976T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-21 DK DK02724984T patent/DK1408953T3/da active
- 2002-02-21 CZ CZ20032300A patent/CZ20032300A3/cs unknown
- 2002-02-21 BR BR0207644-6A patent/BR0207644A/pt not_active Application Discontinuation
- 2002-02-21 WO PCT/US2002/005297 patent/WO2002067921A1/en active IP Right Grant
- 2002-02-21 KR KR1020037011296A patent/KR100946944B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-21 RU RU2003128997/14A patent/RU2300372C2/ru active
- 2002-02-21 HU HU0303243A patent/HUP0303243A3/hu unknown
- 2002-02-21 PT PT02724984T patent/PT1408953E/pt unknown
- 2002-02-21 ES ES02724984T patent/ES2262801T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-27 TW TW091103500A patent/TWI250872B/zh active
- 2002-02-27 MY MYPI20020691A patent/MY129304A/en unknown
-
2003
- 2003-08-26 NO NO20033802A patent/NO20033802L/no not_active Application Discontinuation
- 2003-09-25 ZA ZA200307465A patent/ZA200307465B/en unknown
-
2006
- 2006-06-21 CY CY20061100844T patent/CY1105330T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ20032300A3 (cs) | Léčivo pro prevenci nebo léčbu bipolárních chorob | |
| ES2295320T3 (es) | Compuestos de carbamato utiles para prevenir o tratar el trastorno bipolar. | |
| AU2002242226A1 (en) | Carbamate compounds for use in preventing or treating bipolar disorder | |
| CZ20032299A3 (cs) | Léčivo pro prevenci nebo léčbu motorických poruch | |
| KR100792814B1 (ko) | 신경병증 통증 및 군발성 및 편두통성 두통-관련 통증의예방 또는 치료를 위해 사용하기 위한 카바메이트 화합물 | |
| CZ20032297A3 (cs) | Léčivo pro prevenci nebo léčbu psychotických chorob | |
| AU2002255580B2 (en) | Carbamate compounds for use in preventing or treating bipolar disorder | |
| ES2327721T3 (es) | Compuestos de carbamato para uso en la prevencion o tratamiento del dolor neuropatico. | |
| AU2002255580A1 (en) | Carbamate compounds for use in preventing or treating bipolar disorder | |
| HK1063436B (en) | Carbamate compounds for use in preventing or treating bipolar disorder | |
| HK1058762B (en) | Carbamate compounds for use in preventing or treating bipolar disorder | |
| KR20040016993A (ko) | 신경병증 통증 및 군발성 및 편두통성 두통-관련 통증의예방 또는 치료를 위해 사용하기 위한 카바메이트 화합물 | |
| HK1063288B (en) | Carbamate compounds for use in preventing or treating neuropathic pain and cluster and migraine headache-associated pain |