CZ20032297A3 - Léčivo pro prevenci nebo léčbu psychotických chorob - Google Patents
Léčivo pro prevenci nebo léčbu psychotických chorob Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20032297A3 CZ20032297A3 CZ20032297A CZ20032297A CZ20032297A3 CZ 20032297 A3 CZ20032297 A3 CZ 20032297A3 CZ 20032297 A CZ20032297 A CZ 20032297A CZ 20032297 A CZ20032297 A CZ 20032297A CZ 20032297 A3 CZ20032297 A3 CZ 20032297A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- group
- compound
- phenyl
- schizophrenia
- Prior art date
Links
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 title claims abstract description 41
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 80
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 31
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 17
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 17
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 9
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 9
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 8
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims abstract description 6
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims abstract description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims abstract 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims abstract 2
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 25
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 21
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 12
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 6
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 5
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 claims description 5
- -1 carbamate compound Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 208000021465 Brief psychotic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000009810 Catatonic Schizophrenia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000001495 Disorganized Schizophrenia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000036755 Schizophrenia simple Diseases 0.000 claims description 3
- 208000036754 Schizophrenia, catatonic type Diseases 0.000 claims description 3
- 208000036753 Schizophrenia, disorganised type Diseases 0.000 claims description 3
- 208000036752 Schizophrenia, paranoid type Diseases 0.000 claims description 3
- 208000036750 Schizophrenia, residual type Diseases 0.000 claims description 3
- 208000020186 Schizophreniform disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000019568 Shared Paranoid disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000028810 Shared psychotic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000002851 paranoid schizophrenia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000022610 schizoaffective disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000011963 Substance-induced psychotic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 231100000393 Substance-induced psychotic disorder Toxicity 0.000 claims description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 27
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 3
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 14
- 230000006977 prepulse inhibition Effects 0.000 description 13
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 9
- 206010028347 Muscle twitching Diseases 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 7
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 7
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 6
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N phencyclidine Chemical compound C1CCCCN1C1(C=2C=CC=CC=2)CCCCC1 JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 5
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 229960004170 clozapine Drugs 0.000 description 4
- QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N clozapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC(Cl)=CC=C2NC2=CC=CC=C12 QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000003693 atypical antipsychotic agent Substances 0.000 description 3
- 229940127236 atypical antipsychotics Drugs 0.000 description 3
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 229960005017 olanzapine Drugs 0.000 description 3
- KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N olanzapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2NC2=C1C=C(C)S2 KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 3
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 3
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- BGMZUEKZENQUJY-UHFFFAOYSA-N 2-(4-iodo-2,5-dimethoxyphenyl)-1-methylethylamine Chemical compound COC1=CC(CC(C)N)=C(OC)C=C1I BGMZUEKZENQUJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100036321 5-hydroxytryptamine receptor 2A Human genes 0.000 description 2
- 101710138091 5-hydroxytryptamine receptor 2A Proteins 0.000 description 2
- 208000004547 Hallucinations Diseases 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 2
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- BQYRVMAWJCIIKI-UHFFFAOYSA-N carbamic acid;1-phenylethane-1,2-diol Chemical class NC(O)=O.OCC(O)C1=CC=CC=C1 BQYRVMAWJCIIKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 229960004431 quetiapine Drugs 0.000 description 2
- URKOMYMAXPYINW-UHFFFAOYSA-N quetiapine Chemical compound C1CN(CCOCCO)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C12 URKOMYMAXPYINW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 229960001534 risperidone Drugs 0.000 description 2
- RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N risperidone Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC=3C(=O)N4CCCCC4=NC=3C)=NOC2=C1 RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000862 serotonergic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002295 serotoninergic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 230000015883 synaptic transmission, dopaminergic Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QVFDMWGKHUFODK-UHFFFAOYSA-N 1-(4-iodo-2,5-dimethoxyphenyl)propan-2-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC(CC(C)N)=C(OC)C=C1I QVFDMWGKHUFODK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWMWNFMRSKOCEY-UHFFFAOYSA-N 1-Phenyl-1,2-ethanediol Chemical class OCC(O)C1=CC=CC=C1 PWMWNFMRSKOCEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002942 Apathy Diseases 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 206010012239 Delusion Diseases 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010021118 Hypotonia Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 208000002693 Multiple Abnormalities Diseases 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 206010061921 Psychotic disorder due to a general medical condition Diseases 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 description 1
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 125000001743 benzylic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000004641 brain development Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000007278 cognition impairment Effects 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 231100000868 delusion Toxicity 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 230000006744 dopaminergic deficit Effects 0.000 description 1
- 238000003255 drug test Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000008451 emotion Effects 0.000 description 1
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 1
- 230000006397 emotional response Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 239000012054 flavored emulsion Substances 0.000 description 1
- 235000020375 flavoured syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000008394 flocculating agent Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- 239000000380 hallucinogen Substances 0.000 description 1
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N hydrazine group Chemical group NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 238000000185 intracerebroventricular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000036640 muscle relaxation Effects 0.000 description 1
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- 239000003703 n methyl dextro aspartic acid receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 239000004090 neuroprotective agent Substances 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 210000001009 nucleus accumben Anatomy 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000002974 pharmacogenomic effect Effects 0.000 description 1
- 229950010883 phencyclidine Drugs 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 1
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 230000002360 prefrontal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 230000036278 prepulse Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000003518 presynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000002385 psychotomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 230000000698 schizophrenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 230000009195 sensorimotor pathway Effects 0.000 description 1
- 230000009151 sensory gating Effects 0.000 description 1
- 239000002400 serotonin 2A antagonist Substances 0.000 description 1
- 229960000652 sertindole Drugs 0.000 description 1
- GZKLJWGUPQBVJQ-UHFFFAOYSA-N sertindole Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N1C2=CC=C(Cl)C=C2C(C2CCN(CCN3C(NCC3)=O)CC2)=C1 GZKLJWGUPQBVJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229960000607 ziprasidone Drugs 0.000 description 1
- MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N ziprasidone Chemical compound C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCC3=CC=4CC(=O)NC=4C=C3Cl)=NSC2=C1 MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/325—Carbamic acids; Thiocarbamic acids; Anhydrides or salts thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Léčivo pro prevenci nebo léčbu psychotických chorob
Oblast techniky
Vynález se týká použití určitých karbamátových sloučenin pro výrobu léčiva pro prevenci nebo léčbu psychotických chorob. Přesněji je předkládaný vynález zaměřen na použití dále definovaných monokarbamátových nebo dikarbamátových sloučenin halogenovaného 2-fenyl-1,2-ethandiolu pro výrobu takových léčiv
Dosavadní stav techniky
Psychotické poruchy jsou poruchy, které jsou charakterizovány zejména psychózou. Psychóza je zhoršení mentální funkce do té míry, že narušuje celkově schopnost jednotlivce zvládnout obvyklé životní požadavky. Podle Americké psychiatrické asociace psychóza znamená značně porušenou schopnost posuzovat realitu. Takovéto posuzování definuje existenci značné poruchy, pokud jednotlivci nesprávně vyhodnocují přesnost svých vjemů a myšlenek a činí nesprávné závěry o vnější realitě, i když jsou konfrontovány s důkazem opaku. Výraz psychotický je též na místě, pokud je chování jedince tak dezorganizované, že lze usuzovat na narušeného jedince, například z nekoherentní řeči, aniž by si toho byla osoba vědoma, že její řeč je nesrozumitelná nebo ze vzrušeného a dezoriontováného chování pozorovaného u fencyklidinové psychotické poruchy (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4. vyd., American Psychiatrie Association, Washington, DC 1994; Kaplan & Sadock's Comprehensive Textbook • ·
of Psychiatry, sedmé vydání, savzek I, Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, str. 825, 2000).
, Psychotické choroby zahrnují, nikoliv však s omezením, schizofrenii, schizofreniformní chorobu, schizoafektivní chorobu, deziluzi, krátkou psychotickou chorobu, sdílenou psychotickou chorobu, psychotickou chorobu v důsledku obecného lékařského stavu, psychotickou chorobu indukovanou substancí nebo nijak nespecifikovanou psychotickou chorobu (Diagnostic and Statistical manual of Mental Disorders, 4. vydání,
American Psychiatrie Association, Washington, DC 1994).
Schizofrenie je jakákoliv ze skupiny psychotických chorob obvykle charakterizovaných ztrátou kontaktu s realitou, nelogickými způsoby myšlení, deziluzemi a halucinacemi a doprovázených v různých stupních dalšími emočními poruchami, poruchami v chování nebo v myšlení (Schizophrenia, Decision Resources, lne., prosinec 2000). Dlouhodobá chronická mentální choroba schizofrenie vykazuje několik rysů, zahrnujících pozitivní a negativní symptomy, kognitivní deficity, nástup předčasné dospělosti a postupné zhoršování stavů. Pozitivní symptomy zobrazují deformaci nebo přebytek normálních funkcí (například zmatečná řeč, bludy, halucinace). Negativní syndromy na druhé straně zobrazují omezený rozsah normálního chování a emocí (například apatie, nevýřečnost a nesoulad nebo vyrovnání emočních odezev). Schizofrenie může být prezentována v různých formách, v závislosti na symptomech a příznacích. Variace schizofrenie zahrnují paranoidní schizofrenii, hebefrenní schizofrenii, katatonickou schizofrenii a nediferenciovanou schizofrenii a rovněž post-schizofrenickou depresi, reziduální schizofrenii, jednoduchou schizofrenii a nespecifikovanou schizofrenii.
Stále více je schizofrenie chápána jako komplex biologických chorob, kde geny hrají určitou úlohu (nikoli však výjimečnou) a kde vývoj mozku je pravděpodobně nenormální. Násobné abnormality byly prokázány v patofyziologii schizofrenie, včetně serotoninergních dysfunkcí a abnormální dopminergní transmise, což vede k poškození senzomotorových cest (Aghajanin GK, Marek GJ, Serotonin model of schizophrenia: emerging role of glutamate mechanisms, Brain Res. Rev., 2000, 31 (2-3), 302-12; Lieberman JA, Mailman RB, Duncan G, Sikich L, Chakos M, Nichols DE, Kraus JE, Serotonergic basis of antipsychotic drug effects in schizophrenia, Biol. Psychiatry, 1998, 44 (11), 1099-117; Veenstra-VanderWeele J, Anderson GM, Cook EH, Pharmacogenetics and serotonin systém: initial studies and future directions, Eur. J. Pharmacol., 2000, 410 (2-3); 165-181; Wen-Jun Gao, Leonid S. Krimer a Patricia S. Goldman-Rakic, Presynaptic regulation of recurent excitation by Dl receptors in prefrontal circuits, Proč. Nati. Acad. Sci. USA, 2001, 2. ledna; 98, 1, 295-300; Anissa Abi-Dargham, Janine Rodenhisher, David Printz, Yolanda Zea-Ponce, Roberto Gil, Lawrence S. Kegeles, Richard Weiss, Thomas B. Cooper, J. John Mann, Ronald L. Van Heertum, Jack M. Gorman a Marc Laruelle, Increased baseline occupancy of D2 receptor by dopamine in schizophrenia, Proč. Nati. Acad. Sci. USA, 5. června 2000, 97, 14, 8104-8109; a Geyer, M.A., Krebs-Thomson, K., Braff, D.L., Swerdlow, N.R., Pharmacological studies of prepulse inhibition models of sensomotor gating deficits in schizophrenia: a decade in revlew, Psychopharmacology (Berlin, Ger.), 2001, 156, 2-3, 117-154).
Sloučeniny, které mají různé účinky, včetně účinku antagonismu vůči receptorů 5-HT2A jsou účinnými antipsychotiky (Carlsson A, Waters N, Carlsson ML, Neurotransmitter interactions in schizophrenia-therapeutic implications, Biol.
Psychiatry, 1999, 46 (10), 1388-95). Například, antipsychotická léčiva, jako je clozapin, olanzapin, quetiapin, risperidon, sertindol a ziprasidon jsou silnými antagonisty receptoru 5-HT2a (Meltzer HY, The role of serotonin in antipsychotic drug action, Neuropsychopharmacology, 1999, 21 (2 Suppl), 106S-115S; a Lieberman JA, Mailman RB, Duncan G, Sikich L, Chakos M, Nichols DE, Kraus JE, Serotonergic basis of antipsychotic drug effects in schizophrenia, Biol, Psychiatry, 1. prosince 1998, 44 (11), 1099-1117).
DOI (hydrochlorid 1-(2,5-dimethoxy-4-jodfenyl)-2-aminopropanu) je halucinogen mající vysokou aktivitu a selektivitu jako agonist vůči receptorům 5-HT2A/2C (Dowd CS, Herrick-Davis K, Egan C, DuPre A, Smith C, Teitler M, Glennon RA, l—[4—(3— Phenylakyl) phenyl]-2-aminopropanes as 5-HT(2A) partial agonists, J. Med. Chem., 2000, 43 (16), 3074-84; Yan QS, Activation of 5-HT2A/2C receptors within the nucleus accumbens increases local dopaminergic transmission, Brain Res. Bull., 2000, 51 (1), 75-81; Wettstein JG, Host M, Hitchock JM, Selectivity of action of typical and atypical anti-psychotic drugs as antagonists of the behavioral effects of l-[2,5-dimethoxy-4-iodphenyl]-2-aminopropane (DOI), Prog Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry, 1999, 23 (3), 533-44). U zvířecího modelu cukání hlavy indukovaném DOI, podání DOI produkuje efekty v chování závislé na dávce, včetně cukání hlavou. Antipsychotika, jako je risperidon, haloperidol, clozapin a olanzapin antagonizují vliv DOI na chování způsobem, který je závislý na dávce. Celkově tyto údaje ukazují, že antipsychotická činidla, jako léčivá třída účinně blokují účinky DOI se selektivní účinností a že neantipsychotická činidla jsou obecně inaktivní (Wettstein JG, Host M, Hitchcock JM, Selectivity of action of typical and atypical antipsychotic drugs as antagonists of the behavioral effects of 1• · * r- · · ······· • · · · · • · · · · ···· · · ·*
-[2,5-dimethoxy-4-iodphenyl]-2-aminopropane (DOI), Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry, 1999, 23 (3), 533-44).
Zvířecí model prepulsní inhibice (PPI) (při kterém docház ke snížení reflexu vyplašení u dopaminem aktivovaných hlodavců, když počáteční stimul vyplašení předchází 30 až 500 msec slabými stimuly nebo prepulsí) předpovídá klinickou antipsychotickou sílu u skupiny schizofrenních pacientů, kteří měli dopaminergní deficity (Vollenweider, Franz X. a Geyer, Mark A., A systems model of altered consciousness: integrating natural and drug-induced psychoses, Brain Research Bulletin, 2001, 56, 5, 495-507; Braff, D.L., Geyer, M.A. a Swerdlow, N.R., Human studies of prepulse inhibition of startle: normál subjects, patient groups, and pharmacological studies, Psychopharmacology (Berlin, Ger.), 2001, 156, 2-3, 234-258; Geyer, M.A., Krebs-Thomson, K.,Braff, D.L. a Swerdlow, N.R., Pharmacological studies of prepulse inhibition models of sensormotor gating deficits in schizophrenia: a decade in review, Psychopharmacology (Berlin, Ger.), 2001, 156, 2-3, 117-154; a Cilia, J., Reavill, C., Hagan, J.J. a Jones,
D.N.C., Long-term evaluation of isolation-rearing induced prepulse inhibition deficits in rats, Psychopharmacology (Berlin, Ger.), 2001, 156, 2-3, 327-337).
Vzhledem k tomu, že schizofrenie je choroba mnohahlediskového původu, různé zvířecí modely, které se používaly k předpovědění účinnosti antipsychotického léčiva mohou napovídat, že léčivo má specifický mechanismus působení (například ovlivnění serotoninergní nebo dopaminergní transmise) u různých pacientů.
Substituované fenylalkylkarbamátové sloučeniny byly popsány v US patentu č. 3 265 727, Bossinger a kol. (uváděný zde jako odkaz) jako sloučeniny použitelné při léčbě • · · · · centrálního nervového systému, které mají trankvilizační, sedativní a svalově relaxační vlastnosti a které mají obecný vzorec:
kde Rx je buď karbamát nebo alkylkarbamát obsahující od 1 do 3 atomů uhlíku v alkylové skupině; R2 je vodík, hydroxyskupina, alkyl nebo hydroxyalkyl obsahující od 1 do 2 atomů uhlíku; R3 je vodík nebo alkyl obsahující od 1 do 2 atomů uhlíku; a X může být halogen, methyl, methoxyskupina, fenyl, nitroskupina a aminoskupina.
Způsob pro indukci zklidnění svalové relaxace za použití karbamátů byl popsán v US patentu č. 3 313 692 Bossinger a kol. (uváděný zde jako odkaz) a tento způsob využívá sloučeniny obecného vzorce:
X
R,—C—W-X
I r2 kde W znamená alifatickou skupinu obsahující méně než 4 atomy uhlíku, kde Ri znamená aromatickou skupinu, R2 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující méně než 4 atomy uhlíku a X znamená atom vodíku nebo hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu a alkylovou skupinu obsahující méně než 4 atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce:
I
-O—c—B kde B znamená organickou aminovou skupinu skládající se z heterocyklu, ureidoskupiny a hydrazinové skupiny a skupiny N(R3)2, kde R3 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující méně než 4 atomy uhlíku.
Opticky čisté formy halogenem substituovaných 2-fenyl-l,2-ethandiolmonokarbamátů a dikarbamátů byly též popsány v US patentu č. 6 103 759, Choi a kol. (který je zde uváděn jako odkaz) jako sloučeniny účinné pro léčbu a prevenci poruch centrálního nervového systému, včetně křečí, epilepsie, mrtvice a svalového spasmu; a jako sloučeniny účinné pro léčbu a prevenci onemocnění centrálního nervového systému, konkrétně jako antikonvulziva, antiepileptika, neuroprotektivní.činidla a centrálně působící svalové relaxanty, mající obecný vzorec:
kde jeden z enantiomerů převládá a kde fenylový kruh je substituován jednou až pětkrát X, kde X je atom halogenu vybraný z atomů fluoru, chloru bromu nebo jodu a Ri, R2, R3, R4, R5 a R6 jsou každý vybrány z atomu vodíku a alkylových skupin s přímým nebo rozvětveným řetězcem s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, případně substituovaných fenylovou skupinou se substituenty vybranými ze skupiny zahrnující vodík, halogen, alkyl, alkoxyskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu a kyanoskupinu. Pro sloučeniny výše uvedeného vzorce byly popsány čisté enantiomerní formy a enatiomerní směsi, kde převládá jeden enatiomer; výhodně jeden enatiomer tvoří přibližně 90 % nebo více a nejlépe 98 % nebo více.
Halogenem substituované 2-fenyl-l,2-ethandiolmonokarbamátové sloučeniny obecného vzorce I nebo obecného vzorce II nebyly dosud popsány jako sloučeniny použitelné pro léčbu
...............
psychotických chorob. Nové preklinické studie odhalily dřivé nepoznané farmakologické vlastnosti, které naznačuji, že sloučeniny obecného vzorce I nebo obecného vzorce II jsou použitelné při léčbě psychotických chorob. Proto je předmětem předkládaného vynálezu způsob použiti sloučeniny obecného vzorce I nebo obecného vzorce II v prevenci nebo léčbě psychotických chorob.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález se týká způsobu prevence nebo léčby psychotických chorob, ve kterém se podá subjektu, potřebujícímu takovou léčbu, terapeuticky účinné množství sloučeniny vybrané ze skupiny, kterou tvoří sloučenina obecného vzorce I a obecného vzorce II:
Vzorec I Vzorec II kde fenyl je substituovaný jednou až pětkrát X, kde X je atom halogenu vybraný ze skupiny, kterou tvoří fluor, chlor, brom a jod; a
Rif R2z R3z Ro Rs a R6 jsou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří vodík a C1-4 alkyl; kde Ci_4 alkyl je případně substituován fenylem (kde fenyl je případně substituován substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří halogen, C1-4 alkyl, C1-4 alkoxyskupina, aminoskupina, nitroskupina a kyanoskupina).
Předkládaný vynález také zahrnuje způsob pro prevenci nebo léčbu psychotických chorob, který zahrnuje podání subjektu, v případě potřeby takové léčby, terapeuticky účinného množství farmaceutického prostředku, obsahujícího farmaceuticky přijatelný nosič a sloučeninu vybranou ze skupiny, kterou tvoří sloučenina obecného vzorce I a obecného vzorce II.
Způsob podle předkládaného vynálezu zahrnuje použití sloučeniny vybrané ze skupiny, kterou tvoří sloučenina obecného vzorce I a obecného vzorce II pro přípravu léčiva pro prevenci nebo léčbu psychotických chorob u subjektu, v případě potřeby takové léčby.
Způsob podle předkládaného vynálezu zahrnuje použití enantiomeru vybraného ze skupiny, kterou tvoří sloučenina obecného vzorce I a obecného vzorce II nebo enantiomerní směsi, ve které jeden enantiomer vybraný ze skupiny, kterou tvoří sloučenina obecného vzorce I a obecného vzorce II převládá. Pro enantiomerní směsi, ve které jeden enantiomer vybraný ze skupiny, kterou tvoří sloučenina obecného vzorce I nebo obecného vzorce II převládá, výhodně platí, že jeden enantiomer vybraný ze skupiny, kterou tvoří sloučenina obecného vzorce I a obecného vzorce II tvoří přibližně 90 % nebo více. Výhodněji tvoří jeden enantiomer vybraný ze skupiny, kterou tvoří sloučenina obecného vzorce I a obecného vzorce II přibližně 98 % nebo více.
Podrobný popis předkládaného vynálezu
Předkládaný vynález se týká způsobu prevence nebo léčby psychotických chorob, ve kterém se podá jedinci v případě potřeby takové léčby terapeuticky účinné množství sloučeniny vybrané ze skupiny, kterou tvoří sloučenina obecného vzorce I a obecného vzorce II:
·· ···« ♦ · « • · · * · <
• · · 4 ·· ··
Z
Rf
Vzorec II kde fenyl je substituovaný jednou až pětkrát X, kde X je atom halogenu nezávisle vybraný ze skupiny, kterou tvoři fluor, chlor, brom a jod; a
Ri, R2, R3, R4, Rs a R6 jsou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoři vodík a C1-4 alkyl; kde C1-4 alkyl je případně substituován fenylem (kde fenyl je případně substituován substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří halogen, C1-4 alkyl, C1-4 alkoxyskupina, aminoskupina, nitroskupina a kyanoskupina).
Způsob podle předkládaného vynálezu zahrnuje použití sloučeniny vybrané ze skupiny, kterou tvoří sloučenina obecného vzorce I a obecného vzorce II, kde X je chlor; výhodně je X substituovaný v ortho poloze fenylového kruhu.
Způsob podle vynálezu také zahrnuje použití sloučeniny vybrané ze skupiny, kterou tvoří sloučenina obecného vzorce I a obecného vzorce II, kde Ri, R2, R3< R4/ Rs a Ré jsou výhodně vybrány z vodíku.
Způsob podle předkládaného vynálezu zahrnuje použití enantiomerů vybraného ze skupiny, kterou tvoří sloučenina obecného vzorce I a obecného vzorce II nebo enantiomerní směsi, kde jeden enantiomer vybraný ze skupiny, kterou tvoří sloučenina obecného vzorce I a obecného vzorce II převládá,
kde X je chlor; výhodně je X substituovaný v ortho poloze fenylového kruhu.
Způsob podle předkládaného vynálezu zahrnuje použití enantiomerů vybraného ze skupiny, kterou tvoří sloučenina obecného vzorce I a obecného vzorce II nebo enantiomerní směsi, kde jeden enantiomer vybraný ze skupiny, kterou tvoří sloučenina obecného vzorce I a obecného vzorce II převládá, kde Ri, R2, R3, Ro Rs a jsou výhodně vybrány z vodíku.
Pro enantiomerní směs, ve které převládá jeden enantiomer vybraný ze skupiny, kterou tvoří sloučenina obecného vzorce I a obecného vzorce II výhodně platí, že enantiomer vybraný ze skupiny, kterou tvoří sloučenina obecného vzorce I a obecného vzorce II tvoří přibližně 90 % nebo více. Výhodněji tvoří enantiomer vybraný ze skupiny, kterou tvoří sloučenina obecného vzorce I a obecného vzorce II přibližně 98 % nebo více.
Způsob podle předkládaného vynálezu zahrnuje použití enantiomerů vybraného ze skupiny, kterou tvoří sloučenina obecného vzorce Ia a obecného vzorce Ha nebo enantiomerní směsi, kde jeden enantiomer vybraný ze skupiny, kterou tvoří sloučenina obecného vzorce Ia a obecného vzorce Ha převládá:
ΧΟΗ
Vzorec Ia
Vzorec Ha • ·
kde fenyl je substituovaný jednou až pětkrát X, kde je atom halogenu nezávisle vybraný ze skupiny, kterou tvoří fluor, chlor, brom a jod; a
Ri, R2, R3, Ro Rs a R6 jsou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří vodík a Ci_4 alkyl; kde C1-4 alkyl je případně substituován fenylem (kde fenyl je případně substituován substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří halogen, C1-4 alkyl, C1-4 alkoxyskupina, aminoskupina, nitroskupina a kyanoskupina).
Způsob podle předkládaného vynálezu zahrnuje použití enantiomeru vybraného ze skupiny, kterou tvoří sloučenina obecného vzorce la a sloučenina obecného vzorce Ha nebo enantiomerní směsi, kde jeden enantiomer vybraný ze skupiny, kterou tvoří sloučenina obecného vzorce la a obecného vzorce Ha převládá, kde X je chlor; výhodně je X substituovaný v ortho poloze fenylového kruhu.
Způsob podle vynálezu také zahrnuje použití enantiomeru vybraného ze skupiny, kterou tvoří sloučenina obecného vzorce la a obecného vzorce Ha nebo enantiomerní směs, kde jeden enantiomer je vybrán ze skupiny, kterou tvoří sloučenina obecného vzorce la a obecného vzorce Ha převládá, kde Rx, R2, R3, R4, R5 a R6 jsou výhodně vodík.
Pro enantiomerní směsi, kde převládá jeden enantiomer vybraný ze skupiny, kterou tvoří sloučenina obecného vzorce la a obecného vzorce Ha výhodně platí, že enantiomer vybraný ze skupiny kterou tvoří sloučenina obecného vzorce la a obecného vzorce Ha tvoří přibližně 90 % nebo více. Výhodněji tvoří jeden enantiomer vybraný ze skupiny, kterou tvoří sloučenina obecného vzorce la a obecného vzorce II a přibližně 98 % nebo více.
·· ···· ·· ·♦
Předkládaný vynález také zahrnuje způsob prevence nebo léčby psychotických chorob, zahrnující podání subjektu, v případě potřeby takové léčby, terapeuticky účinného množství enantiomeru vybraného ze skupiny, kterou tvoří sloučenina vzorce Ib a vzorce lib nebo enantiomerní směsi, kde jeden enantiomer vybraný ze skupiny, kterou tvoří sloučenina vzorce Ib a vzorce lib převládá:
Vzorec Ib Vzorec lib
Pro enantiomerní směsi, kde převládá jeden enantiomer vybraný ze skupiny, kterou tvoří sloučenina vzorce Ib a vzorce lib výhodně platí, že enantiomer vybraný ze skupiny, kterou tvoří sloučenina vzorce Ib a vzorce lib tvoří přibližně 90 % nebo více. Výhodněji tvoří enantiomer vybraný ze skupiny, kterou tvoří sloučenina vzorce Ib a lib přibližně 98 % nebo více.
Mohou existovat další krystalické formy podle vynálezu a tyto formy spadají do rozsahu předkládaného vynálezu.
Pro odborníka je jasné, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu existují jako racemáty, enantiomery a enantiomerní směsi. Karbamátový enantiomer vybraný ze skupiny, kterou tvoří sloučenina obecného vzorce I, obecného vzorce II, obecného vzorce la, obecného vzorce Ha, vzorce Ib a vzorce lib obsahuje asymetrický chirální atom uhlíku v benzylické poloze, • 4· · ·· ·: · : ·: · : : ϊ ·.
• ·* * * ·* *· **.»*
..................
což je alifatický atom uhlíku sousedící s fenylovým kruhem (který je ve strukturních vzorcích označen hvězdičkou).
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být připraveny způsobem popsaným ve shora citovaném Bossingerově patentu 3 265 728 (který je zde uváděn jako odkaz), Bossingerově patentu 3 313 692 (který je zde uváděn jako odkaz) a Choi patentu 6 103 759 (který je zde uváděn jako odkaz).
Předpokládá se, že definice jakéhokoliv substituentu nebo proměnné v určitém umístění v molekule je nezávislá na definici jinde v molekule. Je třeba si uvědomit, že substituenty a substituce sloučenin podle předkládaného vynálezu mohou být vybrány odborníkem v oboru za podmínky, že jsou získány sloučeniny, které jsou chemicky stabilní a mohou být syntetizovány technikami známými v oboru a popsanými v tomto dokumentu.
Předkládaný vynález zahrnuje způsob prevence nebo léčby psychotických chorob u subjektu, v případě potřeby.
Psychotické choroby zahrnují, nikoliv však s omezením, schizofrenii, schizofreniformní chorobu, schizoafektivní chorobu, deziluzi, krátkou psychotickou chorobu, sdílenou psychotickou chorobu, psychotickou chorobu v důsledku obecného lékařského stavu, psychotickou chorobu nebo nijak nespecifikovanou psychotickou chorobu indukoavnou substancí. Konkrétněji, schizofrenie zahrnuje, nikoliv však s omezením, paranoidní schizofrenii, hebefrenní schizofrenii, katatonickou schizofrenii, nediferencovanou schizofrenii, post-schizofrenní depresi, reziduální schizofrenii, jednoduchou schizofrenii nebo nespecifikovanou schizofrenii.
·· ···«
Příkladný způsob podle předkládaného vynálezu zahrnuje podání subjektu terapeuticky účinného množství sloučeniny vybrané ze skupiny, kterou tvoří sloučenina obecného vzorce I a obecného vzorce II ve farmaceutickém prostředku, obsahujícím farmaceuticky přijatelný nosič a sloučeninu vybranou ze skupiny, kterou tvoří sloučenina obecného vzorce I a obecného vzorce II. Způsob podle předkládaného vynálezu také zahrnuje použití sloučeniny vybrané ze skupiny, kterou tvoří sloučenina obecného vzorce I a sloučenina obecného vzorce II pro přípravu léčiva pro prevenci nebo léčbu psychotických chorob.
Jiným příkladem způsobu podle předkládaného vynálezu je způsob zahrnující podání subjektu terapeuticky účinného množství sloučeniny vybrané ze skupiny, kterou tvoří sloučenina obecného vzorce I nebo obecného vzorce II nebo farmaceutického prostředku obsahujícího tyto sloučeniny, v kombinaci s jedním nebo více dalšími činidly použitelnými pro prevenci nebo léčbu psychotických chorob.
Sloučenina vybraná ze skupiny, kterou tvoří sloučenina obecného vzorce I nebo obecného vzorce II nebo farmaceutický prostředek který je obsahuje mohou být podány jakýmkoliv běžným způsobem, zahrnující, nikoliv však s omezením, orální, pulmonární, intraperitoneální (ip), intravenozní (iv), intramuskulární (im), subkutánní (sc), transdermální, bukální, nasální, sublinguální, okulární, rektální a vaginální podání. Dále, přímé podání do centrálního nervového systému může zahrnovat, nikoliv však s omezením, intracerebrální, intraventrikulární, intracerebroventrikulární, intratekální, intracisternální, intraspinální nebo perispinální způsoby podání pomocí intrakraniálních nebo intravertebrálních jehel nebo katetrů s pumpou nebo bez pumpy. Pro odborníka bude jasné, že jakákoliv dávka nebo frekvence podávání, která vede
k terapeutickému efektu je vhodná pro použití podle předkládaného vynálezu.
Terapeuticky účinné množství sloučeniny vybrané ze skupiny, kterou tvoří sloučenina obecného vzorce I nebo obecného vzorce II nebo farmaceutického prostředku, který je obsahuje může být přibližně od 0,01 mg/kg/dávku do přibližně 100 mg/kg/dávku. Výhodně je terapeuticky účinné množství od přibližně 0,01 mg/kg/dávku do přibližně 25 mg/kg/dávku. Výhodněji je terapeuticky účinné množství od přibližně 0,01 mg/kg/dávku do přibližně 10 mg/kg/dávku. Nejvýhodněji je terapeuticky účinné množství od přibližně 0,01 mg/kg/dávku do přibližně 5 mg/kg/dávku. Proto je terapeuticky účinné množství aktivní složky na dávkovou jednotku (například tabletu, kapsli, prášek, injekci, čípek, čajovou lžičku a podobně) od přibližně 1 mg/den do přibližně 7000 mg/den pro subjekt, mající například průměrnou hmotnost 70 kg.
Dávky se nicméně mohou lišit podle požadavků subjektu (včetně faktorů spojených s léčeným subjektem, jako je věk, hmotnost, dietní stravování, síla přípravku, pokročilost onemocnění a způsob a doba podání) a na použití konkrétní sloučeniny obecného vzorce I nebo obecného vzorce II nebo farmaceutického prostředku, který je obsahuje.
Optimální dávky k podání mohou být snadno určeny odborníkem a budou v případě potřeby upravovány pro dosažení vhodné terapeutické hladiny. Může být použito denní podávání nebo podávání v určitých intervalech. Výhodně se sloučenina obecného vzorce I nebo obecného vzorce II nebo farmaceutický prostředek který je obsahuje podává pro léčbu psychotických chorob orálně nebo parenterálně.
Ve způsobech podle předkládaného vynálezu se sloučenina obecného vzorce I nebo obecného vzorce II nebo farmaceutický prostředek který je obsahuje může podávat samostatně, v různých dobách během terapie nebo současně v dělené kombinované nebo současně v jedné kombinované formě. Výhodně se sloučenina obecného vzorce I nebo obecného vzorce II nebo farmaceutický prostředek který je obsahuje podává v jedné denní dávce nebo může být celková denní dávka podána kontinuálním způsobem nebo v rozdělených dávkách dvakrát, třikrát nebo čtyřikrát denně. Předkládaný vynález tak zahrnuje všechny takové metody a režimy podání, simultánní nebo alternované a termín „podání zahrnuje všechny takové formy podání.
Výraz „subjekt jak je zde použit, označuje jakéhokoliv živočicha, výhodně savce, nejvýhodněji člověka, který je objektem léčby, pozorování nebo pokusu.
Výraz „terapeuticky účinné množství, jak je zde použit, označuje množství aktivní sloučeniny nebo farmaceutického činidla, které vyvolává biologickou nebo lékařskou odpověď ve tkáňovém systému, zvířeti nebo člověku, kde tato odpověď je zamýšlena výzkumníkem, veterinářem, lékařem nebo jiným klinickým pracovníkem a kde touto odpovědí je zmírnění příznaků léčeného onemocnění nebo poruchy.
Výraz „prostředek jak je zde použit, označuje produkt obsahující specifické složky ve specifických množstvích, stejně jako produkt, který vznikl, přímo nebo nepřímo, z kombinování specifických složek ve specifických množstvích.
Pro přípravu farmaceutického prostředku podle předkládaného vynálezu se sloučenina obecného vzorce I nebo obecného vzorce II, jako aktivní složka, důkladně smísí
s farmaceutickým nosičem za použití standardních technik přípravy farmaceutických prostředků, kde uvedený nosič může mít různé formy, podle formy prostředku požadovaného pro podání (například podle toho, zda se jedná o orální nebo parenterální prostředek). Vhodné farmaceuticky přijatelné nosiče jsou dobře známé v oboru. Popis některých z těchto farmaceuticky přijatelných nosičů je uveden v The Handbook of Pharmaceutical Excipients, která je publikována American Pharmaceutical Association a Pharmaceutical Society of Great Britain.
Způsoby přípravy farmaceutických prostředků jsou popsány v mnoha publikacích, jako je Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Second Edition, Revised and Expanded, Volumes 1-3, ed. Liberman a kol.; Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, Volumes 1-2, ed. Avis a kol.; a Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, Volumes 1-2, ed. Liberman a kol., publikoval Marcel Dekker, lne.
Výhodně je farmaceutický prostředek ve formě dávkových jednotek, jako jsou tablety, pilulky, kapsle, pastilky, gelové kapsle, granule, prášky, sterilní parenterální roztoky nebo suspenze, aerosolové nebo kapalné spreje, kapky, ampule, autoinjekční prostředky nebo čípky, které jsou určeny pro podání orálním, intranasálním, sublinguálním, intraokulárním, transdermálním, parenterálním, rektálním, vaginálním, inhalačním nebo insulfačním způsobem. Alternativně může být prostředek připraven ve formě vhodné pro podání jednou za týden nebo jednou za měsíc nebo může být připraven ve formě vhodné pro intramuskulární injekci.
Při přípravě farmaceutického prostředku v pevné dávkové formě vhodné pro orální aplikaci, jako je tableta, kapsle, granule nebo prášek (kde každá tato forma může být forma
s okamžitým uvolňováním, načasovaným uvolňováním a zpomaleným uvolňováním) patří mezi vhodné nosiče a aditiva, nikoliv však s omezením, ředidla, granulační činidla, mazadla, pojivá, kluzná činidla, činidla podporující rozpadavost atd. Je-li to žádoucí, mohou být tablety potažené cukrem, želatinou, filmem nebo enterálním potahem, za použití standardních technik.
Při přípravě pevné dávkové formy se hlavní aktivní složka smísí s farmaceutickým nosičem (například s běžnými tabletovacími složkami, jako jsou ředidla, pojivá, adhesiva, činidla podporující rozpadavost, mazadla, antiadhesivní činidla a kluzná činidla). Sladidla a aromáty mohou být přidány do žvýkatelných dávkových forem pro zlepšení chuti orální dávkové formy. Dále mohou být na pevné dávkové formy aplikovány barviva a potahy, aby se dosáhlo snadné identifikace léků a z hlediska estetických důvodů. Tyto nosiče se zpracují s farmaceuticky aktivním činidlem za získání přesné, vhodné dávky farmaceutického činidla s vhodným terapeutickým profilem uvolňování.
Při přípravě farmaceutického prostředku mající kapalnou dávkovou formu pro orální, lokální a parenterální podání mohou být použita jakákoliv obvyklá farmaceutická media nebo přísady. Pro kapalné dávkové formy, jako jsou suspenze (tj. koloidy, emulze a disperze) a roztoky patří mezi vhodné nosiče a přísady farmaceuticky přijatelná smáčivá činidla, disperzní činidla, činidla způsobující vločkování, zahušťovací činidla, činidla upravující pH (tj. pufry), činidla upravující osmotický tlak, barviva, chuťová činidla, činidla upravující vůni, konzervační činidla (tj. činidla kontrolující růst bakterií) a kapalná vehikula. Ne všechny složky uvedené shora jsou nutné pro každou dávkovou formu. Kapalné formy, ve kterých mohou být nové přípravky podle předkládaného vynálezu obsaženy pro orální nebo injekční podání zahrnují, nikoliv však s omezením, vodné roztoky, vhodně ochucené sirupy, vodné nebo olejové suspenze a ochucené emulse s poživatelnými oleji, jako je olej z bavlníkových semen, sezamový olej, kokosový olej nebo podzemnicový olej, stejně jako elixíry a podobná farmaceutická vehikula.
Příklady provedení vynálezu
Biologický experimentální příklad
Aktivity sloučeniny obecného vzorce I a vzorce II pro použití v prevenci nebo léčbě psychotických chorob se hodnotily v následujícím experimentálním příkladu, který je pouze ilustrativní a v žádném případě neomezuje rozsah vynálezu.
Příklad 1
Model cukání hlavy, indukovaný DOI
Podání DOI hlodavcům se používá jako model pro zkoumání potenciální účinnosti atypických antipsychotik při léčbě psychóz a schizofrenie u určitých pacientů s přímými nebo nepřímými defekty v serotoninovém systému.
Savci myší NIH Swiss o hmotnosti 18-21 g byly současně dodány od Harlan Sprague Dawley, lne. (Prattville, AL). Byly jednotlivě umístěny do drátěných klecí s oky při teplotě 21 až 23 °C s automaticky nastaveným 12 hodinovým cyklem světlo/tma. Všechny krysy měly volný přístup k potravě 5001 Rodent Chow (Purina Mills, Brentwood, MO) a vodě, vyjma experimentálního běhu. Byly dodržovány principy péče o laboratorní zvířata (publikace NIH č. 85-23, revidováno 1985).
DOI (dodáno od Sigma, St. Louis, MO) se rozpustí ve fyziologickém roztoku, neutralizuje se na pH cca 7,4 a injektuje se ip v objemu 10 ml/kg tělesné hmotnosti. Injekční roztok se připraví čerstvý 30-45 minut před každým experimentem. Jako orální dávkovači vehikulum se použije methylcelulóza (0,5%, Sigma). Všechny experimenty se provádějí během dne mezi 10 hod. dopoledne a 4 hodinou odpoledne. Večer před experimentem se zvířata nedostanou potravu.
Orálně se podá enantiomer vzorce Ib, vzorce lib nebo vehikulum v různých koncentracích v rozsahu od 10 μ až 100 mg/kg. 45 minut po podání vehikula nebo enantiomerů vzorce Ib nebo lib se zvířata injektují buď fyziologickým roztokem nebo DOI (ip 5 mg/kg). Bezprostředně po podání DOI se myši umístí do izolovaných pozorovacích válců zhotovených z průhledného polykarbonátu (25 cm v průměru a 55 cm hloubka). Počet náhodných cuknutí hlavy (nebo škubnutí) zaznamená zkušený pozorovatel za použití mechanického čítače. Odezvy na cukání hlavy byly počítány v následujících 10 minutových periodách.
Analýza modelu na škubání hlavou indukovaný DOI
Všechna data jsou uváděna jako střední ± SEM. Průměr škubání hlavou u skupiny ošetřené vehikulem se vyjádří jako 100 %. Škubání hlavou indukované DOI u skupin ošetřených enantiomerem vzorce Ib a vzorce lib se vyjádří jako procento potlačení ve srovnání se skupinou ošetřenou vehikulem. Statistické analýzy výrazné diference byly provedeny podle testu Student t.
Průměr u škubání hlavou u skupiny ošetřené vehikulem byl 7,95 ± 0,2, shodně získaný s 5 mg/kg DOI (ip) u 382 myší. Enantiomer vzorce Ib potlačí frekvenci cukání hlavou indukované DOI, která je závislá na dávce s maximálním potlačením ve výši 76 % při dávce 100 mg/kg. Podobné účinky, ale méně silné jsou pozorovány u myší ošetřených enantiomerem obecného vzorce lib, mající maximální potlačení cukání hlavou indukované DOI 43 % při dávce 100 mg/kg.
Tabulka 1 shrnuje experimentální data (n je počet zvířat ve skupině):
Tabulka 1 % inhibice
| Dávka mg/kg | Vzorec Ib | Vzorec lib | ||||
| % inhibice | n | hodnota p | % inhibice | n | hodnota p | |
| 0,01 | 11 | 6 | 0,20 | 1 | 6 | 0,50 |
| 0,1 | 20 | 6 | 0,08 | 11 | 6 | 0,25 |
| 1 | 41 | 6 | <0,01 | 4 | 6 | 0,48 |
| 10 | 63 | 10 | <0,001 | 41 | 6 | <0,05 |
| 30 | 58 | 5 | <0,01 | 36 | 6 | <0,05 |
| 100 | 76 | 5 | <0,001 | 43 | 6 | <0,05 |
Příklad 2
Prepulsní inhibiční model
Obnovovací účinek enantiomerů vzorce Ib na prepulsní inhibici (PPI) se porovnává k rušivému účinku fencyclidinu (PCP) na
PPI. PCP je antagonist NMDA mající široký rozsah psychotomimetických účinků u lidí. Narušení PPI způsobené PCP může být obnoveno některými atypickými antipsychotiky, jako je clozapin,’ olanzapin a quetiapin.
Samci krys Sprague-Dawley byly umístěny ve skupinách po 2 až 3 a byly udržovány v teplotně regulovaném prostředí 12 hod.:12 hod. v cyklu tma/světlo. S výjimkou během testu na chování
• 444 • 4 4 4 • •44 4
4 4 4 · • · · 4 · · 4 měla zvířata volný přístup k potravě a vodě. Zvířata byla denně manipulována po dobu několika dnů, aby se znecitlivěla vůči manipulačnímu stresu před analýzou na chování.
K regulaci sluchového stimulu a prostředí úrovně šumu a ke sledování odezvy na plašení (± 1 msec.) se použije SR-LAB Startle System. Průměrná amplituda odezvy byla hlavní závislá. Zvířata (n - 20) se seskupí podle základní linie střední hodnoty PPI stanovené v krátké zkoušce. Testování základní linie střední hodnoty PPI se skládá ze 12 zvukových rázů při 118 dB[A] v průběhu 40 msec časové periody, načež se provedou 3 zvukové rázy při 12 dB[A] v průběhu 40 msec časové periody dva dny před testováním léčivem.
Krysy se předem ošetří s enantiomerem vzorce Ib v dávkách 5, 15 a 45 mg/kg (p.o.) 110 minut před podáním PCP (1,5 mg/kg, s.c.) ve fyziologickém roztoku v objemu 1 ml/kg. Krysy se umístí o 10 minut později do individuálních klecí pro testování poplašení. Jako pozitivní kontrola se použije clozapin (7,5 mg/kg). Testování se provádí v prostředí s šumem 70 db[A], načež následuje série zkoušek na poplašení, která se skládá z několika podmínek: 1) zvukové rázy 118 dB[A] během 40 msec časové periody, nebo 2) 118 dB hlukové rázy během 40 msec časové periody předcházející prepulsy (118 dB[A] hlukové rázy během 20 msec časové periody) při 100 msec intervalech.
Data se sbírají online současně z klecí na poplašení a analyzují se za použití programu Statview 5.0. Výsledky z této studie ukazují, že akutní léčba s enantiomerem vzorce Ib do 45 mg/kg neblokuje výrazně rušivé efekty PCP na PPI.
Enantiomer vzorce Ib rovněž postrádá normální průběh redukce poplašení závislý na dávce.
• · «
• · · ·
I když shora uvedený popis uvádí základy předkládaného vynálezu s příklady, které jsou uvedeny pouze pro ilustraci, je třeba vzít v úvahu, že praktické využívání vynálezu zahrne všechny obvyklé variace, adaptace a/nebo modifikace spadající do rozsahu následujících nároků a jejich ekvivalentů.
Claims (22)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Použití karbamátové sloučeniny zvolené ze souboru sestávajícího ze sloučeniny obecného vzorce I a obecného vzorce IIVzorec II kde symbol X znamená, že fenyl je substituovaný jedním až pěti atomy halogenu vybraného ze skupiny, kterou tvoří fluor, chlor, brom a jod; aRx, R2z R3, R4, R5 a R6 jsou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří vodík a Cx-4 alkyl; kde Cx-4 alkyl je případně substituován fenylem, přičemž tento fenyl je případně substituován substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří halogen, Cx_4 alkylskupina, Cx-4 alkoxyskupina, aminoskupina, nitroskupina a kyanoskupina;v terapeuticky účinném množství pro výrobu léčiva pro prevenci nebo léčbu psychotických chorob.
- 2. Použití podle nároku 1, kde X je chlor.
- 3. Použití podle nároku 1, kde X je substituovaný v ortho poloze fenylového kruhu.
- 4. Použití podle nároku 1, kde Rx, R2, R3, R4, Rs a R6 se vyberou z vodíku.• ·
- 5 . Použití enantiomeru karbamátové sloučeniny zvolené ze souboru sestávajícího ze sloučeniny obecného vzorce I a obecného vzorce II nebo enantiomerní směsi, v níž jeden z kde symbol X znamená, že fenyl je substituovaný jedním až pěti atomy halogenu vybraného ze skupiny, kterou tvoří fluor, chlor, brom a jod; aRlř R2, R3, R4, Rs a R6 jsou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří vodík a C1-4 alkyl; kde Ci_4 alkyl je případně substituován fenylem, přičemž tento fenyl je případně substituován substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří halogen, Ci-4 alkylskupina, C1-4 alkoxyskupina, aminoskupina, nitroskupina a kyanoskupina;v terapeuticky účinném množství pro výrobu léčiva pro prevenci nebo léčbu psychotických chorob.
- 6. Použití podle nároku 5, kde
- 7. Použití podle nároku 5, kde poloze fenylového kruhu.
- 8. Použití podle nároku 5, kde vyberou z vodíku.X je chlor.X je substituovaný v orthoRi, R2, R3, R4 / Rs a Rd se ·· · .• · · • · • · · « · · · ····· · · ···· • · · · · • · · · · ·
- 9. Použití podle nároku 5, kde jeden z enantiomerů převládá v rozsahu přibližně 90 % nebo větším.
- 10. Použití podle nároku 5, kde jeden z enantiomerů převládá v rozsahu přibližně 98 % nebo větším.
- 11. Použití podle nároku 5, kde enantiomerem sloučeniny obecného vzorce I nebo II je enantiomer sloučeniny obecného vzorce Ia nebo HaVzorec Ia Vzorec Iia kde symbol X znamená, že fenyl je substituovaný jedním pěti atomy halogenu vybraného ze skupiny, kterou tvoří chlor, brom a jod; a až fluor,Ri, R2, R3, R4, R5 a R6 jsou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří vodík a Cx.4 alkyl; kde Ci-4 alkyl je případně substituován fenylem, přičemž tento fenyl je případně substituován substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří halogen, Cx-4 alkylskupina, Cx-4 alkoxyskupina, aminoskupina, nitroskupina a kyanoskupina.
- 12. Použití podle nároku 11, kde X je chlor.
- 13. Použití podle nároku 11, kde X je substituovaný v ortho poloze fenylového kruhu.• 99 9 9
- 14. Použití podle nároku 11, kde Rlz R2, R3, R4, R5 a Rs se vyberou z vodíku.
- 15. Použití podle nároku 11, kde jeden z enantiomerů obecného vzorce Ia nebo Ha převládá v rozsahu přibližně 90 % nebo větším.
- 16. Použití podle nároku 11, kde jeden z enantiomerů obecného vzorce Ia nebo Ha převládá v rozsahu přibližně 98 % nebo větším.
- 17. Použití podle nároku 5, kde enantiomerem sloučeniny obecného vzorce I nebo II je enantiomer sloučeniny obecného vzorce Ib nebo libO /Λ-ΝΗ2Vzorec Ib Vzorec lib
- 18. Použití podle nároku 17, kde jeden z enantiomerů obecného vzorce Ib nebo lib převládá v rozsahu přibližně 90 % nebo větším.
- 19. Použití podle nároku 17, kde jeden z enantiomerů obecného vzorce Ib nebo lib převládá v rozsahu přibližně 98 % nebo větším.
- 20. Použití podle nároků 1 nebo 5, kde psychotické choroby jsou vybrány ze schizofrenie, schizofreniformní poruchy, schizoafektivní poruchy, deziluze, krátké psychotické poruchy, • φ φφφ • φ φφφ • φφφφ sdílené psychotické poruchy, psychotické poruchy jež je důsledkem obecného lékařského stavu, psychotické poruchy indukované substancí nebo jinak nespecifikované psychotické poruchy.
- 21. Použití podle nároku 20, kde schizofrenie se vybere z paranoidní schizofrenie, hebefrenní schizofrenie, katatonické schizofrenie a nediferenciované schizofrenie a rovněž postschizofrenní deprese, reziduální schizofrenie, jednoduché schizofrenie a nespecifikované schizofrenie.
- 22. Použití podle nároku 1 nebo 5, kde terapeuticky účinné množství je od přibližně 0,01 mg/kg/dávku do přibližně 100 mg/kg/dávku.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US27188901P | 2001-02-27 | 2001-02-27 | |
| US10/081,761 US6541513B2 (en) | 2001-02-27 | 2002-02-21 | Carbamate compounds for use in preventing or treating psychotic disorders |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20032297A3 true CZ20032297A3 (cs) | 2004-06-16 |
| CZ302412B6 CZ302412B6 (cs) | 2011-05-04 |
Family
ID=26765939
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20032297A CZ302412B6 (cs) | 2001-02-27 | 2002-02-21 | Lécivo pro prevenci nebo lécbu psychotických chorob |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6541513B2 (cs) |
| EP (1) | EP1401424B1 (cs) |
| JP (1) | JP4276841B2 (cs) |
| KR (1) | KR100886578B1 (cs) |
| CN (1) | CN1262271C (cs) |
| AR (1) | AR032876A1 (cs) |
| AT (1) | ATE346597T1 (cs) |
| AU (1) | AU2002242296B2 (cs) |
| BR (1) | BR0207829A (cs) |
| CA (1) | CA2439480C (cs) |
| CZ (1) | CZ302412B6 (cs) |
| DE (1) | DE60216457T2 (cs) |
| DK (1) | DK1401424T3 (cs) |
| ES (1) | ES2275844T3 (cs) |
| HU (1) | HUP0303342A3 (cs) |
| IL (2) | IL157588A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA03007722A (cs) |
| NO (1) | NO20033801L (cs) |
| NZ (1) | NZ527991A (cs) |
| PL (1) | PL365021A1 (cs) |
| PT (1) | PT1401424E (cs) |
| RS (1) | RS51056B (cs) |
| RU (1) | RU2302240C2 (cs) |
| TW (1) | TWI251486B (cs) |
| WO (1) | WO2002067927A1 (cs) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1250213C (zh) * | 2000-07-21 | 2006-04-12 | 奥索-麦克尼尔药品公司 | 用于预防或治疗神经性疼痛和丛集性头痛及有或没有先兆的偏头痛的氨基甲酸酯化合物 |
| CN1235579C (zh) * | 2001-02-27 | 2006-01-11 | 奥索-麦克尼尔药品公司 | 用于预防或治疗神经变性疾病的氨基甲酸酯化合物 |
| JP2004523554A (ja) | 2001-02-27 | 2004-08-05 | オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド | 不安障害の予防もしくは治療における使用のためのカルバメート化合物 |
| NZ549752A (en) | 2001-07-16 | 2008-04-30 | Ortho Mcneil Pharm Inc | Carbamate compounds for use in preventing or treating neuropathic pain and cluster and migraine headache-associated pain |
| EP1744750A2 (en) * | 2004-05-06 | 2007-01-24 | Sandoz AG | Pharmaceutical composition comprising hydrophobic drug having improved solubility |
| WO2007018496A1 (en) * | 2005-07-26 | 2007-02-15 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Methods for treating substance-related disorders |
| JP2010508355A (ja) * | 2006-10-30 | 2010-03-18 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | 鬱病を処置する方法 |
| CN101568333A (zh) * | 2006-10-31 | 2009-10-28 | 詹森药业有限公司 | 广泛性发育障碍的治疗 |
| US8609849B1 (en) | 2010-11-30 | 2013-12-17 | Fox Chase Chemical Diversity Center, Inc. | Hydroxylated sulfamides exhibiting neuroprotective action and their method of use |
| WO2014142547A1 (en) * | 2013-03-12 | 2014-09-18 | Bio-Pharm Solutions Co., Ltd. | Phenyl carbamate compound and a composition for neuroprotection comprising the same |
| ES2998534T3 (en) | 2013-03-12 | 2025-02-20 | Bio Pharm Solutions Co Ltd | Phenyl carbamate compounds for use in preventing or treating pediatric epilesy |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US278380A (en) * | 1883-05-29 | Thermometer | ||
| US3313692A (en) * | 1958-04-21 | 1967-04-11 | Armour Pharma | Method of inducing calming and muscle relaxation with carbamates |
| US3265728A (en) * | 1962-07-18 | 1966-08-09 | Armour Pharma | Substituted phenethyl carbamates |
| DE69016430T2 (de) * | 1989-06-09 | 1995-06-01 | Upjohn Co | Heterozyklische amine mit zns-wirksamkeit. |
| US5492930A (en) | 1994-04-25 | 1996-02-20 | Schering Corporation | Method and formulation for treating CNS disorders |
| US5698588A (en) * | 1996-01-16 | 1997-12-16 | Yukong Limited | Halogen substituted carbamate compounds from 2-phenyl-1,2-ethanediol |
-
2002
- 2002-02-21 WO PCT/US2002/006119 patent/WO2002067927A1/en active IP Right Grant
- 2002-02-21 PT PT02707927T patent/PT1401424E/pt unknown
- 2002-02-21 ES ES02707927T patent/ES2275844T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-21 AU AU2002242296A patent/AU2002242296B2/en not_active Ceased
- 2002-02-21 DE DE60216457T patent/DE60216457T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-21 IL IL15758802A patent/IL157588A0/xx unknown
- 2002-02-21 HU HU0303342A patent/HUP0303342A3/hu unknown
- 2002-02-21 EP EP02707927A patent/EP1401424B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-21 US US10/081,761 patent/US6541513B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-21 JP JP2002567294A patent/JP4276841B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-21 MX MXPA03007722A patent/MXPA03007722A/es active IP Right Grant
- 2002-02-21 NZ NZ527991A patent/NZ527991A/en unknown
- 2002-02-21 BR BR0207829-5A patent/BR0207829A/pt not_active Application Discontinuation
- 2002-02-21 CA CA2439480A patent/CA2439480C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-02-21 CZ CZ20032297A patent/CZ302412B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-02-21 DK DK02707927T patent/DK1401424T3/da active
- 2002-02-21 KR KR1020037011292A patent/KR100886578B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-21 PL PL02365021A patent/PL365021A1/xx unknown
- 2002-02-21 CN CNB028089235A patent/CN1262271C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-02-21 AT AT02707927T patent/ATE346597T1/de active
- 2002-02-21 RS YUP-675/03A patent/RS51056B/sr unknown
- 2002-02-21 RU RU2003128983/14A patent/RU2302240C2/ru active
- 2002-02-27 AR ARP020100702A patent/AR032876A1/es unknown
- 2002-03-05 TW TW091103972A patent/TWI251486B/zh not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-08-26 IL IL157588A patent/IL157588A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-08-26 NO NO20033801A patent/NO20033801L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2338537C2 (ru) | СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ШИЗОФРЕНИИ НА ОСНОВЕ ГИДРИРОВАННЫХ ПИРИДО(4,3-b)ИНДОЛОВ (ВАРИАНТЫ), ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО НА ЕГО ОСНОВЕ И СПОСОБ ЕГО ПРИМЕНЕНИЯ | |
| KR101783632B1 (ko) | 주의력 결핍/과잉행동 장애(ａｄｈｄ)의 치료 방법 | |
| KR101335941B1 (ko) | 수면-각성 장애의 치료 | |
| US20110269777A1 (en) | Methods and compositions for treating schizophrenia using antipsychotic combination therapy | |
| JP2010531879A (ja) | 水素化ピリド［４，３−ｂ］インドールに基づく抗不安作用を示す薬物、その薬理学的な化合物および適用方法 | |
| US20050004105A1 (en) | Treatment for a attention-deficit hyperactivity disorder | |
| PT2083811T (pt) | Métodos de tratamento da síndrome de down, síndrome do x frágil e autismo | |
| PT1871749E (pt) | 1h-quinazolino-2,4-dionas e sua utilização como ligandos dos receptores ampa | |
| CZ20032297A3 (cs) | Léčivo pro prevenci nebo léčbu psychotických chorob | |
| AU2002242296A1 (en) | Carbamate compounds for use in preventing or treating psychotic disorders | |
| JP7429942B2 (ja) | テトラヒドロ－ｎ，ｎ－ジメチル－２，２－ジフェニル－３－フランメタンアミン（ａｎａｖｅｘ２－７３）のエナンチオマーならびにシグマ１レセプターにより調節されるアルツハイマー型および他の傷害の処置におけるその使用 | |
| US20250302773A1 (en) | Compositions comprising meai and n-acylethanolamines and uses thereof | |
| CZ20032300A3 (cs) | Léčivo pro prevenci nebo léčbu bipolárních chorob | |
| KR101199499B1 (ko) | 물질 관련 장애를 치료하는 방법 | |
| WO2003068211A1 (en) | Methods of treating attention deficit/hyperactivity disorder (adhd) | |
| US20230201150A1 (en) | The combination of acetyl leucine and 4-aminopyridine or acetazolamide for treating ataxia | |
| ZA200307469B (en) | Carbamate compounds for use in preventing or treating psychotic disorders. | |
| RU2508096C2 (ru) | Способы и композиции для лечения шизофрении с использованием нейролептической комбинированной терапии | |
| Kertész et al. | P. 1. c. 044 Improvement of AMPA antagonist activity by methyl substitution on the aniline ring of 2, 3-benzodiazepine derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20110724 |