PT1871749E - 1h-quinazolino-2,4-dionas e sua utilização como ligandos dos receptores ampa - Google Patents

1h-quinazolino-2,4-dionas e sua utilização como ligandos dos receptores ampa Download PDF

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PT1871749E PT06724185T PT06724185T PT1871749E PT 1871749 E PT1871749 E PT 1871749E PT 06724185 T PT06724185 T PT 06724185T PT 06724185 T PT06724185 T PT 06724185T PT 1871749 E PT1871749 E PT 1871749E
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Hans Allgeier
Joerg Kallen
Joachim Nozulak
Manuel Koller
David Carcache
Philipp Floersheim
Christel Guibourdenche
Wolfgang Froestl
Henri Mattes
David Orain
Johanne Renaud
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Description

ΡΕ1871749 1
DESCRIÇÃO
"1H-QUINAZOLINO-2,4-DIONAS E SUA UTILIZAÇÃO COMO LIGANDOS DOS RECEPTORES AMPA " 0 presente invento está relacionado com lH-quina-zolino-2,4-dionas, com a sua preparação, a sua utilização como fármacos e com composições farmacêuticas que as incluem.
As quinazolino-2,4-dionas e a sua utilização como fármacos são conhecidas da W095/19346.
Em particular, o presente invento proporciona um composto da fórmula (I)
em que R1 representa isopropilo e R2 representa 2-metil-2H-pirazol-3-ilo; e seus sais. 2 ΡΕ1871749
Os compostos da fórmula (I) existem na forma livre, como um sal ou como zuiterião. Nesta especificação, a menos que de outra forma seja indicado, os termos tais como "compostos da fórmula (1)" devem ser entendidos como abrangendo os compostos em qualquer forma, por exemplo a forma de base livre ou a forma de sal de adição de ácido. Os sais que são inadequados para utilização farmacêutica mas que podem ser usados, por exemplo, para o isolamento ou purificação dos compostos livres da fórmula (I), como sejam picratos ou percloratos, estão também incluídos. Para uso terapêutico, apenas os sais farmaceuticamente aceitáveis ou compostos livres são empregues (quando aplicáveis na forma de preparações farmacêuticas) e são assim os preferidos. Os sais são, de preferência, sais fisiologicamente aceitáveis, formados, conforme adequado, pela adição de um ácido ou de uma base.
Os compostos da fórmula (I) podem existir na forma de vários tautómeros. Por exemplo, os compostos da fórmula (I) podem apresentar tautomerismo ceto-enólico. Nesta especificação, o desenho de um possível tautómero inclui igualmente outros tautómeros possíveis. Os tautómeros dos compostos da fórmula (I) são igualmente abran gidos pelo invento.
Os compostos da fórmula (I) podem existir na forma de vários zuiteriões. Por exemplo, os compostos da fórmula (I) podem apresentar grupos amina protonados. 3 ΡΕ1871749
Ainda, o grupo amino da subestrutura sulfonamida pode ser desprotonado. Nesta especificação, o desenho do composto na forma livre inclui igualmente outros possiveis zuiteriões. Os zuiteriões dos compostos da fórmula (I) estão também abrangidos pelo invento.
Sais: Os sais de adição de ácido podem ser produzidos a partir das bases livres de forma conhecida e vice-versa.
Os compostos do invento apresentam actividade farmacológica e são, assim, úteis como fármacos. Em particular, os compostos são fortes antagonistas competitivos dos receptores AMPA.
Os compostos do invento são especificamente eficazes como fármacos no tratamento de epilepsia, especialmente em convulsões parciais (simples, complexas e parciais que evoluem posteriormente para convulsões generalizadas) e convulsões generalizadas [ausência (típica e atípica) , mioclónica, clónica, tónica, tónica-clónica e atónica].
Os compostos do invento são igualmente especialmente eficazes como fármacos no tratamento de psicoses em esquizofrenia, em distúrbios bipolares, na Doença de Parkinson e na psicose induzida por fármacos e na psicose postictal, assim como na melhoria de sintomas positivos e negativos e eficazes em doentes resistentes ao tratamento 4 ΡΕ1871749 (cf. KalkmanHO, Loetscher E GAD67: the lik between GABA-deficit hypothesis and the dopaminergic- and glutamatergic theories of psychosis. J. Neural. Transm. 2003, 1110, 803-812) .
Ainda, os compostos do invento são úteis como fármacos no tratamento de qualquer patologia, distúrbio ou condição clinica envolvendo a função dos receptores AMPA ou destruição neuronal mediada pelos receptores AMPA, e.g. distúrbios neurodegenerativos, tais como esclerose múltipla, esclerose amiotrófica lateral, Doença de Parkinson, Doença de Huntington ou Doença de Alzheimer, esquizofrenia, esp. esquizofrenia crónica, ansiedade, depressão, alterações de humor bipolares, distúrbios do sono, alterações cognitivas, emese, zumbido, dor, dor neuronal, enxaqueca, anestesia, miopia, crescimento de tumores, sintomas de abstinência, condições isquémicas e hipóxicas tais como choque, hemorragia subaracnóide, hipoxia perinatal, trauma do cérebro e da espinal medula, pressão intracraniana elevada e qualquer procedimento cirúrgico potencialmente associado a hipoxia do sistema nervoso central e condições produzidas pelas acções da neurotoxinas ambientais exógenas, incluindo as produzidas pelas infecções assim como as produzidas pelas alterações metabólicas e encefa-lopatia hepática associada a falência hepática.
Como formulação i.v., os compostos são úteis no tratamento de situações epilécticas e como anestésicos, em particular no tratamento de trauma agudo do cérebro e noutras lesões do cérebro que requerem anestesia profunda. 5 ΡΕ1871749
Ainda, agentes adequadamente marcados com isótopos do invento apresentam propriedades importantes como agentes marcadores histopatológicos, agentes de imagiologia e/ou biomarcadores, daqui em diante "marcadores", para a marcação selectiva do receptor AMPA. Mais particularmente, os agentes do invento são úteis como marcadores para a marcação de receptores AMPA centrais e periféricos in vitro ou in vivo. Em particular, os compostos do invento que são adequadamente marcados com isótopos são úteis como marcadores PET. Tais marcadores PET são marcados com um ou mais átomos seleccionados do grupo constituído por 1:LC, 13N, 15o, 18f.
Os agentes do invento são portanto úteis, por exemplo, na determinação dos níveis de ocupação de receptores de um fármaco que actua nos receptores AMPA ou para diagnóstico de doenças resultantes de um desequilíbrio ou disfunção de receptores AMPA e na monitorização da eficácia de farmacoterapias de tais doenças.
De acordo com o que foi dito, é igualmente descrito um agente do invento para usar como marcador de neuroimagiologia. É igualmente descrita uma composição para a marcação de estruturas do cérebro e sistema nervoso periférico, envolvendo receptores AMPA in vivo e in vitro, compreendendo um agente do invento. 6 ΡΕ1871749 É igualmente descrito um método para a marcação de estruturas do cérebro e sistema nervoso periférico, envolvendo receptores AMPA in vivo e in vitro, o qual compreende o contacto do tecido cerebral com um agente do invento. 0 método pode compreender ainda um passo destinado a determinar se o agente do invento marcou a estrutura alvo. 0 referido passo adicional pode ser efectuado através da observação da estrutura alvo usando tomografia de emissão de positrões (PET) ou tomografia computacional de emissão de fotões simples (SPECT) ou qualquer dispositivo que permita a detecção de radiações radioactivas.
Para todas estas indicações, a dosagem adequada, certamente, variará dependendo, por exemplo, do composto do invento empregue, do hospedeiro, do modo de administração e da natureza e gravidade das condições a serem tratadas. No entanto, em geral, os resultados satisfatórios com animais são indicados como sendo obtidos com dosagens diárias entre cerca de 0,1 e cerca de 30 mg/kg de peso do corpo do animal. Em mamíferos maiores, por exemplo seres humanos, uma dosagem diária indicada situa-se na gama entre cerca de 5 mg e cerca de 2g de um composto do invento convenientemente administrado, por exemplo, em doses divididas até quatro vezes por dia.
Os agentes activos do invento podem ser adminis- 7 ΡΕ1871749 trados por qualquer via convencional, em particular entericamente, de preferência oralmente, e.g., na forma de comprimidos ou cápsulas, ou parentericamente, e.g. na forma de soluções ou suspensões injectáveis.
De acordo com o que foi dito, o presente invento proporciona compostos para usar como fármacos, em particular para usar no tratamento de qualquer patologia, distúrbio ou condição clinica envolvendo receptores AMPA na sua etiologia ou envolvendo destruição neurológica mediada por receptores AMPA e, especialmente, para usar em qualquer uma das indicações especificas aqui citadas. 0 presente invento também proporciona uma composição farmacêutica compreendendo compostos em associação com pelo menos um veiculo ou diluente farmacêutico. Tais composições podem ser produzidas de forma convencional. As formas de dosagem unitária contêm, por exemplo, entre cerca de 1 mg e cerca de 400 mg de um agente activo de acordo com o invento. O presente invento ainda proporciona a utilização de um composto de acordo com o invento para a produção de um medicamento para o tratamento de qualquer patologia, distúrbio ou condição clinica envolvendo receptores AMPA na sua etiologia ou envolvendo destruição neuronal mediada por receptores AMPA. É igualmente descrito um método para o tratamento ΡΕ1871749 de qualquer patologia, distúrbio ou condição clinica envolvendo receptores AMPA na sua etiologia ou envolvendo destruição neuronal mediada por receptores AMPA, num indivíduo necessitado de tal tratamento, o qual compreende a administração a tal indivíduo de uma quantidade terapeu-ticamente eficaz de um composto de acordo com o invento.
Ainda, os compostos do invento podem ser combinados com outros fármacos úteis para as indicações atrás referidas, e.g. no caso de epilepsia com outros fármacos anti-epilépticos tais como barbituratos e seus derivados, benzodiazepinas, carboxamidas, hidantoínas, succinimidas, ácido valpróico e outros derivados de ácidos gordos, Lamotrigina, Levetiracetam e seus derivados, Topiramate, Pregabalina, Gabapentina, Zonisamida, Sultiam, Felbamato e outros antagonistas de AMPA. Os compostos do invento podem também ser combinados com fármacos neurolépticos seleccio-nados da lista que consiste em fármacos antipsicóticos atípicos tais como clozapina, olanzapina, risperidona e fármacos antipsicóticos típicos tais como haloperidol. Assim, noutros aspectos, o presente invento está relacionado com - Combinações compreendendo um composto da fórmula (I) e fármacos anti-epilépticos, adequados para o tratamento de perturbações neurológicas [Cláusula-1] - Combinações compreendendo um composto da fórmula (I) para distúrbios afectivos e da atenção [Cláusula-2] 9 ΡΕ1871749
Combinações compreendendo um composto da fórmula (I) adequadas para o tratamento de perturbações neurológi- cas/psiquiátricas [Cláusula-3] Combinações compreendendo um composto da fórmula (I) adequadas para o tratamento de alterações oculares, em particular miopia [Cláusula-4] Combinações compreendendo um composto da fórmula (I) adequadas para o tratamento de dor, especialmente dor neuropática [Cláusula-5] - Combinações compreendendo um composto da fórmula (I) adequadas para o tratamento de perturbações psiquiátri- cas/neurológicas, em particular esquizofrenia [Cláusula- 6] Combinações compreendendo um composto da fórmula (I) adequadas para o tratamento de perturbações neurológicas, em particular zumbido [Cláusula-7] Combinações compreendendo um composto da fórmula (I) compreendendo nootrópicos adequados para 0 1 tratamento de demência [Cláusula-8] Combinações compreendendo um composto da fórmula (I) adequadas para o tratamento de lesões agudas do cérebro, e.g., trauma cerebral, choque, hipoxia [Cláusula-9] 10 ΡΕ1871749
Combinações compreendendo um composto da fórmula (I) adequado como anestésico [Cláusula-10].
Estas combinações e as suas utilizações são explicadas mais detalhadamente à frente. Em todos os casos, o termo "antagonista dos receptores AMPA" refere-se a compostos conforme definidos pela fórmula (I). Os antagonistas de receptores AMPA preferidos são os compostos identificados nos exemplos.
Combinações compreendendo fármacos anti-epilépti-cos para o tratamento de distúrbios neurológicos [Cláusula-1] O presente invento também está relacionado com combinações adequadas para o tratamento de perturbações neurológicas, em particular epilepsia. A epilepsia caracte-riza-se por descargas anormais dos neurónicos cerebrais e tipicamente manifesta-se como vários tipos de convulsões. 20 a 30% dos doentes com epilepsia são refractários à terapia actual.
Surpreendentemente, o efeito de uma combinação que compreende dois fármacos anti-epilépticos seleccionados da lista consistindo em barbituratos e seus derivados, benzodiazepinas, carboxamidas, hidantoínas, succinimidas, ácido valpróico e outros derivados de ácidos gordos, os antagonistas AMPA e outros fármacos anti-epilépticos é 11 ΡΕ1871749 superior ao efeito aditivo dos fármacos anti-epilépticos combinados. Ainda, as combinações aqui descritas podem ser usadas para tratar epilepsia que é refractária à monote-rapia que emprega apenas uma das combinações.
Assim, o invento está relacionado com uma combinação, como seja uma preparação combinada ou composição farmacêutica, a qual compreende dois anti-epilépticos seleccionados da lista que consiste em barbituratos e seus derivados, benzodiazepinas, carboxamidas, hidantoínas, succinimidas, ácido valpróico e outros derivados de ácidos gordos, antagonistas AMPA e outros fármacos anti-epilépticos, em que os ingredientes activos estão presentes na forma livre ou na forma de um sal farmaceuticamente aceitável, e, facultativamente, pelo menos um veiculo farmaceuticamente aceitável para utilização simultânea, separada ou sequenciada. 0 termo "barbituratos e seus derivados" como aqui usado inclui mas não está limitado a fenobarbital, pentobarbital, mepobarbital e primidom. 0 termo "benzodiazepinas" como aqui usados inclui, mas não está limitado clonazepam, clobazam, diazepam e lorazepam. 0 termo "carboxamidas" como aqui usado inclui mas não está limitado a carbazepina, oxcarbazepina, 10.hidroxi-10,11-di-hidrocar-bamazepina e os compostos da fórmula (II) 12 ΡΕ1871749
em que Ri representa alquilo Ci-C3-carbonilo. 0 termo "hidantoínas" como aqui usado inclui mas não está limitado a fenitoina. 0 termo "succinimidas" como aqui usado inclui, mas não está limitado a etosuximida, fensuximida e mesuximida. 0 termo "ácido valpróico e outros derivados de ácidos gordos" como aqui usado inclui mas não está limitado ao sal sódico do ácido valpróico, cloreto de tiagabina mono-hidratado e vigabatrina. 0 termo "outros fármacos anti-epilépticos" como aqui usado inclui mas não está limitado a levetiracetam, lamotrigina, gabapentina, sultiam, felbamale, os 1,2,3-lH-triazoles descritos em EP 114347, esp. rufinamide [amida do ácido l-(2,6-difluoro-benzil)-1H-[1,2,3]triazole-4-carboxílico] e as 2-aril-8-oxodi-hidropurinas descritas em WO99/28320. 0 termo "antagonistas AMPA" como aqui usado inclui, mas não está limitado às lH-quinazolino-2,4-dionas da fórmula I
em que R1 e R2 são como definidos atrás e os seus sais; CX 691, EGIS 8332(7-acetil-5-(4-aminofenil)-8,9-di-hidro-8- 13 ΡΕ1871749 metil-7H-l,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepina-8-carboni-trilo); GYK1 47261 (4-(8-cloro-2-metil-1lH-imidazo[1,2- c][2,3]benzodiazepina-6-il)benzenamina), Irampanel (BIIR 561; N,N,-dimetil-2-[2-(3-fenil-l,2,4-oxadiol-5-il)feno-xi]etanamina), KRP 199 (ácido 7-[4-[[[[(4-carboxifenil)-amino]carbonil]oxi]metil]-lH-imidazol-l-il]-3,4-di-hidro3-oxo-6-(trifluorometil)-2-quinoxalinecarboxílico), NS 1209 (sal mono-sódico do ácido 2-[[[5-[4-[(dimetilamino)sul-fonil]fenil]-1,2,6,7,8,9-hexa-hidro-8-metil-2-oxo-3H-pir-rolo[3,2 —h]isoquinolin-3-ileno]amino]oxi]-4-hidroxibutanói-co, e.g. preparado como descrito em WO 98/14447), Topi-ramate (TOPAMAX, 2,3,4, 5-bis-0-(1-metiletilidieno)-beta-D-fructopiranose sulfamato, preparação, e.g., como descrito em US 535475) talampanel (®-7-acetil-5-(4-aminofenil)-8,9-di-hidro-8-metil-7H-l,3-dioxol[4,5-h][2,3]benzodiazepina, preparação, e.g., como descrito em EP 492485 e ácido 1,2,3, 4-tetra-hidro-7-nitro-2,3-dioxo-5-quinoxalinil) me-til]amino]metil]fosfónico desidratado.
Fenobarbital pode ser administrado, e.g., na forma comercial, e.g. com o nome Luminal™. Primidon pode ser administrado, e.g., na forma comercial, e.g. com o nome de Mylepsinum™. Clonazepam pode ser administrado, e.g. na forma comercial, com o nome Antelepsin™. Diazepam pode ser administrado, e.g., na forma comercial com o nomeDiazepam Desitin™. Lorazepam pode ser administrado, e.g., na forma comercial com o nome Tavor™. Carbamazepina pode ser administrada, e.g., na forma comercial com o nome Tegretal™ ou Tegretol™. Oxcarbazepina pode ser administrada, e.g., na 14 ΡΕ1871749 forma comercial com o nome Trileptal™. Oxcarbazepina é igualmente conhecido da literatura [ver por exemplo Schuetz H. et al., Xenobiotica (GB), 16 (8), 769-778 (1986)]. A preparação do composto da fórmula II em que Ri é alquilo Ci-C3-carbonilo e seus sais farmaceuticamente aceitáveis estão descritos, e.g., em US 5753646, 10-hidroxi-10,11-di-hidrocarbazepina pode ser preparada como descrito em US 3637661, 10-hidroxi-l0,11-di-hidrocarbamazepina pode ser administrada, e.g., na forma descrita em US 6316417. Fenitoina pode ser administrada, e.g. na forma comercial, com o nome Suxinutin™. Mesuximida pode ser administrada, e.g., na forma comercial com o nome Petinutin™. 0 sal sódico do ácido valpróico pode ser administrado, e.g., na forma comercial com o nome Leptilan™. Cloreto de tiagabina mono-hidratado pode ser administrado, e.., na forma comercial com o nome Gabitril™. Vigabatrina pode ser administrado, e.g., na forma comercial com o nome Sabril™. Levetiracetam pode ser administrado, e.g., na forma comercial com o nome Keppra™. Lamotrigina pode ser administrado, e.g., na forma comercial com o nome Lamictal™. Gabapentina pode ser administrado, e.g., na forma comercial com o nome Neurontin™. Sultiam pode ser administrado, e.g., na forma comercial com o nome Ospolot™. Felbamato pode ser administrado, e.g., na forma comercial com o nome Taloxa™. Topiramate pode ser administrado, e.g., na forma comercial com o nome Topamax™. Os 1,2,3-lH-triazoles descritos em EP 114347 podem ser administrados, e.g., na forma descrita em US 6455556. As 2-aril-8-oxodi-hidropurinas descritas em WO99/28320 podem ser administradas, e.g., na forma descrita 15 ΡΕ1871749 em WO99/28320. 0 composto da fórmula I assim como o seu processo de produção e composições farmacêuticas são conhecidos, e.g., de W098/17672. A estrutura dos ingredientes activos identificados pelos números de códigos, nomes genéricos ou marcas registadas pode ser retirada da presente edição do compêndio convencional "The Merck índex" ou de bases de dados, e.g. Patentes Internacionais (e.g. IMS World Publications). Qualquer pessoa familiarizada na área está totalmente habilitada para identificar os ingredientes activos e, baseados nestas referências, igualmente capacitados para a produção e testes das indicações farmacêuticas e das propriedades em modelos de ensaios convencionais, ambos in vitro e in vivo. 0 termo "uma preparação combinada", como aqui usado define especialmente um "kit de partes" no sentido do primeiro e segundo ingredientes activos como atrás definidos poderem ser doseados independentemente ou através da utilização de diferentes combinações fixas com quantidades distintas dos ingredientes, i.e., simultaneamente ou em pontos de tempo diferentes. As partes do kit de partes podem então, e.g., ser administradas simultaneamente ou cronologicamente associadas, ou seja em diferentes pontos de tempo e com intervalos de tempo iguais ou diferentes para qualquer parte do kit de partes. Muito preferencialmente, os intervalos de tempo são escolhidos de forma que o efeito na doença tratada quando do uso combinado das 16 ΡΕ1871749 partes é superior ao efeito que seria obtido através do uso de apenas um dos ingredientes activos. A proporção das quantidades totais do ingrediente activo 1 relativamente ao ingrediente activo 2 a ser administrado na preparação combinada pode variar, e.g. de forma a ir de encontro às necessidades de uma subpopulação de doentes a ser tratada ou das necessidades do paciente individual cujas diferentes necessidades podem ser devidas à idade, sexo, peso do corpo, etc. dos doentes. De preferência, existe pelo menos um efeito benéfico, e.g., uma estimulação mútua do efeito do primeiro e segundo ingredientes activos, em particular um sinergismo, e.g. um efeito mais do que aditivo, mais efeitos vantajosos, menos efeitos secundários, um efeito terapêutico combinado numa dosagem não eficaz de um ou de ambos o primeiro e segundo ingrediente activo, e especialmente um sinergismo forte entre o primeiro e segundo ingredientes activos.
Deve ser entendido que na discussão dos métodos, as referências aos ingredientes activos pretendem também incluir os sais farmaceuticamente aceitáveis. Se estes ingredientes activos possuírem, por exemplo, pelo menos um centro básico, podem formar sais de adição de ácido. Os sais de adição de ácido correspondentes podem ser igualmente formados tendo, caso se pretenda, a presença de um centro básico adicional. Os ingredientes activos tendo um grupo ácido (por exemplo COOH) podem também formar sais com bases. 0 ingrediente activo ou um seu sal farmaceu-ticamente aceitável pode também ser usado na forma de um 17 ΡΕ1871749 hidrato ou incluir outros solventes usados na cristalização .
Uma combinação farmacêutica que compreende dois anti-epilépticos seleccionados da lista que consiste em barbituratos e seus derivados, benzodiazepinas, hidan-toinas, succinimidas, ácido valpróico e outros derivados de ácido gordo, antagonistas AMPA e outros fármacos anti-epilépticos, em que os ingredientes activos estão presentes na forma livre ou de um sal farmaceuticamente aceitável, se pelo menos um grupo formador de sal estiver presente, será referido daqui em diante como COMBINAÇÃO DO INVENTO Cláusula-1.
Surpreendentemente, a administração de uma COMBINAÇÃO DO INVENTO Cláusula-1 resulta num efeito terapêutico benéfico especialmente sinergistico ou noutros efeitos surpreendentemente benéficos, e.g., menos efeitos secundários, comparativamente com uma monoterapia que aplica apenas um dos ingredientes farmaceuticamente activos usados na COMBINAÇÃO DO INVENTO Cláusula-1. A actividade farmacológica de uma COMBINAÇÃO DO INVENTO Cláusula-1 pode, por exemplo, ser evidenciada em estudos pré-clinicos conhecidos, tais como, e.g., o Teste Audiogénico de Convulsões ou os métodos descritos nos Exemplos. A actividade farmacológica de uma COMBINAÇÃO DO INVENTO Cláusula-1 pode, por exemplo, ser demonstrada num estudo clínico. Tais estudos clínicos são, de preferência 18 ΡΕ1871749 estudos clínicos randomizados, duplamente cegos, em doentes com epilepsia. Tais estudos demonstram, em particular, o sinergismo dos ingredientes activos das COMBINAÇÕES DO INVENTO Cláusula-1. Os efeitos benéficos na epilepsia podem ser determinados directamente através dos resultados destes estudos ou através de alterações no desenho do estudo conhecidos dos familiarizados com a área. Os estudos são, em particular, adequados para comparar os efeitos de uma monoterapia usando os ingredientes activos e de uma COMBINAÇÃO DO INVENTO Cláusula-1.
Um outro benefício é que podem ser usadas doses mais baixas dos ingredientes activos da COMBINAÇÃO DO INVENTO Cláusula-1, por exemplo, as dosagens necessárias não só podem ser mais pequenas como podem também ser aplicadas menos frequentemente ou podem ser usadas de forma a diminuir a incidência dos efeitos secundários. Isto está de acordo com os desejos e necessidades dos doentes a serem tratados. As COMBINAÇÕES DO INVENTO Cláusula-1 podem ser usadas, em particular, para o tratamento de epilepsia que é refractária à monoterapia. É muito preferida uma COMBINAÇÃO DO INVENTO Cláusula-1 compreendendo como ingredientes activos dois fármacos anti-epilépticos, em que um primeiro anti-epilé-ptico é seleccionado entre carboxamidas, especialmente carbamazepina, oxcarbazepina, 10-hidroxi-l0,11-di-hidrocar-bamazepina, um composto da fórmula II em que Ri' representa actoxilo, cloreto de tiagabina mono-hidratado, fenobarbi- 19 ΡΕ1871749 tal, levetiracetam, pregabalina, brivaracetam e lamotrigina e um segundo anti-epiléptico é um antagonista AMPA. É um objectivo deste invento proporcionar uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade, terapeuticamente eficaz contra a epilepsia, compreendendo pelo menos dois ant i-epilét icos ou um seu sal farmaceu-ticamente aceitável e pelo menos um veiculo farmaceuti-camente aceitável. Nesta composição, o primeiro e segundo ingredientes activos podem ser administrados em conjunto, um após o outro ou separadamente numa forma de dosagem unitária combinada ou em duas formas de dosagem unitárias separadas. A forma de dosagem unitária pode também ser uma combinação fixa.
As composições farmacêuticas de acordo com o invento podem ser preparadas de forma conhecida per se e são as adequadas para administração entérica, como seja oral ou rectal, e parentérica a mamíferos (animais de sangue quente), incluindo o Homem, compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um ingrediente farmacologicamente activo, sozinho ou em combinação com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis, especialmente adequados para aplicação entérica ou parentérica. A via preferida de administração das formas de dosagem do presente invento é a oral. A nova composição farmacêutica contém, por exemplo, entre cerca de 10% e cerca de 100%, de preferência 20 ΡΕ1871749 entre cerca de 20% e cerca de 60%, dos ingredientes activos. As preparações farmacêuticas para a terapia de combinação para administração entérica ou parentérica são, por exemplo, as de formas de dosagem unitária, tais como comprimidos revestidos com açúcar, comprimidos, cápsulas ou supositórios e ainda ampolas. Se não for de outra forma indicado, estas são preparadas de forma conhecida per se, por exemplo através de processos convencionais de mistura, granulação, revestimento com açúcar, dissolução ou liofi-lização. Será apreciado que o teor da unidade do ingrediente ou ingredientes activos contidos numa dose individual de cada forma de dosagem não necessita em si de constituir uma quantidade eficaz, uma vez que a quantidade eficaz necessária pode ser atingida pela administração de uma pluralidade de unidades de dosagem.
Na preparação das composições na forma de dosagem oral, qualquer um dos meios farmacêuticos comuns pode ser empregue, como seja, por exemplo, água, glicóis, óleos ou álcoois; ou veículos tais como amidos, açúcares, celulose microcristalina, diluentes, agentes de granulação, lubrificantes, elementos de ligação, agentes de desintegração e similares no caso de preparações orais sólidas tais como, por exemplo, pós, cápsulas e comprimidos. Devido à facilidade de administração, os comprimidos e cápsulas representam a forma de dosagem oral mais vantajosa em que os veículos farmacêuticos sólidos são obviamente empregues.
Ainda, o presente invento está relacionado com a 21 ΡΕ1871749 utilização de uma COMBINAÇÃO DO INVENTO Cláusula-1 para a preparação de um medicamento para o tratamento de epilepsia.
Ainda, o presente invento proporciona um método de tratamento de um animal de sangue quente tendo epilepsia, compreendendo a administração ao animal de uma COMBINAÇÃO DO INVENTO Cláusula-1, numa quantidade que é terapeuticamente eficaz contra a epilepsia e em que os compostos estão igualmente presentes na forma dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Ainda, o presente invento proporciona uma embalagem comercial compreendendo como ingredientes activos a COMBINAÇÃO DO INVENTO Cláusula-1 juntamente com as instruções para o seu uso simultâneo, separado ou sequencial no tratamento de epilepsia.
Em particular, uma quantidade terapeuticamente eficaz de cada um dos ingredientes activos da COMBINAÇÃO DO INVENTO Cláusula-1 pode ser administrada simultaneamente ou sequencialmente e em qualquer ordem e os componentes podem ser administrados separadamente ou como uma combinação fixa. Por exemplo, o método de tratamento das doenças de acordo com o invento podem compreender (i) administração do primeiro ingrediente activo na forma livre ou do sal farmaceuticamente aceitável, simultaneamente ou sequencialmente por qualquer ordem, em quantidades terapeuticamente eficazes, de preferência em quantidades sinergisticamente 22 ΡΕ1871749 eficazes, e.g. em dosagens diárias correspondentes às quantidades aqui descritas. Os ingredientes activos individuais da COMBINAÇÃO DO INVENTO Cláusula-1 podem ser administrados separadamente em diferentes tempos no decurso da terapia ou ao mesmo tempo em formas de combinação divididas ou únicas. Ainda, o termo administração também abrange a utilização de um pró-fármaco de um ingrediente activo que se converte in vivo no ingrediente activo. 0 presente invento deve assim ser entendido como abrangendo todos esses regimes de tratamento simultâneo ou alternado e o termo "administração" deve ser interpretado de forma concordante.
Numa forma de realização preferida do invento, a COMBINAÇÃO DO INVENTO Cláusula-1 é usada para o tratamento de epilepsia refractária à monoterapia. A dosagem eficaz de cada um dos ingredientes activos empregue na COMBINAÇÃO DO INVENTO Cláusula-1 pode variar dependendo do composto particular ou composição farmacêutica empregue, do modo de administração, da gravidade da condição a ser tratada. Assim, o regime de dosagem para a COMBINAÇÃO DO INVENTO Cláusula-1 é seleccionado de acordo com uma variedade de factores incluindo a via de administração e a função renal e hepática do doente. Um médico, clinico ou veterinário poderá facilmente determinar e prescrever a quantidade eficaz dos ingredientes activos isolados necessários para prevenir, contrariar ou parar o progresso da condição. A precisão óptima no atingimento da 23 ΡΕ1871749 concentração dos ingredientes activos dentro da gama que dá eficácia sem toxicidade requer um regime baseado na cinética da disponibilidade dos ingredientes activos nos locais alvos. Isto envolve a consideração da distribuição, equilíbrio e eliminação dos ingredientes activos.
Quando os parceiros de combinação empregues na COMBINAÇÃO DO INVENTO Cláusula-1 são aplicados na forma dos fármacos isolados comerciais, a sua dosagem e modo de administração podem ser de acordo com a informação proporcionada pela bula do respectivo fármaco comercial, de forma a resultar no efeito benéfico aqui descrito, se não for de outra forma mencionado. Em particular,
Fenobarbital pode ser administrado a um doente adulto numa dose diária total entre cerca de 1 e cerca de 3 mg/kg de peso de corpo e a um doente pediátrico numa dosagem diária total entre cerca de 3 e cerca de 4 mg/kg de peso de corpo, divido em duas unidades separadas.
Primidona pode ser administrada a um doente adulto e a uma criança tendo pelo menos 9 anos de idade numa dosagem diária total de 0,75 a 1,5 g.
Clonazepam pode ser administrado a um doente adulto numa dose diária total entre cerca de 3 e cerca de 8 e a um doente pediátrico numa dosagem diária total entre cerca de 0,5 e cerca de 3 mg, divido em três ou quatro unidades separadas. - 24 - ΡΕ1871749
Diazepam pode ser administrado a um doente adulto numa dose diária total entre cerca de 5 e cerca de 10 e a um doente pediátrico numa dosagem diária total entre cerca de 5 e cerca de 10 mg.
Lorazepam pode ser administrado a um doente adulto numa dose diária total entre cerca de 0,044 mg/kg de peso de corpo e cerca de 0,05 mg/kg de peso de corpo.
Carbamazepina pode ser administrada a um doente adulto numa dose diária total entre cerca de 600 e cerca de 2000 mg e a um doente pediátrico com mais de 6 anos de idade numa dosagem diária total entre cerca de 400 e cerca de 600 mg.
Oxcarbazepina pode ser administrada a um doente adulto numa dose diária total entre cerca de 600 e cerca de 2400 mg e a um doente pediátrico numa dosagem diária total entre cerca de 30 e cerca de 46 mg/kg de peso de corpo.
Fenitoina pode ser administrada a um doente adulto numa dose diária total entre cerca de 100 e cerca de 300 e a um doente pediátrico numa dosagem diária total entre cerca de 100 e cerca de 200 mg.
Etosuximida pode ser administrada a um doente adulto numa dose diária total de cerca de 15 mg/kg de peso de corpo e a um doente pediátrico numa dosagem diária total de cerca de 20 mg/kg de peso de corpo. 25 ΡΕ1871749 0 sal sódico do ácido valpróico pode ser administrado a um doente adulto numa dosagem total diária entre cerca de 20 mg/kg de peso de corpo e a um doente pediátrico numa dosagem diária total de cerca de 30 mg/kg de peso de corpo.
Cloreto de tiagabina mono-hidratado pode ser administrado a um doente adulto numa dose diária total entre cerca de 15 e cerca de 70 mg.
Vigabatrina pode ser administrada a um doente adulto numa dosagem diária total entre cerca de 2 e cerca de 3g.
Levetiracetam pode ser administrado a um doente que tem mais de 16 anos numa dosagem diária entre cerca de 1000 e cerca de 3000 mg.
Lamotripina pode ser administrada a um doente que tem mais de 16 anos numa dosagem diária entre cerca de 100 e cerca de 200 mg.
Gabapentina pode ser administrada a um doente numa dose diária total entre cerca de 900 e cerca de 2400 mg.
Sultiama pode ser administrada a um doente numa dosagem diária total entre cerca de 5 e cerca de 10 mg/kg de peso de corpo. 26 ΡΕ1871749
Felbamate pode ser administrado a um doente com mais de 14 anos de idade numa dosagem diária total entre cerca de 2400 e cerca de 3600 mg.
Topiramate pode ser administrado a um doente adulto numa dosagem diária total entre cerca de 250 e cerca de 500 mg.
Combinações para distúrbios afectivos e de atenção [Cláusula-2] O presente invento também está relacionado com combinações adequadas para o tratamento de perturbações neurológicas/psiquiátricas, em particular distúrbios afectivos e de atenção.
Surpreendentemente, o efeito de uma combinação que compreende pelo menos um antagonista dos receptores AMPA e pelo menos um composto seleccionado do grupo que consiste em litio, sal sódico do ácido valpróico, antipsi-cóticos convencionais, antipsicóticos atípicos, lamotri-gina, metilfenidato, antidepressivos e anti-epilépticos é superior ao efeito aditivo dos fármacos combinados. Ainda, as combinações aqui descritas podem ser usadas para tratar distúrbios afectivos e de atenção os quais são refractários a monoterapia empregando apenas um dos parceiros de combinação . 27 ΡΕ1871749
Assim, o invento está relacionado com uma combinação, como seja uma preparação combinada ou composição farmacêutica que compreende pelo menos um antagonista do receptor AMPA e pelo menos um composto seleccionado do grupo consistindo em litio, ácido valpróico sal sódico, antipsicóticos convencionais, antipsicóticos convencionais, antipsicóticos atípicos, lamotrigina, metilfenidato, antidepressivos e anti-epilépticos, em que os ingredientes activos estão presentes na forma livre ou na forma de um sal farmaceuticamente aceitável e facultativamente pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável, para uso simultâneo, separado ou sequencial. 0 termo "distúrbios afectivos e de atenção" como aqui usado inclui, mas não está limitado a perturbação bipolar, e.g. psicoses maníaco-depressivas, mania com ou sem características psicóticas, distúrbio de hiperactivi-dade com déficit de atenção (ADHD) e outros distúrbios da atenção, e.g., autismo, assim como os estados de comportamento caracterizados por afastamento social, e.g., sintomas negativos. 0 termo "litio" como aqui usado inclui, mas não está limitado a acetato de litio, carbonato de litio, cloreto de litio, citrato de litio e sulfato de litio. 0 termo "antipsicóticos convencionais" como aqui usado inclui, mas não está limitado a haloperidol e flufenazina. 0 termo "antipsicóticos atípicos" como aqui usado inclui, mas não está limitado a olanzapina, quetiapina e rispe- 28 ΡΕ1871749 ridona. 0 termo "antidepressivos" como aqui usado inclui, mas não está limitado a antidepressivos triciclicos, inibidores da retoma selectiva de serotonina (SSRI's) ou inibidores da retoma selectiva de serotonina e norepine-frina (SNRI-s). Um antidepressivo triciclico adequado para o presente invento é especialmente seleccionado de entre amitriptilina, butriptilina, clomipramina, desipramina, dibenzepina, dotiepina, doxepina, imipramina, nortripti-lina, opipramol, protriptilina, trimipramina, maprotilina, mianserina e mirtazepina. Um SSRI adequado para o presente invento é especialmente seleccionado de entre fluoxetina, fluvoxamina, sertralina, paroxetina, citalopram e escita-lopram e um SNRI seleccionado entre venlafaxina e dulo-xetina. 0 termo "anti-epilépticos" como aqui usado inclui, mas não está limitado a barbituratos e seus derivados, benzodiazepinas, carboxamidas, hidantoinas, succinimidas, ácido valpróico e outros derivados de ácidos gordos, antagonistas AMPA e outros fármacos anti-epilépticos em que os ingredientes activos estão presentes na forma livre ou na forma de um sal farmaceuticamente aceitável e facultativamente pelo menos um veiculo farmaceuticamente aceitável; para uso simultâneo, separado ou sequencial. 0 termo "barbituratos e seus derivados" como aqui usado inclui mas não está limitado a fenobarbital, pentobarbital, mepobarbital e primidon. 0 termo "benzo- 29 ΡΕ1871749
diazepinas" como aqui usado inclui, mas não está limitado a clonazepam, diazepam e lorazepam. 0 termo "carboxamidas" como aqui usado inclui mas não está limitado a carba-mazepina, oxcarbazepina, 10-hidroxi-10,11-di-hidrocarba-mazepina e os compostos da fórmula II
em que Ri' representa alquilo Ci-C3-carbonilo. 0 termo "hidantoinas" como aqui usado inclui mas não está limitado a fenitoina. 0 termo "succinimidas" como aqui usado inclui mas não está limitado a etosuximida, fensuximida e mesuximida. 0 termo "ácido valpróico e outros derivados de ácidos gordos" como aqui usado inclui mas não está limitado ao sal sódico do ácido valpróico, cloreto de tiagabina mono-hidratado e vigabatrina. 0 termo "outros fármacos anti-epilépticos" como aqui usado inclui mas não está limitado a levetiracetam, lamotrigina, gabapentina, sultiam, felbamale, os 1,2,3-lH-triazoles descritos em EP 114347, esp. rufinamide [amida do ácido 1-(2,6-difluoro-benzil)-1H-[1,2,3]triazole-4-carboxílico] e as 2-aril-8-oxodi-hidropurinas descritas em WO99/28320. 0 acetato de litio pode ser administrado, e.g., na forma comercial, e.g. com a marca registada Quilonorm™. 30 ΡΕ1871749 O carbonato de lítio pode ser administrado, e.g., na forma comercial, e.g. com a marca registada Eskalith™. O citrato de litio pode ser administrado, e.g., na forma comercial, e.g. com a marca registada Litarex™. O sulfato de litio pode ser administrado, e.g., na forma comercial, e.g. com a marca registada Lithium-Duriles™ ou e.g. através da libertação transdérmica (US6375990). O sal sódico do ácido valpróico pode ser administrado, e.g., na forma comercial, e.g. com a marca registada Haloperidol STADA™. Olanzapina pode ser administrada, e.g., na forma comercial, e.g. com a marca registada Zyprexa™. Risperidona pode ser administrado, e.g., na forma comercial, e.g. com a marca registada Risperdal™. Quileapina pode ser administrada, e.g., na forma comercial, e.g. com a marca registada Seroquel™. Flufenazina pode ser administrada, e.g., na forma comercial do seu sal di-hidrocloreto, e.g. com a marca registada Prolixin™. Lamofrigina pode ser administrada, e.g., na forma comercial, e.g. com a marca registada Lamictal™. Fluoxetina pode ser administrada, e.g., na forma comercial de cloreto, e.g. com a marca registada Prozac™. Paroxetina pode ser administrada, e.g., na forma comercial, e.g. com a marca registada Paxil™. Metilfenidato pode ser administrado, e.g., na forma comercial, e.g. com a marca registada Ritalin™. Metilfe-nidato é a medicação psicotrópica mais vulgarmente prescrita a crianças nos Estados Unidos, principalmente para o tratamento de crianças a quem foi diagnosticado o distúrbio de déficit de atenção (ADD) e o distúrbio de hiperacti-vidade com déficit de atenção (ADHD) e assim, está larga- 31 ΡΕ1871749 mente disponível. Metilfenidato está descrito nas Patente U.S. Nos 2838519 e 2957880. As Patentes U.S. Nos. 5922736; 5908850; 5773478; 6113879 descrevem a administração de d-treometilfenidato para tratar distúrbios do sistema nervoso. As Patentes U.S. Nos 6100401; 6121453; e 6162919 descrevem processos para a preparação substancialmente do enantiómero simples d-treometilfenidato. As Patentes U.S. Nos 5874090 e 5837284 descrevem formulações de libertação controlada de metilfenidato. Todas estas citações estão aqui incluídas como referência.
Topiramate pode ser administrado, e.g., na forma comercial, e.g. com a marca registada Topamax™. Os compostos da fórmula I, assim como o seu processo de produção e respectivas composições farmacêuticas são conhecidas, e.g., de WO 98/17672. A estrutura dos ingredientes activos identificados pelos números de códigos, nomes genéricos ou marcas registadas e a sua preparação pode ser retirada da actual edição do compêndio "The Merck Index" (e.g., M. J. 0'Neil et al., ed., 'The Merck Index', 13th ed., Merck Research Laboratories, 2001) ou das bases de dados, e.g. Patentes Internacionais (e.g. IMS World Publications). Qualquer um familiarizado com a área pode identificar os ingredientes activos e, baseado nestas referências, é igualmente capaz de produzir e testar as indicações farmacêuticas e propriedades nos modelos de ensaios convencionais, tanto in vitro como in vivo. 32 ΡΕ1871749 0 termo "uma preparação combinada", como aqui usado define especialmente um "kit de partes" no sentido de o primeiro e o segundo ingrediente activo, como definido atrás, poderem ser doseados independentemente ou através da utilização de diferentes combinações fixas com quantidades distintas dos ingredientes, i.e., simultaneamente ou em alturas diferentes. As partes do kit de partes podem então, e.g., ser administradas simultaneamente ou cronologicamente associadas, ou seja em diferentes altura e com intervalos de tempo iguais ou diferentes para qualquer parte do kit de partes. Muito de preferência, os intervalos de tempo são escolhidos de forma que o efeito na doença tratada do uso combinado das partes seja maior do que o efeito que poderá ser obtido pelo uso de apenas um dos ingredientes activos. A proporção das quantidades totais do ingrediente activo 1 relativamente ao ingrediente activo 2 a ser administrado na preparação combinada pode variar, e.g., de forma a ir ao encontro das necessidades de uma subpopulação de doentes a serem tratados ou das necessidades do doente individual com diferentes necessidades devido a idade, sexo, peso do corpo, etc. dos doentes. De preferência, existe pelo menos um efeito benéfico, e.g., uma estimulação mútua do efeito do primeiro e segundo ingrediente activo, em particular como sinergismo, e.g., um efeito mais aditivo, efeitos vantajosos adicionais, menos efeitos secundários, um efeito terapêutico combinado numa dosagem não eficaz de um ou de ambos os primeiro e segundo ingredientes activos e especialmente um sinergismo forte entre o primeiro e o segundo ingrediente activo. 33 ΡΕ1871749
Será entendido que na discussão dos métodos, as referências aos ingredientes activos pretendem incluir também os sais farmaceuticamente aceitáveis. Se estes ingredientes activos tiverem, por exemplo, pelo menos um centro básico eles podem formar sais de adição de ácido. Os correspondentes sais de adição de ácido podem ser igualmente formados tendo, caso se pretenda, mais um centro básico presente. Os ingredientes activos tendo um grupo ácido (por exemplo COOH) podem também formar sais com bases. 0 ingrediente activo ou um seu sal farmaceuticamente aceitável pode ser igualmente usado na forma de um hidrato ou incluir outros solventes usados na cristalização.
Uma combinação farmacêutica que compreende pelo menos um antagonista dos receptores AMPA e pelo menos um composto seleccionado do grupo consistindo em litio, ácido valpróico sal sódico, antipsicóticos convencionais, antipsicóticos atípicos, lamotrigina, metilfenidato e antidepressivos, nos quais os ingredientes activos estão presentes na forma livre ou na forma de um sal farmaceuticamente aceitável, se pelo menos um grupo formador de sal estiver presente, será referido daqui em diante como COMBINAÇÃO DO INVENTO Cláusula-2.
Surpreendentemente, a administração de uma COMBINAÇÃO DO INVENTO Cláusula-2 resulta num efeito terapêutico benéfico especialmente sinergístico ou noutros efeitos surpreendentemente benéficos, e.g. menos efeitos 34 ΡΕ1871749 secundários, comparativamente com a monoterapia em que se aplica apenas um dos ingredientes farmaceuticamente activos usados na COMBINAÇÃO DO INVENTO Cláusula-2. A actividade da COMBINAÇÃO DO INVENTO Cláusula-2 no tratamento de distúrbios afectivos é evidenciada, por exemplo, nos testes pré-clínicos adequados para detecção de fármacos que revertem efeitos estimuladores psicomotores.
Teste 1: locomoção induzida por antagonistas de NMDA: São usados ratos machos. Em princípio são formados 8 grupos de tratamento: 1) antagonista dos receptores AMPA seguido do solvente 2 e do solvente 3 para estudar os efeitos do antagonista dos receptores AMPA na actividade locomotora. 2) Solvente 1, parceiro de combinação e solvente 3 para estudar os efeitos do parceiro de combinação na actividade locomotora. 3) Solvente 1, solvente 2, seguido do antagonista competitivo dos receptores NMDA ácido (S)-2-amino-3-(2'-cloro-5-fosfonometil-bifenil-3-il)-propiónico, daqui em diante SDZ 220-581 (10 mg/kg) para estudar a indução da actividade hiperlocomotora. 35 ΡΕ1871749 4) Antagonista dos receptores AMPA seguido do solvente 2 e SDZ 220-581. 5) Solvente 1 seguido do parceiro de combinação e SDZ 220-581. 6) COMBINAÇÃO DO INVENTO Cláusula-2 (doses de cada ingrediente activo nas doses próximas do patamar) seguido do solvente 3. 7) COMBINAÇÃO DO INVENTO Cláusula-2 (doses de cada ingrediente activo em doses próximas do patamar) seguido de SDZ 220-581 (10 mg/kg). 8) Solvente 1 - solvente 2 - solvente 3.
Os ratos são aleatoriamente alocados a estes grupos de pré-tratamento (n=10/grupo de dose). Os fármacos são administrados subcutaneamente (s.c.), 15 min antes de SDS 220-581. Imediatamente após os animais receberem SDZ 220-581, são colocados no monitor da actividade durante um período de 60 min. A actividade locomotora é analisada ao longo dos 30 minutos iniciais. A locomoção é registada com um sistema de vídeo. Os animais estão num ciclo de diurno-nocturno normal de 12/12h, numa arena circular (42 cm de diâmetro, 32 cm de altura) feita de plástico polivinilcloreto cinzento. 36 ΡΕ1871749
Teste 2: balanceamento e rotação da cabeça induzidos pelo bloqueador do canal NMDA São usados ratos machos. Os animais são distribuídos aleatoriamente pelos seguintes grupos de tratamento (n=10 por grupo): 1) Antagonista dos receptores AMPA (t= -15 min) seguido do solvente 2 (t= -15 min) e do solvente 3 (t= 0 min) para estudar se o balanceamento e rotação da cabeça são induzidos pelo antagonista dos receptores AMPA referido atrás. 2) Solvente 1 (t= -15 min), parceiro de combinação (t = -15 min) e solvente 3 (t= 0 min) para estudar se o balanceamento e a rotação são induzidos pelo parceiro de combinação referido atrás. 3) Solvente 1 (t= -15 min), solvente 2 (t= -15 min) , seguido de feniciclidina (PCP; um blogueador dos canais NMDA, doseado 3 e 10 mg/kg, t= 0 min) para induzir a rotação e balanceamento da cabeça. 4) Antagonistas dos receptores AMPA (t= -15 min) seguido do solvente 2 (t= -15 min) e PCP (t= 0 min). 5) Solvente 1 (t= -15 min) seguido do parceiro de combinação (t= -15 min) e PCP (t= 0 min). 37 ΡΕ1871749 6) COMBINAÇÃO DO INVENTO Cláusula-2 (doses de cada ingrediente activo em doses próximas do patamar (t= -15 min) (t= -15 min)) seguido do solvente 3 (t= 0 min). 7) COMBINAÇÃO DO INVENTO Cláusula-2 (doses de cada ingrediente activo em doses próximas do patamar (t= -15 min)) seguido de PCP (3 e 10 mg/kg, t= 0 min). 8) Solvente 1 (t= -15 min), solvente 2 (t= -15 min), solvente 3 (t= 0 min). A COMBINAÇÃO DO INVENTO Cláusula-2 (em t= -15 min) e PCP (em t= 0 min) são administrados subcutaneamente num volume de 1 ml/kg. Os registos de vídeo do comportamento animal durante o período 0-30 min após PCP são registados por um observador que desconhece o pré-tratamento dos animais. 0 balanceamento da cabeça (abanar a cabeça repetidamente pelo menos 2 cm para a esquerda e direita) e rotação (rodar a cabeça usando as patas dianteiras, enquanto as traseiras permanecem mais ou menos na posição original) são classificados como presentes (1) ou ausentes (0), cada cinco minutos com a duração de 1 min. As classificações dos animais individuais são somadas e as classificações dos grupos usadas na análise estatística (teste t com correcção de Bonferroni).
As respostas locomotoras induzidas pelo antagonista NMDA reflectem um estado tipo psicose/mania. O bloqueio desta actividade indica uma actividade antipsi- 38 ΡΕ1871749 cótica e antimaníaca. Ainda, a estimulação do balanceamento e rotação da cabeça sugere uma desinibição do comportamento (= tipo ansiolitica/antidepressora) e actividade socio-trópica. Assim, os compostos são úteis no tratamento de distúrbios afectivos bipolares, e.g. psicoses maníaco-depressivas, estados psicóticos extremos, e.g. mania com característica psicótica e alterações de humor excessivas, em que se pretende uma estabilização do comportamento. Ainda, a COMBINAÇÃO DO INVENTO Cláusula-2 é indicada em ADHD (distúrbios de hiperactividade com déficit de atenção) e noutros distúrbios da atenção, e.g. autismo, assim como em estados de comportamento caracterizados por afastamento social e.g. sintomas negativos. A actividade farmacológica de uma COMBINAÇÃO DO INVENTO Cláusula-2 pode ser igualmente demonstrada num estudo clínico. Tais estudos clínicos demonstram, em particular, o sinergismo dos ingredientes activos das COMBINAÇÕES DO INVENTO Cláusula-2. Os efeitos benéficos nos distúrbios afectivos e de atenção podem ser determinados directamente através dos resultados destes estudos ou através de alterações no desenho do estudo que sejam do conhecimento dos familiarizados com a matéria. Os estudos são, em particular, adequados para comparar os efeitos de uma monoterapia usando os ingredientes activos e de uma COMBINAÇÃO DO INVENTO Cláusula-2.
Um outro benefício é que podem ser usadas doses mais baixas dos ingredientes activos da COMBINAÇÃO DO 39 ΡΕ1871749 INVENTO Cláusula-2, por exemplo, as dosagens não só frequentemente são menores como também são aplicadas menos frequentemente ou podem ser usadas de forma a diminuir ao incidências dos efeitos secundários. Isto está de acordo com os desejos e necessidades dos doentes a serem tratados. As COMBINAÇÕES DO INVENTO Cláusula-2 podem ser usadas, em particular, para o tratamento de distúrbios afectivos e de atenção que são refractários a monoterapia.
Constitui um objectivo deste invento proporcionar uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade, que é terapeuticamente eficaz contra distúrbios afectivos e de atenção, contendo pelo menos um antagonista dos receptores AMPA, pelo menos um composto seleccionado do grupo consistindo em litio, sal sódico do ácido valpróico, antipsicóticos convencionais, antipsicóticos atípicos, lamotrigina, metilfenidato e antidepressivos e pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável. Nesta composição, o primeiro e o segundo ingrediente activo podem ser administrados em conjunto, um a seguir ao outro ou separadamente numa forma de dosagem unitária combinada ou em duas formas de dosagem unitárias separadas. A forma de dosagem unitária pode também ser uma combinação fixa.
As composições farmacêuticas de acordo com o invento podem ser preparadas de forma conhecida per se e são as adequadas para administração entérica, como seja oral ou rectal, e parentérica a mamíferos (animais de sangue quente), incluindo o Homem, compreendendo uma quan- 40 ΡΕ1871749 tidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um ingrediente farmacologicamente activo, sozinho ou em combinação com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis especialmente adequados para aplicação entérica ou parentérica. A via preferida de administração das formas de dosagem do presente invento é a oral. A nova composição farmacêutica contém, por exemplo, entre cerca de 10% e cerca de 100%, de preferência entre cerca de 20% e cerca de 60%, dos ingredientes activos. As preparações farmacêuticas para a terapia de combinação para administração entérica ou parentérica são, por exemplo, as de formas de dosagem unitária, tais como comprimidos revestidos com açúcar, comprimidos, cápsulas ou supositórios e ainda ampolas. Se não for de outra forma indicado, estas são preparadas de forma conhecida per se, por exemplo através de processos convencionais de mistura, granulação, revestimento com açúcar, dissolução ou ou liof ilização. Será apreciado que o teor da unidade do ingrediente ou ingredientes activos contidos numa dose individual da forma de dosagem não necessita em si de constituir uma quantidade eficaz, uma vez que a quantidade eficaz necessária pode ser atingida pela administração de uma pluralidade de unidades de dosagem.
Na preparação das composições da forma de dosagem oral, qualquer um dos meios farmacêuticos comuns pode ser empregue, como seja, por exemplo, água, glicóis, óleos ou álcoois; ou veículos tais como amidos, açúcares, celulose 41 ΡΕ1871749 microcristalina, diluentes, agentes de granulação, lubrificantes, elementos de ligação, agentes de desintegração e similares no caso de preparações orais sólidas tais como, por exemplo, pós, cápsulas e comprimidos. Devido à facilidade de administração, os comprimidos e cápsulas representam a forma de dosagem oral mais vantajosa em que os veículos farmacêuticos sólidos são obviamente empregues.
Ainda, o presente invento está relacionado com a utilização de uma COMBINAÇÃO DO INVENTO Cláusula-2 para a preparação de um medicamento para o tratamento de distúrbios afectivos e de atenção.
Ainda, o presente invento proporciona um método de tratamento de um animal de sangue quente tendo distúrbios afectivos e de atenção compreendendo a administração ao animal de uma COMBINAÇÃO DO INVENTO Cláusula-2, numa quantidade que é terapeuticamente eficaz contra os distúrbios afectivos e de atenção e em que os compostos estão igualmente presentes na forma dos seus sais farma-ceuticamente aceitáveis.
Ainda, o presente invento proporciona uma embalagem comercial compreendendo como ingredientes activos a COMBINAÇÃO DO INVENTO Cláusula-2 juntamente com as instruções para o seu uso simultâneo, separado ou sequenciado no tratamento de distúrbios afectivos e de atenção.
Em particular, uma quantidade terapeuticamente 42 ΡΕ1871749 eficaz de cada um dos ingredientes activos da COMBINAÇÃO DO INVENTO Cláusula-2 pode ser administrada simultaneamente ou sequencialmente e em qualquer ordem e os componentes podem ser administrados separadamente ou como uma combinação fixa. Por exemplo, o método de tratamento das doenças de acordo com o invento podem compreender (i) administração do primeiro ingrediente activo na forma livre ou de sal farmaceuticamente aceitável, simultaneamente ou sequencialmente por qualquer ordem, em quantidades terapeuticamente eficazes, de preferência em quantidades sinergisticamente eficazes, e.g. em dosagens diárias correspondentes às quantidades aqui descritas. Os ingredientes activos individuais da COMBINAÇÃO DO INVENTO Cláusula-2 podem ser administrados separadamente em diferentes tempos no decurso da terapia ou ao mesmo tempo em formas de combinação divididas ou únicas. Ainda, o termo administração também abrange a utilização de um pró-fármaco de um ingrediente activo que se converte in vivo no ingrediente activo. 0 presente invento deve assim ser entendido como abrangendo todos esses regimes de tratamento simultâneos ou alternados e o termo "administração" deve ser interpretado de forma concordante.
Numa forma de realização preferida do invento, a COMBINAÇÃO DO INVENTO Cláusula-2 é usada para o tratamento de distúrbios afectivos e de atenção refractários à monoterapia. A dosagem eficaz de cada um dos ingredientes 43 ΡΕ1871749 activos empregue na COMBINAÇÃO DO INVENTO Cláusula-2 pode variar dependendo do composto particular ou composição farmacêutica empregue, do modo de administração, da gravidade da condição a ser tratada. Assim, o regime de dosagem para a COMBINAÇÃO DO INVENTO Cláusula-2 é seleccionado de acordo com uma variedade de factores incluindo a via de administração e a função renal e hepática do doente. Um médico, clinico ou veterinário poderá facilmente determinar e prescrever a quantidade eficaz dos ingredientes activos isolados necessários para prevenir, contrariar ou parar o progresso da condição. A precisão óptima no atingimento da concentração dos ingredientes activos dentro da gama que dá eficácia sem toxicidade requer um regime baseado na cinética da disponibilidade dos ingredientes activos nos locais alvos. Isto envolve a consideração da distribuição, equilíbrio e eliminação dos ingredientes activos.
Quando os parceiros de combinação empregues na COMBINAÇÃO DO INVENTO Cláusula-2 são aplicados na forma dos fármacos individuais comerciais, a sua dosagem e modo de administração podem ser de acordo com a informação proporcionada pela bula do respectivo fármaco comercial de forma a resultar no efeito benéfico aqui descrito, se não for de outra forma mencionado. Em particular,
Topiramate pode ser administrado a um doente adulto numa dosagem diária total entre cerca de 250 e cerca de 500 mg. 44 ΡΕ1871749
Haloperidol pode ser administrado a um doente adulto numa dosagem diária total entre cerca de 2,5 e cerca de 30 mg. 0 litio pode ser administrado a um doente numa dosagem diária total entre cerca de 0,5 e cerca de 2 g.
Olanzapina pode ser administrada a um doente numa dosagem diária total entre cerca de 2,5 e cerca de 20 mg.
Quetiapina pode ser administrada a um doente numa dosagem diária total entre cerca de 500 e cerca de 600 mg.
Risperidona pode ser administrada a um doente numa dosagem diária total entre cerca de 2 e cerca de 6 mg. 0 sal sódico do ácido valpróico pode ser administrado a um doente numa dosagem total diária entre cerca de 2000 e cerca de 3000 mg.
Amitriptilina pode ser administrada a um doente numa dosagem diária total entre cerca de 30 e cerca de 300 mg.
Clomipramina pode ser administrada a um doente numa dosagem diária total entre cerca de 30 e cerca de 150 mg.
Desipramina pode ser administrada a um doente 45 ΡΕ1871749 numa dosagem diária total entre cerca de 25 e cerca de 200 mg. Ácido {[[(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetra-hidro-quinoxalin-5-metil)-amino]-metil)-fosfónico pode ser administrado a um doente numa dosagem diária total entre cerca de 60 e cerca de 400 mg.
Combinações para a ansiedade [Cláusula-3] O presente invento também está relacionado com combinações adequadas para o tratamento de perturbações neurológicas/psiquiátricas, em particular perturbações de ansiedade ou outras perturbações psiquiátricas com sintomatologias de ansiedade subjacentes.
Surpreendentemente, o efeito de uma combinação que compreende pelo menos um antagonista dos receptores AMPA e pelo menos um composto seleccionado do grupo que consiste em benzodiazepinas, inibidores selectivos da retoma de serotonina (SSRIs), inibidores selectivos da retoma de serotonina e norepinefrina (SNRIs), buspirona e pregabalina é superior ao efeito aditivo dos fármacos combinados. Ainda, as combinações aqui descritas podem ser usadas para tratar perturbações de ansiedade ou outras perturbações psiquiátricas com sintomatologias de ansiedade subjacentes as quais são refractárias a monoterapia empregando um dos parceiros de combinação sozinho. 46 ΡΕ1871749
Assim, o invento está relacionado com uma combinação, como seja uma preparação combinada ou composição farmacêutica que compreende pelo menos um antagonista dos receptores AMPA e pelo menos um composto seleccionado do grupo consistindo em benzodiazepinas, SSRIs, SNRIs, buspirona e pregabalina, em que os ingredientes activos estão presentes na forma livre ou na forma de um sal farmaceuticamente aceitável e facultativamente pelo menos um veiculo farmaceuticamente aceitável, para uso simultâneo, separado ou sequencial. 0 termo "ansiedade e outras perturbações psiquiátricas com sintomatologias de ansiedade subjacentes" como aqui usado inclui, mas não está limitado a perturbações de ansiedade, tais como o distúrbio de ansiedade geral, distúrbio de ansiedade social, distúrbio de stress pós-traumático, distúrbio compulsivo obsessivo, pânico e ansiedade que ocorrem após a cessação da toma de psico-estimuladores ou de outros psicotróficos com potencial dependência.
Um SSRI adequado para o presente invento é especialmente seleccionado entre fluoxetina, fluoxamina, sertralina, paroxetina, citaloprama e escitaloprama.
Um SNRI adequado para o presente invento é especialmente seleccionado entre venlafaxina e duloxetina. 0 termo "benzodiazepinas" como aqui usado inclui, mas não está limitado a clonazepam, diazepam e lorazepam. - 47 - ΡΕ1871749
Buspirona pode ser administrada na forma livre ou como sal, e.g., na forma de cloreto, e.g., na forma comercial, e.g. com a marca registada Anxut™, Buspar™ ou Bespar™. Pode ser preparado e administrado, e.g., como descrito em U.S. 3717634. Topiramate pode ser administrado, e.g., na forma comercial, e.g. com a marca registada Topamax™. Os compostos da fórmula I assim como o seu
processo de produção e suas composições farmacêuticas são conhecidos, e.g., de WO 98/17672. Fluoxetina pode ser administrada, e.g., na forma do seu cloreto comercial, e.g. com a marca registada de Prozac™. Pode ser preparado e administrado, e.g., como descrito em CA 2002182. Paroxetina ((3S,4R)-3-[(l,3-benzodioxol-5-iloxi)metil]-4-(4-fluorofe-nil)piperidina) pode ser administrada, e.g., na forma comercial, e.g. com a marca registada Paxil™. Pode ser preparada e administrada, e.g., como descrito em US
3912743. Sertralina pode ser administrada, e.g., na forma comercial, e.g. com a marca registada Zoloft™. Pode ser preparada e administrada, e.g., como descrito em US 4536518. Clonazepam pode ser administrado, e.g., na forma comercial, e.g. com a marca registada Antelepsin™. Diazepama pode ser administrada e.g., na forma comercial, e.g., com a marca registada Diazepam Desitin™. Lorazepam pode ser administrado, e.g. na forma comercial, com o nome Tavor™. Citalopram pode ser administrado na forma livre ou como um sal, e.g., como brometo, e.g., na forma comercial, e.g., com a marca registada Cipramil™. Escitalopram pode ser administrado, e.g., na forma comercial, e.g. com a 48 ΡΕ1871749 marca registada Cipralex™. Pode ser preparado e administrado, e.g., como descrito em AU623144. Venlafaxina pode ser administrada, e.g., na forma comercial, e.g., com a marca registada Trevilor™. Duloxetina pode ser administrada, e.g., na forma comercial, e.g. com a marca registada Cymbalta™. Pode ser preparada e administrada, e.g., como descrito em CA 1302421. A estrutura dos ingredientes activos identificados pelos números de códigos, nomes genéricos ou marcas registadas pode ser retirada da presente edição do compêndio convencional "The Merck índex" ou de bases de dados, e.g. Patentes Internacionais (e.g. IMS World Publications). Qualquer pessoa familiarizada na área está totalmente habilitada para identificar os ingredientes activos e, baseada nestas referências, igualmente conseguirá a produção e os ensaios das indicações farmacêuticas e propriedades em modelos de ensaio convencional, ambos in vitro e in vivo. O termo "uma preparação combinada", como aqui usado define especialmente um "kit de partes" no sentido do primeiro e segundo ingrediente activo como atrás definido poder ser doseado independentemente ou através da utilização de diferentes combinações fixas com quantidades distintas dos ingredientes, i.e., simultaneamente ou em pontos de tempo diferentes. As partes do kit de partes podem então, e.g., ser administradas simultaneamente ou cronologicamente associadas, ou seja em diferentes pontos 49 ΡΕ1871749 de tempo e com intervalos de tempo iguais ou diferentes para qualquer parte do kit de partes. Muito preferencialmente, os intervalos de tempo são escolhidos de forma que o efeito na doença tratada quando do uso combinado das partes seja superior ao efeito que seria obtido através do uso de apenas um dos ingredientes activos. A proporção das quantidades totais do ingrediente activo 1 relativamente ao ingrediente activo 2 a ser administrado na preparação combinada pode variar, e.g. de forma a ir de encontro às necessidades de uma subpopulação de doentes a ser tratada ou das necessidades do paciente individual cujas diferentes necessidades podem ser devidas a idade, sexo, peso do corpo, etc. dos doentes. De preferência, existe pelo menos um efeito benéfico, e.g., uma estimulação mútua do efeito do primeiro e segundo ingrediente activo, em particular um sinergismo, e.g. um efeito mais do que aditivo, mais efeitos vantajosos, menos efeitos secundários, um efeito terapêutico combinado numa dosagem não eficaz de um ou de ambos o primeiro e segundo ingrediente activo, e especialmente um sinergismo forte entre o primeiro e segundo ingrediente activo.
Deve ser entendido que na discussão dos métodos, as referências aos ingredientes activos pretendem também incluir os sais farmaceuticamente aceitáveis. Se estes ingredientes activos possuírem, por exemplo, pelo menos um centro básico, podem formar sais de adição de ácido. Os sais de adição de ácido correspondentes podem ser igualmente formados tendo, caso se pretenda, a presença de 50 ΡΕ1871749 um centro básico adicional. Os ingredientes activos tendo um grupo ácido (por exemplo COOH) podem também formar sais com bases. O ingrediente activo ou um seu sal farmaceuticamente aceitável pode também ser usado na forma de um hidrato ou incluir outros solventes usados na cristalização.
Uma combinação farmacêutica que compreende pelo menos um antagonista dos receptores AMPA e pelo menos um composto seleccionado do grupo consistindo em benzodiazepinas, SSRIs, SNRIs, buspirona e pregabalina em que os ingredientes activos estão presentes na forma livre ou na forma de um sal farmaceuticamente aceitável, se pelo menos um grupo formador de sal estiver presente, será referido daqui em diante como COMBINAÇÃO DO INVENTO Cláusula-3.
Surpreendentemente, a administração de uma COMBINAÇÃO DO INVENTO Cláusula-3 resulta num efeito terapêutico benéfico especialmente sinergistico ou noutros efeitos surpreendentemente benéficos, e.g., menos efeitos secundários, comparativamente com uma monoterapia que aplica apenas um dos ingredientes farmaceuticamente activos usados na COMBINAÇÃO DO INVENTO Cláusula-3. A actividade farmacológica da COMBINAÇÃO DO INVENTO Cláusula-3 no tratamento de sintomatologias de ansiedade é evidenciada, por exemplo, nos estudos pré-clínicos conhecidos tais como, e.g. modelo de hipertermia induzida por stress. 51 ΡΕ1871749
Os exemplos que se seguem servem para ilustrar o invento sem limitar o seu âmbito. São usados murganhos machos. Os animais tratados são colocados na sua gaiola durante 1 h. Este intervalo de tempo pode depender do parceiro de combinação e pode portanto ser mais longo ou mais curto. Após este tempo de pré-tratamento, a temperatura do corpo é medida usando uma sonda rectal. Subsequentemente, o animal é colocado novamente na gaiola e a medição repetida após 15 min. A primeira medição rectal incluindo a manipulação é uma situação de stress para o animal que causa aumento da temperatura do corpo. Os compostos ansioliticos são conhecidos por evitarem o aumento da temperatura do corpo como resposta à primeira medição. Em principio, são formados 4 grupos de tratamento: 1) Solvente seguido de solvente. 2) Pré-tratamento com solvente seguido do parceiro de combinação. 3) Antagonista dos receptores AMPA seguido do solvente. 4) COMBINAÇÃO DO INVENTO Cláusula-3 (doses baixas de cada um dos ingredientes activos). 52 ΡΕ1871749
Os murganhos são distribuídos ao acaso por estes grupos de pré-tratamento (n= 10/grupo de dose). Os fármacos são administrados subcutaneamente (s.c.) ou oralmente (p.o.) em doses próximas do patamar quando administrados sozinhas. A actividade farmacológica de uma COMBINAÇÃO DO INVENTO Cláusula-3 pode, por exemplo, também ser demonstrada num estudo clínico. Tais estudos clínicos são, de preferência estudos clínicos duplamente cegos randomizados em doentes com ansiedade ou outras perturbações psiquiátricas com sintomatologias de ansiedade subjacentes. Tais estudos demonstram, em particular, o sinergismo dos ingredientes activos das COMBINAÇÕES DO INVENTO Cláusula-3. Os efeitos benéficos sobre a ansiedade ou outras perturbações psiquiátricas com sintomatologias de ansiedade subjacentes podem ser determinados directamente através dos resultados destes estudos ou através de alterações no desenho do estudo que são conhecidas dos familiarizados com a área. Os estudos são, em particular, adequados para comparar os efeitos de uma monoterapia usando os ingredientes activos e uma COMBINAÇÃO DO INVENTO Cláusula-3.
Um outro benefício é que podem ser usadas doses mais baixas dos ingredientes activos da COMBINAÇÃO DO INVENTO Cláusula-3, por exemplo, as dosagens necessárias não só podem ser mais pequenas como também podem ser aplicadas menos frequentemente ou podem ser usadas de forma a diminuir a incidência dos efeitos secundários. Isto está 53 ΡΕ1871749 de acordo com os desejos e necessidades dos doentes a serem tratados. As COMBINAÇÕES DO INVENTO Cláusula-3 podem ser usadas, em particular, para o tratamento de ansiedade ou de outras perturbações psiquiátricas com sintomatologias de ansiedade subjacentes que são refractárias à monoterapia. É um objectivo deste invento proporcionar uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade, que é terapeuticamente eficaz contra a ansiedade ou outras perturbações psiquiátricas com sintomatologias de ansiedade subjacentes, compreendendo pelo menos um antagonista dos receptores AMPA, pelo menos um composto seleccionado do grupo consistindo em benzodiazepinas, inibidores selectivos da retoma de serotonina (SSRIs), inibidores selectivos da retoma de serotonina e de norepinefrina (SNRIs), buspirona e pregabalina e pelo menos um veiculo farmaceuticamente aceitável. Nesta composição, o primeiro e segundo ingrediente activo podem ser administrados em conjunto, um após o outro ou separadamente numa forma de dosagem unitária combinada ou em duas formas de dosagem unitárias separadas. A forma de dosagem unitária pode também ser uma combinação fixa.
As composições farmacêuticas de acordo com o invento podem ser preparadas de forma conhecida per se e são as adequadas para administração entérica, como seja oral ou rectal, e parentérica a mamíferos (animais de sangue quente), incluindo o Homem, compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um 54 ΡΕ1871749 ingrediente farmacologicamente activo, sozinho ou em combinação com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis especialmente adequados para aplicação entérica ou parentérica. A via preferida de administração das formas de dosagem do presente invento é a oral. A nova composição farmacêutica contém, por exemplo, entre cerca de 10% e cerca de 100%, de preferência entre cerca de 20% e cerca de 60%, dos ingredientes activos. As preparações farmacêuticas para a terapia de combinação para administração entérica ou parentérica são, por exemplo, as formas de dosagem unitária, tais como comprimidos revestidos com açúcar, comprimidos, cápsulas ou supositórios e ainda ampolas. Se não for de outra forma indicado, estas são preparadas de forma conhecida per se, por exemplo através de processos convencionais de mistura, granulação, revestimento com açúcar, dissolução ou ou liof ilização. Será apreciado que o teor da unidade do ingrediente ou ingredientes activos contidos numa dose individual de cada forma de dosagem não necessita em si de constituir uma quantidade eficaz, uma vez que a quantidade eficaz necessária pode ser atingida pela administração de uma pluralidade de unidades de dosagem.
Na preparação das composições da forma de dosagem oral, qualquer um dos meios farmacêuticos comuns pode ser empregue, como seja, por exemplo, água, glicóis, óleos ou álcoois; ou veículos tais como amidos, açúcares, celulose microcristalina, diluentes, agentes de granulação, lubrifi- 55 ΡΕ1871749 cantes, elementos de ligação, agentes de desintegração e similares no caso de preparações orais sólidas tais como, por exemplo, pós, cápsulas e comprimidos. Devido à facilidade de administração, os comprimidos e cápsulas representam a forma de dosagem oral mais vantajosa em que os veiculos farmacêuticos sólidos são obviamente empregues.
Ainda, o presente invento está relacionado com a utilização de uma COMBINAÇÃO DO INVENTO Cláusula-3 para a preparação de um medicamento para o tratamento de ansiedade ou de outras perturbações psiquiátricas com sintomatologias de ansiedade subjacentes.
Ainda, o presente invento proporciona um método de tratamento de um animal de sangue quente tendo ansiedade modelada num paradigma particular compreendendo a administração ao animal de uma COMBINAÇÃO DO INVENTO Cláusula-3, numa quantidade que é terapeuticamente eficaz contra a ansiedade ou outras perturbações psiquiátricas com sintomatologias de ansiedade subjacentes e em que os compostos estão igualmente presentes na forma dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Ainda, o presente invento proporciona uma embalagem comercial compreendendo como ingredientes activos a COMBINAÇÃO DO INVENTO Cláusula-3 juntamente com as instruções para o seu uso simultâneo, separado ou sequen-ciado no tratamento de ansiedade ou de outras perturbações psiquiátricas com sintomatologias de ansiedade subjacentes. 56 ΡΕ1871749
Em particular, uma quantidade terapeuticamente eficaz de cada um dos ingredientes activos da COMBINAÇÃO DO INVENTO Cláusula-3 pode ser administrada simultaneamente ou sequencialmente e em qualquer ordem e os componentes podem ser administrados separadamente ou como uma combinação fixa. Por exemplo, o método de tratamento das doenças de acordo com o invento podem compreender (i) administração do primeiro ingrediente activo na forma livre ou de sal farmaceuticamente aceitável, simultaneamente ou sequencia-damente por qualquer ordem, em quantidades terapeuticamente eficazes, de preferência em quantidades sinergisticamente eficazes, e.g. em dosagens diárias correspondentes às quantidades aqui descritas. Os ingredientes activos individuais da COMBINAÇÃO DO INVENTO Cláusula-3 podem ser administrados separadamente em diferentes tempos no decurso da terapia ou ao mesmo tempo em formas de combinação divididas ou únicas. Ainda, o termo administração também abrange a utilização de um pró-fármaco de um ingrediente activo que se converte in vivo no ingrediente activo. 0 presente invento deve assim ser entendido como abrangendo todos esses regimes de tratamento simultâneo ou alternado e o termo "administração" deve ser interpretado de forma concordante.
Numa forma de realização preferida do invento, a COMBINAÇÃO DO INVENTO Cláusula-3 é usada para o tratamento de ansiedade ou de outras perturbações psiquiátricas com sintomatologias de ansiedade subjacentes refractárias à monoterapia. 57 ΡΕ1871749 A dosagem eficaz de cada um dos ingredientes activos empregue na COMBINAÇÃO DO INVENTO Cláusula-3 pode variar dependendo do composto particular ou composição farmacêutica empregue, do modo de administração, da gravidade da condição a ser tratada. Assim, o regime de dosagem para a COMBINAÇÃO DO INVENTO Cláusula-3 é selec-cionado de acordo com uma variedade de factores incluindo a via de administração e a função renal e hepática do doente. Um médico, clinico ou veterinário poderá facilmente determinar e prescrever a quantidade eficaz dos ingredientes activos isolados necessários para prevenir, contrariar ou parar o progresso da condição. A precisão óptima no atingimento da concentração dos ingredientes activos dentro da gama que dá eficácia sem toxicidade requer um regime baseado na cinética da disponibilidade dos ingredientes activos nos locais alvos. Isto envolve uma consideração da distribuição, equilíbrio e eliminação dos ingredientes activos.
Quando os parceiros de combinação empregues na COMBINAÇÃO DO INVENTO Cláusula-3 são aplicados na forma dos fármacos individuais comerciais, a sua dosagem e modo de administração podem ser de acordo com a informação proporcionada pela bula do respectivo fármaco comercial de forma a resultar no efeito benéfico aqui descrito, se não for de outra forma mencionado. Em particular,
Topiramate pode ser administrado a um doente 58 ΡΕ1871749 adulto numa dosagem diária total entre cerca de 250 e cerca de 500 mg.
Buspirona pode ser administrada a um doente adulto numa dosagem diária total entre cerca de 15 e cerca de 60 mg.
Clonazepam pode ser administrado a um doente adulto numa dosagem diária total entre cerca de 3 e cerca de 8 mg a um doente pediátrico numa dosagem diária total entre cerca de 0,5 e cerca de 3 mg, dividido em três ou quatro unidades separadas.
Diazepam pode ser administrado a um doente adulto numa dose diária total entre cerca de 5 e cerca de 10 e a um doente pediátrico numa dosagem diária total entre cerca de 5 e cerca de 10 mg.
Lorazepam pode ser administrado a um doente adulto numa dose diária total entre cerca de 0,044 mg/kg de peso de corpo e cerca de 0,05 mg/kg de peso de corpo.
Citalopram pode ser administrado numa dosagem diária total entre cerca de 20 e cerca de 60 mg.
Paroxetina pode ser administrada numa dosagem diária total entre cerca de 20 e cerca de 50 mg.
Venlafaxina pode ser administrada numa dosagem diária total entre cerca de 70 e cerca de 150 mg. 59 ΡΕ1871749 0 ácido {[[(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetra-hidro-quinoxalin-5-metil)-amino]-metil)-fosfónico pode ser administrado a um doente numa dosagem diária total entre cerca de 60 e cerca de 400 mg.
Combinações para miopia [Cláusula-4] 0 presente invento também está relacionado com combinações adequadas para o tratamento de distúrbios oculares, em particular miopia.
Miopia (má visão à distância) é um erro da focagem visual que torna os objectos distantes desfocados. Uma pessoa com miopia pode facilmente ler o cartão de Jaeger (o cartão para visão ao perto), mas tem dificuldades em ler o cartão de Snellen (o cartão para visão à distância). Esta visão desfocada ocorre quando o comprimento físico do olho é superior ao comprimento óptico. Por este motivo, a miopia frequentemente desenvolve-se nas crianças em idade escolar com crescimento rápido, ou adolescentes, e progride durante os anos de crescimento, requerendo mudanças de óculos ou de lentes de contacto. Normalmente pára a progressão à medida que fica completo o crescimento no início dos vinte anos. A miopia afecta igualmente indivíduos do sexo masculino e feminino e aqueles que têm uma história familiar de miopia têm mais probabilidade de a desenvolverem. A miopia pode, frequentemente, ser compensada pelo uso de óculos ou de lentes de 60 ΡΕ1871749 contacto, os quais mudam o ponto focal para a retina. Ainda, existem vários procedimentos cirúrgicos que reformulam a córnea, mudando o ponto focal na frente da retina para a retina. A maioria dos olhos com miopia são totalmente saudáveis, mas um pequeno número de pessoas com miopia desenvolve uma forma de degeneração da retina.
Surpreendentemente, o efeito de uma combinação que compreende pelo menos um antagonista dos receptores AMPA e pelo menos um composto seleccionado do grupo consistindo em pirenzepina, telenzepina, orto-metoxi-sila-hexocíclio, ácido gama-aminobutirico (GABA) e os agonistas de GABA é superior ao efeito aditivo dos fármacos combinados. Ainda, as combinações descritas aqui podem ser usadas para tratar miopia que seja refractária a monoterapia empregando apenas um dos parceiros da combinação.
Assim, o invento está relacionado com uma combinação, como seja uma preparação combinada ou composição farmacêutica, a qual compreende pelo menos um antagonista dos receptores AMPA e pelo menos um composto seleccionado do grupo consistindo em pirenzepina, telenzepina, orto-metoxi-sila-hexocíclio, ácido gama-amino butirico (GABA) e agonistas de GABA, em que os ingredientes activos estão presentes na forma livre, ou na forma de um sal farmaceu-ticamente aceitável, e facultativamente pelo menos um veiculo farmaceuticamente aceitável; para uso simultâneo, separado ou sequencial. 61 ΡΕ1871749
Topiramate pode ser administrado, e.g. na forma comercial, com o nome Topamax™. Os compostos da fórmula I assim como o seu processo de produção e composições farmacêuticas são conhecidos, e.g., de W098/17672.
Pirenzepina, telenzepina e orto-metoxi-sila-hexo-ciclico podem ser aplicados como descrito em US 5122522. 0 termo "ácido gama-amino butirico (GABA) e agonistas GABA" como aqui usado inclui mas não está limitado aos compostos descritos em WO03/032975. A estrutura dos ingredientes activos identificados pelos números de códigos, nomes genéricos ou marcas registadas e a sua preparação pode ser retirada da actual edição do compêndio "THe Merck índex" ou das bases de dados, e.g. Patentes Internacionais (e.g. IMS World Publications). Qualquer um familiarizado com a área pode identificar os ingredientes activos e, baseado nestas referências, é igualmente capaz de produzir e testar as indicações farmacêuticas e propriedades nos modelos de ensaios convencionais, tanto in vitro como in vivo. simultaneamente ou em 0 termo "uma preparação combinada", como aqui usado define especialmente um "kit de partes" no sentido de o primeiro e o segundo ingrediente activo, como definido atrás, puderem ser doseados independentemente ou através da utilização de diferentes combinações fixas com quantidades distintas dos ingredientes, i.e., 62 ΡΕ1871749 alturas diferentes. As partes do kit de partes podem então, e.g., ser administradas simultaneamente ou cronologicamente associadas, ou seja em diferentes altura e com intervalos de tempo iguais ou diferentes para qualquer parte do kit de partes. Muito de preferência, os intervalos de tempo são escolhidos de forma que o efeito na doença tratada quando do uso combinado das partes seja maior do que o efeito que poderá ser obtido pelo uso de apenas um dos ingredientes activos. A proporção das quantidades totais do ingrediente activo 1 relativamente ao ingrediente activo 2 a ser administrado na preparação combinada pode variar, e.g., de forma a ir ao encontro das necessidades de uma subpopulação de doentes a serem tratados ou das necessidades do doente individual com diferentes necessidades devido a idade, sexo, peso do corpo, etc. dos doentes. De preferência, existe pelo menos um efeito benéfico, e.g., uma estimulação mútua do efeito do primeiro e segundo ingrediente activo, em particular como sinergismo, e.g., um efeito mais aditivo, efeitos vantajosos adicionais, menos efeitos secundários, um efeito terapêutico combinado numa dosagem não eficaz de um ou de ambos os primeiro e segundo ingredientes activos e especialmente um sinergismo forte entre o primeiro e o segundo ingrediente activo.
Será entendido que na discussão dos métodos, as referências aos ingredientes activos pretendem incluir também os sais farmaceuticamente aceitáveis. Se estes ingredientes activos tiverem, por exemplo, pelo menos um centro básico eles podem formar sais de adição de ácido. Os 63 ΡΕ1871749 correspondentes sais de adição de ácido podem ser igualmente formados tendo, caso se pretenda, mais um centro básico presente. Os ingredientes activos tendo um grupo ácido (por exemplo COOH) podem também formar sais com bases. 0 ingrediente activo ou um seu sal farmaceuticamente aceitável pode ser igualmente usado na forma de um hidrato ou incluir outros solventes usados na cristalização.
Uma combinação farmacêutica que compreende pelo menos um antagonista dos receptores AMPA e pelo menos um composto seleccionado do grupo consistindo em pirenzepina, telenzepina, orto-metoxi-sila-hexocíclico, ácido gama-aminobutírico (GABA) e os agonistas de GABA, nos quais os ingredientes activos estão presentes na forma livre ou na forma de um sal farmaceuticamente aceitável, se pelo menos um grupo formador de sal estiver presente, será referido daqui em diante como COMBINAÇÃO DO INVENTO Cláusula-4.
Surpreendentemente, a administração de uma COMBINAÇÃO DO INVENTO Cláusula-4 resulta num efeito terapêutico benéfico especialmente sinergistico ou noutros efeitos surpreendentemente benéficos, e.g., menos efeitos secundários, comparativamente com a monoterapia em que se aplica apenas um dos ingredientes farmaceuticamente activos usados na COMBINAÇÃO DO INVENTO Cláusula-4. A actividade farmacológica da COMBINAÇÃO DO INVENTO Cláusula-4 pode, por exemplo, ser evidenciada em estudos pré-clínicos conhecidos para tal, e.g. os métodos aqui descritos. 64 ΡΕ1871749 A actividade contra miopia dos compostos é, e.g., indicada em testes convencionais, e.g. no modelo de acordo com R.A. Stone et al. [Proc. Natl. Acad. Sei. (USA) 86, 704-706 (1989)] em que é produzia miopia experimental em galinhas, quando da administração de aproximadamente 0,1 a cerca de 1 mg/kg da COMBINAÇÃO DO INVENTO Cláusula-4 em gotas oculares.
Ainda, a actividade farmacológica de uma COMBINAÇÃO DO INVENTO Cláusula-4 pode, por exemplo, ser demonstrada num estudo clinico. Tais estudos clinicos são de preferência estudos clinicos duplamente cegos rando-mizados em doentes com miopia. Tais estudos demonstram, em particular o sinergismo dos ingredientes activos da COMBINAÇÃO DO INVENTO Cláusula-4. Os efeitos benéficos na miopia podem ser determinados directamente através dos resultados destes estudos ou através de alterações no desenho do estudo que são conhecidas dos familiarizados com a área. Os estudos são, em particular adequados para comparar os efeitos de uma monoterapia usando os ingredientes activos e de uma COMBINAÇÃO DO INVENTO Cláusula-4.
Um outro beneficio é que podem ser usadas doses mais baixas dos ingredientes activos da COMBINAÇÃO DO INVENTO Cláusula-4, por exemplo, as dosagens necessárias não só podem ser mais pequenas como também podem ser aplicadas menos frequentemente ou podem ser usadas de forma a diminuir a incidência dos efeitos secundários. Isto está 65 ΡΕ1871749 de acordo com os desejos e necessidades dos doentes a serem tratados. As COMBINAÇÕES DO INVENTO Cláusula-4 podem ser usadas, em particular, para o tratamento de miopia que seja refractária à monoterapia.
Numa forma de realização do invento, os antagonistas dos receptores AMPA usados no presente invento são antagonistas competitivos dos receptores AMPA. É um objectivo deste invento proporcionar uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade, que é terapeuticamente eficaz contra a miopia, compreendendo pelo menos um antagonista dos receptores AMPA, pelo menos um composto seleccionado do grupo consistindo em pirenzepina, telenzepina, orto-metoxi-sila-hexocíclico, ácido gama-amino butirico (GABA) e agonistas de GABA e pelo menos um veiculo farmaceuticamente aceitável. Nesta composição, o primeiro e segundo ingrediente activo podem ser administrados em conjunto, um aptos o outro ou separadamente numa forma de dosagem unitária combinada ou em duas formas de dosagem unitárias separadas. A forma de dosagem unitária pode também ser uma combinação fixa.
As composições farmacêuticas de acordo com o invento podem ser preparadas de forma conhecida per se compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um ingrediente farmacologicamente activo, sozinho ou em combinação com um ou mais veículos farmaceuti-camente aceitáveis. As COMBINAÇÕES DO INVENTO Cláusula-4 — 66 — ΡΕ1871749 são preferencialmente aplicadas topicamente no olho como soluções oftálmicas de ca. 0,002 a ca. 0,02%. O veiculo oftálmico é tal que a COMBINAÇÃO DO INVENTO Cláusula-4 é mentida em contacto com a superfície ocular durante um período de tempo suficiente para permitir que a COMBINAÇÃO DO INVENTO Cláusula-4 penetre nas reqiões da córnea e internas do olho. O veículo oftálmico farmaceuticamente aceitável pode ser e.g., uma pomada, óleo vegetal ou material de encapsulação.
Ainda, o presente invento está relacionado com a utilização de uma COMBINAÇÃO DO INVENTO Cláusula-4 para a preparação de um medicamento para o tratamento de miopia.
Adicionalmente, o presente invento proporciona um método de tratamento de um animal de sangue quente tendo miopia, compreendendo a administração ao animal de uma COMBINAÇÃO DO INVENTO Cláusula-4 numa quantidade que é terapeuticamente eficaz contra miopia e em que os compostos podem também estar presentes na forma dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Ainda, o presente invento proporciona um método de controlo do crescimento pós-natal de um olho de um animal de sangue quente em crescimento, especialmente um ser humano, método esse que compreende a administração de uma COMBINAÇÃO DO INVENTO Cláusula-4 numa quantidade que é terapeuticamente eficaz no controlo do crescimento pós-natal . 67 ΡΕ1871749
Ainda, o presente invento proporciona uma embalagem comercial compreendendo como ingredientes activos a COMBINAÇÃO DO INVENTO Cláusula-4, juntamente com instruções para o seu uso simultâneo, separado ou sequencial no tratamento de miopia.
Em particular, uma quantidade terapeuticamente eficaz de cada um dos ingredientes activos da COMBINAÇÃO DO INVENTO Cláusula-4 pode ser administrada simultaneamente ou sequencialmente e em qualquer ordem e os componentes podem ser administrados separadamente ou como uma combinação fixa. Por exemplo, o método de tratamento de miopia de acordo com o invento pode compreender (i) administração do primeiro ingrediente activo na forma livre ou de sal farma-ceuticamente aceitável e (ii) administração do segundo ingrediente activo na forma livre ou se sal farmaceu-ticamente aceitável, simultaneamente ou sequencialmente em qualquer ordem, em quantidades terapeuticamente eficazes, de preferência em quantidades sinergisticamente eficazes, e.g. em dosagens diárias correspondentes às quantidades aqui descritas. Os ingredientes activos individuais da COMBINAÇÃO DO INVENTO Cláusula-4 podem ser administrados separadamente em diferentes tempos no decurso da terapia ou ao mesmo tempo em formas combinadas divididas ou simples. Ainda, o termo administração também inclui o uso de um pró-fármaco de um ingrediente activo que se converte in vivo no ingrediente activo. 0 presente invento deve assim ser entendido como abrangendo todos esses regimes de tratamento 68 ΡΕ1871749 simultâneo ou alternado e o termo "administraçao" deve ser interpretado de forma concordante.
Numa forma de realização preferida do invento, a COMBINAÇÃO DO INVENTO Cláusula-4 é usada para o tratamento de miopia refractária à monoterapia. A dosagem eficaz de cada ingrediente activo empregue na COMBINAÇÃO DO INVENTO Cláusula-4 pode variar dependendo do composto particular ou composição farmacêutica empregue, do modo de administração, da gravidade da condição a ser tratada. Assim, o regime de dosagem da COMBINAÇÃO DO INVENTO Cláusula-4 é seleccionado de acordo com uma variedade de factores incluindo a via de administração e a função renal e hepática do doente. Um médico, clinico, oftalmologista ou veterinário poderá facilmente determinar e prescrever a quantidade eficaz dos ingredientes activos individuais necessários para prevenir, retardar ou parar o progresso da condição. A precisão óptima para se conseguir a concentração dos ingredientes activos dentro da gama que dá eficácia sem toxicidade requer um regime baseado na cinética da disponibilidade dos ingredientes activos para atingirem os alvos. Isto envolve a consideração da distribuição, equilíbrio e eliminação dos ingredientes activos.
Quando os parceiros de combinação empregues na COMBINAÇÃO DO INVENTO Cláusula-4 são aplicados na forma dos fármacos individuais comerciais, a sua dosagem e modo de 69 ΡΕ1871749 administração podem ser de acordo com a informação proporcionada pela bula do respectivo fármaco comercial, de forma a resultar no efeito benéfico aqui descrito, se não for de outra forma mencionado. Em particular, Topiramate pode ser administrado a um doente adulto numa dosagem diária total entre cerca de 250 e cerca de 500 mg.
Exemplo 1: Gotas oftálmicas: Gotas oftálmicas contendo os ingredientes indicados abaixo são preparadas por técnicas convencionais:
Composição mg/ml COMBINAÇÃO DO INVENTO Cláusula-4 1,0
Glicerol 25,0
Cloreto de benzalcónio 0,105
Hidroxipropilmetilcelulose 1,0 Água para injecção até 1,0 ml
Quando os parceiros de combinação empregues na COMBINAÇÃO DO INVENTO Cláusula-4 são aplicados na forma de fármacos individuais comerciais, a sua dosagem e modo de administração podem ser de acordo com a informação proporcionada na bula do respectivo fármaco comercial de forma a resultar no efeito benéfico aqui descrito, se não for de outra forma mencionado.
Combinações para dor neuropática [Cláusula-5] O presente invento também está relacionado com 70 ΡΕ1871749 combinações adequadas para o tratamento de dor, especialmente dor neuropática. O presente invento está relacionado com combinações adequadas para o tratamento de dor de qénese ou etioloqia diversa. O termo "dor de génese ou etiologia diversa" inclui mas não está limitado a dor inflamatória, hiperal-gesia e, em particular, dor crónica e significa em particular dor devida a trauma, e.g. associada a queimaduras, entorses, fracturas e similares, subsequente a intervenção cirúrgica, e.g. como analgesia pós-operatória, assim como dor inflamatória de génese diversa, e.g. dor dos ossos e articulações (osteoartrite), dor miofascial {e.g., lesão muscular), dor de costas, dor inflamatória crónica, fibromialgia, dor neuropática crónica, e.g. neuropatia diabética, dor fantasma dos membros e dor perioperativa (cirurgia geral, cirurgia ginecológica) assim como dor associada a, e.g., angina, menstruação ou cancro. O termo "dor neuropática" como aqui usado inclui mas não está restringido a dor que frequentemente acompanha lesões nervosas resultantes de uma gama de patologias, incluindo amputação ou condições tais como diabetes, neuralgia pós-herpética ou neuralgia trigeminal. A hiperalgesia e alodinia associada a dor neuropática é particularmente intratável e mal tratada em clinica através de tratamentos tais como opiáceos. 71 ΡΕ1871749
Surpreendentemente, o efeito de uma combinação que compreende pelo menos um antagonista dos receptores AMPA e pelo menos um composto seleccionado do grupo que consiste em inibidores da ciclo-oxigenase, antagonistas do receptor vanilóide, opióides, antidepressivos triciclicos, anticonvulsivos, inibidores da catepsina S e agonistas dos receptores GABAb é superior ao efeito aditivo dos fármacos combinados. Ainda, as combinações aqui descritas podem ser usadas para tratar dor, a qual é refractária a monoterapia empregando apenas um dos parceiros de combinação.
Assim, o invento está relacionado com uma combinação, como seja uma preparação combinada ou composição farmacêutica que compreende pelo menos um antagonista do receptor AMPA e pelo menos um parceiro de combinação seleccionado do grupo consistindo em inibidores da ciclo-oxigenase, antagonistas do receptor vanilóide, opióides, antidepressivos triciclicos, anticonvulsivos, inibidores da catepsina S e agonistas dos receptores GABAb, em que os ingredientes activos estão presentes na forma livre ou na forma de um sal farmaceuticamente aceitável e, facultativamente, pelo menos um veiculo farmaceuticamente aceitável para utilização simultânea, separada ou sequencial. 0 termo "dor" está relacionado em particular com dor neuropática mas não lhe está limitado. 0 termo "inibidores de ciclo-oxigenase" como aqui 72 ΡΕ1871749 usado inclui mas não está limitado a inibidores específicos de COX-2, e.g. celecoxib e rofecoxib e fármacos anti-inflamatórios não esteróides (NSAIDs), e.g., derivados do ácido acetilsalicílico e do ácido propiónico. 0 termo "anti-depressivos tricíclicos" como aqui usado inclui mas não está limitado a Anafranil®, Asendin®, Aventyl®, Elavil®, Endep®, Norfranil®, Norpramin®, Pamelor®, Sinequan®, Surmontil®, Tipramine®, Tofranil®, Vivactil® e Tofranil-PM®. 0 termo "anti-convulsivo" como aqui usado inclui mas não está limitado a oxcarbazepina e gabapentina. 0 termo "inibidores da catepsina S" como aqui usado inclui mas não está limitado aos compostos descritos em WO 03/020287. 0 termo "agonistas dos receptores GABAb" como aqui usado inclui mas não está limitado a L-baclofeno. O termo "opióide" como aqui usado refere-se a todos os fármacos, naturais e sintéticos, com acções tipo morfina. Um opióide adequado para o presente invento é especialmente seleccionado do grupo compreendendo alfen-tanilo, alilprodina, alp-haprodina, anileridina, benzilmor-fina, bezitramida, buprenorfina, butorfanol, clonitazeno, codeína, ciclorfano, desomorfina, dextromoramida, dezocina, diampromida, di-hidrocodeina, di-hidromorfina, eptazocina, 73 ΡΕ1871749 etilmorfina, fentanilo, hidrocodona, hidromorfona, hidroxi-pefidina, levofenacilmorfano, levorfanol, lofentanilo, me-tilmorfina, morfina, necomorfina, normetadona, normorfina, ópio, oxicodona, oximorfona, folcodina, profadol e sufentanilo.
Por exemplo, alfentanilo pode ser administrado, e.g., na forma comercial, e.g. com a marca registada Rapifen™; alilprodina pode ser administrada, e.g., na forma comercial, e.g. com a marca registada Alperidine™; anileri-dina pode ser administrada, e.g., na forma comercial, e.g. com a marca registada Leritine™; benzilmorfina pode ser administrada, e.g., na forma comercial, e.g. com a marca registada Peronine™; bezitramida pode ser administrada, e.g., na forma comercial, e.g., com a marca registada Burgodin™; buprenorfina pode ser administrada, e.g., na forma comercial, e.g., com a marca registada Buprenex™; butorfanol pode ser administrada, e.g., na forma comercial, e.g., com a marca registada Torate™; dextromoramida pode ser administrada, e.g., na forma comercial, e.g., com a marca registada Palfium™; dezocina pode ser administrada, e.g., na forma comercial, e.g., com a marca registada Dalgan™; di-hidrocodeína pode ser administrada, e.g., na forma comercial, e.g., com a marca registada Novicodin™; di-hidromorfina pode ser administrada, e.g., na forma comercial, e.g., com a marca registada Paramorphan™; eptazocina pode ser administrada, e.g., na forma comercial, e.g., com a marca registada Sedapain™; etilmorfina pode ser administrada, e.g., na forma comercial, e.g., com a marca registada Dionin™; fentanilo pode ser administrada, e.g., 74 ΡΕ1871749 na forma comercial, e.g., com a marca registada Fentanest™ ou Leptanal™; hidrocodona pode ser administrada, e.g., na forma comercial, e.g., com a marca registada Bekadid™ ou Calmodid™; hidromorfona pode ser administrada, e.g., na forma comercial, e.g., com a marca registada Novolaudon™; hidroxipetidina pode ser administrada, e.g., na forma comercial, e.g., com a marca registada Bemidone™; levorfanol pode ser administrada, e.g., na forma comercial, e.g., com a marca registada Dromoran™; normetadona pode ser administrada, e.g., na forma comercial, e.g., com a marca registada Ticarda™; oxicodona pode ser administrada, e.g., na forma comercial, e.g., com a marca registada Dihydrone™ e oximorfona pode ser administrada, e.g., na forma comercial, e.g., com a marca registada Numorphan™. Topiramate pode ser administrado, e.g. na forma comercial, com o nome Topamax™. Os compostos da fórmula I, assim como o seu processo de produção e suas composições farmacêuticas são conhecidos e.g. de WO 98/17672. A estrutura dos ingredientes activos identificados pelos números de códigos, nomes genéricos ou marcas registadas e a sua preparação pode ser retirada da actual edição do compêndio "THe Merck índex" ou das bases de dados, e.g. Patentes Internacionais (e.g. IMS World Publications). Qualguer um familiarizado com a área pode identificar os ingredientes activos e, baseado nestas referências, é igualmente capaz de produzir e testar as indicações farmacêuticas e propriedades nos modelos de ensaios convencionais, tanto in vitro como in vivo. 75 ΡΕ1871749 0 termo "uma preparação combinada", como aqui usado define especialmente um "kit de partes" no sentido de o primeiro e o segundo ingrediente activo, como definido atrás, puderem ser doseados independentemente ou através da utilização de diferentes combinações fixas com quantidades distintas dos ingredientes, i.e., simultaneamente ou em alturas diferentes. As partes do kit de partes podem então, e.g., ser administradas simultaneamente ou cronologicamente associadas, ou seja em diferentes altura e com intervalos de tempo iguais ou diferentes para qualquer parte do kit de partes. Muito de preferência, os intervalos de tempo são escolhidos de forma que o efeito na doença tratada quando do uso combinado das partes é maior do que o efeito que poderá ser obtido pelo uso de apenas um dos ingredientes activos. A proporção das quantidades totais do ingrediente activo 1 relativamente ao ingrediente activo 2 a ser administrado na preparação combinada pode variar, e.g., de forma a ir ao encontro das necessidades de uma subpopulação de doentes a serem tratados ou das necessidades do doente individual com diferentes necessidades devido a idade, sexo, peso do corpo, etc. dos doentes. De preferência, existe pelo menos um efeito benéfico, e.g., uma estimulação mútua do efeito do primeiro e segundo ingrediente activo, em particular como sinergismo, e.g., um efeito mais aditivo, efeitos vantajosos adicionais, menos efeitos secundários, um efeito terapêutico combinado numa dosagem não eficaz de um ou de ambos os primeiro e segundo ingredientes activos e especialmente um sinergismo forte entre o primeiro e o segundo ingrediente activo. 76 ΡΕ1871749
Será entendido que na discussão dos métodos, as referências aos ingredientes activos pretendem incluir também os sais farmaceuticamente aceitáveis. Se estes ingredientes activos tiverem, por exemplo, pelo menos um centro básico eles podem formar sais de adição de ácido. Os correspondentes sais de adição de ácido podem ser igualmente formados tendo, caso se pretenda, mais um centro básico presente. Os ingredientes activos tendo um grupo ácido (por exemplo COOH) podem também formar sais com bases. 0 ingrediente activo ou um seu sal farmaceuticamente aceitável pode ser igualmente usado na forma de um hidrato ou incluir outros solventes usados na cristalização.
Uma combinação farmacêutica que compreende pelo menos um antagonista dos receptores AMPA e pelo menos um parceiro de combinação seleccionado do grupo consistindo em inibidores da ciclo-oxigenase, antagonistas dos receptores vanilóides, opióides, antidepressivos triciclicos, anticon-vulsivos, inibidores da catepsina S e agonistas dos receptores GABAb, em que os ingredientes activos estão presentes na forma livre ou na forma de um sal farma-ceuticamente aceitável, se pelo menos um grupo formador de sal estiver presente, será referido daqui em diante como COMBINAÇÃO DO INVENTO Cláusula-5.
Surpreendentemente, a administração de uma COMBINAÇÃO DO INVENTO Cláusula-5 resulta num efeito terapêutico benéfico especialmente sinergistico ou noutros 77 ΡΕ1871749 efeitos surpreendentemente benéficos, e.g., menos efeitos secundários, comparativamente com uma monoterapia que aplica apenas um dos ingredientes farmaceuticamente activos usados na COMBINAÇÃO DO INVENTO Cláusula-5. A actividade farmacológica de uma COMBINAÇÃO DO INVENTO Cláusula-5 pode, por exemplo, ser evidenciada em estudos pré-clinicos conhecidos como tal, e.g. os métodos descritos nos Exemplos. A actividade farmacológica de uma COMBINAÇÃO DO INVENTO Cláusula-5 pode, por exemplo, ser demonstrada num estudo clinico. Tais estudos clínicos são, de preferência, estudos clínicos duplamente cegos randomizados em doentes com dor. Tais estudos demonstram, em particular, o sinergismo dos ingredientes activos da COMBINAÇÃO DO INVENTO Cláusula-5. Os efeitos benéficos sobre a dor podem ser determinados directamente através dos resultados destes estudos ou através de alterações no desenho do estudo que são conhecidos como tal dos familiarizados com a matéria. Os estudos são, em particular, adequados para comparar os efeitos de uma monoterapia usando os ingredientes activos e de uma COMBINAÇÃO DO INVENTO Cláusula-5.
Um outro benefício é que podem ser usadas doses mais baixas dos ingredientes activos da COMBINAÇÃO DO INVENTO Cláusula-5, por exemplo, as dosagens não só podem ser menores como também aplicadas menos frequentemente ou podem ser usadas de forma a diminuir as incidências dos 78 ΡΕ1871749 efeitos secundários. Isto está de acordo com os desejos e necessidades dos doentes a serem tratados. As COMBINAÇÕES DO INVENTO Cláusula-5 podem ser usadas, em particular, para o tratamento de dor refratária a monoterapia.
Numa forma de realização do invento, os antagonistas dos receptores AMPA usados no presente invento são antagonistas competitivos dos receptores AMPA.
Numa outra forma de realização do presente invento, os antagonistas dos receptores AMPA são seleccionados entre EG1S 8332 (7-acetil-5-(4-aminofenil)-8,9-di-hidro-8- metÍ1-7H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepina-8-carboni-trilo), GYKI 47261 4-(7-cloro-2-metil-4H-3,10, lOa-triaza-benzo[f]azulen-9-il)-fenilamina), irampanel (BI1R 561; N,N-dimetil-2-[2-(3-fenil-l,2,4-oxadiazol-5-il)fenoxi]etana-mina), KRP 199 (ácido 7-[ 4-[[[[(4-carboxifenil)-amino]car-bonil]oxi]metil]-lH-imidazol-l-il]-3,4-di-hidro-3-oxo-6-(trifluorometil)-2-quinoxalinecarboxilico), NS 1209 (ácido 2—[[[5—[4—[(dimetilamino)-sulfonil]fenil]-l, 2,6, 7, 8,9-hexa-hidro-8-metil-2-oxo-3H-pirrolo[3,2-h]isoquinolin-3-ilideno]amino]oxi]-4-hidroxibutanóico sal mono-sódico, e.g. preparado como descrito em WO 98/14447), topiramate (TOPAMAX, 2,3:4,5-bis-0-(1-metiletilideno)-beta-D-fructo-piranose sulfamato, preparado, e.g., como descrito em US 535475), talampanel (LY-300164, (R)-7-acetil-5-(4-amino- fenil)-8,9-di-hidro-8-metÍ1-7H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]ben-zo-diazepina, preparado, e.g., como descrito em EP 492485), YM90K (ácido 6-imidazol-l-il-7-nitro-l,4-di-hidro-quinoxa- 79 ΡΕ1871749 lina-2,3-diona),S-34730 (7-cloro-6-sulfamoil-2-(1H)-quino- linona-3-fosfónico), Zonampanel (YM-872; (ácido 7-imidazol-l-il-6-nitro-2,3-dioxo-3,4-di-hidro-2H-quinoxalin-l-il)-acético), GYKI-52466 (4-(8-metil-9H-l,3-dioxa-6,7-diaza- ciclo-hepta[f]inden-5-il)-fenilamina), ZK-200775 (MPQX, (ácido 7-morfolin-4-il-2,3-dioxo-6-trifluorometil-3,4-di-hidro-2H-quinoxalin-l-ilmetil)-fosfónico) , CP-465022 (3 —(2 — cloro-fenil)-2-[2-(6-dietilaminometil-piridin-2-il)-vinil]-6-fluoro-3H-quinazolin-4-ona), SYM-2189 (ácido 4-(4-amino- fenil)-6-metoxi-l-metil-lH-ftalazina-2-carboxilico propil-amida), SYM-2206 (propilamida de ácido 8-(4-amino-fenil)-5-metil-5H-[1,3]dioxolo[4,5-g]ftalazina-6-carboxilico), RPR-117824 (ácido (4-oxo-2-fosfono-5,10-di-hidro-4H-imidazo-[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-9-il)-acético), LY-293558 (ácido 6-[2-(lH-tetrazol-5-il)-etil]-deca-hidro-isoquinolino-3-carboxílico), e ácido 1,2,3,4-tetra-hidro-7-nitro-2,3-dio-xo-5-quinoxalinil)metil]amino]metil]fosfónico desidratado. É um objectivo deste invento proporcionar uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade, que é terapeuticamente eficaz contra a dor, compreendendo pelo menos um antagonista dos receptores AMPA e pelo menos um parceiro de combinação seleccionado do grupo consistindo em inibidores de ciclo-oxigenase, antagonistas dos receptores vanilóides, opióides, antidepressivos tricíclicos, anticon-vulsivos, inibidores da catepsina S e agonistas dos receptores GABAb, e pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável. Nesta composição, o primeiro e segundo ingredientes activos podem ser administrados em conjunto, um a 80 ΡΕ1871749 seguir ao outro ou separadamente numa forma combinada de dosagem unitária ou em duas formas de dosagem unitária separadas. A forma de dosagem unitária pode também ser uma combinação fixa.
As composições farmacêuticas de acordo com o invento podem ser preparadas de forma conhecida per se e são as adequadas para administração entérica, como seja oral ou rectal, e parentérica a mamíferos (animais de sangue quente), incluindo o Homem, compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um ingrediente farmacologicamente activo, sozinho ou em combinação com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis, especialmente adequado para aplicação entérica ou parentérica. A via preferida de administração das formas de dosagem do presente invento é a oral. A nova composição farmacêutica contém, por exemplo, entre cerca de 10% e cerca de 100%, de preferência entre cerca de 20% e cerca de 60%, dos ingredientes activos. As preparações farmacêuticas para a terapia de combinação para administração entérica ou parentérica são, por exemplo, as formas de dosagem unitária, tais como comprimidos revestidos com açúcar, comprimidos, cápsulas ou supositórios e ainda ampolas. Se não for de outra forma indicado, estas são preparadas de forma conhecida per se, por exemplo através de processos convencionais de mistura, granulação, revestimento com açúcar, dissolução ou ou liof ilização. Será apreciado que o teor da unidade do 81 ΡΕ1871749 ingrediente ou ingredientes activos contidos numa dose individual de cada forma de dosagem não necessita em si de constituir uma quantidade eficaz uma vez que a quantidade eficaz necessária pode ser atingida pela administração de uma pluralidade de unidades de dosagem.
Na preparação das composições da forma de dosagem oral, qualquer um dos meios farmacêuticos comuns pode ser empregue, como seja, por exemplo, água, glicóis, óleos ou álcoois; ou veículos tais como amidos, açúcares, celulose microcristalina, diluentes, agentes de granulação, lubrificantes, elementos de ligação, agentes de desintegração e similares no caso de preparações orais sólidas tais como, por exemplo, pós, cápsulas e comprimidos. Devido à facilidade de administração, os comprimidos e cápsulas representam a forma de dosagem oral mais vantajosa em que os veículos farmacêuticos sólidos são obviamente empregues.
Ainda, o presente invento está relacionado com a utilização de uma COMBINAÇÃO DO INVENTO Cláusula-5 para a preparação de um medicamento para o tratamento de dor.
Ainda, o presente invento proporciona um método de tratamento de um animal de sangue quente com dor compreendendo a administração ao animal de uma COMBINAÇÃO DO INVENTO Cláusula-5, numa quantidade que é terapeu-ticamente eficaz contra a epilepsia e em que os compostos estão igualmente presentes na forma dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis. 82 ΡΕ1871749
Ainda, o presente invento proporciona uma embalagem comercial compreendendo como ingredientes activos a COMBINAÇÃO DO INVENTO Cláusula-5 juntamente com as instruções para o seu uso simultâneo, separado ou sequenciado no tratamento de dor.
Em particular, uma quantidade terapeuticamente eficaz de cada um dos ingredientes activos da COMBINAÇÃO DO INVENTO Cláusula-5 pode ser administrada simultaneamente ou sequencialmente e em qualquer ordem e os componentes podem ser administrados separadamente ou como uma combinação fixa. Por exemplo, o método de tratamento das doenças de acordo com o invento podem compreender (i) administração do primeiro ingrediente activo na forma livre ou de sal farmaceuticamente aceitável, simultaneamente ou sequen-ciadamente por qualquer ordem, em quantidades terapeuticamente eficazes, de preferência em quantidades siner-gisticamente eficazes, e.g. em dosagens diárias correspondentes às quantidades aqui descritas. Os ingredientes activos individuais da COMBINAÇÃO DO INVENTO Cláusula-5 podem ser administrados separadamente em diferentes tempos no decurso da terapia ou ao mesmo tempo em formas de combinação divididas ou únicas. Ainda, o termo administração também abrange a utilização de um pró-fármaco de um ingrediente activo que se converte in vivo no ingrediente activo. 0 presente invento deve assim ser entendido como abrangendo todos esses regimes de tratamento simultâneo ou alternado e o termo "administração" deve ser interpretado deforma concordante. 83 ΡΕ1871749
Numa forma de realização preferida do invento, a COMBINAÇÃO DO INVENTO Cláusula-5 é usada para o tratamento de dor refractária à monoterapia. A dosagem eficaz de cada um dos ingredientes activos empregue na COMBINAÇÃO DO INVENTO Cláusula-5 pode variar dependendo do composto particular ou composição farmacêutica empregue, do modo de administração, da gravidade da condição a ser tratada. Assim, o regime de dosagem para a COMBINAÇÃO DO INVENTO Cláusula-5 é seleccionado de acordo com uma variedade de factores incluindo a via de administração e a função renal e hepática do doente. Um médico, clinico ou veterinário poderá facilmente determinar e prescrever a quantidade eficaz dos ingredientes activos isolados necessários para prevenir, contrariar ou parar o progresso da condição. A precisão óptima no atingimento da concentração dos ingredientes activos dentro da gama que dá eficácia sem toxicidade requer um regime baseado na cinética da disponibilidade dos ingredientes activos nos locais alvos. Isto envolve a consideração da distribuição, equilibrio e eliminação dos ingredientes activos.
Quando os parceiros de combinação empregues na COMBINAÇÃO DO INVENTO Cláusula-5 são aplicados na forma dos fármacos individuais comerciais, a sua dosagem e modo de administração podem ser de acordo com a informação proporcionada pela bula do respectivo fármaco comercial de forma a resultar no efeito benéfico aqui descrito, se não for de outra forma mencionado. Em particular, 84 ΡΕ1871749
Topiramate pode ser administrado a um doente adulto numa dosagem diária total entre cerca de 250 e cerca de 500 mg. A actividade farmacológica de uma COMBINAÇÃO DO INVENTO Cláusula-5 pode, por exemplo, ser demonstrada num modelo pré-clínico como seja o "modelo da dor neuropática crónica". Ratos Wistar são anestesiados com enflurano e feita uma pequena incisão na linha média superior de uma coxa para expor o nervo ciático. O nervo é limpo de tecido conjuntivo e ligado fortemente de forma que entre um terço e a metade dorsal da espessura do nervo seja mantida dentro da ligadura. O músculo e a pele são fechados com suturas e clips e a ferida pulverizada com pó de antibiótico. Este procedimento produz uma hiperalgesia mecânica que se desenvolve em 2-3 dias e é mantida durante pelo menos 4 semanas. A hiperalgesia mecânica é avaliada através da medição de patamares de retirada da pata nas patas ipsilateral (ligada) e contralateral (não ligada) a um estímulo de pressão crescente aplicado na pata usando um analgesímero (Ugo-Basile) com uma sonda em forma de cunha (área 1,75 mm2) e um patamar de exclusão de 250 g. O ponto limite foi considerado como o primeiro sinal de resposta de dor (luta, vocalização ou afastamento da pata). A hiperalgesia é indicada pela diferença nos patamares de afastamento ipsilateral e contralateral. A reversão da hiperalgesia estabelecida pelos compostos administrados é medida 12-14 dias após cirurgia, usando 6 animais por grupo de tratamento. 85 ΡΕ1871749
Em princípio são formados 4 grupos de tratamento principais: 1) Solvente seguido de solvente. 2) Pré-tratamento com solvente seguido do parceiro de combinação. 3) Antagonista dos receptores AMPA seguido do solvente. 4) A COMBINAÇÃO DO INVENTO Cláusula-5 (doses baixas de cada um dos ingredientes activos).
Os patamares de afastamento da pata foram medidos antes e passadas 6 horas após a administração do fármaco ou do solvente. A análise estatística é realizada com as leituras dos patamares de remoção usando ANOVA seguido do teste HSD de Tukey comparando animais tratados paralelamente com fármaco e tratados com veículo.
Quando os parceiros de combinação empregues na COMBINAÇÃO DO INVENTO Cláusula-5 são aplicados na forma dos fármacos individuais comerciais, a sua dosagem e modo de administração pode ocorrer de acordo com a informação proporcionada na bula do respectivo fármaco comercial de forma a resultar no efeito benéfico aqui descrito, caso não seja de outro modo mencionado. ΡΕ1871749 86
Combinações para esquizofrenia [Cláusula-6] 0 presente invento também está relacionado com combinações adequadas para o tratamento de perturbações psiquiátricas/neurológicas, em particular esquizofrenia.
Surpreendentemente, o efeito de uma combinação que compreende pelo menos um antagonista dos receptores AMPA e pelo menos um composto seleccionado do grupo consistindo em (a) fármacos anti-epilépticos seleccionados entre barbituratos e seus derivados, benzodiazepinas, carboxamidas, hidantoínas, succinimidas, ácido valpróico e outros derivados do ácido gordo e outros fármacos anti-epiléticos, (b) anti-psicóticos convencionais e (c) anti-psicóticos atípicos, é superior ao efeito aditivo dos fármacos combinados. Ainda, as combinações aqui descritas podem ser usadas para tratar esquizofrenia, a qual é re-fractária a monoterapia empregando apenas um dos parceiros de combinação.
Assim, o invento está relacionado com uma combinação, como seja uma preparação combinada ou composição farmacêutica, a qual compreende pelo menos um antagonista dos receptores AMPA e pelo menos um composto seleccionado do grupo que consiste em (a) fármacos anti-epiléptidos seleccionados de entre barbituratos e seus derivados, benzodiazepinas, carboxamidas, hidantoínas, succinimidas, ácido valpróico e outros derivados de ácidos gordos, e 87 ΡΕ1871749 outros fármacos anti-epilépticos, (b) antipsicóticos convencionais e (c) antipsicóticos atípicos em que os ingredientes activos estão presentes em todos os casos na forma livre ou na forma de um sal farmaceuticamente aceitável e facultativamente pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável para utilização simultânea, separada ou sequen-ciada. 0 termo "barbituratos e seus derivados" como aqui usado inclui mas não está limitado a fenobarbital, pento-barbital, mepobarbital e primidom. 0 termo "benzodiaze-pinas" como aqui usado inclui, mas não está limitado clonazepam, clobazam, diazepam e lorazepam. 0 termo "carboxamidas" como aqui usado inclui mas não está limitado a carbazepina, oxcarbazepina, 10.hidroxi-10,11-di-hidrocar-bamazepina e os compostos da fórmula (II)
em que Ri representa alquilo Ci-C3-carbonilo. O termo "hidantoínas" como aqui usado inclui mas não está limitado a fenitoína. O termo "succinimidas" como aqui usado inclui, mas não está limitado a etosuximida, fensuximida e mesuxi-mida. O termo "ácido valpróico e outros derivados de ácidos gordos" como aqui usado inclui mas não está limitado ao sal 88 ΡΕ1871749 sódico do ácido valpróico, cloreto de tiagabina mono-hidratado e vigabatrina. 0 termo "outros fármacos anti-epilépticos" como aqui usado inclui mas não está limitado a levetiracetam, lamotrigina, gabapentina, sultiam, felba-male, os 1,2,3-lH-triazoles descritos em EP 114347 e as 2-aril-8-oxodi-hidropurinas descritas em WO99/28320. 0 termo "antipsicóticos convencionais" como aqui usado inclui, mas não está limitado a haloperidol, flufenazina, tioxiteno e flupentixol. 0 termo "antipsicóticos atipicos" como aqui usado está relacionado com clozaril, riperidona, olanzapina, quetiapina, ziprasidona e aripiprazol. A estrutura dos ingredientes activos identificados pelos números de códigos, nomes genéricos ou marcas registadas pode ser retirada da presente edição do compêndio convencional "The Merck índex" (M. J. 0'Neil et a]., ed., 'The Merck Index', 13th ed., Merck Research Laboratories, 2001) ou de bases de dados, e.g. Patentes Internacionais (e.g. IMS World Publications). Qualquer pessoa familiarizada na área está totalmente habilitada para identificar os ingredientes activos e, baseada nestas referências, igualmente poderá produzir e testar as indicações farmacêuticas e propriedades em modelos de ensaio convencional, ambos in vitro e in vivo.
Fenobarbital pode ser administrado, e.g., na 89 ΡΕ1871749 forma comercial, e.g. com o nome Luminal™. Primidon pode ser administrado, e.g., na forma comercial, e.g., com o nome de Mylepsinum™. Clonazepam pode ser administrado, e.g. na forma comercial, com o nome Antelepsin™. Diazepam pode ser administrado, e.g. na forma comercial, com o nome Diazepam Desitin™. Lorazepam pode ser administrado, e.g. na forma comercial, com o nome Tavor™. Carbamazepina pode ser administrada, e.g. na forma comercial, com o nome Tegretal™ ou Tegretol™. Oxcarbazepina pode ser administrada, e.g. na forma comercial, com o nome Trileptal™. Oxcarbazepina é largamente conhecido da literatura [ver por exemplo Schuetz H. et al., Xenobiotica (GB), 16(8), 769-778 (1986)]. A preparação do composto da fórmula II em que Ri é alquilo Ci-Cs-carbonilo e seus sais farmaceuticamente aceitáveis estão descritos, e.g., em US 5753646. 10-hidroxi-10, 11-di-hidrocarbazepina pode ser preparada como descrito em US 3637661, 10-hidroxi-10,11-di-hidrocarbamazepina pode ser administrada, e.g., na forma descrita em US 6316417. Fenitoina pode ser administrada, e.g., na forma comercial, com o nome Suxinutin™. Mesuximida pode ser administrado, e.g., na forma comercial, com o nome Petinutin™. 0 sal sódico do ácido valpróico pode ser administrado, e.g., na forma comercial, com o nome Leptilan™. Cloreto de tiagabina mono-hidratado pode ser administrado, e.g. na forma comercial, com o nome Gabitril™. Vigabatrina pode ser administrada, e.g., na forma comercial com o nome Sabril™. Levetiracetam pode ser administrado, e.g., na forma comercial com o nome Keppra™. Lamotrigina pode ser administrada, e.g., na forma comercial, com o nome 90 ΡΕ1871749
Lamictal™. Gabapentina pode ser administrada, e.g., na forma comercial com o nome Neurontin™. Sultiam pode ser administrado, e.g., na forma comercial com o nome Ospolot™. Felbamato pode ser administrado, e.g,. na forma comercial com o nome Taloxa™. Topiramate pode ser administrado, e.g., na forma comercial com o nome Topamax™. Os 1,2,3-1H-triazoles descritos em EP 114347 podem ser administrados, e.g., na forma descrita em US 6455556. As 2-aril-8-oxodi-hidropurinas descritas em WO99/28320 podem ser administradas, e.g., na forma descrita em WO99/28320. Haloperidol pode ser administrado, e.g., na forma comercial Haloperidol STADA™. Flufenazina pode ser administrado, e.g., na forma comercial de di-hidrocloreto, e.g. com o nome Prolixin™. Tiotixeno pode ser administrado, e.g., na forma comercial, e.g. com o nome Navane™. Pode ser preparado, e.g., como descrito em US 3310553. Flupentixol pode ser administrado por exemplo na forma do seu di-hidrocloreto, e.g., na forma comercial, e.g. com o nome Emergil™ ou na forma do seu decanoato, e.g., na forma comercial, e.g. com o nome Depixol™. Pode ser preparado, e.g., como descrito em BP 925538. Clozaril pode ser administrado, e.g., na forma comercial, e.g. com o nome Leponex™. Pode ser preparado, e.g., como descrito em US 3539573. Risperidona pode ser administrado, e.g., na forma comercial, e.g., com o nom Risperdal™. Olanzapina pode ser administrado, e.g., na forma comercial, e.g. com o nome Zyprexa™. Quetiapena pode ser administrado, e.g., na forma comercial, e.g. com o nome Seroquel™. Ziprasidona pode ser administrado, e.g., na forma comercial, e.g. com o nome Geodon™. Pode ser prepa- 91 ΡΕ1871749 rado, e.g., como descrito em GB 281309. Aripiprazole pode ser administrado, e.g., na forma comercial, e.g. com o nome Abilify™. Pode ser preparado, e.g., como descrito em US 5006528. Topiramate pode ser administrado, e.g., na forma comercial, e.g., com o nome Topamax™. Os compostos da fórmula I assim como o seu processo de produção e composições farmacêuticas são conhecidos, e.g., de W098/17672. O termo "uma preparação combinada", como aqui usado define especialmente um "kit de partes" no sentido do primeiro e segundo ingrediente activo como atrás definido poder ser doseado independentemente ou através da utilização de diferentes combinações fixas com quantidades distintas dos ingredientes, i.e., simultaneamente ou em pontos de tempo diferentes. As partes do kit de partes podem então, e.g., ser administradas simultaneamente ou cronologicamente associadas, ou seja em diferentes pontos de tempo e com intervalos de tempo iguais ou diferentes para qualquer parte do kit de partes. Muito preferencialmente, os intervalos de tempo são escolhidos de forma que o efeito na doença tratada quando do uso combinado das partes é superior ao efeito que seria obtido através do uso de apenas um dos ingredientes activos. A proporção das quantidades totais do ingrediente activo 1 relativamente ao ingrediente activo 2 a ser administrado na preparação combinada pode variar, e.g. de forma a ir de encontro às necessidades de uma subpopulação de doentes a ser tratada ou das necessidades do doente individual cujas diferentes necessidades podem ser devidas a idade, sexo, peso do 92 ΡΕ1871749 corpo, etc. dos doentes. De preferência, existe pelo menos um efeito benéfico, e.g., uma estimulação mútua do efeito do primeiro e segundo ingredientes activos, em particular um sinergismo, e.g. um efeito mais do que aditivo, mais efeitos vantajosos, menos efeitos secundários, um efeito terapêutico combinado numa dosagem não eficaz de um ou de ambos o primeiro e segundo ingredientes activos, e especialmente um sinergismo forte entre o primeiro e segundo ingredientes activos.
Deve ser entendido que na discussão dos métodos, as referências aos ingredientes activos pretendem também incluir os sais farmaceuticamente aceitáveis. Se estes ingredientes activos possuírem, por exemplo, pelo menos um centro básico, podem formar sais de adição de ácido. Os sais de adição de ácido correspondentes podem ser igualmente formados tendo, caso se pretenda, a presença de um centro básico adicional. Os ingredientes activos tendo um grupo ácido (por exemplo COOH) podem também formar sais com bases. 0 ingrediente activo ou um seu sal farmaceuticamente aceitável pode também ser usado na forma de um hidrato ou incluir outros solventes usados na cristalização . succinimidas,
Uma combinação farmacêutica que compreende pelo menos um antagonista AMPA e pelo menos um composto seleccionado do grupo que consiste em (a) fármacos anti-epilépticos seleccionados entre barbituratos e seus derivados, benzodiazepinas, hidantoínas, 93 ΡΕ1871749 ácido valpróico e outros derivados de ácido gordo, antagonistas AMPA e outros fármacos anti-epilépticos, (b) antipsicóticos convencionais e (c) antipsicóticos atípicos, em que os ingredientes activos estão presentes na forma livre de um sal farmaceuticamente aceitável, se pelo menos um grupo formador de sal estiver presente, será referido daqui em diante como COMBINAÇÃO DO INVENTO Cláusula-6.
Surpreendentemente, a administração de uma COMBINAÇÃO DO INVENTO Cláusula-6 resulta num efeito terapêutico benéfico especialmente sinergístico ou noutros efeitos surpreendentemente benéficos, e.g., menos efeitos secundários, comparativamente com uma monoterapia que aplica apenas um dos ingredientes farmaceuticamente activos usados na COMBINAÇÃO DO INVENTO Cláusula-6. 0 potencial anti-psicótico de uma COMBINAÇÃO DO INVENTO Cláusula-6 pode, por exemplo, ser evidenciado nos estudos pré-clínicos conhecidos como tal, e.g. os métodos aqui descritos. 0 potencial antipsicótico da COMBINAÇÃO DO INVENTO Cláusula-6 está indicado em ensaios convencionais, e.g. no teste de hiperlocomoção induzida por anfetaminas. 0 bloqueio da hiperlocomoção induzida por anfetaminas é bem conhecido como o paradigma de rastreio da actividade anti-esquizofrénica. São usados ratos machos. Em princípio são formados 4 grupos de tratamento. ΡΕ1871749 94 1) Antagonista dos receptores AMPA seguido do solvente 2 e solvente 3 para estudar os efeitos do antagonista dos receptores AMPA na actividade locomotora. 2) Solvente 1, parceiro de combinação e solvente 3 para estudar os efeitos do parceiro de combinação na actividade locomotora. 3) para estudar
Solvente 1, solvente 2, seguido de anfetaminas a indução da actividade hiperlocomotora. solvente 4) 0 antagonista dos receptores AMPA seguido do 2 e anfetamina. 5) Solvente 1 seguido do parceiro de combinação e anfetamina. 6) COMBINAÇÃO DO INVENTO CláuSula-6 (doses dos ingredientes activos em doses perto do patamar) seguido do solvente 3. 7) COMBINAÇÃO DO INVENTO Cláusula-6 ingredientes activos em doses perto do patamar) anfetamina. (doses dos seguido de 8) Solvente 1 - solvente 2 - solvente 3.
Os ratos são distribuídos aleatoriamente por 95 ΡΕ1871749 estes grupos de pré-tratamento (n= 10/grupo de dose) . Os fármacos são administrados subcutaneamente (s.c.), 15 min antes de SDZ220-581. Imediatamente após os animais receberem anfetamina, eles são colocados no monitor de actividade durante um período de 60 min. A actividade locomotora é analisada ao longo dos 30 minutos iniciais. São usadas doses de patamar de cada ingrediente activo dos parceiros de combinação. A anfetamina é doseada a 1 mg/kg s.c. A locomoção é registada com um sistema de vídeo. Os animais estão num ciclo de diurno-nocturno normal de 12/12h com luz às 6:00 h. As experiências são realizadas numa cela pouco iluminada entre as 7:00 h e as 15:00 h. Os animais são colocados numa arena circular (42 cm de diâmetro, 32 cm de altura) feita de plástico polivinilcloreto cinzento. A câmara é colocada de forma a simultaneamente poderem ser registados quatro animais (um por arena). A comparação entre grupos é feita com o teste t de Student, corrigido para múltiplos testes usando o procedimento de Bonferroni.
Ainda, a actividade farmacológica de uma COMBINAÇÃO DO INVENTO Cláusula-6 pode, por exemplo, ser demonstrada num estudo clínico. Tais estudos clínicos são, de preferência, estudos clínicos duplamente cegos randomizados em doentes com esquizofrenia. Tais estudos demonstram, em particular, o sinergismo dos ingredientes activos da COMBINAÇÃO DO INVENTO Cláusula-6. Os efeitos 96 ΡΕ1871749 benéficos na esquizofrenia podem ser determinados directamente através dos resultados destes estudos ou através de alterações ao desenho do estudo conhecidas dos familiarizados com a área. Os estudos são, em particular, adequados para comparar os efeitos de uma monoterapia usando os ingredientes activos e uma COMBINAÇÃO DO INVENTO Cláusula-6. A COMBINAÇÃO DO INVENTO Cláusula-6 proporciona, em particular, benefícios no tratamento de sintomas positivos, sintomas negativos, sintomas de humor e/ou sintomas cognitivos de esquizofrenia e/ou psicose. Ainda, algumas das COMBINAÇÕES DO INVENTO Cláusula-6 apresentam efeitos benéficos no controlo de comportamento impulsivo e/ou violento de doentes esquizofrénicos.
Um outro benefício é que podem ser usadas doses mais baixas dos ingredientes activos da COMBINAÇÃO DO INVENTO Cláusula-6, por exemplo, as dosagens necessárias não apenas podem ser mais pequenas como também podem ser aplicadas menos frequentemente ou podem ser usadas de forma a diminuir a incidência dos efeitos secundários. Isto está de acordo com os desejos e necessidades dos doentes a serem tratados. As COMBINAÇÕES DO INVENTO Cláusula-6, podem ser usadas, em particular, para o tratamento de esquizofrenia que é refractária à monoterapia. É um objectivo deste invento proporcionar uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade, 97 ΡΕ1871749 terapeuticamente eficaz contra a esquizofrenia, de pelo menos um antagonista AMPA, pelo menos um composto seleccionado do grupo atrás especificado e pelo menos um veiculo farmaceuticamente aceitável. Nesta composição, o primeiro e segundo ingrediente activo podem ser administrados em conjunto, um a seguir ao outro ou separadamente numa forma de dosagem unitária combinada ou em duas formas de dosagem unitária separadas. A forma de dosagem unitária pode também ser uma combinação fixa.
As composições farmacêuticas de acordo com o invento podem ser preparadas de forma conhecida per se e são as adequadas para administração entérica, como seja oral ou rectal, e parentérica a mamíferos (animais de sangue quente), incluindo o Homem, compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um ingrediente farmacologicamente activo, sozinho ou em combinação com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis, especialmente adequado para aplicação entérica ou parentérica. A via preferida de administração das formas de dosagem do presente invento é a oral. A nova composição farmacêutica contém, por exemplo, entre cerca de 10% e cerca de 100%, de preferência entre cerca de 20% e cerca de 60%, dos ingredientes activos. As preparações farmacêuticas para a terapia de combinação para administração entérica ou parentérica são, por exemplo, as formas de dosagem unitária, tais como comprimidos revestidos com açúcar, comprimidos, cápsulas ou 98 ΡΕ1871749 supositórios e ainda ampolas. Se não for de outra forma indicado, estas são preparadas de forma conhecida per se, por exemplo através de processos convencionais de mistura, granulação, revestimento com açúcar, dissolução ou ou liof ilização. Será apreciado que o teor da unidade do ingrediente ou ingredientes activos contidos numa dose individual de cada forma de dosagem não necessita em si de constituir uma quantidade eficaz uma vez que a quantidade eficaz necessária pode ser atingida pela administração de uma pluralidade de unidades de dosagem.
Na preparação das composições da forma de dosagem oral, qualquer um dos meios farmacêuticos comuns pode ser empregue, como seja, por exemplo, água, glicóis, óleos ou álcoois; ou veículos tais como amidos, açúcares, celulose microcristalina, diluentes, agentes de granulação, lubrificantes, elementos de ligação, agentes de desintegração e similares no caso de preparações orais sólidas tais como, por exemplo, pós, cápsulas e comprimidos. Devido à facilidade de administração, os comprimidos e cápsulas representam a forma de dosagem oral mais vantajosa em que os veículos farmacêuticos sólidos são obviamente empregues.
Ainda, o presente invento está relacionado com a utilização de uma COMBINAÇÃO DO INVENTO Cláusula-6 para a preparação de um medicamento para o tratamento de esquizofrenia.
Ainda, o presente invento proporciona um método 99 ΡΕ1871749 de tratamento de um animal de sangue quente tendo esquizofrenia compreendendo a administração ao animal de uma COMBINAÇÃO DO INVENTO Cláusula-6, numa quantidade que é terapeuticamente eficaz contra a esquizofrenia e em que os compostos estão igualmente presentes na forma dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Ainda, o presente invento proporciona uma embalagem comercial compreendendo como ingredientes activos a COMBINAÇÃO DO INVENTO Cláusula-6 juntamente com as instruções para o seu uso simultâneo, separado ou sequenciado no tratamento de esquizofrenia.
Em particular, uma quantidade terapeuticamente eficaz de cada um dos ingredientes activos da COMBINAÇÃO DO INVENTO Cláusula-6 pode ser administrada simultaneamente ou sequencialmente e em qualquer ordem e os componentes podem ser administrados separadamente ou como uma combinação fixa. Por exemplo, o método de tratamento das doenças de acordo com o invento podem compreender (i) administração do primeiro ingrediente activo na forma livre ou de sal farmaceuticamente aceitável, simultaneamente ou sequencialmente por qualquer ordem, em quantidades terapeuticamente eficazes, de preferência em quantidades sinergisticamente eficazes, e.g. em dosagens diárias correspondentes às quantidades aqui descritas. Os ingredientes activos individuais da COMBINAÇÃO DO INVENTO Cláusula-6 podem ser administrados separadamente em diferentes tempos no decurso da terapia ou ao mesmo tempo em formas de combinação divididas ou únicas. 100 ΡΕ1871749
Ainda, o termo administração também abrange a utilização de um pró-fármaco de um ingrediente activo que se converte in vivo no ingrediente activo. 0 presente invento deve assim ser entendido como abrangendo todos esses regimes de tratamento simultâneo ou alternado e o termo "administração" deve ser interpretado de forma concordante.
Numa forma de forma de realização preferida do invento, a COMBINAÇÃO DO INVENTO Cláusula-β é usada para o tratamento de esquizofrenia refractária à monoterapia. A dosagem eficaz de cada um dos ingredientes activos empregue na COMBINAÇÃO DO INVENTO Cláusula-6 pode variar dependendo do composto particular ou composição farmacêutica empregue, do modo de administração, da gravidade da condição a ser tratada. Assim, o regime de dosagem para a COMBINAÇÃO DO INVENTO Cláusula-β é selec-cionado de acordo com uma variedade de factores incluindo a via de administração e a função renal e hepática do doente. Um médico, clinico ou veterinário poderá facilmente determinar e prescrever a quantidade eficaz dos ingredientes activos individuais necessários para prevenir, contrariar ou parar o progresso da condição. A precisão óptima no atingimento da concentração dos ingredientes activos dentro da gama que dá eficácia sem toxicidade requer um regime baseado na cinética da disponibilidade dos ingredientes activos nos locais alvos. Isto envolve a consideração da distribuição, equilíbrio e eliminação dos ingredientes activos. 101 ΡΕ1871749
Quando os parceiros de combinação empregues na COMBINAÇÃO DO INVENTO Cláusula-6 são aplicados na forma dos fármacos individuais comerciais, a sua dosagem e modo de administração podem ser de acordo com a informação proporcionada pela bula do respectivo fármaco comercial de forma a resultar no efeito benéfico aqui descrito, se não for de outra forma mencionado. Em particular,
Fenobarbital pode ser administrado a um doente adulto numa dose diária total entre cerca de 1 e cerca de 3 mg/kg de peso de corpo e a um doente pediátrico numa dosagem diária total entre cerca de 3 e cerca de 4 mg/kg de peso de corpo, divido em duas unidades separadas.
Primidona pode ser administrada a um doente adulto e a uma criança tendo pelo menos 9 anos de idade numa dosagem diária total de 0,75 a 1,5 g.
Clonazepam pode ser administrado a um doente adulto numa dose diária total entre cerca de 3 e cerca de 8 e a um doente pediátrico numa dosagem diária total entre cerca de 0,5 e cerca de 3 mg, divido em três ou quatro unidades separadas.
Diazepam pode ser administrado a um doente adulto numa dose diária total entre cerca de 5 e cerca de 10 e a um doente pediátrico numa dosagem diária total entre cerca de 5 e cerca de 10 mg. 102 ΡΕ1871749
Lorazepam pode ser administrado a um doente adulto numa dose diária total entre cerca de 0,044 mg/kg de peso de corpo e cerca de 0,05 mg/kg de peso de corpo.
Carbamazepina pode ser administrada a um doente adulto numa dose diária total entre cerca de 600 e cerca de 2000 mg e a um doente pediátrico com mais de 6 anos de idade numa dosagem diária total entre cerca de 400 e cerca de 600 mg.
Oxcarbazepina pode ser administrada a um doente adulto numa dose diária total entre cerca de 600 e cerca de 2400 mg e a um doente pediátrico numa dosagem diária total entre cerca de 30 e cerca de 46 mg/kg de peso de corpo.
Fenitoina pode ser administrada a um doente adulto numa dose diária total entre cerca de 100 e cerca de 300 e a um doente pediátrico numa dosagem diária total entre cerca de 100 e cerca de 200 mg.
Etosuximida pode ser administrada a um doente adulto numa dose diária total de cerca de 15 mg/kg de peso de corpo e a um doente pediátrico numa dosagem diária total de cerca de 20 mg/kg de peso de corpo. O sal sódico do ácido valpróico pode ser administrado a um doente adulto numa dosagem total diária entre cerca de 20 mg/kg de peso de corpo e a um doente 103 ΡΕ1871749 pediátrico numa dosagem diária total de cerca de 30 mg/kg de peso de corpo.
Cloreto de tiagabina mono-hidratado pode ser administrado a um doente adulto numa dose diária total entre cerca de 15 e cerca de 70 mg.
Vigabatrina pode ser administrada a um doente adulto numa dosagem diária total entre cerca de 2 e cerca de 3g.
Levetiracetam pode ser administrado a um doente que tem mais de 16 anos numa dosagem diária entre cerca de 1000 e cerca de 3000 mg.
Lamotripina pode ser administrada a um doente que tem mais de 16 anos numa dosagem diária entre cerca de 100 e cerca de 200 mg.
Gabapentina pode ser administrada a um doente numa dose diária total entre cerca de 900 e cerca de 2400 mg.
Sultiam pode ser administrado a um doente numa dosagem diária total entre cerca de 5 e cerca de 10 mg/kg de peso de corpo.
Felbamate pode ser administrado a um doente com mais de 14 anos de idade numa dosagem diária total entre cerca de 2400 e cerca de 3600 mg. 104 ΡΕ1871749
Topiramate pode ser administrado a um doente adulto numa dosagem diária total entre cerca de 250 e cerca de 500 mg.
Clozaril pode ser administrado a um doente adulto numa dosagem diária total entre cerca de 300 e cerca de 900 mg.
Haloperidol pode ser administrado a um doente numa dosagem diária total entre cerca de 2,5 e cerca de 30 mg.
Olanzapina pode ser administrada a um doente numa dosagem diária total entre cerca de 2,5 e cerca de 20 mg.
Quetiapina pode ser administrada a um doente numa dosagem diária total entre cerca de 500 e cerca de 600 mg.
Risperidona pode ser administrada a um doente numa dosagem diária total entre cerca de 2 e cerca de 6 mg. Ácido {[[(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetra-hidro-quinoxalin-5-metil)-amino]-metil)-fosfónico pode ser administrado a um doente numa dosagem diária total entre cerca de 60 e cerca de 400 mg.
Talampanel pode ser administrado a um doente numa dosagem diária total entre 25 e cerca de 75 mg. 105 ΡΕ1871749
Combinações para zumbidos [Cláusula-7] O presente invento também está relacionado com combinações adequadas para o tratamento de perturbações neurológicas, em particular zumbidos
Zumbidos é um termo médico para rugidos, zumbidos, estalidos, assobios, silvos ou sons de campainhas nos ouvidos ou dentro da cabeça. Os zumbidos podem ser constantes ou intermitentes, num ou em ambos os ouvidos. Apesar de haver muitas teorias sobre como ocorrem os zumbidos, não existe consenso cientifico sobre a sua origem. Algumas causas de zumbidos resultam de uma pancada na cabeça, grandes doses de aspirina, anemia, exposição ao ruído, stress, cera acumulada, hipertensão e determinados tipo de medicações e tumores.
Surpreendentemente, o efeito de uma combinação que compreende pelo menos um antagonista dos receptores AMPA e pelo menos um composto seleccionado do grupo que consiste em ansiolíticos, antidepressivos, anti-histamínicos, anticonvulsivos, vasodilatadores, sais de zinco e anestéticos é superior ao efeito aditivo dos fármacos combinados. Ainda, as combinações aqui descritas podem ser usadas para tratar zumbidos refractários a mono-terapia empregando apenas um dos parceiros de combinação.
Assim, o invento está relacionado com uma combi- 106 ΡΕ1871749 nação, como seja uma preparação combinada ou composição farmacêutica que compreende pelo menos um antagonista do receptor AMPA e pelo menos um composto seleccionado do grupo consistindo em ansioliticos, antidepressivos, anti-histamínicos, anticonvulsivos, vasodilatadores, sais de zinco e anestéticos, em que os ingredientes activos estão presentes na forma livre ou na forma de um sal farma-ceuticamente aceitável e facultativamente pelo menos um veiculo farmaceuticamente aceitável, para uso simultâneo, separado ou sequencial. 0 termo "fármaco ansiolitico" como aqui usado inclui mas não está limitado alprazolama. O termo "antidepressivos" como aqui usado inclui mas não está limitado a nortriptilina (N-metil-3-(10,11-di-hidro-5H-dibenzo[a,d]ciclo-hepten-5-iliden)propilamina). O termo "anticonvulsivos" como aqui usados inclui mas não está limitado a oxcarbazepina. O termo "anestéticos" como aqui usado inclui mas não está limitado a lidocaina. O termo "vasodilatadores" como aqui usado inclui mas não está limitado a pentoxifilina. O termo "sais de zinco" como aqui usado inclui mas não está limitado a sulfato de zinco. 107 ΡΕ1871749
Topiramate pode ser administrado, e.g. na forma comercial, com o nome Topamax™. Os compostos da fórmula I assim como o seu processo de produção e composições farmacêuticas são conhecidos, e.g., de WO 98/17672. Alprazolama pode ser administrado, e.g., na forma comercial, e.g. com o nome Xanax™. Nortriptilina pode ser administrada, e.g., na forma comercial, e.g. com o nome Nortrilen™. Oxcarbazepina pode ser administrada, e.g., na forma comercial, e.g. com o nome Trileptal™. Lidocaina pode ser administrada na forma do seu cloreto, e.g., na forma comercial como solução para injecção, e.g. com o nome Heweneural™. O sulfato de zinco pode ser administrado, e.g., na forma comercial, e.g. com o nome Zink-Sandoz™. Pentoxifilina pode ser administrada, e.g., na forma comercial, e.g. com o nome Trental™. A estrutura dos ingredientes activos identificados pelos números de códigos, nomes genéricos ou marcas registadas pode ser retirada da presente edição do compêndio convencional "The Merck Index" ou de bases de dados, e.g. Patentes Internacionais (e.g. IMS World Publications). Qualquer pessoa familiarizada com a área está totalmente habilitada para identificar os ingredientes activos e, baseada nestas referências, igualmente poderá produzir e testar as indicações farmacêuticas e propriedades em modelos de ensaio convencional, ambos in vitro e in vivo. 108 ΡΕ1871749 O termo "uma preparação combinada", como aqui usado define especialmente um "kit de partes" no sentido do primeiro e segundo ingrediente activo como atrás definido poder ser doseado independentemente ou através da utilização de diferentes combinações fixas com quantidades distintas dos ingredientes, i.e., simultaneamente ou em pontos de tempo diferentes. As partes do kit de partes podem então, e.g., ser administradas simultaneamente ou cronologicamente associadas, ou seja em diferentes pontos de tempo e com intervalos de tempo iguais ou diferentes para qualquer parte do kit de partes. Muito preferencialmente, os intervalos de tempo são escolhidos de forma que o efeito na doença tratada quando do uso combinado das partes é superior ao efeito que seria obtido através do uso de apenas um dos ingredientes activos. A proporção das quantidades totais do ingrediente activo 1 relativamente ao ingrediente activo 2 a ser administrado na preparação combinada pode variar, e.g. de forma a ir de encontro às necessidades de uma subpopulação de doentes a ser tratada ou das necessidades do doente individual cujas diferentes necessidades podem ser devidas a idade, sexo, peso do corpo, etc. do doente. De preferência, existe pelo menos um efeito benéfico, e.g., uma estimulação mútua do efeito do primeiro e segundo ingrediente activo, em particular um sinergismo, e.g. um efeito mais do que aditivo, mais efeitos vantajosos, menos efeitos secundários, um efeito terapêutico combinado numa dosagem não eficaz de um ou de ambos o primeiro e segundo ingredientes activos, e especialmente um sinergismo forte entre o primeiro e segundo ingredientes activos. 109 ΡΕ1871749
Deve ser entendido que na discussão dos métodos, as referências aos ingredientes activos pretendem também incluir os sais farmaceuticamente aceitáveis. Se estes ingredientes activos possuírem, por exemplo, pelo menos um centro básico, podem formar sais de adição de ácido. Os sais de adição de ácido correspondentes podem ser igualmente formados tendo, caso se pretenda, a presença de um centro básico adicional. Os ingredientes activos tendo um grupo ácido (por exemplo COOH) podem também formar sais com bases. O ingrediente activo ou um seu sal farmaceuticamente aceitável pode também ser usado na forma de um hidrato ou incluir outros solventes usados na cristalização.
Uma combinação farmacêutica que compreende pelo menos um antagonista dos receptores AMPA e pelo menos um composto seleccionado do grupo consistindo em ansiolíticos, antidepressivos, anti-histamínicos, anticonvulsivos, vaso-dilatadores, sais de zinco e anestéticos, em que os ingredientes activos estão presentes na forma livre de um sal farmaceuticamente aceitável, se pelo menos um grupo formador de sal estiver presente, será referido daqui em diante como COMBINAÇÃO DO INVENTO Cláusula-7.
Surpreendentemente, a administração de uma COMBINAÇÃO DO INVENTO Cláusula-7 resulta num efeito terapêutico benéfico especialmente sinergístico ou noutros efeitos surpreendentemente benéficos, e.g., menos efeitos secundários, comparativamente com uma monoterapia que aplica 110 ΡΕ1871749 apenas um dos ingredientes farmaceuticamente activos usados na COMBINAÇÃO DO INVENTO Cláusula-7. A actividade farmacológica de uma COMBINAÇÃO DO INVENTO Cláusula-7 pode, por exemplo, ser evidenciada em estudos pré-clinicos conhecidos, tais como, e.g., os métodos aqui descritos. A actividade sobre os zumbidos da COMBINAÇÃO DO INVENTO Cláusula-7 pode ser mostrada em testes convencionais, e.g. no modelo de zumbido induzido por salicilato.
Foi demonstrado [C.A. Bauer et al., Hearing Research 147 (2000) 175-182] que a exposição crónica a salicilato causa regulação positiva da expressão da descar-boxilase do ácido glutâmico (GAD) no coliculo inferior de rato (IC), associada ao desenvolvimento de zumbido. Ainda, os registos electrofisiológicos dos neurónios auditivos usando técnicas de registo de "patch clamp" [D. Peruzzi et al. Neuroscience 101 (2000) 403-416, X. Lin et al., Journal of Neurophysiology 79 (1998) 2503-2512] e registos de neurónios individuais [J.J. Eggermont and M. Kenmochi, Hearing Research 117 (1998) 149-160] mostraram que a excitabilidade dos neurónios é alterada após o tratamento com salicilato e quinino. A administração de salicilato ou de quinino causa um aumento da velocidade de excitação dos neurónios auditivos medida por técnicas de registo electrofisiológico 111 ΡΕ1871749 extracelular. Usando técnicas de registo electrofisiológico in vitro a perfusão com salicilato aumenta a excitabilidade dos neurónios registados. Quando da administração das COMBINAÇÕES DO INVENTO Cláusula-7 em concentrações de aproximadamente 1 nM a 100 μΜ, os efeitos do salicilato foram revertidos.
Ainda, a actividade farmacológica de uma COMBINAÇÃO DO INVENTO Cláusula-7 pode, por exemplo, ser demonstrada num estudo clinico. Tais estudos clínicos são, de preferência estudos clínicos randomizados, duplamente cegos, em doentes com zumbido. Tais estudos demonstram, em particular, o sinergismo dos ingredientes activos das COMBINAÇÕES DO INVENTO Cláusula-7. Os efeitos benéficos na epilepsia podem ser determinados directamente através dos resultados destes estudos ou através de alterações no desenho do estudo conhecidos dos familiarizados com a área. Os estudos são, em particular, adequados para comparar os efeitos de uma monoterapia usando os ingredientes activos e uma COMBINAÇÃO DO INVENTO Cláusula-7.
Um outro benefício é que podem ser usadas doses mais baixas dos ingredientes activos da COMBINAÇÃO DO INVENTO Cláusula-7, por exemplo, as dosagens necessárias não só podem ser mais pequenas como também podem ser aplicadas menos frequentemente ou podem ser usadas de forma a diminuir a incidência dos efeitos secundários. Isto está de acordo com os desejos e necessidades dos doentes a serem tratados. As COMBINAÇÕES DO INVENTO Cláusula-7 podem ser 112 ΡΕ1871749 usadas, em particular, para o tratamento de zumbido que seja refractário à monoterapia. É um objectivo deste invento proporcionar uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade, que é terapeuticamente eficaz contra o zumbido, compreendendo pelo menos um antagonista de receptores AMPA e pelo menos um composto seleccionado do grupo consistindo em ansiolí-ticos, antidepressivos, anti-histaminicos, anticonvulsivos, vasodilatadores, sais de zinco e anestésicos em que os ingredientes activos estão presentes na forma livre ou na forma de um sal farmaceuticamente aceitável e, facultativamente, pelo menos um veiculo farmaceuticamente aceitável. Nesta composição, o primeiro e segundo ingredientes activos podem ser administrados em conjunto, um a seguir ao outro ou separadamente numa forma combinada de dosagem unitária ou em duas formas de dosagem unitárias separadas. A forma de dosagem unitária pode também ser uma combinação fixa.
As composições farmacêuticas de acordo com o invento podem ser preparadas de forma conhecida per se e são as adequadas para administração entérica, como seja oral ou rectal, e parentérica a mamíferos (animais de sangue quente), incluindo o Homem, compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um ingrediente farmacologicamente activo, sozinho ou em combinação com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis especialmente adequados para aplicação entérica ou parentérica. A via preferida de administração das formas de dosagem do presente invento é a oral. 113 ΡΕ1871749 A nova composição farmacêutica contém, por exemplo, entre cerca de 10% e cerca de 100%, de preferência entre cerca de 20% e cerca de 60%, dos ingredientes activos. As preparações farmacêuticas para a terapia de combinação para administração entérica ou parentérica são, por exemplo, as formas de dosagem unitária, tais como comprimidos revestidos com açúcar, comprimidos, cápsulas ou supositórios e ainda ampolas. Se não for de outra forma indicado, estas são preparadas de forma conhecida per se, por exemplo através de processos convencionais de mistura, granulação, revestimento com açúcar, dissolução ou lio-filização. Será apreciado que o teor da unidade do ingrediente ou ingredientes activos contidos numa dose individual de cada forma de dosagem não necessita em si de constituir uma quantidade eficaz, uma vez que a quantidade eficaz necessária pode ser atingida pela administração de uma pluralidade de unidades de dosagem.
Na preparação das composições da forma de dosagem oral, qualquer um dos meios farmacêuticos comuns pode ser empregue, como seja, por exemplo, água, glicóis, óleos ou álcoois; ou veículos tais como amidos, açúcares, celulose microcristalina, diluentes, agentes de granulação, lubrificantes, elementos de ligação, agentes de desintegração e similares no caso de preparações orais sólidas tais como, por exemplo, pós, cápsulas e comprimidos. Devido à facilidade de administração, os comprimidos e cápsulas repre- 114 ΡΕ1871749 sentam a forma de dosagem oral mais vantajosa em que os veículos farmacêuticos sólidos são obviamente empregues.
As formas de dosagem unitárias incluem, por exemplo, entre cerca de 2,5 mg e cerca de 500 mg dos ingredientes activos.
Ainda, o presente invento está relacionado com a utilização de uma COMBINAÇÃO DO INVENTO Cláusula-7 para a preparação de um medicamento para o tratamento de zumbido.
Além disso, o presente invento proporciona um método de tratamento de um animal de sangue quente tendo zumbido compreendendo a administração ao animal de uma COMBINAÇÃO DO INVENTO Cláusula-7, numa quantidade que é terapeuticamente eficaz contra o zumbido e em que os compostos estão igualmente presentes na forma dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Ainda, o presente invento proporciona uma embalagem comercial compreendendo como ingredientes activos a COMBINAÇÃO DO INVENTO Cláusula-7 juntamente com as instruções para o seu uso simultâneo, separado ou sequencial no tratamento de zumbido.
Em particular, uma quantidade terapeuticamente eficaz de cada um dos ingredientes activos da COMBINAÇÃO DO INVENTO Cláusula-7 pode ser administrada simultaneamente ou sequencialmente e em qualquer ordem e os componentes podem 115 ΡΕ1871749 ser administrados separadamente ou como uma combinação fixa. Por exemplo, o método de tratamento das doenças de acordo com o invento pode compreender (i) administração do primeiro ingrediente activo na forma livre ou de sal farmaceuticamente aceitável, simultaneamente ou sequencia-damente por qualquer ordem, em quantidades terapeuticamente eficazes, de preferência em quantidades sinergisticamente eficazes, e.g. em dosagens diárias correspondentes às quantidades aqui descritas. Os ingredientes activos individuais da COMBINAÇÃO DO INVENTO Cláusula-7 podem ser administrados separadamente em diferentes tempos no decurso da terapia ou ao mesmo tempo em formas de combinação divididas ou únicas. Ainda, o termo administração também abrange a utilização de um pró-fármaco de um ingrediente activo que se converte in vivo no ingrediente activo. 0 presente invento deve assim ser entendido como abrangendo todos esses regimes de tratamento simultâneo ou alternado e o termo "administração" deve ser interpretado de forma concordante.
Numa forma de realização preferida do invento, a COMBINAÇÃO DO INVENTO Cláusula-7 é usada para o tratamento de zumbido refractário à monoterapia. A dosagem eficaz de cada um dos ingredientes activos empregues na COMBINAÇÃO DO INVENTO Cláusula-7 pode variar dependendo do composto particular ou composição farmacêutica empregue, do modo de administração, da gravidade da condição a ser tratada. Assim, o regime de 116 ΡΕ1871749 dosagem para a COMBINAÇÃO DO INVENTO Cláusula-7 é seleccionado de acordo com uma variedade de factores incluindo a via de administração e a função renal e hepática do doente. Um médico, clínico ou veterinário poderá facilmente determinar e prescrever a quantidade eficaz dos ingredientes activos isolados necessários para prevenir, contrariar ou parar o progresso da condição. A precisão óptima no atingimento da concentração dos ingredientes activos dentro da gama que dá eficácia sem toxicidade requer um regime baseado na cinética da disponibilidade dos ingredientes activos nos locais alvos. Isto envolve uma consideração da distribuição, equilíbrio e eliminação dos ingredientes activos.
Quando os parceiros de combinação empregues na COMBINAÇÃO DO INVENTO Cláusula-7 são aplicados na forma dos fármacos individuais comerciais, a sua dosagem e modo de administração podem ser de acordo com a informação proporcionada pela bula do respectivo fármaco comercial de forma a resultar no efeito benéfico aqui descrito, se não for de outra forma mencionado. Em particular,
Topiramate pode ser administrado a um doente adulto numa dosagem diária total entre cerca de 250 e cerca de 500 mg. O ácido {[[(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetra-hidro-quinoxalin-5-metil)-amino]-metil)-fosfónico pode ser administrado a um doente numa dosagem diária total entre cerca de 60 e cerca de 400 mg. 117 ΡΕ1871749
Combinações compreendendo nootrópicos adequados para o tratamento de demência [Cláusula-8] 0 presente invento também está relacionado com combinações contendo nootrópicos adequados para o tratamento de demência.
Surpreendentemente, a demência pode ser tratada através da administração de um antagonista dos receptores AMPA em combinação com nootrópicos. Assim, o presente invento está relacionado com um método para o tratamento e/ou prevenção de demência compreendendo o passo de administração a um animal de sangue quente, incluindo o Homem, necessitado de uma quantidade eficaz de antagonistas dos receptores AMPA em combinação com nootrópicos. 0 termo "demência" como aqui usado inclui mas não está restringido a demência de Alzheimer com ou sem sintomas psicóticos. Em particular, os métodos e materiais aqui descritos são adequados para o tratamento de distúrbios de comportamento observados com tais tipos de demência. 0 termo "nootrópicos" como aqui usado inclui mas não está limitado a extractos nootrópicos de origem vegetal, antagonistas do cálcio, inibidores de colines-terase, di-hidroergotoxina, nicergolina, piracetam, derivados de purinas, piritinol, vincamina e vinpocetina. Numa forma de realização preferida do invento, o parceiro de combinação é um inibidor de colinesterase. 118 ΡΕ1871749 0 termo "extractos nootrópicos de origem vegetal" como aqui usado inclui mas não está limitado a folhas de Ginkgo. 0 termo "antagonistas de cálcio" como aqui usado inclui mas não está limitado a cinarizina e nimodipina. 0 termo "inibidores de colinesterase" como aqui usado inclui mas não está limitado a cloreto de donepezilo, rivastigmina e brometo de galantamina. 0 termo "derivados de purinas" como aqui usado inclui mas não está limitado a pentifilina.
Os extractos de folhas de Ginkgo podem ser administrados, e.g., na forma comercial, e.g. com o nome Ginkodilat™ de acordo com a informação fornecida na bula. Cinarizina pode ser administrada, e.g. na forma comercial, e.g., com o nome Cinnarizin forte-ratiopharm™. Nimodipina pode ser administrada, e.g., na forma comercial, e.g. com o nome Nimotop™. Cloreto de donezepilo pode ser administrado, e.g., na forma comercial, e.g. com o nome Aricept™. Rivastigmina pode ser preparada como descrito em US 5602176. Pode ser administrada, e.g., na forma comercial, e.g. com a marca registada Exelon™. Brometo de galantamina pode ser administrado, e.g., na forma comercial, e.g. com o nome Reminyl™. Di-gidroergotoxina pode ser administrada e.g. na forma comercial, e.g. com o nome Hydergin™. Nicer-golina pode ser administrada, e.g., na forma comercial, e.g. com o nome Sermion™. Piracetam pode ser administrado, e.g., na forma comercial, e.g. com o nome Cerebrof orte™. Pentifilina pode ser administrada, e.g., na forma comercial, e.g. com o nome Cosaldon™. Piritinol pode ser 119 ΡΕ1871749 administrado, e.g., na forma comercial, e.g., com o nome Encephabol™. Vinpocetina pode ser administrada, e.g., na forma comercial. E.g. com o nome Cavinton™. A estrutura dos ingredientes activos identificados pelos números de códigos, nomes genéricos ou marcas registadas pode ser retirada da presente edição do compêndio convencional "The Merck índex" ou de bases de dados, e.g. Patentes Internacionais (e.g. IMS World Publications). Qualquer pessoa familiarizada com a área está totalmente habilitada para identificar os ingredientes activos e, baseada nestas referências, igualmente poderá produzir e testar as indicações farmacêuticas e propriedades em modelos de ensaio convencional, ambos in vitro e in vivo.
Assim, num aspecto o invento está relacionado com uma combinação, como seja uma preparação combinada ou composição farmacêutica, a qual compreende pelo menos um antagonista dos receptores AMPA e pelo menos um nootrópico, em que os ingredientes activos estão presentes na forma livre ou na forma de um sal farmaceuticamente aceitável, e facultativamente pelo menos um veiculo farmaceuticamente aceitável; para utilização simultânea, separada ou sequencial. 0 termo "uma preparação combinada", como aqui usado define especialmente um "kit de partes" no sentido do primeiro e segundo ingrediente activo como atrás definido poder ser doseado independentemente ou através da 120 ΡΕ1871749 utilização de diferentes combinações fixas com quantidades distintas dos ingredientes, i.e., simultaneamente ou em pontos de tempo diferentes. As partes do kit de partes podem então, e.g., ser administradas simultaneamente ou cronologicamente associadas, ou seja em diferentes pontos de tempo e com intervalos de tempo iguais ou diferentes para qualquer parte do kit de partes. Muito preferencialmente, os intervalos de tempo são escolhidos de forma que o efeito na doença tratada quando do uso combinado das partes é superior ao efeito que seria obtido através do uso de apenas um dos ingredientes activos. A proporção das quantidades totais do ingrediente activo 1 relativamente ao ingrediente activo 2 a ser administrado na preparação combinada pode variar, e.g. de forma a ir de encontro às necessidades de uma subpopulação de doentes a ser tratada ou das necessidades do doente individual cujas diferentes necessidades podem ser devidas a idade, sexo, peso do corpo, etc. dos doentes. De preferência, existe pelo menos um efeito benéfico, e.g., uma estimulação mútua do efeito do primeiro e segundo ingrediente activo, em particular um sinergismo, e.g. um efeito mais do que aditivo, mais efeitos vantajosos, menos efeitos secundários, um efeito terapêutico combinado numa dosagem não eficaz de um ou de ambos o primeiro e segundo ingredientes activos, e especialmente um sinergismo forte entre o primeiro e segundo ingredientes activos.
Deve ser entendido que na discussão dos métodos, as referências aos ingredientes activos pretendem também 121 ΡΕ1871749 incluir os sais farmaceuticamente aceitáveis. Se estes ingredientes activos possuírem, por exemplo, pelo menos um centro básico, podem formar sais de adição de ácido. Os sais de adição de ácido correspondentes podem ser igualmente formados tendo, caso se pretenda, a presença de um centro básico adicional. Os ingredientes activos tendo um grupo ácido (por exemplo COOH) podem também formar sais com bases. 0 ingrediente activo ou um seu sal farmaceuticamente aceitável pode também ser usado na forma de um hidrato ou incluir outros solventes usados na cristalização.
Uma combinação farmacêutica que compreende pelo menos um antagonista dos receptores AMPA e pelo menos um nootrópico em que os ingredientes activos estão presentes na forma livre ou de um sal farmaceuticamente aceitável, se pelo menos um grupo formador de sal estiver presente, será referido daqui em diante como COMBINAÇÃO DO INVENTO Cláusula-8. A actividade farmacológica de um antagonista dos receptores AMPA ou de uma COMBINAÇÃO DO INVENTO Cláusula-8 pode, por exemplo, ser demonstrada num estudo clínico. Tais estudos clínicos são, de preferência, estudos clínicos randomizados, duplamente cegos, em doentes com doença de Alzheimer. Tais estudos demonstram, em particular, o sinergismo dos ingredientes activos das COMBINAÇÕES DO INVENTO Cláusula-8. Os efeitos benéficos na doença de Alzheimer podem ser determinados directamente através dos resultados destes estudos ou através de alterações no 122 ΡΕ1871749 desenho do estudo conhecidos dos familiarizados com a área. Os estudos são, em particular, adequados para comparar os efeitos de uma monoterapia usando os ingredientes activos e de uma COMBINAÇÃO DO INVENTO Cláusula-8.
Um outro beneficio é que podem ser usadas doses mais baixas dos ingredientes activos da COMBINAÇÃO DO INVENTO Cláusula-8, por exemplo, as dosagens necessárias podem não só ser mais pequenas como também ser aplicadas menos frequentemente ou podem ser usadas de forma a diminuir a incidência dos efeitos secundários. Isto está de acordo com os desejos e necessidades dos doentes a serem tratados. As COMBINAÇÕES DO INVENTO Cláusula-8 podem ser usadas, em particular, para o tratamento de demência que seja refractária à monoterapia. É um objectivo deste invento proporcionar uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade, a qual é terapeuticamente eficaz contra a demência, de pelo menos um antagonista dos receptores AMPA, pelo menos um nootrópico e pelo menos um veiculo farmaceuticamente aceitável. Nesta composição, o primeiro e segundo ingrediente activo podem ser administrados em conjunto, um a seguir ao outro ou separadamente numa forma de dosagem unitária combinada ou em duas formas de dosagem unitária separadas. A forma de dosagem unitária pode também ser uma combinação fixa.
As composições farmacêuticas de acordo com o 123 ΡΕ1871749 invento podem ser preparadas de forma conhecida per se e são as adequadas para administração entérica, como seja oral ou rectal, e parentérica a mamíferos (animais de sangue quente), incluindo o Homem, compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um ingrediente farmacologicamente activo, sozinho ou em combinação com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis especialmente adequados para aplicação entérica ou parentérica. A via preferida de administração das formas de dosagem do presente invento é a oral. A nova composição farmacêutica contém, por exemplo, entre cerca de 10% e cerca de 100%, de preferência entre cerca de 20% e cerca de 60%, dos ingredientes activos. As preparações farmacêuticas para a terapia de combinação para administração entérica ou parentérica são, por exemplo, as formas de dosagem unitária, tais como comprimidos revestidos com açúcar, comprimidos, cápsulas ou supositórios e ainda ampolas. Se não for de outra forma indicado, estas são preparadas de forma conhecida per se, por exemplo através de processos convencionais de mistura, granulação, revestimento com açúcar, dissolução ou ou liof ilização. Será apreciado que o teor da unidade do ingrediente ou ingredientes activos contidos numa dose individual de cada forma de dosagem não necessita em si de constituir uma quantidade eficaz, uma vez que a quantidade eficaz necessária pode ser atingida pela administração de uma pluralidade de unidades de dosagem. 124 ΡΕ1871749
Na preparação das composições da forma de dosagem oral, qualquer um dos meios farmacêuticos comuns pode ser empregue, como seja, por exemplo, água, glicóis, óleos ou álcoois; ou veículos tais como amidos, açúcares, celulose microcristalina, diluentes, agentes de granulação, lubrificantes, elementos de ligação, agentes de desintegração e similares no caso de preparações orais sólidas tais como, por exemplo, pós, cápsulas e comprimidos. Devido à facilidade de administração, os comprimidos e cápsulas representam a forma de dosagem oral mais vantajosa em que os veículos farmacêuticos sólidos são obviamente empregues.
Ainda, o presente invento está relacionado com a utilização de uma COMBINAÇÃO DO INVENTO Cláusula-8 para a preparação de um medicamento para o tratamento de demência.
Ainda, o presente invento proporciona um método de tratamento de um animal de sangue quente tendo epilepsia compreendendo a administração ao animal de uma COMBINAÇÃO DO INVENTO Cláusula-8, numa quantidade que é terapeuti-camente eficaz contra a demência e em que os compostos estão igualmente presentes na forma dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Ainda, o presente invento proporciona uma embalagem comercial compreendendo como ingredientes activos a COMBINAÇÃO DO INVENTO Cláusula-8 juntamente com as instruções para o seu uso simultâneo, separado ou sequencial no tratamento de demência. 125 ΡΕ1871749
Numa forma de realização preferida do invento, a COMBINAÇÃO DO INVENTO Cláusula-8 é usada no tratamento de demência que é refractária à monoterapia.
Em particular, uma quantidade terapeuticamente eficaz de cada um dos ingredientes activos da COMBINAÇÃO DO INVENTO Cláusula-8 pode ser administrada simultaneamente ou sequencialmente e em qualquer ordem e os componentes podem ser administrados separadamente ou como uma combinação fixa. Por exemplo, o método de tratamento das doenças de acordo com o invento podem compreender (i) administração do primeiro ingrediente activo na forma livre ou de sal farma-ceuticamente aceitável, simultaneamente ou sequencialmente por qualquer ordem, em quantidades terapeuticamente eficazes, de preferência em quantidades sinergisticamente eficazes, e.g. em dosagens diárias correspondentes às quantidades aqui descritas. Os ingredientes activos individuais da COMBINAÇÃO DO INVENTO Cláusula-8 podem ser administrados separadamente em diferentes tempos no decurso da terapia ou ao mesmo tempo em formas de combinação divididas ou únicas. Ainda, o termo administração também abrange a utilização de um pró-fármaco de um ingrediente activo que se converte in vivo no ingrediente activo. 0 presente invento deve assim ser entendido como abrangendo todos esses regimes de tratamento simultâneo ou alternado e o termo "administração" deve ser interpretado de forma concordante. A dosagem eficaz de cada um dos ingredientes 126 ΡΕ1871749 activos empregue na COMBINAÇÃO DO INVENTO Cláusula-8 pode variar dependendo do composto particular ou composição farmacêutica empregue, do modo de administração, da gravidade da condição a ser tratada. Assim, o regime de dosagem para a COMBINAÇÃO DO INVENTO Cláusula-8 é selec-cionado de acordo com uma variedade de factores incluindo a via de administração e a função renal e hepática do doente. Um médico, clinico ou veterinário poderá facilmente determinar e prescrever a quantidade eficaz dos ingredientes activos isolados necessários para prevenir, contrariar ou parar o progresso da condição. A precisão óptima na determinação da concentração dos ingredientes activos dentro da gama que dá eficácia sem toxicidade requer um regime baseado na cinética da disponibilidade dos ingredientes activos nos locais alvos. Isto envolve a consideração da distribuição, equilíbrio e eliminação dos ingredientes activos.
Quando os parceiros de combinação empregues na COMBINAÇÃO DO INVENTO Cláusula-8 são aplicados na forma dos fármacos individuais comerciais, a sua dosagem e modo de administração podem ser de acordo com a informação proporcionada pela bula do respectivo fármaco comercial de forma a resultar no efeito benéfico aqui descrito, se não for de outra forma mencionado. Em particular,
Cinarizina pode ser administrada a um doente numa dosagem diária total entre cerca de 75 e cerca de 150 mg. Nimodipina pode ser administrado a um doente numa dosagem 127 ΡΕ1871749 diária total entre cerca de 60 e cerca de 120 mg. Cloreto de donepezilo pode ser administrado a um doente numa dosagem diária total entre cerca de 5 mg e cerca de 10 mg. Rivastigmina pode ser administrado a um doente numa dosagem diária total entre cerca de 12 e 24 mg, e.g. 12 mg duas vezes ao dia.
Di-hidroergotoxina pode ser administrada na forma do seu metanossulfonato a um doente numa dose diária total entre cerca de 4 mg e 10 mg, e.g. cerca de 8 mg. Nicergolina pode ser administrada na forma do seu tartarato através de injecção intramuscular a um doente numa dosagem diária total entre cerca de 4 mg e 8 mg. Piracetama pode ser administrada a um doente numa dosagem diária total entre cerca de 1200 e 5000 mg, e.g. 4800 mg/dia. Pentifilina pode ser administrada a um doente numa dosagem diária total entre cerca de 400 e 800 mg. Piritinol pode ser administrado na forma do seu cloreto a um doente numa dosagem diária total de aproximadamente 600 mg. Vinpocetina pode ser administrada a um doente numa dosagem diária total entre cerca de 10 e 15 mg.
Os exemplos que se seguem ilustram, sem limitações, o invento como descrito ao longo desta especificação. São usadas as abreviaturas que se seguem: CNQX 7-Nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetra- hidroquinoxalino-6-carbonitrilo ΡΕ1871749 - 128 - D dia DAST trifluoreto de (dietilamino)enxofre DCM diclorometano DME 1,2-dimetoxietano DMSO dimetilsulfóxido
Equiv equivalente ESI-MS espectro de massa com ionização por spray de electrões
EtOAc acetato de etilo
EtOH etanol HEPES ácido 4-(2-Hidroxietil)piperazino-l-etano- sulfónico H hora HPLC Cromatografia Liquida de Alta Resolução IR Espectroscopia de Infravermelhos PE1871749 - 129 -
MeOH metanol
Min minuto m.p. ponto de fusão MPLC cromatografia liquida de média pressão m/z razão massa/carga RP fase reversa
Rt tempo de retenção t. a. temperatura ambiente SPL Nivel de Pressão Sonora TFA Ácido trifluoroacético 0 1-metil-5-tributistananil-lH-pirazole neces- sário para a reacçao de acoplagem descrita abaixo foi preparado de acordo com o seguinte procedimento: Ί') — NÍrSnBUs A uma solução de diisopropilamina (4,2 ml, 1,2 equiv.) em THF (70 ml) a -78°C adicionou-se n-BuLi (18,6 130 ΡΕ1871749 ml, 1,6 M em hexanos, 1,2 equiv). A mistura foi agitada durante 15 min antes da adição de uma solução de metil-pirrazole (2 ml, 24,36 mmol) em THF. Após 30 min, adicionou-se Bu3SnCl (7,9 ml, 1,2 equiv) e a mistura foi deixada a reagir à t.a. durante 30 min e foi agitada durante a noite a esta temperatura. A mistura foi vertida sobre água (250 ml) e depois extraída duas vezes com EtOAc. As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com NaHCCb e secas (Na2S04) . A concentração sob vácuo e a secagem deu um óleo amarelo (9,1 g) que foi usado sem mais purificação. (Yagi et al. Heterocycles 1997, 45(8), 1643-1646.)
Exemplo 1: N—[7—Isopropil—6—(2—metil—2H—pirazol— 3-il)-2,4-dioxo-l,4-di-hidro-2H-quinazolin-3-il]-metano-sulfonamida Éster metílico do ácido 2-amino-4-isopropil-5-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-benzóico
O éster metílico do ácido 2-amino-5-iodo-4-iso-propilbenzóico necessário para a reacção de acoplagem descrita abaixo foi preparado de acordo com os procedimentos descritos em WO 2004/033435 Al. O l-metil-5-tributilstananil-lH-pirazole neces- 131 ΡΕ1871749 sário para a reacçao de acoplagem foi preparado de acordo com o procedimento descrito atrás. 0 éster metílico do ácido 2-amino-5-iodo-4-iso-propilbenzóico (300 mg, 0,94 mmol) e l-metil-5- tributilestananil-lH-pirazole (523 mg, 1,5 equiv) foram pesados ao ar e adicionados num frasco seco à chama. [Bistrifenilphosfino]dicloropaládio (67.3 mg, 0.1 equiv) foi adicionado e o frasco foi fechado com um septo. Adicionou-se dioxana (1 ml) e a mistura foi agitada durante 18 h (controlo por TLC) a 100°C. A mistura foi dissolvida com EtOAc, filtrada e evaporada até secagem. O produto bruto foi purificado por cromatografia relâmpago (hexanos para EtOAc/hexanos (4:6)) para dar o éster metílico do ácido 2-amino-4-isopropil-5-(2-metil-2H-pirazol-3-il)- benzóico (169 mg, 66%) como um sólido amarelo. (ESI-MS: m/z 274 [M+M]+, rt 5,2 min). Éster metílico do ácido 2-(4-Cloro-fenoxicarbo-nilamino)-4-isopropil-5-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-benzóico
4-Clorofenil-cloroformato (88 μΐ, 1.1 equiv) foi adicionado a uma solução de éster metílico do ácido 2-amino-4-isopropil-5-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-benzóico (156 mg, 0,57 mmol) em dioxana (1,5 ml) . A mistura foi agitada 132 ΡΕ1871749 durante 2 h (controlo TLC) a 80°C. A mistura foi evaporada até secagem. 0 sólido amarelo obtido foi usado no passo seguinte sem mais purificação, (rt 6,77 min) N- [ 7-Isopropil-6-(2-metil-2H-pirazol-3-il) -2,4-dioxo-1,4-di-hidro-2H-quinazolin-3-il]-metano-sulfonamida
CH3SO2NHNH2 (79,5 mg, 1,1 equiv) e i-Pr2Net (225 μΐ, 2 equiv) foram adicionados a uma solução de éster metilico do ácido 2-(4-cloro-fenoxicarbonilamino)-4-isopropil-5-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-benzóico (281 mg, 0,65 mmol)em dioxana (8 ml). A mistura foi agitada durante 16 h (controlo TLC) a 80°C. A mistura foi evaporada até secagem. O produto bruto foi purificado por cromatografia relâmpago (MeOH/DCM (1:9)) para proporcionar N-[7-isopro-pil-6-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-2,4-dioxo-l,4-di-hidro-2H-quinazolin-3-il]-metano-sulfonamida assim como um sólido branco (120 mg, 48%) (ESI-MS: m/z 378 [M+H]+, rt 4,20 min).
Ensaios biológicos Ligação aos receptores AMPA
Isto pode ser demonstrado em testes convencionais, e.g. o teste de ligação de [3HJCNQX (Honoré et al. 133 ΡΕ1871749
Biochem. Pharmacol. 1989, 38: 3207-3212). Este teste é realizado como se segue:
Membranas do cérebro: Os animais foram decapitados, o cérebro removido e homogeneizado em 10 volumes de 10% sucrose arrefecida em gelo com homogeneizador de vidro/Teflon na posição 5 durante 30 seg. as membranas foram centrif ugadas a 1000 xg durante 10 min e o sobrenadante centrifugado a 20000 xg durante 15 min. O sedimento resultante foi ressuspenso em 10 volumes de água fria com um homogeneizador de tecidos (Brinkman Plytron) na posição 5 durante 15 seg e a suspensão centrifugada a 8000 xg durante 10 min. O sobrenadante, incluindo a camada de células brancas, foi centrifugado a 40000 xg durante 20 min, o sedimento ressuspenso em 5 volumes de água e a suspensão congelada (20-30 min em gelo seco/MeOH) e descongelada (banho maria a 37°C) duas vezes. A suspensão foi centrifugada a 40000 xg durante 20 min, o sedimento resssuspenso em 50 mM HEPES/KOH, pH 7,5 e centrifugado a 40000 xg durante 10 min. O sedimento final foi ressuspenso comum homogeneizador de vidro/Teflon em 5 volumes de tampão HEPES/KOH; alíquotas de 2 ml foram congeladas e guardadas em azoto liquido.
Pré-tratamento de membranas: As membranas foram descongeladas a 35°C e lavadas uma vez com 50 mM HEPES/KOH por centrifugação a 39000 xg durante 10 min. O sedimento final foi ressuspenso com um homogeneizador de vidro/Teflon no mesmo tampão. 134 ΡΕ1871749
Ensaio de ligação de ligando radioactivo: Foi realizado usando placas de microtitulação de 96 alvéolos num volume de 0,3 ml de 50 mM HEPES/KOH, pH 7,2, 100 pg de proteína de membranas, 5 nM [3H]-CNQX (NEN) e o composto a ser testado. A incubação foi realizada a 4°C durante 40 min e a reacção foi terminada por centrifugação (Sigma 4K10) a 3700 xg durante 30 min. O sedimento foi lavado uma vez com tampão frio e depois dissolvido em 0,02 ml do solubilizador de tecidos Soluene durante 20 min. Duzentos μΐ do líquido de cintilação Microscint 20 (Packard) foram adicionados e a radioactividade contada num contador de cintilação Packard Topcount numa eficiência de 40-50%. A ligação inespecífica é definida por CNQX 10 μΜ. Os ensaios foram realizados em triplicado.
Teste funcional para a actividade dos receptores
AMPA
Para a determinação do agonismo ou antagonismo funcional dos receptores AMPA, podem ser realizadas experiências em oócitos de Xenopus como anteriormente descrito detalhadamente (Urwyler et al., Mol. Pharmacol. 2001, 60, 963-971). Resumidamente, dois registos de eléctrodos metálicos de voltagem foram realizados a partir de oócitos de Xenopus laevis expressando receptores GluR3 AMPA. Os plasmídeos para GluR3-(flp) de rato (Hollmann et al., Science 1991, 252, 851-853) foram linearizados e transcritos em cRNA com "cap" usando um kit de síntese de 135 ΡΕ1871749 RN A in vitro (Ambion, Texas) com polimerase de T7. As soluções stock foram mantidas em 70% EtOH. Antes de usar, o cRNA foi precipitado e ressuspenso em água tratada com DEPC. Os oócitos foram injectados com RNA codificador do receptor AMPA GluR3-(flop) de rato. Para os registos, os oócitos foram colocados numa câmara de perfusão com fluxo continuo por gravidade de solução de Ringer para rã. Para os registos de oócitos a expressar os receptores rGluR3-(flop) de rã, usou-se solução de Ringer contendo Mg2+ (81 mM NaCl; 2,5 mM KCI2; 1 mM CaCl2,* 1 mM MgCl2, 2.5 mM NaHCCG, 5 mM HEPES, pH 7.4) . Os compostos a testar foram lavados com a gravidade.
Modelo augiogénico de convulsões
Por exemplo, os compostos do invento possuem acentuadas propriedades anticonvulsivas, as quais são determinadas in vivo, por exemplo em murganhos, através da referência à sua forte acção protectora relativamente a convulsões induzidas por som, choque eléctrico ou metrazole.
As convulsões induzidas pelo som foram induzidas em murganhos DBA/2 (Collins RL in: Experimental models of epilepsy, eds Pupura, Penry Tower, Woodbury Walter; Raven Press, New York, 1972). Para os testes, animais com 20 dias de idade foram colocados numa câmara insonorizada. Após um período de habituação de 60 s, os animais foram estimulados usando ruído de uma banda limitada (14-20 kHz, 118 dB SPL) 136 ΡΕ1871749 que durou no máximo 60s. Os murganhos DBA/2 responderam com uma sequência de corrida selvagem, convulsões clónicas, convulsões tónicas e paragem respiratória aos estímulos sonoros. Para a análise de dados, foram medidas a ocorrência assim como a duração das diferentes fases do comportamento. Os valores de ED50 para as diferentes fases de comportamento foram calculados. Os valores de ED50 após aplicação sistémica de fármacos (intraperitoneal, subcutânea, oral) variaram entre 0,5 mg/kg e 100 mg/kg.
Ainda, os compostos do invento mostram efeitos pronunciados no modelo bem estabelecido de choque eléctrico do murganho ou no modelo de convulsões induzidas por metrazole de acordo com Schmutz et al., Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol 1990, 342, 61-66. Os valores de ED50 variaram entre 1 mg/kg e 200 mg/kg. A actividade anti-esquizofrenia dos compostos do invento pode ser demonstrada, e.g. no teste de hiper-locomoção induzida por anfetaminas. O bloqueio da hiper-locomoção induzida por anfetaminas é bem conhecido como o paradigma do rastreio de actividade anti-esquizofrenia.
Lisboa, 31 de outubro de 2012

Claims (8)

  1. ΡΕ1871749 1 REIVINDICAÇÕES 1. N-[7-Isopropil-6-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-2,4-dioxo-l,4-di-hidro-2H-quinazolin-3-il]-metano-sulfonamida e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
  2. 2. A N-[7-isopropil-6-(2-metil-2H-pirazol-3- il)-2, 4-dioxo-l,4-di-hidro-2H-quinazolin-3-il]-metano-sulfonamida de acordo com a reivindicação 1 na forma livre.
  3. 3. Compostos de acordo com as reivindicações 1 a 2 para serem usados como fármacos.
  4. 4. Compostos de acordo com as reivindicações 1 a 2 para usar no tratamento de epilepsia ou de esquizofrenia .
  5. 5. Composição farmacêutica compreendendo um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 2.
  6. 6. Utilização de um composto de acordo com as reivindicações 1 a 2 para a produção de um medicamento para o tratamento de epilepsia ou de esquizofrenia.
  7. 7. Uma combinação compreendendo um composto de acordo com as reivindicações 1 a 2 e um fármaco anti-epiléptico. 2 ΡΕ1871749
  8. 8. Uma combinação compreendendo um composto de acordo com as reivindicações 1 a 2 e um fármaco neuro-léptico seleccionado entre clozapina, olanzapina, risperi-dona e haloperidol. Lisboa, 31 de outubro de 2012 1 ΡΕ1871749 REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento da patente Europeia. Ainda que tenha sido tomado o devido cuidado ao compilar as referências, podem não estar excluídos erros ou omissões e o IEP declina quaisquer responsabilidades a esse respeito. Documentos de patentes citadas na Descrição WG 9518348 A i USO 121453 A EF 114347 A :* US 61829138 Â WG 8928320 A « US 5674693 A WO 9814447 A > UB SS37264 A. US 535475 A « US 3717634 A EF 492485 Â * CA 2002162 US 5753840 A * US 3812743 A tIS 3637661 A ♦ US4S365-1SA LIS 6316417 B AU 023144 US 645:5556 B ♦ CA 1302421 WO 9S17672 A * US SI 22522 A ·« WO 83032975 A US 6375890 B « WO 63320@67 A US 2S35518Â ·« US 3310553 A US 2957860A -a US 3539573 A US 5322738 A * S3 231309 A US 550-8S50 A * US 5006526 A US 577:3473 Â :* US 5802176 A US §113879 A ·* 990 200*083435 A? US 6100461 A Literatura que não é de patentes citada na Descrição * KALKMAN HO; LOETSCHER S. GA067: ífss m. l»tes»sa SA8A-de«dt hfypeihesfe and tt» ííspamrí-«gte· and g&íísmsteagfc Ihecdes cf psycfíosss. J. Atoara?. ffcrasm., 2003, mt, «118, S03-812 * SCHUETZ 8. st al. XsmhbSos ÍGS, 1§6S, voí, 18 |8), 768-77« ΤΪ» Merck íraJa*. Tt» Mwtk Instas. Mess& Research Lsbaretmss, .2S01 * RJi. STOME «ê si. Pios. mu Asad. Sei. (USA 1888. ¥SI. 36. 764-708 * C..A. 3AUEF st aL Rtssesrch, 2000, voi. 147, 175-782 * D. PERUZZS st sL Netsmcieme, 2060. voí. 10?, 403418 « X. LíM «t sL Jccrcaí efNstifísphpsfàfcigy, 1388, vfí. 79, 2833-2512 • 4.J- EGGERMOHT ; IR, KENWOCHi Hearing Re- sssmh 1933·, wjí. 117, 149-1® • ¥AGÍ. HstefOS&e.íe&í 1937, vsL 45 (8), 1843-1646 ♦ H08O8È st a?, Simhem.. Phsnmeoí, 1983, wL 88, 3207-3212 ♦ URWTLER st ai Sfef, Phamaxol., 2001, vdi. 88, 363-971 * HOLLMAKM st sl Sdssnce, 1831, vc·;. 252,851-8S3 * COLL97S RL. E:<pBdsn«n!;al: modsts sí epsfepsy, ests Pup&ea, Petsy Tower, Wosdbufy WaSer, Ra-ven Press, 1372 * SCHNUTZ st ai Naimyn-SehTSádebets'^ A/eto Pfsarsmeei, 1390, vsí. 342,81-86
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