TW201304781A - １ｈ-喹唑啉-２，４-二酮 - Google Patents

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David Orain
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Abstract

本發明係關於式(I)之1H-喹唑啉-2,4-二酮，□其中R1及R2如說明書中之界定，其製備、其作為醫藥品之用途及含有其之醫藥組合物。另外，揭示用於製造式(I)之化合物及包含式(I)化合物之組合的中間物。

Description

1H-喹唑啉-2,4-二酮
本發明係關於式(I)之1H-喹唑啉-2,4-二酮、其製備、其作為醫藥品之用途及含有其之醫藥組合物。另外，本發明亦關於用於製造式(I)之化合物及包含式(I)化合物之組合的中間物。
本發明係關於1H-喹唑啉-2,4-二酮，其製備、其作為醫藥品之用途及含有其之醫藥組合物。
詳言之，本發明提供式(I)之化合物 其中R1表示CF3、CHF2、CH2F、CH3CHF-、CH3CF2-、乙基或異丙基，且R2表示由一或多個取代基取代之烷基，該等取代基選自由鹵素、硝基、氰基、醯基、羥基、氧代(=O)、烷氧基、環烷氧基、醯氧基、烷氧基羰氧基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、甲醯基、醯胺基、烷氧基羰基胺基組成之群，或R2表示由一或多個取代基取代之雜環基烷基，該等取代基選自由鹵素、硝基、氰基、羥基、烷氧基、烷基羰氧基、烷氧基羰氧基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、烷氧基 羰基胺基組成之群，或R2表示由一或多個取代基取代之苯基，該等取代基選自由氰基、羥基、烷二基、烯二基、烷氧基、羥烷基、甲醯基、烷基羰基、烷氧羰基、烷基羰氧基、烷氧基羰氧基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、烷氧基羰基胺基組成之群，或R2表示視情況由一或多個取代基取代之雜環基，該等取代基選自由鹵素、羥基、胺基、硝基、氰基、烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、醯基、烷氧基、醯氧基、烷氧基羰氧基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、醯胺基、烷氧基羰基胺基組成之群且藉此雜環經由一碳原子結合於苯環；及其鹽。
在本說明書中，若不給出特定的其他界定，則應用如下界定："烷基"表示直鏈或支鏈烷基，較佳表示直鏈或支鏈C1-12烷基，尤其較佳表示直鏈或支鏈C1-6烷基；例如，甲基、乙基、正或異丙基、正、異、第二或第三丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基、正十二烷基，尤其較佳為甲基、乙基、正丙基、異丙基基第三丁基。
"烷二基"表示經由兩個不同碳原子結合於分子之直鏈或支鏈烷二基，其較佳表示直鏈或支鏈C1-12烷二基，尤其較 佳表示直鏈或支鏈C1-6烷二基；例如甲二基(-CH2-)、1,2-乙二基(-CH2-CH2-)、1,1-乙二基((-CH(CH3)-)、1,1-、1,2-、1,3-丙二基及1,1-、1,2-、1,3-、1,4-丁二基，尤其較佳為甲二基、1,1-乙二基、1,2-乙二基、1,3-丙二基、1,4-丁二基。
"烷氧基"、"烷氧基烷基"、"烷氧基羰基"、"烷氧基羰基烷基"及"鹵烷基"之各烷基部分應具有與上述"烷基"界定所述相同之含義。
"烯基"表示直鏈或支鏈烯基，較佳C2-6烯基，例如乙烯基、烯丙基、1-丙稀基、異丙稀基、2-丁烯基、2-戊烯基、2-己烯基等等，且較佳表示C2-4烯基。
"烯二基"表示經由兩個不同碳原子結合於分子之直鏈或支鏈烯二基，其較佳表示直鏈或支鏈C2-6烯二基；例如，-CH=CH-、-CH=C(CH3)-、-CH=CH-CH2-、-C(CH3)=CH-CH2-、-CH=C(CH3)-CH2-、-CH=CH-C(CH3)H-、-CH=CH-CH=CH-、-C(CH3)=CH-CH=CH-、-CH=C(CH3)-CH=CH-，尤其較佳為-CH=CH-CH2-、-CH=CH-CH=CH-。
醯基係烷基羰基、芳基羰基或芳烷基羰基。
"炔基"表示直鏈或支鏈炔基，較佳C2-6炔基，例如乙炔基、炔丙基、1-丙炔基、異丙炔基、1-(2-或3)丁炔基、1-(2-或3)戊烯基、1-(2-或3)己烯基等等，較佳表示C2-4炔基且尤其較佳表示乙炔基。
"芳基"表示芳族烴基，較佳C6-10芳族烴基；例如苯基、萘基，尤其為苯基。
"芳烷基"表示結合於"烷基"之"芳基"(兩者均如上文之界 定)，例如苯甲基、α-甲基苯甲基、2-苯基乙基、α,α-二甲基苯甲基，尤其為苯甲基。
"雜環"表示含有至少一雜原子之飽和、部分飽和或芳族環系統。較佳地，雜環由3至11個環原子組成，其中1-3個環原子為雜原子。雜環可作為單環系統或作為雙環或三環系統存在；較佳作為單環系統或作為苯增環系統。雙環或三環系統可藉由兩個或兩個以上的環經由一橋原子(bridging atom)(例如，氧、硫、氮)或經由一橋基(例如烷二基或烯二基)增環而形成。雜環可由一或多個取代基取代，該等取代基選自由氧代(=O)、鹵素、硝基、氰基、烷基、烷二基、烯二基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、鹵烷基、芳基、芳氧基、芳烷基組成之群。雜環部分之實例係：吡咯、吡咯啉、吡咯啶、吡唑、吡唑啉、吡唑啶、咪唑、咪唑啉、咪唑啶、三唑、三唑啉、三唑啶、四唑、呋喃、二氫呋喃、四氫呋喃、呋呫(噁二唑)、二氧戊環、噻吩、二氫噻吩、四氫噻吩、噁唑、噁唑啉、噁唑烷、異噁唑、異噁唑啉、異噁唑烷、噻唑、噻唑啉、噻唑烷、異噻唑、異噻唑啉、異噻唑烷、噻二唑、噻二唑啉、噻二唑烷、吡啶、哌啶、嗒嗪、吡嗪、哌嗪、三嗪、哌喃、四氫哌喃、硫哌喃、四氫硫哌喃、噁嗪、噻嗪、二咢辛、嗎啉、嘌呤、喋啶，及相應的苯增環雜環，例如吲哚、異吲哚、香豆素、異喹啉、喹啉及其類似物。
"雜原子"係除了碳及氫之外的原子，較佳為氮(N)、氧(O)或硫(S)。
"鹵素"表示氟、氯、溴或碘，較佳表示氟、氯或溴且尤其較佳表示氯。
式(I)之化合物作為鹽或兩性離子以游離形式存在。在此說明書中，除非另外指出，否則諸如"式(I)之化合物"之詞語應理解為涵蓋任何形式之化合物，例如游離鹼或酸加成鹽形式。亦包括不適用於醫藥用途但可用來(例如)分離或純化游離之式(I)化合物之鹽，諸如苦味酸鹽或高氯酸鹽。對於治療使用，僅使用醫藥學上可接受之鹽或游離化合物(其可以醫藥製劑形式應用)，且因此其係較佳的。鹽較佳係生理學上可接受之鹽，(若適用)其由酸或鹼加成而形成。
式(I)之化合物可以多種互變異構體之形式存在。例如，式(I)之化合物可展示出酮-烯醇互變異構。在此說明書中，一種可能的互變異構體之圖示亦包括其他可能的互變異構體。本發明亦涵蓋式(I)之化合物之互變異構體。
式(I)之化合物可以多種兩性離子之形式存在。例如，式(I)之化合物可展示為質子化胺基及去質子化羧基。此外，磺醯胺結構之胺基可去質子化。在此說明書中，游離形式化合物之圖示亦包括其他可能的兩性離子。本發明亦涵蓋式(I)之化合物之兩性離子。
式(I)之化合物可以旋光形式或以光學異構體之混合物的形式存在，例如外消旋混合物或非對映異構混合物之形式。詳言之，不對稱碳原子可存在於式(I)之化合物或其鹽中。本發明涵蓋所有光學異構體及其混合物，包括外消旋混合物。
式(I)之化合物可以旋光形式或以滯轉異構體(例如由於在單鍵上之受阻旋轉)之混合物的形式存在。詳言之，在R2與分子核心之間之受阻旋轉可能係滯轉異構之來源。本發明涵蓋所有滯轉異構體及其混合物，包括外消旋混合物。
在式(I)中存在的較佳取代基、較佳數值範圍或基團的較佳範圍及相應的中間化合物界定如下。
R1表示CF3、CHF2、CF2H或異丙基。
R1非常較佳表示CF3或異丙基。
R1尤其非常較佳表示CF3。
R1尤其非常較佳表示異丙基。
R2較佳表示由1至3個取代基取代之(C1-C4)烷基，該等取代基選自由鹵素、硝基、氰基、HCO、(C1-C4)烷基羰基、羥基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基羰氧基、(C1-C4)烷氧基羰氧基、胺基、(C1-C4)烷基胺基、二(C1-C4)烷基胺基、醯胺基、(C1-C4)烷氧基羰基胺基組成之群。
R2較佳表示由1至3個取代基取代之雜環基(C1-C4)烷基，該等取代基選自由鹵素、硝基、氰基、羥基、氧代、(C1-C4)烷氧基、(C3-C7)環烷氧基、(C1-C4)烷基羰氧基、(C1-C4)烷氧基羰氧基、胺基、(C1-C4)烷基胺基、二(C1-C4)烷基胺基、(C1-C4)烷氧基羰基胺基組成之群且該雜環基由3至11個環原子組成，其中1-3個環原子為雜原子。
R2較佳表示由1至3個取代基取代之苯基，該等取代基選自由氰基、羥基、羥基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷二基、烯二基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基羰氧基、(C1-C4)烷 氧基羰氧基、(C1-C4)烷基羰氧基、(C1-C4)烷氧基羰氧基、胺基、(C1-C4)烷基胺基、二(C1-C4)烷基胺基、胺基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基胺基(C1-C4)烷基、二(C1-C4)烷基胺基(C1-C4)烷基胺基、(C1-C4)烷氧基羰基胺基組成之群。
R2較佳表示視情況由1至3個取代基取代之雜環基，該等取代基選自由鹵素、羥基、胺基、硝基、氰基、(C1-C4)烷基、羥基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基烷基、胺基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基胺基(C1-C4)烷基、二(C1-C4)烷基胺基(C1-C4)烷基、HCO、(C1-C4)烷基羰基、(C1-C4)烷氧基、醯氧基、(C1-C4)烷氧基羰氧基、胺基、(C1-C4)烷基胺基、二(C1-C4)烷基胺基、醯胺基、(C1-C4)烷氧基羰基胺基組成之群；該雜環基由3至11個環原子組成，其中1-3個環原子為雜原子且藉此該雜環經由一碳原子結合於苯環。
R2尤其較佳表示由一個取代基取代之(C1-C4)烷基，該取代基選自由氟、氯、溴、硝基、氰基、HCO、甲基羰基、乙基羰基、正丙基羰基、異丙基羰基、羥基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、HCONH、甲基羰基胺基、乙基羰基胺基、正丙基羰基胺基、異丙基羰基胺基、甲氧基羰氧基、乙氧基羰氧基、正丙氧基羰氧基、異丙氧基羰氧基、胺基、甲基胺基、乙基胺基、正丙基胺基、異丙基胺基、二甲基胺基、二乙基胺基、二(正丙基)胺基、二(異丙基)胺基、甲氧基羰基胺基、乙氧基羰基胺 基、正丙氧基羰基胺基、異丙氧基羰基胺基組成之群。
R2尤其較佳表示由一個取代基取代之雜環基甲基，該取代基選自由鹵素、硝基、氰基、羥基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、甲基羰氧基、乙基羰氧基、正丙基羰氧基、異丙基羰氧基、甲氧基羰氧基、乙氧基羰氧基、正丙基羰氧基、異丙基羰氧基、胺基、甲基胺基、乙基胺基、正丙基胺基、異丙基胺基、二甲基胺基、二乙基胺基、二(正丙基)胺基、二(異丙基)胺基、甲氧基羰基胺基、乙氧基羰基胺基、正丙氧基羰基胺基、異丙氧基羰基胺基組成之群，且該雜環選自由吡咯、吡咯啉、吡咯啶、吡唑、吡唑啉、吡唑啶、咪唑、咪唑啉、咪唑啶、三唑、三唑啉、三唑啶、四唑、呋喃、二氫呋喃、四氫呋喃、呋呫(噁二唑)、二氧戊環、噻吩、二氫噻吩、四氫噻吩、噁唑、噁唑啉、噁唑烷、異噁唑、異噁唑啉、異噁唑烷、噻唑、噻唑啉、噻唑烷、異噻唑、異噻唑啉、異噻唑烷、噻二唑、噻二唑啉、噻二唑烷、吡啶、哌啶、嗒嗪、吡嗪、哌嗪、三嗪、哌喃、四氫哌喃、硫哌喃、四氫硫哌喃、噁嗪、噻嗪、二咢辛、嗎啉、嘌呤、喋啶，及相應的苯增環雜環，例如吲哚、異吲哚、香豆素、異喹啉、喹啉組成之群。
R2尤其較佳表示由1至3個取代基取代之苯基，該等取代基選自由氰基、羥基、烷二基、烯二基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、甲基羰氧基、乙基羰氧基、正丙基羰氧基、異丙基羰氧基、甲氧基羰氧基、乙氧基羰氧 基、正丙氧基羰氧基、異丙氧基羰氧基、胺基、甲基胺基、乙基胺基、正丙基胺基、異丙基胺基、二甲基胺基、二乙基胺基、二(正丙基)胺基、二(異丙基)胺基、胺基甲基、甲基胺基甲基、乙基胺基乙基、正丙基胺基甲基、異丙基胺基甲基、二甲基胺基甲基、二乙基胺基甲基、二(正丙基)胺基甲基、二(異丙基)胺基甲基、甲氧基羰基胺基、乙氧基羰基胺基、正丙氧基羰基胺基、異丙氧基羰基胺基組成之群。
R2尤其較佳表示視情況由一或兩個取代基取代之雜環基，該等取代基選自由鹵素、羥基、胺基、硝基、氰基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、羥甲基、羥乙基、羥基-正丙基、羥基-異丙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基-正丙基、甲氧基-異丙基、胺基甲基、胺基乙基、胺基-正丙基、胺基-異丙基、甲基胺基甲基、甲基胺基乙基、甲基胺基-正丙基、甲基胺基-異丙基、二甲基胺基甲基、二甲基胺基乙基、二甲基胺基-正丙基、二甲基胺基-異丙基、HCO、甲基羰基、乙基羰基、正丙基羰基、異丙基羰基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、HCONH、甲基羰基胺基、乙基羰基胺基、正丙基羰基胺基、異丙基羰基胺基、HCO、甲基羰基、乙基羰基、正丙基羰基、異丙基羰基、甲基羰氧基、乙基羰氧基、正丙基羰氧基、異丙基羰氧基、甲氧基羰基胺基、乙氧基羰基胺基、正丙氧基羰基胺基、異丙氧基羰基胺基組成之群； 該雜環基選自由如下物質組成之群：
且藉此該雜環經由一碳原子結合於苯環。
R2尤其較佳表示視情況由一或兩個取代基取代之雜環基，該等取代基選自由鹵素、羥基、胺基、硝基、氰基、甲基、乙基、正丙基、異丙基組成之群，該雜環基選自由如下物質組成之群：
且藉此該雜環經由一碳原子結合於苯環。
另外，式(I)之化合物較佳為其中R2不表示三氟甲基。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)之化合物，其中R1表示CF3、CHF2、CF2H或異丙基，且R2表示由一或多個取代基取代之烷基，該等取代基選自由鹵素、硝基、氰基、醯基、羥基、烷氧基、醯氧基、烷氧基羰氧基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、甲醯基、醯胺基、烷氧基羰基胺基(除三氟甲基之外)組成之群，或R2表示由一或多個取代基取代之雜環基烷基，該等取代基選自由鹵素、硝基、氰基、羥基、烷氧基、烷基羰氧基、 烷氧基羰氧基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、烷氧基羰基胺基組成之群，或R2表示由一或多個取代基取代之苯基，該等取代基選自由氰基、羥基、烷二基、烯二基、烷氧基、烷基羰氧基、烷氧基羰氧基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、烷氧基羰基胺基組成之群，或R2表示視情況由一或多個取代基取代之雜環基，該等取代基選自由鹵素、羥基、胺基、硝基、氰基、烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、醯基、烷氧基、醯氧基、烷氧基羰氧基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、醯胺基、烷氧基羰基胺基組成之群且藉此該雜環經由一碳原子結合於苯環；及其鹽。
對該等取代基之界定適用於最終產物以及相應的中間物。對該等取代基之界定可隨意進行組合，即較佳取代基R1與尤其較佳取代基R2之組合。另外，可不應用已選擇之界定。
在另一態樣中，本發明亦提供用於製造本發明之化合物之方法。式(I)之化合物可根據如下流程概括之方法1獲得。
在此方法之步驟1.1中，取代基R1可根據習知程序轉化為另一取代基R1。
另外，式(I)之化合物可根據如下流程概括之方法2獲得。
視取代模式而定，方法1或方法2均可能係較佳的。
式(IIX)之起始物質可根據如下流程概括之方法3獲得。
式(I)至(XII)之化合物及另外使用之起始物質中之取代基R1及R2具有如上針對式(I)之化合物之界定的含義；取代基R3表示C1-C4烷基，較佳為甲基。
該等方法在下文進行了更詳細描述。
步驟1.1：式(VI)之化合物可藉由使式(XII)之化合物經歷使用H2及(例如)鈀觸媒之還原條件(Valgeirsson,J.；Nielsen,E..；Peters,D.；Varming,T.；Mathiesen,C.；Kristensen,A.S.；Madsen,U.J.Med.Chem.2003,46,5834-5843)，然後與醇R3OH(諸如MeOH)及酸(諸如HCl)進行酯化反應(製備類似產物，參見：Hill,D.T.；Stanley,K.G.；Karoglan Williams,J.E.；Loev,B.；Fowler,P.J.；McCafferty,J.P.；Macko,E.；Berkoff,C.E.；Ladd,C.B.J.Med.Chem.1983,26,865-869)來獲得。
如下流程更詳細地說明了步驟1.1。
式(XII)之起始物質係已知的及/或可根據已知方法獲得及/或可如實例中之描述而獲得。
步驟1.2：式(V)之化合物可藉由在Ag2SO4存在下，視情 況在溶劑(例如乙醇)存在下且視情況在另外之反應助劑存在下使式(VI)之化合物與碘反應而獲得。
如下流程更詳細地說明了步驟1.2。
步驟1.3：式(II)之化合物可自式(V)之化合物藉由使其經歷Pd催化反應，例如Stille反應、Suzuki反應或Heck反應而製備。在此等情況下，可適當保護胺基，例如藉由將其轉化為乙醯胺基。
已知適宜之偶合劑，諸如三丁基乙氧基乙烯基錫、三丁基(乙烯基)錫、四氫-2-(2-丙炔氧基)-2H-哌喃、三甲基矽烷基乙炔基、三丁基錫烷基或(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-吡唑中間物、三丁基錫烷基吡咯、3-呋喃酸。
已知適宜之鈀觸媒，即肆-三苯基膦鈀(0)、雙(三苯基膦)氯化鈀(II)、雙(二苯亞甲基丙酮)鈀、[1,1'-二氯[1,1'-雙(二苯基膦)-二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷錯合物。視取代模式而定，反應可在CuI存在下執行。
若需要可使用適宜之鹼，諸如三乙胺或碳酸鉀。
適宜溶劑係二氯甲烷、二噁烷、四氫呋喃、甲苯。
如下流程更詳細地說明了步驟1.2。
步驟1.4：式(IV)之化合物可藉由視情況在稀釋劑存在下且視情況在反應助劑存在下使式(II)之化合物與氯甲酸4-氯苯酯反應而獲得。
如下流程更詳細地說明了步驟1.4。
步驟1.5：式(I)之化合物可藉由在適宜惰性溶劑諸如四氫呋喃或二噁烷中，在鹼(例如氫氧化鈉水溶液或諸如三乙胺或Huenig鹼之有機鹼)存在下或隨後加入鹼使式(IV)之化合物經歷與磺醯肼H2N-NH-SO2-CH3之環化縮合而獲得。
如下流程更詳細地說明了步驟1.5。
步驟1.6、1.7：式(III)之化合物可藉由視情況在稀釋劑存在下且視情況在反應助劑存在下將式(II)之化合物以碳醯氯或三碳醯氯進行轉化而獲得。隨後視情況在惰性溶劑諸如四氫呋喃或二噁烷中，在鹼(例如氫氧化鈉水溶液或諸如三乙胺或Huenig鹼之有機鹼)存在下或隨後加入鹼與磺醯肼H2N-NH-SO2-CH3進行環化縮合而導致形成式(I)之化合物。步驟1.6及1.7之執行中可分離或不分離所得中間物。
如下流程更詳細地說明了步驟1.6、1.7。
步驟2.1：式(IX)之化合物可藉由視情況在惰性溶劑諸如四氫呋喃或二噁烷中，在鹼(例如氫氧化鈉水溶液或諸如三乙胺或Huenig鹼之有機鹼，)存在下或隨後加入鹼使式(IIX)之化合物與磺醯肼H2N-NH-SO2-CH3反應而獲得，此導致形成式(I)之化合物。步驟2.1之執行中可分離或不分離所得中間物。
如下流程更詳細地說明了步驟2.1。
步驟2.2：式(X)之化合物可藉由視情況在稀釋劑(諸如EtOH-CH3COOH)存在下且視情況在觸媒(諸如Pd/C)存在下以(例如)氫將式(IX)之化合物還原而獲得。
如下流程更詳細地說明了步驟2.2。
步驟2.3：式(XI)之化合物可經由與式(X)之化合物之Sandmeyer型反應而獲得。
如下流程更詳細地說明了步驟2.3。
步驟2.4：式(I')之化合物可藉由視情況在觸媒(諸如阮尼鎳(Raney Nickel))存在下且視情況在稀釋劑存在下且在乙酸酐存在下以(例如)氫將式(XI)之化合物還原而獲得。
如下流程更詳細地說明了步驟2.4。
步驟2.5：式(I')之化合物(其中R2表示醯基胺基甲基)可藉由已知反應轉化為其他式(I)之化合物，例如環化作用、取代、氧化及/或還原步驟。
如下流程更詳細地說明了步驟2.5。
步驟3.1：式(VII)之化合物可藉由視情況在稀釋劑存在下將式(VI)之化合物硝化(例如藉由使用硝酸及硫酸)而獲得。在此情況下，可適當保護胺基，例如藉由將其轉化為乙醯胺基。式(VI)之起始物質可(例如)根據步驟1.1而獲得。
如下流程更詳細地說明了步驟3.1。
步驟3.2：式(IIX)之化合物可藉由使式(VII)之化合物與醯基氯在稀釋劑(例如甲苯)中反應而獲得。
如下流程更詳細地說明了步驟3.2。
關於保護基在全部所述反應步驟中之使用，鹽的形成(例如出於純化之目的)及異構體之合成，如下考慮可適用：保護基：在上文描述之反應步驟中，起始物質中之一或多個官能基，例如羧基、羥基、胺基或巰基可能需要由保護基加以保護。所用之保護基可能已經存在於前驅物中且其應保護有關官能基使其不發生不必要的次要反應，諸如醯化、醚化、酯化、氧化、溶劑分解及類似反應。保護基之特徵係其便於容易地(即無需不當之次要反應)移除，通常藉由溶劑分解、還原、光解或亦藉由酶活性(例如在類似於生理條件之條件下)移除，且其在最終產物中不存在。專業人員知道或可易於確定何種保護基適用於上文及下文提及之反應。此等保護基對此等官能基之保護、該等保護基本身以其移除反應描述於(例如)標準參考著作中，諸如J.F.W.McOmie,"Protective Groups in Organic Chemistry",Plenum Press,London and New York 1973,T.W.Greene及P.G.M.Wuts,"Protective Groups in Organic Synthesis"，第3版，Wiley,New York 1999,"The Peptides"；第3卷(編者：E.Gross及J.Meienhofer),Academic Press,London and New York 1981,"Methoden der organischen Chemie"(Methods of organic chemistry),Houben-Weyl，第4版，第15卷/I,Georg Thieme Verlag,Stuttgart 1974,H.-D.Jakubke及H.Jescheit,"Aminosäuren,Peptide,Proteine"(Amino acids,peptides,proteins),Verlag Chemie,Weinheim,Deerfield Beach,and Basel 1982，及Jochen Lehmann,"Chemie der Kohlenhydrate：Monosaccharide und Derivate"(Chemistry of carbohydrates：monosaccharides and derivatives),Georg Thieme Verlag,Stuttgart 1974。
鹽：酸加成鹽可自游離鹼以已知方式製得，且反之亦然。
異構體：視情況純淨形式之式I之化合物可自相應外消旋物根據熟知程序獲得，例如對掌性基質之HPLC。或者，可使用視情況純淨之起始物質。立體異構混合物(例如非對映異構體之混合物)可藉助適宜之分離方法以本身已知之方式分離為其相應的異構體。例如，非對映異構混合物可藉助分級結晶、層析、溶劑分佈及類似程序分離為其個別非對映異構體。該分離可在起始化合物水平或對式I之化合物本身進行。對映異構體可經由形成非對映異構鹽(例如藉由與對映異構體純之對掌性酸形成鹽)或藉助層析法(例如藉由使用具有對掌性配位體之層析基質之HPLC)來分離。
上述反應步驟中的某些中間物係新穎的且適用於製造式(I)之化合物。因此，此等化合物可視為本發明之另一態樣。
式(II')之化合物 其中R2具有上文針對式(I)之化合物所提供之含義，且R3表示氫或C1-C4烷基，較佳為甲基。
式(III')之化合物 其中R2具有上文針對式(I)之化合物所提供之含義，且R3表示氫或C1-C4烷基，較佳為甲基。
式(IV')之化合物 其中R2具有上文針對式(I)之化合物所提供之含義，且R3表示氫或C1-C4烷基，較佳為甲基。
式(VII)之化合物 其中R1具有上文針對式(I)之化合物所提供之含義，且R3表示氫或C1-C4烷基，較佳為甲基。
式(IIX)之化合物 其中R1具有上文針對式(I)之化合物所提供之含義，且R3表示氫或C1-C4烷基，較佳為甲基。
式(IX)之化合物 其中R1具有上文針對式(I)之化合物所提供之含義。
式(X)之化合物 其中R1具有上文針對式(I)之化合物所提供之含義。
式(XI)之化合物 其中R1具有上文針對式(I)之化合物所提供之含義。
本發明之化合物展示出藥理活性且因此適用於作為醫藥品。詳言之，該等化合物係有效的競爭性AMPA受體拮抗劑。
本發明之化合物尤其有效於作為治療癲癇之醫藥品，尤其用於治療部分發作(進展成繼發性全身發作之簡單、複雜及部分發作)及全身性發作[失神(典型或非典型的)、肌痙攣、陣攣、強直、強直-陣攣及失張力]。
本發明之化合物亦尤其有效於作為醫藥品來治療精神分裂症中之精神病、躁鬱症、帕金森氏(Parkinson's)病及藥物誘發之精神病及發作後精神病以及用於改善正性及負性症狀且對難治性患者有效(參照Kalkman HO,Loetscher E GAD67：the link between GABA-deficit hypothesis and the dopaminergic-and glutamatergic theories of psychosis.J.Neural.Transm.2003,1110,803-812)。
此外，本發明之化合物適用於作為醫藥品來治療涉及AMPA受體功能改變或AMPA受體介導之神經元損傷的任何病狀、病症或臨床病況，例如神經退化性病症，諸如多發性硬化、肌肉萎縮性側索硬化、帕金森氏病、亨丁頓氏(Huntington's)病或阿茲海默氏(Alzheimer's)病，精神分裂症，尤其是慢性精神分裂症、焦慮、抑鬱、雙極情感障礙、睡眠障礙、認知障礙、嘔吐、耳鳴、疼痛、神經痛、偏頭痛、感覺缺失、近視、腫瘤生長、戒斷症狀，缺血性及缺氧性病況，諸如中風、蛛網膜下出血、產期缺氧、腦及脊髓外傷、頭部損傷、高顱內壓及任何潛在與中樞神經系統缺氧有關之手術程序，及由環境、外源性神經毒素之作用 產生之病況，包括由感染產生以及由代謝改變產生之病況及與肝衰竭有關之肝原性腦病。
作為靜脈內調配物，該等化合物適用於治療癲癇持續狀態並作為麻醉劑(尤其)用於治療急性腦外傷及其他需要深度麻醉之腦損傷。
此外，經適當同位素標記之本發明之藥劑展示出作為用於選擇性標記AMPA受體之組織病理標記劑、顯像劑及/或生物標記物(下文稱為"標記物")之有價值特性。更特定言之，本發明之藥劑適用於作為用於在活體外或活體內標記中樞及周邊AMPA受體之"標記物"。詳言之，經適當同位素標記之本發明之化合物適於用作PET標記物。此等PET標記物經一或多個選自由11C、13N、15O、18F組成之群之原子標記。
因此，本發明之藥劑適用於(例如)測定作用於AMPA受體之藥物的受體佔有率水平，或用於診斷由AMPA受體失調或功能障礙所導致之疾病之目的及用於監控此等疾病藥物療法之有效性。
根據上文，本發明提供一種用作神經成像標記之本發明之藥劑。
在另一態樣中，本發明提供一種用於在活體內及活體外標記涉及AMPA受體之腦及周邊神經系統結構之組合物，其包含本發明之藥劑。
在又一態樣中，本發明提供一種用於在活體外及活體內標記涉及AMPA受體之腦及周邊神經系統結構之方法，其包 含使腦組織與本發明之藥劑接觸。
本發明之方法可包含另一旨在測定是否本發明之藥劑已標記目標結構之步驟。該另一步驟可藉由使用正電子發射斷層攝影法(PET)或單光子發射電腦斷層攝影法(SPECT)或允許偵測輻射之任何設備觀察目標結構來實現。
對於所有此等適應症，適宜劑量當然應視(例如)所用之本發明之化合物、主體、投藥方式及經治療之病況的性質及嚴重性而改變。然而，一般而言，經指示動物體內之滿意效果可以約0.1至約30 mg/kg動物體重之日劑量獲得。在較大的哺乳動物(例如人類)中，指示日劑量係在約5 mg至約2 g本發明之化合物之範圍內，其以(例如)一日多達4次之分次給藥方便地投予。
本發明之活性劑可藉由任何習知途徑投予，詳言之為腸內，較佳口服，例如以錠劑或膠囊之形式，或非經腸，例如以注射用溶液或懸浮液之形式。
根據前述內容，本發明提供用於作為醫藥品，詳言之用於治療在病源學中涉及AMPA受體或涉及AMPA受體介導之神經元損傷之任何病狀、病症或臨床病況，且尤其用於上文引用之任何特定適應症之化合物。
本發明亦提供一種包含與至少一種醫藥載劑或稀釋劑相結合之化合物之醫藥組合物。此等組合物可以習知方式製造。單位劑型含有(例如)約1 mg至約400 mg之根據本發明之活性劑。
此外，本發明提供根據本發明之化合物之用途，其係用 於製造用於治療在病源學中涉及AMPA受體或涉及AMPA受體介導之神經元損傷之任何病狀、病症或臨床病況之藥劑。
此外，本發明提供一種用於治療需要此治療之受檢者之在病源學中涉及AMPA受體或涉及AMPA受體介導之神經元損傷之任何病狀、病症或臨床病況之方法，其包含對該受檢者投予治療有效量的根據本發明之化合物。
此外，本發明之化合物可與其他適用於上述適應症之藥物組合，例如在癲癇在情況下與其他抗癲癇藥物組合，如巴比妥酸鹽及其衍生物、苯幷二氮呯、羧醯胺、乙內醯脲、琥珀醯亞胺、丙戊酸及其他脂肪酸衍生物、拉莫三嗪(Lamotrigine)、左乙拉西坦(Levetiracetam)及其衍生物、托吡酯(Topiramate)、普瑞巴林(Pregabalin)、加巴噴丁(Gabapentin)、唑尼沙胺(Zonisamide)、蘇替胺(Sultiam)、非氨酯(Felbamate)及其他AMPA拮抗劑。本發明之化合物亦可與選自由以下藥物組成之清單之抗精神病藥物物組合，非典型抗精神病藥物物諸如氯氮平(clozapine)、奧氮平(olanzapine)、利培酮(risperidone)及典型抗精神病藥物諸如氟哌啶醇(haloperidol)。因此，在另一步態樣中，本發明係關於
●包含式(I)之化合物與抗癲癇藥物之組合，適用於治療神經障礙。
●包含式(I)之化合物之組合，用於情感及注意障礙。
●包含式(I)之化合物之組合，適用於治療神經/精神障礙。
●包含式(I)之化合物之組合，適用於治療視覺障礙，詳言之為近視。
●包含式(I)之化合物之組合，適用於治療疼痛，尤其是神經痛。
●包含式(I)之化合物之組合，適用於治療精神/神經障礙，詳言之為精神分裂症。
●包含式(I)之化合物之組合，適用於治療神經障礙，詳言之為耳鳴。
●包含式(I)之化合物之組合，其包含益智藥，適用於治療癡呆。
●包含式(I)之化合物之組合，適用於治療急性腦損傷，例如腦外傷、中風、缺氧。
●包含式(I)之化合物之組合，適用作麻醉劑。
此等組合及其用途在下文進行了更詳細解釋。在各情況下，術語"AMPA受體拮抗劑"係指由式(I)界定之化合物。較佳之AMPA受體拮抗劑係在實例中識別之化合物。
包含抗癲癇藥物用於治療神經障礙之組合
本發明亦係關於適用於治療神經障礙(詳言之為癲癇)之組合。癲癇之特徵係腦神經元的異常放電且通常表現為多種類型的發作。20至30%的癲癇患者難以由當前的療法治癒。
令人吃驚的是，包含兩種選自由以下藥物組成之清單之抗癲癇藥物之組合的效果大於組合抗癲癇藥物之相加效 果，巴比妥酸鹽及其衍生物、苯幷二氮呯、羧醯胺、乙內醯脲、琥珀醯亞胺、丙戊酸及其他脂肪酸衍生物、AMPA拮抗劑及其他抗癲癇藥物。此外，本文揭示之組合可用於治療單獨使用組合中之一者之單療法難以治癒的癲癇。
因此，本發明係關於一種組合，諸如組合製劑或醫藥組合物，其包含兩種選自由巴比妥酸鹽及其衍生物、苯幷二氮呯、羧醯胺、乙內醯脲、琥珀醯亞胺、丙戊酸及其他脂肪酸衍生物、AMPA拮抗劑及其他抗癲癇藥物組成之清單的抗癲癇藥，其中在各情況下活性成份以游離形式或以醫藥學上可接受之鹽之形式與視情況包含至少一種醫藥學上可接受之載劑一起存在；其同時、單獨或相繼使用。
本文使用之術語"巴比妥酸鹽及其衍生物"包括(但不限於)苯巴比妥、戊巴比妥、甲基苯巴比妥(mepobarbital)及去氧苯巴比妥(primidon)。本文使用之術語"苯幷二氮呯"包括(但不限於)氯硝西泮(clonazepam)、氯巴占(clobazam)、安定及勞拉西泮(lorazepam)。本文使用之術語"羧醯胺"包括(但不限於)痛痙寧(carbamazepine)、奧卡西平(oxcarbazepine)、10-羥基-10,11-二氫痛痙寧及式(II)之化合物 其中R1'表示C1-C3烷基羰基。本文使用之術語"乙內醯脲"包括(但不限於)苯妥英(phenytoin)。本文使用之術語"琥珀醯 亞胺"包括(但不限於)乙琥胺、苯琥胺及甲琥胺。本文使用之術語"丙戊酸及其他脂肪酸衍生物"包括(但不限於)丙戊酸鈉鹽、單水合噻加賓(tiagabine)鹽酸鹽及維加巴汀(vigabatrine)。本文使用之術語"其他抗癲癇藥物"包括(但不限於)左乙拉西坦、拉莫三嗪、加巴噴丁、蘇替胺、非氨酯，揭示於EP 114 347之1,2,3-1H-三唑，尤其是盧非醯胺(rufinamide)[1-(2,6-二氟-苯甲基)-1H-[1,2,3]三唑-4-羧酸醯胺]及揭示於WO99/28320之2-芳基-8-氧代二氫嘌呤。本文使用之術語"AMPA拮抗劑"包括(但不限於)式I之1H-喹唑啉-2,4-二酮 其中R1及R2如上文之界定及其鹽；CX 691、EGIS 8332(7-乙醯基-5-(4-胺基苯基)-8,9-二氫-8-甲基-7H-1,3-間二氧雜戊烯[4,5-h][2,3]苯幷二氮呯-8-腈)、GYKI 47261(4-(8-氯-2-甲基-11H-咪唑[1,2-c][2,3]苯幷二氮呯-6-基)苯胺)、依拉派咯(Irampanel)(BIIR 561；N,N-二甲基-2-[2-(3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯氧基]乙胺)、KRP 199(7-[4-[[[[(4-羧基苯基)-胺基]羰基]氧基]甲基]-1H-咪唑-1-基]-3,4-二氫-3-氧代-6-(三氟甲基)-2-喹喏啉羧酸)、NS 1209(2-[[[5-[4-[(二甲基胺基)-磺醯基]苯基]-1,2,6,7,8,9-六氫-8-甲基-2-氧代-3H-吡咯幷[3,2-h]異喹啉-3-亞基]胺基]氧基]-4-羥基丁酸單鈉鹽，例如根據WO 98/14447中之描述製備)、托吡酯(TOPAMAX， 2,3：4,5-雙-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-哌喃果糖胺基磺酸酯，例如根據US 535475中之描述製備)、特拉派咯(talampanel)((R)-7-乙醯基-5-(4-胺基苯基)-8,9-二氫-8-甲基-7H-1,3-間二氧雜戊烯[4,5-h][2,3]苯幷二氮呯，例如根據EP 492485中之描述製備)及1,2,3,4-四氫-7-硝基-2,3-二氧代-5-喹喏啉基)甲基]胺基]甲基]膦酸脫水物。
可投予苯巴比妥，例如為以(例如)商標LuminalTM購買之形式。可投予去氧苯巴比妥，例如為以(例如)商標MylepsinumTM購買之形式。可投予氯硝西泮，例如為以(例如)商標AntelepsinTM購買之形式。可投予安定，例如為以(例如)商標Diazepam DesitinTM購買之形式。可投予勞拉西泮，例如為以(例如)商標TavorTM購買之形式。可投予痛痙寧，例如為以(例如)商標TegretalTM或TegretolTM購買之形式。可投予奧卡西平，例如為以(例如)商標TrileptalTM購買之形式。奧卡西平可自文獻中詳細瞭解[參見，例如Schuetz H.等人，Xenobiotica(GB),16(8),769-778(1986)]。式II之化合物(R1'為C1-C3烷基羰基)及其醫藥學上可接受之鹽之製備描述於(例如)US 5,753,646。10-羥基-10,11-二氫-痛痙寧可根據US 3,637,661所揭示製備。可投予10-羥基-10,11-二氫痛痙寧，例如以US 6,316,417中描述之形式。可投予苯妥英，例如為以(例如)商標EpanutinTM購買之形式。可投予乙琥胺，例如為以(例如)商標SuxinutinTM購買之形式。可投予甲琥胺，例如為以(例如)商標PetinutinTM購買之形式。可投予丙戊酸鈉鹽，例如為以(例如)商標LeptilanTM購買之形 式。可投予單水合噻加賓鹽酸鹽，例如為以(例如)商標GabitrilTM購買之形式。可投予維加巴汀，例如為以(例如)商標SabrilTM購買之形式。可投予左乙拉西坦，例如為以(例如)商標KeppraTM購買之形式。可投予拉莫三嗪，例如為以(例如)商標LamictalTM購買之形式。可投予加巴噴丁，例如為以(例如)商標NeurontinTM購買之形式。可投予蘇替胺，例如為以(例如)商標OspolotTM購買之形式。可投予非氨酯，例如為以(例如)商標TaloxaTM購買之形式。可投予托吡酯，例如為以(例如)商標TopamaxTM購買之形式。可投予揭示於EP 114 347之1,2,3-1H-三唑，例如以US 6,455,556中描述之形式。可投予揭示於WO99/28320之2-芳基-8-氧代二氫嘌呤，例如以WO99/28320中描述之形式。自(例如)WO 98/17672中可知式I之化合物及其製造方法及其醫藥組合物。
由編號、普通名稱或商標名稱識別之活性成份的結構可獲取自標準綱要"The Merck Index"之現行版本或獲取自資料庫，例如Patents International(例如，IMS World Publications)。其相應內容以引用之方式併入本文中。熟習此項技術者完全可以識別該等活性成份且基於此等參考文獻同樣可在活體外及活體內在標準測試模型中製造並測試醫藥學適應症及特性。
本文使用之術語"組合製劑"尤其界定"多份套組"，其意義在於如上界定之第一及第二活性成份可單獨或藉由使用具有獨特成份量之不同的固定組合給藥，即同時或在不同時 間點給藥。多份套組之部份則可(例如)同時投予或按時間順序間隔開來，即在不同的時間點且對於多份套組中之任何部份時間間隔相等或不同。非常較佳的為將時間間隔選擇成使得在多部份之組合使用中對接受治療之疾病的效果大於僅使用任何一種活性成份所獲得之效果。(例如)為滿足待治療之患者亞群之需要或單個患者之需要(該等不同需要可歸因於患者的年齡、性別、體重等)，可對待以組合製劑投予之活性成份1與活性成份2之總量的比率加以改變。較佳地，至少存在一有益效果，例如第一與第二活性成份之效應相互增強，詳言之為協同效應，例如大於相加效應、額外之有利效應、較少之副作用、第一及第二活性成份之一或兩者之非有效劑量之組合治療效應，且尤其為第一及第二活性成份之強協同效應。
應理解在方法之論述中，活性成份之引用意謂亦包括醫藥學上可接受之鹽。若此等活性成份具有(例如)至少一鹼性中心，則其可形成酸加成鹽。若需要，所形成的相應酸加成鹽亦可具有額外存在的鹼性中心。具有酸基(例如COOH)之活性成份亦可形成與鹼形成鹽。活性成份或其醫藥學上可接受之鹽亦可以水合物形式使用或包括其他用於結晶之溶劑。
如下之醫藥組合在下文稱為本發明之組合，其包含兩種選自由巴比妥酸鹽及其衍生物、苯幷二氮呯、羧醯胺、乙內醯脲、琥珀醯亞胺、丙戊酸及其他脂肪酸衍生物、AMPA拮抗劑及其他抗癲癇藥物組成之清單之抗癲癇藥，其中在 各情況下活性成份以游離形式存在或若存在至少一成鹽基團則以醫藥學上可接受之鹽之形式存在。
令人吃驚的是，與僅應用一種本發明之組合中使用的醫藥活性成份之單療法相比，投予本發明之組合產生有益效果，尤其係協同治療效應或產生其他令人吃驚之有益效果，例如較少的副作用。
本發明之組合之藥理活性可(例如)以例如聽源性發作測試的對此已知之臨床前研究或實例中描述之方法證明。
本發明之組合之藥理活性可(例如)自臨床研究論證。此等臨床研究較佳係對癲癇患者進行的隨機化、雙盲臨床研究。此等研究尤其論證了本發明之組合之活性成份的協同作用。對癲癇之有益效果可直接經由此等研究的結果或藉由改變熟習此項技術者對此所知之研究設計而確定。詳言之，該等研究適用於比較使用活性成份之單療法與本發明之組合之效應。
另一優點在於可使用較低劑量的本發明之組合之活性成份，例如不僅常需要較小劑量而且劑量應用頻率較低，或可用以降低副作用的發生。此符合待治療之患者之需要及要求。詳言之，本發明之組合可用於治療難以用單療法治癒之癲癇。
非常較佳的本發明之組合包含作為活性成份的兩種抗癲癇藥物，其中第一抗癲癇藥係選自羧醯胺，尤其是痛痙寧、奧卡西平、10-羥基-10,11-二氫痛痙寧、式II之化合物(其中R1'表示乙醯氧基)、單水合噻加賓鹽酸鹽、苯巴比妥、左乙 拉西坦、普瑞巴林、佈雷伐他(brivaracetam)及拉莫三嗪，且第二抗癲癇藥係AMPA拮抗劑。
本發明之一目標係提供一種醫藥組合物，其包含對抗癲癇在治療上聯合有效的量，包含至少兩種抗癲癇藥或其醫藥學上可接受之鹽及至少一種醫藥學上可接受之載劑。在此組合物中，第一與第二活性成份可一同投予，一前一後投予或單獨以一組合單位劑型或以兩單獨單位劑型投予。單位劑型亦可為固定組合。
根據本發明之醫藥組合物可以本身已知之方式製備且係彼等適用於腸內投予，諸如口服或直腸投予及非經腸投予包括人類之哺乳動物(溫血動物)之醫藥組合物，其包含治療有效量的單獨或與一或多種醫藥學上可接受之載劑相組合之至少一種藥理活性成份，其尤其適於腸內或非經腸施用。本發明之劑型的較佳投藥途徑係口服。
該新穎的醫藥組合物含有(例如)約10%至約100%，較佳約20%至約60%之活性成份。用於腸內或非經腸投藥之組合療法之醫藥製劑係(例如)彼等單位劑型之醫藥製劑，諸如糖衣錠劑、錠劑、膠囊或栓劑，及此外之安瓶。若不另外指出，則此等製劑係本身已知之方式製備，例如藉助習知的混合、粒化、塗覆糖衣、溶解或凍乾製程。應瞭解各劑型之個別劑量中含有的活性成份的單位含量本身不需要構成有效量，因為必要的有效量可藉由投予複數個劑量單位而達到。
在製備用於口服劑型之組合物時，可使用任何口服固體 製劑(諸如粉劑、膠囊及錠劑)之情況下常用的醫藥介質，諸如水、二醇、油或醇；或載劑，諸如澱粉、糖、微晶纖維素、稀釋劑、成粒劑、潤滑劑、黏著劑、崩解劑及其類似物。由於易於投予，因此錠劑及膠囊表現為最有利之口服單位劑型，在該情況下明顯應使用固體醫藥載劑。
此外，本發明係關於本發明之組合用於製備治療癲癇之藥劑的用途。
此外，本發明提供一種用於治療患有癲癇之溫血動物之方法，其包含對該動物投予對抗癲癇在治療上聯合有效之量的本發明之組合，且其中該等化合物亦可以其醫藥學上可接受之鹽之形式存在。
此外，本發明提供一種商業封裝，其包含作為活性成份的本發明之組合及其同時、單獨或相繼使用以治療癲癇之說明書。
詳言之，治療有效量的本發明之組合之各活性成份可同時或相繼且以任何順序投予，且該等組份可單獨或作為固定組合投予。例如，根據本發明之疾病治療方法可包含(i)以游離或醫藥學上可接受之鹽之形式投予第一活性成份及(ii)以游離或醫藥學上可接受之鹽之形式投予第二活性成份，其同時或以任何順序相繼投予，其量為治療上聯合有效之量，較佳為協同有效量，例如對應於本文描述之量之日劑量。本發明之組合之個別活性成份可在治療過程中在不同時間單獨投予或以分開或單一組合形式同時投予。此外，術語投予亦涵蓋使用在活體內轉化為活性成份之活性 成份的前藥。因此，本發明應理解為涵蓋所有此等同時或交替治療之方案且術語"投予"應相應進行解釋。
在本發明之一較佳實施例中，本發明之組合係用於治療難以用單療法治癒之癲癇。
本發明之組合中使用的各活性成份之有效劑量可視所用的特定化合物或醫藥組合物、投藥方式、接受治療之病況的嚴重性而改變。因此，本發明之組合之給藥方案可根據多種因素進行選擇，包括投藥途徑及患者的腎功能及肝功能。一般熟習之醫師、臨床醫生或獸醫可容易地確定並指定用於預防、對抗或停止病況進展所需的單一活性成份之有效量。達成產生功效而無毒性之範圍內之活性成份濃度的最佳精度需要基於目標位點活性成份可用性之動力學之方案。此涉及考慮活性成份之分佈、平衡及消除。
當本發明之組合中使用的組合搭配物以市售單種藥物之形式應用時，若本文未另外提及，則其劑量及投藥方式可根據各自市售藥物之封裝插頁上提供之資訊進行以產生本文描述之有益效果。詳言之，苯巴比妥投予成年患者之總日劑量可在約1至約3 mg/kg體重之間且投予兒科患者之總日劑量可在約3至約4 mg/kg體重之間，分為兩個單獨單位。
去氧戊巴比妥可以0.75至1.5 g之總日劑量投予成年患者及至少9歲之兒童。
氯硝西泮投予成年患者之總日劑量可在約3至約8 mg之間且投予兒科患者之總日劑量可在約0.5至約3 mg之間，分 為三至四個單獨單位。
安定投予成年患者之總日劑量可在約5至約10 mg之間且投予兒科患者之總日劑量可在約5至約10 mg之間。
勞拉西泮投予成年患者之總日劑量可在約0.044 mg/kg體重至約0.05 mg/kg體重之間。
痛痙寧投予成年患者之總日劑量可在約600至約2000 mg之間且投予大於6歲之兒科患者之總日劑量可在約400至約600 mg之間。
奧卡西平投予成年患者之總日劑量可在約600至約2400 mg之間且投予兒科患者之總日劑量可在約30至約46 mg/kg體重之間。
苯妥英投予成年患者之總日劑量可在約100至約300 mg之間且投予兒科患者之總日劑量可在約100至約200 mg之間。
乙琥胺投予成年患者之總日劑量可為約15 mg/kg體重且投予兒科患者之總日劑量可為約20 mg/kg體重。
丙戊酸鈉鹽投予成年患者之總日劑量可為約20 mg/kg體重且投予兒科患者之總日劑量可為約30 mg/kg體重。
單水合噻加賓鹽酸鹽投予成年患者之總日劑量可在約15至約70 mg之間。
維加巴汀投予成年患者之總日劑量可在約2至約3 g之間。
左乙拉西坦投予大於16歲之患者之總日劑量可在約1000至約3000 mg之間。
拉莫三嗪投予大於12歲之患者之總日劑量可在約100至約200 mg之間。
加巴噴丁投予患者之總日劑量可在約900至約2400 mg之間。
蘇替胺投予患者之總日劑量可在約5至約10 mg/kg體重之間。
非氨酯投予大於14歲之患者之總日劑量可在約2400至約3600 mg之間。
托吡酯投予成年患者之總日劑量可在約250至約500 mg之間。
用於情感與注意障礙之組合
本發明亦係關於適用於治療神經/精神障礙(詳言之為感情及注意障礙)之組合。
令人吃驚的是，包含至少一種AMPA受體拮抗劑及至少一種選自由鋰、丙戊酸鈉鹽、習知抗精神病藥物、非典型抗精神病藥物、拉莫三嗪、哌醋甲酯(methylphenidate)、抗抑鬱劑及抗癲癇藥組成之群之化合物的組合之效應大於組合藥物之相加效果。此外，本文揭示之組合可用於治療單獨使用組合搭配物中之一者之單療法難以治癒之情感及注意障礙。
因此，本發明係關於一種組合，諸如組合製劑或醫藥組合物，其包含至少一種AMPA受體拮抗劑及至少一種選自由鋰、丙戊酸鈉鹽、習知抗精神病藥物、非典型抗精神病藥物、拉莫三嗪、哌醋甲酯、抗抑鬱劑及抗癲癇藥組成之群 之化合物，其中在各情況下活性成份以游離形式或以醫藥學上可接受之鹽之形式與視情況至少一種醫藥學上可接受之載劑一起存在；其同時、單獨或相繼使用。
本文使用之術語"情感及注意障礙"包括(但不限於)躁鬱症，例如躁狂抑鬱精神病、具有或不具有精神病特徵之躁狂、注意力不足過動症(ADHD)及其他注意障礙(如自閉症)以及特徵為社會退縮之彼等行為狀態(例如負性症狀)。
本文使用之術語"鋰"包括(但不限於)乙酸鋰、碳酸鋰、氯化鋰、檸檬酸鋰及硫酸鋰。本文使用之術語"習知抗精神病藥物"包括(但不限於)氟哌啶醇及氟非那嗪(fluphenazine)。本文使用之術語"非典型抗精神病藥物"包括(但不限於)奧氮平、喹硫平(quetiapine)及利培酮。本文使用之術語"抗抑鬱劑"包括(但不限於)三環抗抑鬱劑、選擇性血清素重吸收抑制劑(SSRI)或選擇性血清素及去甲腎上腺素重吸收抑制劑(SNRI)。適用於本發明之三環抗抑鬱劑尤其係選自阿米曲替林(amitriptyline)、布替林(butriptyline)、氯米帕明(clomipramine)、地昔帕明(desipramine)、二苯西平(dibenzepin)、多沙必(dothiepin)、多慮平(doxepin)、丙咪嗪(imipramine)、去甲替林(nortriptyline)、奧匹哌醇(opipramol)、普羅替林(protriptyline)、曲米帕明(trimipramine)、麥普替林(maprotiline)、米安色林(mianserin)及米氮平(mirtazepine)。適用於本發明之SSRI尤其係選自氟西汀(fluoxetine)、氟伏沙明(fluvoxamine)、舍曲林(sertraline)、帕羅西汀(paroxetine)、西它普蘭 (citalopram)及依地普蘭(escitalopram)，且SNRI係選自文拉法新(venlafaxine)及度洛西汀(duloxetine)。
本文使用之術語"抗癲癇藥"包括(但不限於)巴比妥酸鹽及其衍生物、苯幷二氮呯、羧醯胺、乙內醯脲、琥珀醯亞胺、丙戊酸及其他脂肪酸衍生物、AMPA拮抗劑及其他抗癲癇藥物，其中在各情況下活性成份以游離形式或以醫藥學上可接受之鹽之形式與視情況至少一種醫藥學上可接受之載劑一起存在；其同時、單獨或相繼使用。
本文使用之術語"巴比妥酸鹽及其衍生物"包括(但不限於)苯巴比妥、戊巴比妥、甲基苯巴比妥及去氧苯巴比妥。本文使用之術語"苯幷二氮呯"包括(但不限於)氯硝西泮、安定及勞拉西泮。本文使用之術語"羧醯胺"包括(但不限於)痛痙寧、奧卡西平、10-羥基-10,11-二氫痛痙寧及式II之化合物 其中R1'表示C1-C3烷基羰基。本文使用之術語"乙內醯脲"包括(但不限於)苯妥英。本文使用之術語"琥珀醯亞胺"包括(但不限於)乙琥胺、苯琥胺及甲琥胺。本文使用之術語"丙戊酸及其他脂肪酸衍生物"包括(但不限於)丙戊酸鈉鹽、單水合噻加賓鹽酸鹽及維加巴汀。本文使用之術語"其他抗癲癇藥物"包括(但不限於)左乙拉西坦、拉莫三嗪、加巴噴丁、 蘇替胺、非氨酯，揭示於EP 114 347之1,2,3-1H-三唑，尤其是盧非醯胺[1-(2,6-二氟-苯甲基)-1H-[1,2,3]三唑-4-羧酸醯胺]及揭示於WO99/28320之2-芳基-8-氧代二氫嘌呤。
可投予乙酸鋰，例如為以(例如)商標QuilonormTM購買之形式。可投予碳酸鋰，例如為以(例如)商標EskalithTM購買之形式。可投予檸檬酸鋰，例如為以(例如)商標LitarexTM購買之形式。可投予硫酸鋰，例如為以(例如)商標Lithium-DurilesTM購買之形式或(例如)藉由經皮釋放(US 6,375,990)。可投予丙戊酸鈉鹽，例如為以(例如)商標Divalproex SodiumTM購買之形式。可投予氟哌啶醇，例如為以(例如)商標Haloperidol STADATM購買之形式。可投予奧氮平，例如為以(例如)商標ZyprexaTM購買之形式。可投予利培酮，例如為以(例如)商標RisperdalTM購買之形式。可投予喹硫平，例如為以(例如)商標SeroquelTM購買之形式。可投予氟非那嗪，例如為以(例如)商標ProlixinTM購買之二鹽酸鹽之形式。可投予拉莫三嗪，例如為以(例如)商標LamictalTM購買之形式。可投予氟西汀，例如為以(例如)商標ProzacTM購買之鹽酸鹽之形式。可投予帕羅西汀，例如為以(例如)商標PaxilTM購買之形式。可投予哌醋甲酯，例如為以(例如)商標RitalinTM購買之形式。
哌醋甲酯係美國最常用於兒童之指定精神藥物，主要用於治療診斷患有注意缺陷障礙(ADD)及注意力不足過動症(ADHD)的兒童，且因此具有廣泛可用性。哌醋甲酯描述於美國專利第2,838,519號及第2,957,880號中。美國專利第 5,922,736號、第5,908,850號、第5,773,478號、第6,113,879號描述了投予D-蘇式哌醋甲酯治療神經系統病症。美國專利第6,100,401號、第6,121,453號及第6,162,919號描述了用於製備大體單對映異構體D-蘇式哌醋甲酯之方法。美國專利第5,874,090號及第5,837,284號描述了哌醋甲酯之持續釋放調配物。所有此等引文以參考之方式併入本文中。
可投予托吡酯，例如以(例如)商標TopamaxTM購買之形式。自(例如)WO 98/17672中可知式I之化合物及其製造方法及其醫藥組合物。
由編號、普通名稱或商標名稱識別之活性成份的結構及其製備方法可獲取自標準綱要"The Merck Index"之現行版本(例如，M.J.O'Neil等人編，‘The Merck Index’，第13版，Merck Research Laboratories,2001)或獲取自資料庫，例如Patents International(例如，IMS World Publications)。其相應內容以引用之方式併入本文中。熟習此項技術者完全可以識別該等活性成份且基於此等參考文獻同樣可在活體外及活體內在標準測試模型中製造並測試醫藥學適應症及特性。
本文使用之術語"組合製劑"尤其界定"多份套組"，其意義在於如上界定之第一及第二活性成份可單獨或藉由使用具有獨特成份量之不同的固定組合給藥，即同時或在不同時間點給藥。多份套組之部份則可(例如)同時投予或按時間順序間隔開來，即在不同的時間點且對於多份套組中之任何部份時間間隔相等或不同。非常較佳的為將時間間隔選擇 成使得在多部份之組合使用中對接受治療之疾病的效果大於僅使用任何一種活性成份所獲得之效果。(例如)為滿足待治療之患者亞群之需要或單個患者之需要(該等不同需要可歸因於患者的年齡、性別、體重等)，可對待以組合製劑投予之活性成份1與活性成份2之總量的比率加以改變。較佳地，至少存在一有益效果，例如第一與第二活性成份之效應相互增強，詳言之為協同效應，例如大於相加效應、額外之有利效應、較少之副作用、第一及第二活性成份之一或兩者之非有效劑量之組合治療效應，且尤其為第一及第二活性成份之強協同效應。
應理解在方法之論述中，活性成份之引用意謂亦包括醫藥學上可接受之鹽。若此等活性成份具有(例如)至少一鹼性中心，則其可形成酸加成鹽。若需要，所形成的相應酸加成鹽亦可具有額外存在的鹼性中心。具有酸基(例如COOH)之活性成份亦可形成與鹼形成鹽。活性成份或其醫藥學上可接受之鹽亦可以水合物形式使用或包括其他用於結晶之溶劑。
如下之醫藥組合在下文稱為本發明之組合，其包含至少一種AMPA受體拮抗劑及至少一種選自由鋰、丙戊酸鈉鹽、習知抗精神病藥物、非典型抗精神病藥物、拉莫三嗪、哌醋甲酯及抗抑鬱劑組成之群之化合物，其中在各情況下活性成份以游離形式存在或若存在至少一成鹽基團則以醫藥學上可接受之鹽之形式存在。
令人吃驚的是，與僅應用一種本發明之組合中使用的醫 藥活性成份之單療法相比，投予本發明之組合產生有益效應，尤其係協同效應、治療效應或產生其他令人吃驚之有益效果，例如較少的副作用。
本發明之組合在治療情感障礙中的活性(例如)以適用於偵測逆轉心理動作刺激效應之藥物之臨床前測試證明。
測試1：NMDA拮抗劑誘發的運動：使用雄性大鼠。原則上形成8個處理組：
1)AMPA受體拮抗劑隨後為溶劑2及溶劑3以研究AMPA受體拮抗劑對活動性的效應。
2)溶劑1，組合搭配物及溶劑3以研究組合搭配物對活動性的效應。
3)溶劑1，溶劑2，隨後為競爭性NMDA受體拮抗劑(S)-2-胺基-3-(2'-氯-5-膦醯基甲基-二苯基-3-基)-丙酸(下文為SDZ 220-581)(10 mg/kg)以研究過動性之誘發。
4)AMPA受體拮抗劑隨後為溶劑2及SDZ 220-581。
5)溶劑1隨後為組合搭配物及SDZ 220-581。
6)本發明之組合(各活性成份之劑量接近臨限值)隨後為溶劑3。
7)本發明之組合(各活性成份之劑量接近臨限值)隨後為SDZ 220-581(10 mg/kg)。
8)溶劑1-溶劑2-溶劑3。
將大鼠隨機分配於此等預處理組(每劑量組n=10)。將藥物先於SDZ 220-581 15分鐘皮下(s.c.)投予。在動物接受SDZ 220-581之後，立即將其置於活動監控中持續60分鐘之時 段。分析初始30分鐘的活動性。
以視訊跟蹤系統對運動進行記錄。使動物處於正常的12/12小時日夜循環中，光在06：00時打開。實驗在光線昏暗的房間中在07：00時至15：00時之間執行。將動物置放於由灰色聚氯乙烯塑料製成的圓形場所(直徑42 cm，高32 cm)內。
測試2：NMDA通道阻斷劑誘發的搖頭及轉動：使用成年雄性大鼠。將動物隨機分入如下處理組(每組n=10)。
1)AMPA受體拮抗劑(t=-15分鐘)隨後為溶劑2(t=-15分鐘)及溶劑3(t=0分鐘)以研究搖頭及轉動是否係由單獨給予的AMPA受體拮抗劑所誘發。
2)溶劑1(t=-15分鐘)、組合搭配物(t=-15分鐘)及溶劑3(t=0分鐘)以研究搖頭及轉動是否係由單獨給予的組合搭配物所誘發。
3)溶劑1(t=-15分鐘)、溶劑2(t=-15分鐘)隨後為苯環己哌啶(phencyclidine)(PCP；一種NMDA通道阻斷劑，劑量3及10 mg/kg，t=0分鐘)以誘發轉動及搖頭。
4)AMPA受體拮抗劑(t=-15分鐘)隨後為溶劑2(t=-15分鐘)及PCP(t=0分鐘)。
5)溶劑1(t=-15分鐘)隨後為組合搭配物(t=-15分鐘)及PCP(t=0分鐘)。
6)本發明之組合(各活性成份之劑量接近臨限值(t=-15分鐘))隨後為溶劑3(t=0分鐘)。
7)本發明之組合(各活性成份之劑量接近臨限值(t=-15分 鐘))隨後為PCP(3及10 mg/kg，t=0分鐘)。
8)溶劑1(t=-15分鐘)，溶劑2(t=-15分鐘)，溶劑3(t=0分鐘)。
將本發明之組合(t=-15分鐘)及PCP(t=0分鐘)以1 ml/kg之體積皮下投予。由觀察者對在PCP之後0-30分鐘之時段內動物行為之視訊記錄進行評分，該觀察者不知曉動物的預處理。對搖頭(重複左右搖動頭部至少2 cm)及轉動(使用前爪旋轉，而後爪基本上保持在初始位置)評分為有(1)或無(0)，每5分鐘評分一次，持續1分鐘。將個別動物的評分相加並使用組群得分進行統計分析(以邦弗朗尼較正(Bonferroni correction)進行t檢驗)。
NMDA拮抗劑誘發的運動反應反映了精神病/躁狂樣狀態。此活動的阻斷指示抗精神病、抗躁狂活性。此外，搖頭及轉動的增強提示行為抑制困難(=抗焦慮/抗抑鬱樣作用)及社交活性(sociotropic activity)。因此，該等化合物適用於治療需要行為穩定之情感障礙，包括躁鬱症，例如躁狂抑鬱精神病，極端精神病狀態，例如具有精神病特徵之躁狂及過度情緒波動。此外，本發明之組合適於治療ADHD(注意力不足過動症)及其他注意障礙(如自閉症)以及特徵為社會退縮之彼等行為狀態(如負性症狀)。
本發明之組合之藥理活性亦可自臨床研究論證。此等臨床研究較佳係對情感及注意障礙患者進行的隨機化、雙盲臨床研究。此等研究尤其論證了本發明之組合之活性成份的協同作用。對情感及注意障礙之有益效果可直接經由此 等研究的結果或藉由改變熟習此項技術者對此所知之研究設計而確定。詳言之，該等研究適用於比較使用活性成份之單療法與本發明之組合之效應。
另一優點在於可使用較低劑量的本發明之組合之活性成份，例如不僅常需要較小劑量而且劑量應用頻率較低，或可用以降低副作用的發生。此符合待治療之患者之需要及要求。詳言之，本發明之組合可用於治療難以用單療法治癒之情感及注意障礙。
本發明之一目標係提供一種醫藥組合物，其包含對抗情感及注意障礙在治療上聯合有效的量，包含至少一種AMPA受體拮抗劑，至少一種選自由鋰、丙戊酸鈉鹽、習知抗精神病藥物、非典型抗精神病藥物、拉莫三嗪、哌醋甲酯及抗抑鬱劑組成之群之化合物及至少一種醫藥學上可接受之載劑。在此組合物中，第一與第二活性成份可一同投予，一前一後投予或單獨以一組合單位劑型或以兩單獨單位劑型投予。單位劑型亦可為固定組合。
根據本發明之醫藥組合物可以本身已知之方式製備且係彼等適用於腸內投予，諸如口服或直腸投予及非經腸投予包括人類之哺乳動物(溫血動物)之醫藥組合物，其包含治療有效量的單獨或與一或多種醫藥學上可接受之載劑相組合之至少一種藥理活性成份，其尤其適於腸內或非經腸施用。本發明之劑型的較佳投藥途徑係口服。
該新穎的醫藥組合物含有(例如)約10%至約100%，較佳約20%至約60%之活性成份。用於腸內或非經腸投藥之組合 療法之醫藥製劑係(例如)彼等單位劑型之醫藥製劑，諸如糖衣錠劑、錠劑、膠囊或栓劑，及此外之安瓶。若不另外指出，則此等製劑係本身已知之方式製備，例如藉助習知的混合、粒化、塗覆糖衣、溶解或凍乾製程。應瞭解各劑型之個別劑量中含有的活性成份的單位含量本身不需要構成有效量，因為必要的有效量可藉由投予複數個劑量單位而達到。
在製備用於口服劑型之組合物時，可使用任何口服固體製劑(諸如粉劑、膠囊及錠劑)之情況下常用的醫藥介質，諸如水、二醇、油或醇；或載劑，諸如澱粉、糖、微晶纖維素、稀釋劑、成粒劑、潤滑劑、黏著劑、崩解劑及其類似物。由於易於投予，因此錠劑及膠囊表現為最有利之口服單位劑型，在該情況下明顯應使用固體醫藥載劑。
此外，本發明係關於本發明之組合用於製備治療情感及注意障礙之藥劑的用途。
此外，本發明提供一種用於治療患有情感及注意障礙之溫血動物之方法，其包含對該動物投予對抗情感及注意障礙在治療上聯合有效之量的本發明之組合，且其中該等化合物亦可以其醫藥學上可接受之鹽之形式存在。
此外，本發明提供一種商業封裝，其包含作為活性成份的本發明之組合及其同時、單獨或相繼使用以治療情感及注意障礙之說明書。
詳言之，治療有效量的本發明之組合之各活性成份可同時或相繼且以任何順序投予，且該等組份可單獨或作為固 定組合投予。例如，根據本發明之治療情感及注意障礙之方法可包含(i)以游離或醫藥學上可接受之鹽之形式投予第一活性成份及(ii)以游離或醫藥學上可接受之鹽之形式投予第二活性成份，其同時或以任何順序相繼投予，其量為治療上聯合有效之量，較佳為協同有效量，例如對應於本文描述之量之日劑量。本發明之組合之個別活性成份可在治療過程中在不同時間單獨投予或以分開或單一組合形式同時投予。此外，術語投予亦涵蓋使用在活體內轉化為活性成份之活性成份的前藥。因此，本發明應理解為涵蓋所有此等同時或交替治療之方案且術語"投予"應相應進行解釋。
在本發明之一較佳實施例中，本發明之組合係用於治療難以用單療法治癒之情感及注意障礙。
本發明之組合中使用的各活性成份之有效劑量可視所用的特定化合物或醫藥組合物、投藥方式、接受治療之病況的嚴重性而改變。因此，本發明之組合之給藥方案可根據多種因素進行選擇，包括投藥途徑及患者的腎功能及肝功能。一般熟習之醫師、臨床醫生或獸醫可容易地確定並指定用於預防、對抗或停止病況進展所需的單一活性成份之有效量。達成產生功效而無毒性之範圍內之活性成份濃度的最佳精度需要基於目標位點活性成份可用性之動力學之方案。此涉及考慮活性成份之分佈、平衡及消除。
當本發明之組合中使用的組合搭配物以市售單種藥物之形式應用時，若本文未另外提及，則其劑量及投藥方式可 根據各自市售藥物之封裝插頁上提供之資訊進行以產生本文描述之有益效果。詳言之，托吡酯投予成年患者之總日劑量可在約250至約500 mg之間。
氟哌啶醇投予患者之總日劑量可在約2.5至約30 mg之間。
鋰投予患者之總日劑量可在約0.5至約2 g之間。
奧氮平投予患者之總日劑量可在約2.5至約20 mg之間。
喹硫平投予患者之總日劑量可在約500至約600 mg之間。
利培酮投予患者之總日劑量可在約2至約6 mg之間。
丙戊酸鈉鹽投予患者之總日劑量可在約2000至約3000 mg之間。
阿米曲替林投予患者之總日劑量可在約30至約300 mg之間。
氯米帕明投予患者之總日劑量可在約30至約150 mg之間。
地昔帕明投予患者之總日劑量可在約25至約200 mg之間。
{[(7-硝基-2,3-二氧代-1,2,3,4-四氫-喹喏啉-5-基甲基)-胺基]-甲基}-膦酸投予患者之總日劑量可為約60至約400 mg。
用於焦慮之組合
本發明亦係關於適用於治療神經/精神障礙(詳言之為焦慮障礙或其他具有潛在焦慮徵候之精神障礙)之組合。
令人吃驚的是，包含至少一種AMPA受體拮抗劑及至少一 種選自由苯幷二氮呯、選擇性血清素重吸收抑制劑(SSRI)，選擇性血清素及去甲腎上腺素重吸收抑制劑(SNRI)、丁螺環酮(buspirone)及普瑞巴林組成之群之化合物的組合之效果強於組合藥物之相加效應。此外，本文揭示之組合可用於治療單獨使用組合搭配物中之一者之單療法難以治癒之焦慮障礙或其他具有潛在焦慮症候之精神障礙。
因此，本發明係關於一種組合，諸如組合製劑或醫藥組合物，其包含至少一種AMPA受體拮抗劑及至少一種選自由苯幷二氮呯、SSRI、SNRI、丁螺環酮及普瑞巴林組成之群之化合物，其中在各情況下活性成份以游離形式或以醫藥學上可接受之鹽之形式與視情況至少一種醫藥學上可接受之載劑一起存在；其同時、單獨或相繼使用。
本文使用之術語"焦慮或其他具有潛在焦慮症候之精神障礙"包括(但不限於)焦慮障礙，諸如廣泛性焦慮症、社交焦慮障礙、創傷後壓力症、強迫症、中斷精神刺激藥物或攝入其他具有濫用傾向之精神藥物後出現的恐慌及焦慮。
適用於本發明之SSRI尤其係選自氟西汀、氟伏沙明、舍曲林、帕羅西汀、西它普蘭及依地普蘭。
適用於本發明之SNRI尤其係選自文拉法新及度洛西汀。
本文使用之術語"苯幷二氮呯"包括(但不限於)氯硝西泮、安定及勞拉西泮。
丁螺環酮可以游離形式或作為鹽(例如其鹽酸鹽)投予，例如為以(例如)商標AnxutTM、BusparTM或BesparTM購買之形 式。其可如(例如)US 3,717,634中之描述製備及投予。可投予托吡酯，例如為以(例如)商標TopamaxTM購買之形式。自(例如)WO 98/17672中可知式I之化合物及其製造方法及其醫藥組合物。可投予氟西汀，例如為以(例如)商標ProzacTM購買之鹽酸鹽形式。其可如(例如)CA 2002182中之描述製備及投予。可投予帕羅西汀((3S,4R)-3-[(1,3-苯幷間二氧雜戊烯-5-基氧基)甲基]-4-(4-氟苯基)哌啶)，例如為以(例如)商標PaxilTM購買之形式。其可如(例如)US 3,912,743中之描述製備及投予。可投予舍曲林，例如為以(例如)商標ZoloftTM購買之形式。其可如(例如)US 4,536,518中之描述製備及投予。可投予氯硝西泮，例如為以(例如)商標AntelepsinTM購買之形式。可投予安定，例如為以(例如)商標Diazepam DesitinTM購買之形式。可投予勞拉西泮，例如為以(例如)商標TavorTM購買之形式。西它普蘭可以游離形式或作為鹽(例如氫溴酸鹽)投予，例如為以(例如)商標CipramilTM購買之形式。可投予依地普蘭，例如為以(例如)商標CipralexTM購買之形式。其可如(例如)AU623144中之描述製備及投予。可投予文拉法新，例如為以(例如)商標TrevilorTM購買之形式。可投予度洛西汀，例如為以(例如)商標CymbaltaTM購買之形式。其可如(例如)CA 1302421中之描述製備及投予。
由編號、普通名稱或商標名稱識別之活性成份的結構可獲取自標準綱要"The Merck Index"之現行版本或獲取自資料庫，例如Patents International(例如，IMS World Publications)。其相應內容以引用之方式併入本文中。熟習此項技術者完全可以識別該等活性成份且基於此等參考文獻同樣可在活體外及活體內在標準測試模型中製造並測試醫藥學適應症及特性。
本文使用之術語"組合製劑"尤其界定"多份套組"，其意義在於如上界定之第一及第二活性成份可單獨或藉由使用具有獨特成份量之不同的固定組合給藥，即同時或在不同時間點給藥。多份套組之部份則可(例如)同時投予或按時間順序間隔開來，即在不同的時間點且對於多份套組中之任何部份時間間隔相等或不同。非常較佳的為將時間間隔選擇成使得在多部份之組合使用中對接受治療之疾病的效果大於僅使用任何一種活性成份所獲得之效果。(例如)為滿足待治療之患者亞群之需要或單個患者之需要(該等不同需要可歸因於患者的年齡、性別、體重等)，可對待以組合製劑投予之活性成份1與活性成份2之總量的比率加以改變。較佳地，至少存在一有益效果，例如第一與第二活性成份之效應相互增強，詳言之為協同效應，例如大於相加效應、額外之有利效應、較少之副作用、第一及第二活性成份之一或兩者之非有效劑量之組合治療效應，且尤其為第一及第二活性成份之強協同效應。
應理解在方法之論述中，活性成份之引用意謂亦包括醫藥學上可接受之鹽。若此等活性成份具有(例如)至少一鹼性中心，則其可形成酸加成鹽。若需要，所形成的相應酸加成鹽亦可具有額外存在的鹼性中心。具有酸基(例如COOH) 之活性成份亦可形成與鹼形成鹽。活性成份或其醫藥學上可接受之鹽亦可以水合物形式使用或包括其他用於結晶之溶劑。
如下之醫藥組合在下文稱為本發明之組合，其包含至少一種AMPA受體拮抗劑及至少一種選自由苯幷二氮呯、SSRI、SNRI、丁螺環酮及普瑞巴林組成之群之化合物，其中在各情況下活性成份以游離形式存在或若存在至少一成鹽基團則以醫藥學上可接受之鹽之形式存在。
令人吃驚的是，與僅應用一種本發明之組合中使用的醫藥活性成份之單療法相比，投予本發明之組合產生有益效果，尤其係協同治療效應或產生其他令人吃驚之有益效果，例如較少的副作用。
本發明之組合在治療焦慮症候中的藥理活性可(例如)以例如壓力誘發之高熱症模型的對此已知之臨床前研究證明。
如下實例用於說明本發明而不將本發明限制於其範疇內。
使用雄性小鼠。將經處理之動物置放於其籠中1小時。此時間間隔可視組合搭配物而定且因此可較長或較短。在此預處理時間之後，使用直腸探針量測體心溫度。隨後，將動物放回籠中並在15分鐘後重複量測。包括處理之第一次直腸量測對動物而言係壓力情境，其引起體溫上升。已知抗焦慮化合物可預防回應第一次量測之體心溫度升高。原則上形成4個處理組：
1)溶劑隨後為溶劑。
2)溶劑預處理隨後為組合搭配物。
3)AMPA受體拮抗劑隨後為溶劑。
4)本發明之組合(各活性成份低劑量)。
將小鼠隨機分配於此等預處理組中(每劑量組n=10)。皮下(s.c.)或口服(p.o.)投予藥物，其劑量接近單獨投予時之臨限值。
本發明之組合之藥理活性亦可(例如)自臨床研究論證。此等臨床研究較佳係對焦慮或其他具有潛在焦慮症候之精神障礙患者進行的隨機化、雙盲臨床研究。此等研究尤其論證了本發明之組合之活性成份的協同作用。對焦慮或其他具有潛在焦慮症候之精神障礙之有益效果可直接經由此等研究的結果或藉由改變熟習此項技術者對此所知之研究設計而確定。詳言之，該等研究適用於比較使用活性成份之單療法與本發明之組合之效應。
另一優點在於可使用較低劑量的本發明之組合之活性成份，例如不僅常需要較小劑量而且劑量應用頻率較低，或可用以降低副作用的發生。此符合待治療之患者之需要及要求。詳言之，本發明之組合可用於治療難以用單療法治癒之焦慮或其他具有潛在焦慮症候之精神障礙。
本發明之一目標係提供一種醫藥組合物，其包含對抗焦慮及其他具有潛在焦慮症候學之精神障礙在治療上聯合有效的量，包含至少一種AMPA受體拮抗劑，至少一種選自由苯幷二氮呯、選擇性血清素重吸收抑制劑(SSRI)，選擇性 血清素及去甲腎上腺素重吸收抑制劑(SNRI)、丁螺環酮及普瑞巴林組成之群之化合物及至少一種醫藥學上可接受之載劑。在此組合物中，第一與第二活性成份可一同投予，一前一後投予或單獨以一組合單位劑型或以兩單獨單位劑型投予。單位劑型亦可為固定組合。
根據本發明之醫藥組合物可以本身已知之方式製備且係彼等適用於腸內投予，諸如口服或直腸投予及非經腸投予包括人類之哺乳動物(溫血動物)之醫藥組合物，其包含治療有效量的單獨或與一或多種醫藥學上可接受之載劑相組合之至少一種藥理活性成份，其尤其適於腸內或非經腸施用。本發明之劑型的較佳投藥途徑係口服。
該新穎的醫藥組合物含有(例如)約10%至約100%，較佳約20%至約60%之活性成份。用於腸內或非經腸投藥之組合療法之醫藥製劑係(例如)彼等單位劑型之醫藥製劑，諸如糖衣錠劑、錠劑、膠囊或栓劑，及此外之安瓶。若不另外指出，則此等製劑係本身已知之方式製備，例如藉助習知的混合、粒化、塗覆糖衣、溶解或凍乾製程。應瞭解各劑型之個別劑量中含有的活性成份的單位含量本身不需要構成有效量，因為必要的有效量可藉由投予複數個劑量單位而達到。
在製備用於口服劑型之組合物時，可使用任何口服固體製劑(諸如粉劑、膠囊及錠劑)之情況下常用的醫藥介質，諸如水、二醇、油或醇；或載劑，諸如澱粉、糖、微晶纖維素、稀釋劑、成粒劑、潤滑劑、黏著劑、崩解劑及其類似 物。由於易於投予，因此錠劑及膠囊表現為最有利之口服單位劑型，在該情況下明顯應使用固體醫藥載劑。
此外，本發明係關於本發明之組合用於製備治療焦慮或其他具有潛在焦慮症候之精神障礙之藥劑的用途。
此外，本發明提供一種用於治療患有特定模式焦慮之溫血動物之方法，其包含對該動物投予對抗焦慮或其他具有潛在焦慮症候之精神障礙在治療上聯合有效之量的本發明之組合，且其中該等化合物亦可以其醫藥學上可接受之鹽之形式存在。
此外，本發明提供一種商業封裝，其包含作為活性成份的本發明之組合及其同時、單獨或相繼使用以治療焦慮或其他具有潛在焦慮症候之精神障礙之說明書。
詳言之，治療有效量的本發明之組合之各活性成份可同時或相繼且以任何順序投予，且該等組份可單獨或作為固定組合投予。例如，根據本發明之治療焦慮或其他具有潛在焦慮症候之精神障礙之方法可包含(i)以游離或醫藥學上可接受之鹽之形式投予第一活性成份及(ii)以游離或醫藥學上可接受之鹽之形式投予第二活性成份，其同時或以任何順序相繼投予，其量為治療上聯合有效之量，較佳為協同有效量，例如對應於本文描述之量之日劑量。本發明之組合之個別活性成份可在治療過程中在不同時間單獨投予或以分開或單一組合形式同時投予。此外，術語投予亦涵蓋使用在活體內轉化為活性成份之活性成份的前藥。因此，本發明應理解為涵蓋所有此等同時或交替治療之方案 且術語"投予"應相應進行解釋。
在本發明之一較佳實施例中，本發明之組合係用於治療難以用單療法治癒之焦慮或其他具有潛在焦慮症候之精神障礙。
本發明之組合中使用的各活性成份之有效劑量可視所用的特定化合物或醫藥組合物、投藥方式、接受治療之病況的嚴重性而改變。因此，本發明之組合之給藥方案可根據多種因素進行選擇，包括投藥途徑及患者的腎功能及肝功能。一般熟習之醫師、臨床醫生或獸醫可容易地確定並指定用於預防、對抗或停止病況進展所需的單一活性成份之有效量。達成產生功效而無毒性之範圍內之活性成份濃度的最佳精度需要基於目標位點活性成份可用性之動力學之方案。此涉及考慮活性成份之分佈、平衡及消除。
當本發明之組合中使用的組合搭配物以市售單種藥物之形式應用時，若本文未另外提及，則其劑量及投藥方式可根據各自市售藥物之封裝插頁上提供之資訊進行以產生本文描述之有益效果。詳言之，托吡酯投予成年患者之總日劑量可在約250至約500 mg之間。
丁螺環酮投予之總日劑量可在約15至約60 mg之間。
氯硝西泮投予成年患者之總日劑量可在約3至約8 mg之間且投予兒科患者之總日劑量可在約0.5至約3 mg之間，分為三至四個單獨單位。
安定投予成年患者之總日劑量可在約5至約10 mg之間且 投予兒科患者之總日劑量可在約5至約10 mg之間。
勞拉西泮投予成年患者之總日劑量可在約0.044 mg/kg體重至約0.05 mg/kg體重之間。
西它普蘭投予之總日劑量可在約20至約60 mg之間。
帕羅西汀投予之總日劑量可在約20至約50 mg之間。
文拉法新投予之總日劑量可在約70至約150 mg之間。
{[(7-硝基-2,3-二氧代-1,2,3,4-四氫-喹喏啉-5-基甲基)-胺基]-甲基}-膦酸投予患者之總日劑量可為約60至約400 mg。
用於近視之組合
本發明亦係關於適用於治療視覺障礙(詳言之為近視)之組合。
近視係視覺聚焦之誤差，其使得遠處的物件看起來模糊。近視者可容易地閱讀Jaeger視力檢測表(Jaeger eye chart)(近距離閱讀之視力表)，但難以閱讀Snellen視力檢測表(Snellen eye chart)(遠距離視力表)。當眼睛的物理長度大於光學長度時，會出現此模糊視野。由於此原因，快速生長的學齡兒童或青少年常會形成近視，且在生長期進展，因此需要頻繁地更換眼鏡或隱形眼鏡。在20幾歲早期隨著生長結束，其通常會停止進展。近視對男性與女性有同等影響，且具有家族近視史的人更可能形成近視。近視常常可由使用眼鏡或隱形眼鏡來緩解，其將聚焦點移至視網膜。此外，存在幾種手術程序可重塑角膜而將聚焦點自視網膜前方轉移至視網膜。大多數患有近視的眼睛完全健康，但少量的近視者形成某種形式的視網膜變性。
令人吃驚的是，包含至少一種AMPA受體拮抗劑及至少一種選自由哌侖西平(pirenzepine)、替侖西平(telenzepine)、鄰-甲氧基-矽雜-己環銨、γ胺基丁酸(GABA)及GABA促效劑組成之群之化合物的組合之效果大於組合藥物之相加效果。此外，本文揭示之組合可用於治療單獨使用組合搭配物中之一者之單療法難以治癒之近視。
因此，本發明係關於一種組合，諸如組合製劑或醫藥組合物，其包含至少一種AMPA受體拮抗劑及至少一種選自由哌侖西平、替侖西平、鄰-甲氧基-矽-己環銨、γ胺基丁酸(GABA)及GABA促效劑組成之群之化合物，其中在各情況下活性成份以游離形式或以醫藥學上可接受之鹽之形式與視情況至少一種醫藥學上可接受之載劑一起存在；其同時、單獨或相繼使用。
可投予托吡酯，例如為以(例如)商標TopamaxTM購買之形式。自(例如)WO 98/17672中可知式I之化合物及其製造方法及其醫藥組合物。
哌侖西平、替侖西平及鄰-甲氧基-矽-己環銨可如US 5,122,522中之描述來應用。
本文使用之術語"γ胺基丁酸(GABA)及GABA激動劑"包括(但不限於)WO03/032975中所揭示之化合物。
由編號、普通名稱或商標名稱識別之活性成份的結構可獲取自標準綱要"The Merck Index"之現行版本或獲取自資料庫，例如Patents International(例如，IMS World Publications)。其相應內容以引用之方式併入本文中。熟習 此項技術者完全可以識別該等活性成份且基於此等參考文獻同樣可在活體外及活體內在標準測試模型中製造並測試醫藥學適應症及特性。
本文使用之術語"組合製劑"尤其界定"多份套組"，其意義在於如上界定之第一及第二活性成份可單獨或藉由使用具有獨特成份量之不同的固定組合給藥，即同時或在不同時間點給藥。多份套組之部份則可(例如)同時投予或按時間順序間隔開來，即在不同的時間點且對於多份套組中之任何部份時間間隔相等或不同。非常較佳的為將時間間隔選擇成使得在多部份之組合使用中對接受治療之疾病的效果大於僅使用任何一種活性成份所獲得之效果。(例如)為滿足待治療之患者亞群之需要或單個患者之需要(該等不同需要可歸因於患者的年齡、性別、體重等)，可對待以組合製劑投予之活性成份1與活性成份2之總量的比率加以改變。較佳地，至少存在一有益效果，例如第一與第二活性成份之效應相互增強，詳言之為協同效應，例如大於相加效應、額外之有利效應、較少之副作用、第一及第二活性成份之一或兩者之非有效劑量之組合治療效應，且尤其為第一及第二活性成份之強協同效應。
應理解在方法之論述中，活性成份之引用意謂亦包括醫藥學上可接受之鹽。若此等活性成份具有(例如)至少一鹼性中心，則其可形成酸加成鹽。若需要，所形成的相應酸加成鹽亦可具有額外存在的鹼性中心。具有酸基(例如COOH)之活性成份亦可形成與鹼形成鹽。活性成份或其醫藥學上 可接受之鹽亦可以水合物形式使用或包括其他用於結晶之溶劑。
如下之醫藥組合在下文稱為本發明之組合，其包含至少一種AMPA受體拮抗劑及至少一種選自由哌侖西平、替侖西平、鄰-甲氧基-矽-己環銨、γ胺基丁酸(GABA)及GABA促效劑組成之群之化合物，其中在各情況下活性成份以游離形式存在或若存在至少一成鹽基團則以醫藥學上可接受之鹽之形式存在。
令人吃驚的是，與僅應用一種本發明之組合中使用的醫藥活性成份之單療法相比，投予本發明之組合產生有益效果，尤其係協同治療效應或產生其他令人吃驚之有益效果，例如較少的副作用。
本發明之組合之藥理活性可(例如)以對此已知之臨床前研究(例如本文描述之方法)證明。
該等化合物對抗近視之活性(例如)以標準測試，在(例如)根據R.A.Stone等人之模型[Proc.Natl.Acad.Sci.(USA)86,704-706(1989)](其中在小雞中產生實驗性近視)中以滴眼劑投予約0.1至約1 mg/kg的本發明之組合而表明。
此外，本發明之組合之藥理活性可(例如)自臨床研究論證。此等臨床研究較佳係對近視患者進行的隨機化、雙盲臨床研究。此等研究尤其論證了本發明之組合之活性成份的協同作用。對近視之有益效果可直接經由此等研究的結果或藉由改變熟習此項技術者對此所知之研究設計而確定。詳言之，該等研究適用於比較使用活性成份之單療法 與本發明之組合之效應。
另一優點在於可使用較低劑量的本發明之組合之活性成份，例如不僅常需要較小劑量而且劑量應用頻率較低，或可用以降低副作用的發生。此符合待治療之患者之需要及要求。詳言之，本發明之組合可用於治療難以用單療法治癒之近視。
在本發明之一實施例中，用於本發明之AMPA受體拮抗劑係競爭性AMPA受體拮抗劑。
本發明之一目標係提供一種醫藥組合物，其包含對抗近視在治療上聯合有效的量，包含至少一種AMPA受體拮抗劑，至少一種選自由哌侖西平、替侖西平、鄰-甲氧基-矽-己環銨、γ胺基丁酸(GABA)及GABA促效劑組成之群之化合物及至少一種醫藥學上可接受之載劑。在此組合物中，第一與第二活性成份可一同投予，一前一後投予或單獨以一組合單位劑型或以兩單獨單位劑型投予。單位劑型亦可為固定組合。
根據本發明之醫藥組合物可以本身已知之方式製備，其包含治療有效量的單獨或與一或多種醫藥學上可接受之載劑相組合之至少一種藥理活性成份。本發明之組合較佳以約0.002至約0.02%的眼科溶液之形式局部施用於眼睛。眼科媒劑應使得本發明之組合維持與眼表面接觸足夠長的時間段以允許本發明之組合滲透至眼睛的角膜及內部區域。醫藥學上可接受之眼科媒劑可為(例如)軟膏、植物油或囊封材料。
此外，本發明係關於本發明之組合用於製備治療近視之藥劑的用途。
此外，本發明提供一種用於治療患有近視之溫血動物之方法，其包含對該動物投予對抗近視在治療上聯合有效之量的本發明之組合，且其中該等化合物亦可以其醫藥學上可接受之鹽之形式存在。
此外，本發明提供一種控制成熟溫血動物(尤其係人類)眼睛之出生後生長之方法，該方法包含投予對控制出生後生長在治療上聯合有效量的本發明之組合。
此外，本發明提供一種商業封裝，其包含作為活性成份的本發明之組合及其同時、單獨或相繼使用以治療近視之說明書。
詳言之，治療有效量的本發明之組合之各活性成份可同時或相繼且以任何順序投予，且該等組份可單獨或作為固定組合投予。例如，根據本發明之治療近視之方法可包含(i)以游離或醫藥學上可接受之鹽之形式投予第一活性成份及(ii)以游離或醫藥學上可接受之鹽之形式投予第二活性成份，其同時或以任何順序相繼投予，其量為治療上聯合有效之量，較佳為協同有效量，例如對應於本文描述之量之日劑量。本發明之組合之個別活性成份可在治療過程中在不同時間單獨投予或以分開或單一組合形式同時投予。此外，術語投予亦涵蓋使用在活體內轉化為活性成份之活性成份的前藥。因此，本發明應理解為涵蓋所有此等同時或交替治療之方案且術語"投予"應相應進行解釋。
在本發明之一較佳實施例中，本發明之組合係用於治療難以用單療法治癒之近視。
本發明之組合中使用的各活性成份之有效劑量可視所用的特定化合物或醫藥組合物、投藥方式、接受治療之病況的嚴重性而改變。因此，本發明之組合之給藥方案可根據多種因素進行選擇，包括投藥途徑及患者的腎功能及肝功能。一般熟習之醫師、臨床醫生眼科醫師或獸醫可容易地確定並指定用於預防、對抗或停止病況進展所需的單一活性成份之有效量。達成產生功效而無毒性之範圍內之活性成份濃度的最佳精度需要基於目標位點活性成份可用性之動力學之方案。此涉及考慮活性成份之分佈、平衡及消除。
當本發明之組合中使用的組合搭配物以市售單種藥物之形式應用時，若本文未另外提及，則其劑量及投藥方式可根據各自市售藥物之封裝插頁上提供之資訊進行以產生本文描述之有益效果。詳言之，托吡酯投予成年患者之總日劑量可在約250至約500 mg之間。
實例1：滴眼劑：根據習知技術製備含有如下成份之滴眼劑： 注射用水 1.0 ml
當本發明之組合中使用的組合搭配物以市售單種藥物之形式應用時，若本文未另外提及，則其劑量及投藥方式可根據各自市售藥物之封裝插頁上提供之資訊進行以產生本文描述之有益效果。
用於神經痛之組合
本發明亦係關於適用於治療疼痛(尤其是神經痛)之組合。
本發明係關於適用於治療各種起源或病因之疼痛之組合。
術語"各種起源或病因之疼痛"包括(但不限於)炎性疼痛、痛覺過敏，且詳言之為慢性疼痛，且尤其意謂由外傷引起之疼痛，例如與燒傷、扭傷、骨折或類似傷病相關之疼痛，手術介入後之疼痛，例如作為術後鎮痛劑，以及多種起源的炎性疼痛，例如骨及關節疼痛(骨關節炎)、肌筋膜疼痛(例如肌損傷)、下背痛、慢性炎性疼痛、肌肉纖維疼痛、慢性神經痛，例如糖尿病神經痛、幻肢痛及牙周炎疼痛(普通外科、婦產科)以及與(例如)心絞痛、月經或癌症相關之疼痛。
本文使用之術語"神經痛"包括(但不限制於)通常伴隨由多種病狀導致的神經損傷之疼痛，該等病狀包括切除術或諸如糖尿病、帶狀疱疹後神經痛或三叉神經痛之病況。與神經痛相關的痛覺過敏及感覺異常在臨床上由諸如鴉片劑之治療特別難處理且治療效果差。
令人吃驚的是，包含至少一種AMPA受體拮抗劑及至少一 種選自由環加氧酶抑制劑、香草精類受體拮抗劑、類鴉片、三環抗抑鬱劑、抗痙劑、組織蛋白酶S抑制劑及GABAB受體促效劑組成之群之組合搭配物的組合之效果大於組合藥物之相加效果。此外，本文揭示之組合可用於治療單獨使用組合搭配物中之一者之單療法難以治癒之疼痛。
因此，本發明係關於一種組合，諸如組合製劑或醫藥組合物，其包含至少一種AMPA受體拮抗劑及至少一種選自由環加氧酶抑制劑、香草精類受體拮抗劑、類鴉片、三環抗抑鬱劑、抗痙劑、組織蛋白酶S抑制劑及GABAB受體促效劑組成之群之組合搭配物，其中在各情況下活性成份以游離形式或以醫藥學上可接受之鹽之形式與視情況至少一種醫藥學上可接受之載劑一起存在；其同時、單獨或相繼使用。
術語"疼痛"尤其(但不限於)係關於神經痛。
本文使用之術語環加氧酶抑制劑包括(但不限於)特異性COX-2抑制劑，例如賽利克西(celecoxib)及羅非考昔(rofecoxib)，及非類固醇消炎藥(NSAID)，例如乙醯水楊酸及丙酸衍生物。
本文使用之術語"三環抗抑鬱劑"包括(但不限於)Anafranil®、Asendin®、Aventyl®、Elavil®、Endep®、Norfranil®、Norpramin®、Pamelor®、Sinequan®、Surmontil®、Tipramine®、Tofranil®、Vivactil®及Tofranil-PM®。
本文使用之術語"抗痙劑"包括(但不限於)奧卡西平及加巴噴丁。
本文使用之術語"組織蛋白酶S抑制劑"包括(但不限於)WO03/020287中所揭示之化合物。
本文使用之術語"GABAB受體促效劑"包括(但不限於)L-氯苯胺丁酸。
本文使用之術語"類鴉片"係指所有具有嗎啡樣作用之天然及合成藥物。適用於本發明之類鴉片尤其係選自包含如下藥物之群：阿芬太尼(alfentanil)、烯丙羅定(allylprodine)、阿法羅定(alphaprodine)、阿尼利定(anileridine)、苄嗎啡(benzylmorphine)、貝齊米特(bezitramide)、丁丙諾啡(buprenorphine)、布托啡諾(butorphanol)、氯尼他秦(clonitazene)、可待因(codeine)、環拉啡(cyclorphan)、二氫去氧嗎啡(desomorphine)、右嗎拉胺(dextromoramide)、地佐辛(dezocine)、地恩丙胺(diampromide)、二氫可待因、二氫嗎啡、依他佐辛(eptazocine)、乙基嗎啡、芬太尼(fentanyl)、氫可酮(hydrocodone)、氫嗎啡酮(hydromorphone)、羥哌替啶(hydroxypethidine)、左芬啡烷(levophenacylmorphan)、左啡諾(levorphanol)、洛芬太尼(lofentanil)、甲基嗎啡、嗎啡、奈可嗎啡(necomorphine)、去甲美沙酮(normethadone)、去甲嗎啡(normorphine)、鴉片、羥考酮(oxycodone)、羥嗎啡酮(oxymorphone)、福可定(pholcodine)、普羅法朵(profadol)及舒芬太尼(sufentanil)。
例如，可投予阿芬太尼，例如為以(例如)商標RapifenTM購買之形式；可投予烯丙羅定，例如為以(例如)商標 AlperidineTM購買之形式；可投予阿尼利定，例如為以(例如)商標LeritineTM購買之形式；可投予苄嗎啡，例如為以(例如)商標PeronineTM購買之形式；可投予貝齊米特，例如為以(例如)商標BurgodinTM購買之形式；可投予丁丙諾啡，例如為以(例如)商標BuprenexTM購買之形式；可投予布托啡諾，例如為以(例如)商標TorateTM購買之形式；可投予右嗎拉胺，例如為以(例如)商標PalfiumTM購買之形式；可投予地佐辛，例如為以(例如)商標DalganTM購買之形式；可投予二氫可待因，例如為以(例如)商標NovicodinTM購買之形式；可投予二氫嗎啡，例如為以(例如)商標ParamorphanTM購買之形式；可投予依他佐辛，例如為以(例如)商標SedapainTM購買之形式；可投予乙基嗎啡，例如為以(例如)商標DioninTM購買之形式；可投予芬太尼，例如為以(例如)商標FentanestTM或LeptanalTM購買之形式；可投予氫可酮，例如為以(例如)商標BekadidTM或CalmodidTM購買之形式；可投予氫嗎啡酮，例如為以(例如)商標NovolaudonTM購買之形式；可投予羥哌替啶，例如為以(例如)商標BemidoneTM購買之形式；可投予左啡諾，例如為以(例如)商標DromoranTM購買之形式；可投予去甲美沙酮，例如為以(例如)商標TicardaTM購買之形式；可投予羥考酮，例如為以(例如)商標DihydroneTM購買之形式且可投予羥嗎啡酮，例如為以(例如)商標NumorphanTM購買之形式。
可投予托吡酯，例如為以(例如)商標TopamaxTM購買之形式。自(例如)WO 98/17672中可知式I之化合物及其製造方法 及其醫藥組合物。
由編號、普通名稱或商標名稱識別之活性成份的結構可獲取自標準綱要"The Merck Index"之現行版本或獲取自資料庫，例如Patents International(例如，IMS World Publications)。其相應內容以引用之方式併入本文中。熟習此項技術者完全可以識別該等活性成份且基於此等參考文獻同樣可在活體外及活體內在標準測試模型中製造並測試醫藥學適應症及特性。
本文使用之術語"組合製劑"尤其界定"多份套組"，其意義在於如上界定之第一及第二活性成份可單獨或藉由使用具有獨特成份量之不同的固定組合給藥，即同時或在不同時間點給藥。多份套組之部份則可(例如)同時投予或按時間順序間隔開來，即在不同的時間點且對於多份套組中之任何部份時間間隔相等或不同。非常較佳的為將時間間隔選擇成使得在多部份之組合使用中對接受治療之疾病的效果大於僅使用任何一種活性成份所獲得之效果。(例如)為滿足待治療之患者亞群之需要或單個患者之需要(該等不同需要可歸因於患者的年齡、性別、體重等)，可對待以組合製劑投予之活性成份1與活性成份2之總量的比率加以改變。較佳地，至少存在一有益效果，例如第一與第二活性成份之效應相互增強，詳言之為協同效應，例如大於相加效應、額外之有利效應、較少之副作用、第一及第二活性成份之一或兩者之非有效劑量之組合治療效應，且尤其為第一及第二活性成份之強協同效應。
應理解在方法之論述中，活性成份之引用意謂亦包括醫藥學上可接受之鹽。若此等活性成份具有(例如)至少一鹼性中心，則其可形成酸加成鹽。若需要，所形成的相應酸加成鹽亦可具有額外存在的鹼性中心。具有酸基(例如COOH)之活性成份亦可形成與鹼形成鹽。活性成份或其醫藥學上可接受之鹽亦可以水合物形式使用或包括其他用於結晶之溶劑。
如下之醫藥組合在下文稱為本發明之組合，其包含至少一種AMPA受體拮抗劑及至少一種選自由環加氧酶抑制劑、香草精類受體拮抗劑、類鴉片、三環抗抑鬱劑、抗痙劑、組織蛋白酶S抑制劑及GABAB受體促效劑組成之群之組合搭配物，其中在各情況下活性成份以游離形式存在或若存在至少一成鹽基團則以醫藥學上可接受之鹽之形式存在。
令人吃驚的是，與僅應用一種本發明之組合中使用的醫藥活性成份之單療法相比，投予本發明之組合產生有益效果，尤其係協同治療效應或產生其他令人吃驚之有益效果，例如較少的副作用。
本發明之組合之藥理活性可(例如)以對此已知之臨床前研究(例如實例中描述之方法)證明。
本發明之組合之藥理活性可(例如)自臨床研究論證。此等臨床研究較佳係對疼痛患者進行的隨機化、雙盲臨床研究。此等研究尤其論證了本發明之組合之活性成份的協同作用。對疼痛之有益效果可直接經由此等研究的結果或藉 由改變熟習此項技術者對此所知之研究設計而確定。詳言之，該等研究適用於比較使用活性成份之單療法與本發明之組合之效應。
另一優點在於可使用較低劑量的本發明之組合之活性成份，例如不僅常需要較小劑量而且劑量應用頻率較低，或可用以降低副作用的發生。此符合待治療之患者之需要及要求。詳言之，本發明之組合可用於治療難以用單療法治癒之疼痛。
在本發明之一實施例中，用於本發明之AMPA受體拮抗劑係競爭性AMPA受體拮抗劑。
在本發明之另一實施例中，AMPA受體拮抗劑係選自EGIS 8332(7-乙醯基-5-(4-胺基苯基)-8,9-二氫-8-甲基-7H-1,3-間二氧雜戊烯[4,5-h][2,3]苯幷二氮呯-8-腈)、GYKI 47261(4-(7-氯-2-甲基-4H-3,10,10a-三氮-苯幷[f]薁-9-基)-苯胺)、依拉派咯(BIIR 561；N,N-二甲基-2-[2-(3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯氧基]乙胺)、KRP 199(7-[4-[[[[(4-羧基苯基)-胺基]羰基]氧基]甲基]-1H-咪唑-1-基]-3,4-二氫-3-氧代-6-(三氟甲基)-2-喹喏啉羧酸)、NS 1209(2-[[[5-[4-[(二甲基胺基)-磺醯基]苯基]-1,2,6,7,8,9-六氫-8-甲基-2-氧代-3H-吡咯幷[3,2-h]異喹啉-3-亞基]胺基]氧基]-4-羥基丁酸單鈉鹽，例如根據WO 98/14447中之描述製備)、托吡酯(TOPAMAX，2,3：4,5-雙-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-哌喃果糖胺基磺酸酯，例如根據US 535475中之描述製備)、特拉派咯(LY-300164，(R)-7-乙醯基-5-(4-胺基苯基)-8,9-二氫-8-甲基 -7H-1,3-間二氧雜戊烯[4,5-h][2,3]苯幷二氮呯，例如根據EP 492485中之描述製備)、YM90K(6-咪唑-1-基-7-硝基-1,4-二氫-喹喏啉-2,3-二酮)、S-34730(7-氯-6-胺磺醯基-2-(1H)-喹啉酮-3-膦酸)、左那派咯(Zonampanel)(YM-872，(7-咪唑-1-基-6-硝基-2,3-二氧代-3,4-二氫-2H-喹喏啉-1-基)-乙酸)、GYKI-52466(4-(8-甲基-9H-1,3-二氧雜-6,7-二氮-環庚[f]茚-5-基)-苯胺)、ZK-200775(MPQX，(7-嗎啉-4-基-2,3-二氧代-6-三氟甲基-3,4-二氫-2H-喹喏啉-1-基甲基)-膦酸)、CP-465022(3-(2-氯-苯基)-2-[2-(6-二乙基胺基甲基-吡啶-2-基)-乙烯基]-6-氟-3H-喹唑啉-4-酮)、SYM-2189(4-(4-胺基-苯基)-6-甲氧基-1-甲基-1H-呔嗪-2-羧酸丙胺)、SYM-2206(8-(4-胺基-苯基)-5-甲基-5H-[1,3]間二氧雜戊烯[4,5-g]呔嗪-6-羧酸丙胺)、RPR-117824((4-氧代-2-膦醯基-5,10-二氫-4H-咪唑幷[1,2-a]茚幷[1,2-e]吡嗪-9-基)-乙酸)、LY-293558(6-[2-(1H-四唑-5-基)-乙基]-十氫-異喹啉-3-羧酸)及1,2,3,4-四氫-7-硝基-2,3-二氧代-5-喹喏啉基)甲基]胺基]甲基]膦酸脫水物。
本發明之一目標係提供一種醫藥組合物，其包含對抗疼痛在治療上聯合有效的量，包含至少一種AMPA受體拮抗劑及至少一種選自由環加氧酶抑制劑、香草精類受體拮抗劑、類鴉片、三環抗抑鬱劑、抗痙劑、組織蛋白酶S抑制劑及GABAB受體促效劑組成之群之組合搭配物及至少一種醫藥學上可接受之載劑。在此組合物中，第一與第二活性成份可一同投予，一前一後投予或單獨以一組合單位劑型或 以兩單獨單位劑型投予。單位劑型亦可為固定組合。
根據本發明之醫藥組合物可以本身已知之方式製備且係彼等適用於腸內投予，諸如口服或直腸投予及非經腸投予包括人類之哺乳動物(溫血動物)之醫藥組合物，其包含治療有效量的單獨或與一或多種醫藥學上可接受之載劑相組合之至少一種藥理活性成份，其尤其適於腸內或非經腸施用。本發明之劑型的較佳投藥途徑係口服。
該新穎的醫藥組合物含有(例如)約10%至約100%，較佳約20%至約60%之活性成份。用於腸內或非經腸投藥之組合療法之醫藥製劑係(例如)彼等單位劑型之醫藥製劑，諸如糖衣錠劑、錠劑、膠囊或栓劑，及此外之安瓶。若不另外指出，則此等製劑係本身已知之方式製備，例如藉助習知的混合、粒化、塗覆糖衣、溶解或凍乾製程。應瞭解各劑型之個別劑量中含有的活性成份的單位含量本身不需要構成有效量，因為必要的有效量可藉由投予複數個劑量單位而達到。
在製備用於口服劑型之組合物時，可使用任何口服固體製劑(諸如粉劑、膠囊及錠劑)之情況下常用的醫藥介質，諸如水、二醇、油或醇；或載劑，諸如澱粉、糖、微晶纖維素、稀釋劑、成粒劑、潤滑劑、黏著劑、崩解劑及其類似物。由於易於投予，因此錠劑及膠囊表現為最有利之口服單位劑型，在該情況下明顯應使用固體醫藥載劑。
此外，本發明係關於本發明之組合用於製備治療疼痛之藥劑的用途。
此外，本發明提供一種用於治療患有疼痛之溫血動物之方法，其包含對該動物投予對抗疼痛在治療上聯合有效之量的本發明之組合，且其中該等化合物亦可以其醫藥學上可接受之鹽之形式存在。
此外，本發明提供一種商業封裝，其包含作為活性成份的本發明之組合及其同時、單獨或相繼使用以治療疼痛之說明書。
詳言之，治療有效量的本發明之組合之各活性成份可同時或相繼且以任何順序投予，且該等組份可單獨或作為固定組合投予。例如，根據本發明之治療疼痛之方法可包含(i)以游離或醫藥學上可接受之鹽之形式投予第一活性成份及(ii)以游離或醫藥學上可接受之鹽之形式投予第二活性成份，其同時或以任何順序相繼投予，其量為治療上聯合有效之量，較佳為協同有效量，例如對應於本文描述之量之日劑量。本發明之組合之個別活性成份可在治療過程中在不同時間單獨投予或以分開或單一組合形式同時投予。此外，術語投予亦涵蓋使用在活體內轉化為活性成份之活性成份的前藥。因此，本發明應理解為涵蓋所有此等同時或交替治療之方案且術語"投予"應相應進行解釋。
在本發明之一較佳實施例中，本發明之組合係用於治療難以用單療法治癒之疼痛。
本發明之組合中使用的各活性成份之有效劑量可視所用的特定化合物或醫藥組合物、投藥方式、接受治療之病況的嚴重性而改變。因此，本發明之組合之給藥方案可根據 多種因素進行選擇，包括投藥途徑及患者的腎功能及肝功能。一般熟習之醫師、臨床醫生或獸醫可容易地確定並指定用於預防、對抗或停止病況進展所需的單一活性成份之有效量。達成產生功效而無毒性之範圍內之活性成份濃度的最佳精度需要基於目標位點活性成份可用性之動力學之方案。此涉及考慮活性成份之分佈、平衡及消除。
當本發明之組合中使用的組合搭配物以市售單種藥物之形式應用時，若本文未另外提及，則其劑量及投藥方式可根據各自市售藥物之封裝插頁上提供之資訊進行以產生本文描述之有益效果。詳言之，托吡酯投予成年患者之總日劑量可在約250至約500 mg之間。
本發明之組合之藥理活性可(例如)以諸如"慢性神經痛模型"之臨床前模型論證。以安氟醚將Wistar大鼠麻醉並在一條大腿的中間位置開出小切口以暴露坐骨神經。清除神經之結締組織並將其緊緊結紮使得神經厚度背側的1/3至1/2固持於繃帶內。將肌肉及皮膚用縫合線及線夾縫合並將抗生素粉末撒於傷口處。此程序產生機械的痛覺過敏，其在2-3天內形成並維持至少4週。藉由量測身體同側(結紮)及對側(未結紮)前爪在增加壓力刺激時的爪退縮臨限值來評定機械痛覺過敏，該壓力刺激係使用具有楔形探針(面積1.75 mm2)及250 g截止臨限值之壓痛儀(analgesymeter)(Ugo-Basile)施加於爪。取終點作為疼痛反應的第一徵象(掙扎、發聲或爪退縮)。痛覺過敏由身體同側與對側退縮臨限值之 差異指示。在術後12-14天測得由投予化合物對已建立之痛覺過敏的逆轉，每個處理組使用6隻動物。
原則上形成4個處理組：
1)溶劑隨後為溶劑。
2)溶劑預處理隨後為組合搭配物。
3)AMPA受體拮抗劑隨後為溶劑。
4)本發明之組合(各活性成份低劑量)。
在投予藥物或溶劑之前且隨後在其後多達6小時對爪退縮臨限值進行量測。使用ANOVA對退縮臨限值讀數執行統計分析，隨後使用Tukey's HSD檢驗對經藥物處理之動物與經時間相符之媒劑處理之動物進行比較。
當本發明之組合中使用的組合搭配物以市售單種藥物之形式應用時，若本文未另外提及，則其劑量及投藥方式可根據各自市售藥物之封裝插頁上提供之資訊進行以產生本文描述之有益效果。
用於精神分裂症之組合
本發明亦係關於適用於治療精神/神經障礙(詳言之為精神分裂症)之組合。
令人吃驚的是，包含如下藥物之組合的效果大於組合藥物之相加效果，至少一種AMPA受體拮抗劑及至少一種選自由(a)抗癲癇藥物，其選自巴比妥酸鹽及其衍生物、苯幷二氮呯、羧醯胺、乙內醯脲、琥珀醯亞胺、丙戊酸及其他脂肪酸衍生物及其他抗癲癇藥物，(b)習知抗精神病藥物及(c)非典型抗精神病藥物組成之群之化合物。此外，本文揭示 之組合可用於治療單獨使用組合搭配物中之一者之單療法難以治癒之精神分裂症。
因此，本發明係關於一種組合，諸如組合製劑或醫藥組合物，其包含至少一種AMPA受體拮抗劑及至少一種選自由(a)抗癲癇藥物，其選自巴比妥酸鹽及其衍生物、苯幷二氮呯、羧醯胺、乙內醯脲、琥珀醯亞胺、丙戊酸及其他脂肪酸衍生物及其他抗癲癇藥物，(b)習知抗精神病藥物及(c)非典型抗精神病藥物組成之群之化合物，其中在各情況下活性成份以游離形式或以醫藥學上可接受之鹽之形式與視情況至少一種醫藥學上可接受之載劑一起存在；其同時、單獨或相繼使用。
本文使用之術語"巴比妥酸鹽及其衍生物"包括(但不限於)苯巴比妥、戊巴比妥、甲基苯巴比妥及去氧苯巴比妥。本文使用之術語"苯幷二氮呯"包括(但不限於)氯硝西泮、安定及勞拉西泮。本文使用之術語"羧醯胺"包括(但不限於)痛痙寧、奧卡西平、10-羥基-10,11-二氫痛痙寧及式II之化合物 其中R1'表示C1-C3烷基羰基。本文使用之術語"乙內醯脲"包括(但不限於)苯妥英。本文使用之術語"琥珀醯亞胺"包括(但不限於)乙琥胺、苯琥胺及甲琥胺。本文使用之術語"丙 戊酸及其他脂肪酸衍生物"包括(但不限於)丙戊酸鈉鹽、單水合噻加賓鹽酸鹽及維加巴汀。本文使用之術語"其他抗癲癇藥物"包括(但不限於)左乙拉西坦、拉莫三嗪、加巴噴丁、蘇替胺、非氨酯，揭示於EP 114 347之1,2,3-1H-三唑及揭示於WO 99/28320之2-芳基-8-氧代二氫嘌呤。
本文使用之術語"習知抗精神病藥物"包括(但不限於)氟哌啶醇、氟非那嗪、替沃塞噸(thiothixene)及氟哌噻噸(flupentixol)。
本文使用之術語"非典型抗精神病藥物"係關於氯氮平(clozaril)、利培酮、奧氮平、喹硫平、齊拉西酮(ziprasidone)及阿立哌唑(aripiprazol)。
由編號、普通名稱或商標名稱識別之活性成份的結構及其製備方法可獲取自標準綱要"The Merck Index"之現行版本(例如，M.J.O'Neil等人編，‘The Merck Index’，第13版，Merck Research Laboratories,2001)或獲取自資料庫，例如Patents International(例如，IMS World Publications)。其相應內容係以引用之方式併入本文中。熟習此項技術者完全可以識別該等活性成份且基於此等參考文獻同樣可在活體外及活體內之標準測試模型中製造並測試醫藥學適應症及特性。
可投予苯巴比妥，例如為以(例如)商標LuminalTM購買之形式。可投予去氧戊巴比妥，例如為以(例如)商標MylepsinumTM購買之形式。可投予氯硝西泮，例如為以(例如)商標AntelepsinTM購買之形式。可投予安定，例如為以(例 如)商標Diazepam DesitinTM購買之形式。可投予勞拉西泮，例如為以(例如)商標TavorTM購買之形式。可投予痛痙寧，例如為以(例如)商標TegretalTM或TegretolTM購買之形式。可投予奧卡西平，例如為以(例如)商標TrileptalTM購買之形式。奧卡西平可自文獻中詳細瞭解[參見，例如Schuetz H.等人，Xenobiotica(GB),16(8),769-778(1986)]。式II之化合物(其中R1'為C1-C3烷基羰基)及其醫藥學上可接受之鹽之製備係描述於(例如)US 5,753,646中。10-羥基-10,11-二氫痛痙寧可如US 3,637,661中之描述製備。可投予10-羥基-10,11-二氫痛痙寧，例如以US 6,316,417中所描述之形式。可投予苯妥英，例如為以(例如)商標EpanutinTM購買之形式。可投予乙琥胺，例如為以(例如)商標SuxinutinTM購買之形式。可投予甲琥胺，例如為以(例如)商標PetinutinTM購買之形式。可投予丙戊酸鈉鹽，例如為以(例如)商標LeptilanTM購買之形式。可投予單水合噻加賓鹽酸鹽，例如為以(例如)商標GabitrilTM購買之形式。可投予維加巴汀，例如為以(例如)商標SabrilTM購買之形式。可投予左乙拉西坦，例如為以(例如)商標KeppraTM購買之形式。可投予拉莫三嗪，例如為以(例如)商標LamictalTM購買之形式。可投予加巴噴丁，例如為以(例如)商標NeurontinTM購買之形式。可投予蘇替胺，例如為以(例如)商標OspolotTM購買之形式。可投予非氨酯，例如為以(例如)商標TaloxaTM購買之形式。可投予托吡酯，例如為以(例如)商標TopamaxTM購買之形式。可投予揭示於EP 114 347之1,2,3-1H-三唑，例如以US 6,455,556中所 描述之形式。可投予揭示於WO99/28320之2-芳基-8-氧代二氫嘌呤，例如以WO99/28320中所描述之形式。可投予氟哌啶醇，例如為以(例如)商標Haloperidol STADATM購買之形式。可投予氟非那嗪，例如為以(例如)商標ProlixinTM購買之二鹽酸鹽形式。可投予替沃塞噸，例如為以(例如)商標NavaneTM購買之形式。其可如(例如)US 3,310,553中之描述製備。可投予氟哌噻噸，例如為以(例如)商標EmergilTM購買之二鹽酸鹽形式或例如為以(例如)商標DepixolTM購買之癸酸鹽形式。其可如(例如)BP 925,538中之描述製備。可投予氯氮平，例如為以(例如)商標LeponexTM購買之形式。其可如(例如)US 3,539,573中之描述製備。可投予利培酮，例如為以(例如)商標RisperdalTM購買之形式。可投予奧氮平，例如為以(例如)商標ZyprexaTM購買之形式。可投予喹硫平，例如為以(例如)商標SeroquelTM購買之形式。可投予齊拉西酮，例如為以(例如)商標GeodonTM購買之形式。其可如(例如)GB 281,309中之描述製備。可投予阿立哌唑，例如為以(例如)商標AbilifyTM購買之形式。其可如(例如)US 5,006,528中之描述製備。可投予托吡酯，例如為以(例如)商標TopamaxTM購買之形式。自(例如)WO 98/17672中可知式I之化合物及其製造方法及其醫藥組合物。
本文使用之術語"組合製劑"尤其界定"多份套組"，其意義在於如上界定之第一及第二活性成份可單獨或藉由使用具有獨特成份量之不同的固定組合給藥，即同時或在不同時間點給藥。多份套組之部份則可(例如)同時投予或按時間順 序間隔開來，即在不同的時間點且對於多份套組中之任何部份時間間隔相等或不同。非常較佳的為將時間間隔選擇成使得在多部份之組合使用中對接受治療之疾病的效果大於僅使用任何一種活性成份所獲得之效果。(例如)為滿足待治療之患者亞群之需要或單個患者之需要(該等不同需要可歸因於患者的年齡、性別、體重等)，可對待以組合製劑投予之活性成份1與活性成份2之總量的比率加以改變。較佳地，至少存在一有益效果，例如第一與第二活性成份之效應相互增強，詳言之為協同效應，例如大於相加效應、額外之有利效應、較少之副作用、第一及第二活性成份之一或兩者之非有效劑量之組合治療效應，且尤其為第一及第二活性成份之強協同效應。
應理解在方法之論述中，活性成份之引用意謂亦包括醫藥學上可接受之鹽。若此等活性成份具有(例如)至少一鹼性中心，則其可形成酸加成鹽。若需要，所形成的相應酸加成鹽亦可具有額外存在的鹼性中心。具有酸基(例如COOH)之活性成份亦可形成與鹼形成鹽。活性成份或其醫藥學上可接受之鹽亦可以水合物形式使用或包括其他用於結晶之溶劑。
如下醫藥組合在下文稱為本發明之組合，其包含至少一種AMPA拮抗劑及至少一種選自由(a)抗癲癇藥物，其選自巴比妥酸鹽及其衍生物、苯幷二氮呯、羧醯胺、乙內醯脲、琥珀醯亞胺、丙戊酸及其他脂肪酸衍生物及其他抗癲癇藥物，(b)習知抗精神病藥物及(c)非典型抗精神病藥物組成之 群之化合物，其中在各情況下活性成份以游離形式存在或若存在至少一成鹽基團則以醫藥學上可接受之鹽之形式存在。
令人吃驚的是，與僅應用一種本發明之組合中使用的醫藥活性成份之單療法相比，投予本發明之組合產生有益效果，尤其係協同治療效應或產生其他令人吃驚之有益效果，例如較少的副作用。
本發明之組合之精神抑制潛力可(例如)以對此已知之臨床前研究(例如本文描述之方法)證明。
本發明之組合之精神抑制潛力以標準測試，例如以安非他明(amphetamine)誘發的過動測試來表明。對安非他明誘發的過動之阻斷熟知為用於抗精神分裂症活性之篩選範型。
使用雄性大鼠。原則上形成4個處理組：
1)AMPA受體拮抗劑隨後為溶劑2及溶劑3以研究AMPA受體拮抗劑對活動性的效應。
2)溶劑1，組合搭配物及溶劑3以研究組合搭配物對活動性的效應。
3)溶劑1，溶劑2，隨後為安非他明以研究過動性之誘發。
4)AMPA受體拮抗劑隨後為溶劑2及安非他明。
5)溶劑1隨後為組合搭配物及安非他明。
6)本發明之組合(各活性成份之劑量接近臨限值)隨後為溶劑3。
7)本發明之組合(各活性成份之劑量接近臨限值)隨後為安 非他明。
8)溶劑1-溶劑2-溶劑3。
將大鼠隨機分配於此等預處理組(每劑量組n=10)。將藥物先於SDZ 220-581 15分鐘皮下(s.c.)投予。在動物接受安非他明之後，立即將其置於活動監控中持續60分鐘之時段。分析初始30分鐘的活動性。
使用組合搭配物各活性成份之臨限劑量。安非他明以1 mg/kg皮下給藥。以視訊跟蹤系統對運動進行記錄。使動物處於正常的12/12小時日夜循環中，光在06：00時打開。實驗在光線昏暗的房間中在07：00時至15：00時之間執行。將動物置放於由灰色聚氯乙烯塑料製成的圓形場所(直徑42 cm，高32 cm)內。將場所安置成可同時記錄四隻動物(每場所中一隻)。
使用Student's t檢驗進行組間比較，使用Bonferroni程序對多次檢驗進行校正。
此外，本發明之組合之藥理活性可(例如)自臨床研究論證。此等臨床研究較佳係對精神分裂症患者進行的隨機化、雙盲臨床研究。此等研究尤其論證了本發明之組合之活性成份的協同作用。對精神分裂症之有益效果可直接經由此等研究的結果或藉由改變熟習此項技術者對此所知之研究設計而確定。詳言之，該等研究適用於比較使用活性成份之單療法與本發明之組合之效應。
詳言之，本發明之組合提供了治療精神分裂症及/或精神病之正性症狀、負性症狀、情緒症狀及/或認知症狀之益 處。此外，一些本發明之組合展示出控制精神分裂症患者的強迫及/或暴力行為之有益效果。
另一優點在於可使用較低劑量的本發明之組合之活性成份，例如不僅常需要較小劑量而且劑量應用頻率較低，或可用以降低副作用的發生。此符合待治療之患者之需要及要求。詳言之，本發明之組合可用於治療難以用單療法治癒之精神分裂症。
本發明之一目標係提供一種醫藥組合物，其包含對抗精神分裂症在治療上聯合有效的量，包含至少一種AMPA拮抗劑，至少一種選自上文指定之群之化合物及至少一種醫藥學上可接受之載劑。在此組合物中，第一與第二活性成份可一同投予，一前一後投予或單獨以一組合單位劑型或以兩單獨單位劑型投予。單位劑型亦可為固定組合。
根據本發明之醫藥組合物可以本身已知之方式製備且係彼等適用於腸內投予，諸如口服或直腸投予及非經腸投予包括人類之哺乳動物(溫血動物)之醫藥組合物，其包含治療有效量的單獨或與一或多種醫藥學上可接受之載劑相組合之至少一種藥理活性成份，其尤其適於腸內或非經腸施用。本發明之劑型的較佳投藥途徑係口服。
該新穎的醫藥組合物含有(例如)約10%至約100%，較佳約20%至約60%之活性成份。用於腸內或非經腸投藥之組合療法之醫藥製劑係(例如)彼等單位劑型之醫藥製劑，諸如糖衣錠劑、錠劑、膠囊或栓劑，及此外之安瓶。若不另外指出，則此等製劑係本身已知之方式製備，例如藉助習知的 混合、粒化、塗覆糖衣、溶解或凍乾製程。應瞭解各劑型之個別劑量中含有的活性成份的單位含量本身不需要構成有效量，因為必要的有效量可藉由投予複數個劑量單位而達到。
在製備用於口服劑型之組合物時，可使用任何口服固體製劑(諸如粉劑、膠囊及錠劑)之情況下常用的醫藥介質，諸如水、二醇、油或醇；或載劑，諸如澱粉、糖、微晶纖維素、稀釋劑、成粒劑、潤滑劑、黏著劑、崩解劑及其類似物。由於易於投予，因此錠劑及膠囊表現為最有利之口服單位劑型，在該情況下明顯應使用固體醫藥載劑。
此外，本發明係關於本發明之組合用於製備治療精神分裂症之藥劑的用途。
此外，本發明提供一種用於治療患有精神分裂症之溫血動物之方法，其包含對該動物投予對抗精神分裂症在治療上聯合有效之量的本發明之組合，且其中該等化合物亦可以其醫藥學上可接受之鹽之形式存在。
此外，本發明提供一種商業封裝，其包含作為活性成份的本發明之組合及其同時、單獨或相繼使用以治療精神分裂症之說明書。
詳言之，治療有效量的本發明之組合之各活性成份可同時或相繼且以任何順序投予，且該等組份可單獨或作為固定組合投予。例如，根據本發明之治療精神分裂症之方法可包含(i)以游離或醫藥學上可接受之鹽之形式投予第一活性成份及(ii)以游離或醫藥學上可接受之鹽之形式投予第 二活性成份，其同時或以任何順序相繼投予，其量為治療上聯合有效之量，較佳為協同有效量，例如對應於本文描述之量之日劑量。本發明之組合之個別活性成份可在治療過程中在不同時間單獨投予或以分開或單一組合形式同時投予。此外，術語投予亦涵蓋使用在活體內轉化為活性成份之活性成份的前藥。因此，本發明應理解為涵蓋所有此等同時或交替治療之方案且術語"投予"應相應進行解釋。
在本發明之一較佳實施例中，本發明之組合係用於治療難以用單療法治癒之精神分裂症。
本發明之組合中使用的各活性成份之有效劑量可視所用的特定化合物或醫藥組合物、投藥方式、接受治療之病況的嚴重性而改變。因此，本發明之組合之給藥方案可根據多種因素進行選擇，包括投藥途徑及患者的腎功能及肝功能。一般熟習之醫師、臨床醫生或獸醫可容易地確定並指定用於預防、對抗或停止病況進展所需的單一活性成份之有效量。達成產生功效而無毒性之範圍內之活性成份濃度的最佳精度需要基於目標位點活性成份可用性之動力學之方案。此涉及考慮活性成份之分佈、平衡及消除。
當本發明之組合中使用的組合搭配物以市售單種藥物之形式應用時，若本文未另外提及，則其劑量及投藥方式可根據各自市售藥物之封裝插頁上提供之資訊進行以產生本文描述之有益效果。詳言之，苯巴比妥投予成年患者之總日劑量可在約1至約3 mg/kg體重之間且投予兒科患者總日劑量可在約3至約4 mg/kg體重之間，分為兩個單獨單 位。
去氧戊巴比妥可以0.75至1.5 g之總日劑量投予成年患者及至少9歲之兒童。
氯硝西泮投予成年患者之總日劑量可在約3至約8 mg之間且投予兒科患者之總日劑量可在約0.5至約3 mg之間，分為三至四個單獨單位。
安定投予成年患者之總日劑量可在約5至約10 mg之間且投予兒科患者之總日劑量可在約5至約10 mg之間。
勞拉西泮投予成年患者之總日劑量可在約0.044 mg/kg體重至約0.05 mg/kg體重之間。
痛痙寧投予成年患者之總日劑量可在約600至約2000 mg之間且投予大於6歲之兒科患者之總日劑量可在約400至約600 mg之間。
奧卡西平投予成年患者之總日劑量可在約600至約2400 mg之間且投予兒科患者之總日劑量可在約30至約46 mg/kg體重之間。
苯妥英投予成年患者之總日劑量可在約100至約300 mg之間且投予兒科患者之總日劑量可在約100至約200 mg之間。
乙琥胺投予成年患者之總日劑量可為約15 mg/kg體重且投予兒科患者之總日劑量可為約20 mg/kg體重。
丙戊酸鈉鹽投予成年患者之總日劑量可為約20 mg/kg體重且投予兒科患者之總日劑量可為約30 mg/kg體重。
單水合噻加賓鹽酸鹽投予成年患者之總日劑量可在約15 至約70 mg之間。
維加巴汀投予成年患者之總日劑量可在約2至約3 g之間。
左乙拉西坦投予大於16歲之患者之總日劑量可在約1000至約3000 mg之間。
拉莫三嗪投予大於12歲之患者之總日劑量可在約100至約200 mg之間。
加巴噴丁投予患者之總日劑量可在約900至約2400 mg之間。
蘇替胺投予患者之總日劑量可在約5至約10 mg/kg體重之間。
非氨酯投予大於14歲之患者之總日劑量可在約2400至約3600 mg之間。
托吡酯投予成年患者之總日劑量可在約250至約500 mg之間。
氯氮平投予成年患者之總日劑量可在約300至約900 mg之間。
氟哌啶醇投予患者之總日劑量可在約2.5至約30 mg之間。
奧氮平投予患者之總日劑量可在約2.5至約20 mg之間。
喹硫平投予患者之總日劑量可在約500至約600 mg之間。
利培酮投予患者之總日劑量可在約2至約6 mg之間。
{[(7-硝基-2,3-二氧代-1,2,3,4-四氫-喹喏啉-5-基甲基)-胺基]-甲基}-膦酸投予患者之總日劑量可為約60至約400 mg。 特拉派咯投予患者之總日劑量可在25至約75 mg之間。
用於耳鳴之組合
本發明亦係關於適用於治療神經障礙(詳言之為耳鳴)之組合。
耳鳴係用於耳內或頭內轟鳴、蜂鳴、滴搭、嘯聲、嘶聲或高調鈴聲之醫學術語。耳鳴可持續或間歇性地出現於一或兩隻耳朵中。儘管存在多種關於耳鳴如何發生的理論，但對其起源仍無科學共識。一些耳鳴起因係源於頭部打擊、大劑量的阿司匹林(aspirin)、貧血、噪音暴露、壓力、嵌塞的耳垢、高血壓擠某種類型的藥劑及腫瘤。
令人吃驚的是，包含至少一種AMPA受體拮抗劑及至少一種選自由抗焦慮藥物、抗抑鬱劑、抗組織胺劑、抗痙劑、血管舒張劑、鋅鹽及麻醉劑組成之群之化合物的組合之效應大於組合藥物之相加效應。此外，本文揭示之組合可用於治療單獨使用組合搭配物中之一者之單療法難以治癒之耳鳴。
因此，本發明係關於一種組合，諸如組合製劑或醫藥組合物，其包含至少一種AMPA受體拮抗劑及至少一種選自由抗焦慮藥物、抗抑鬱劑、抗組織胺劑、抗痙劑、血管舒張劑、鋅鹽及麻醉劑組成之群之化合物，其中在各情況下活性成份以游離形式或以醫藥學上可接受之鹽之形式與視情況至少一種醫藥學上可接受之載劑一起存在；其同時、單獨或相繼使用。
本文使用之術語"抗焦慮藥物"包括(但不限於)阿普唑侖 (alprazolam)。
本文使用之術語"抗抑鬱劑"包括(但不限於)去甲替林(N-甲基-3-(10,11-二氫-5H-二苯幷[a,d]環庚烯-5-亞基)丙胺)。
本文使用之術語"抗痙劑"包括(但不限於)奧卡西平。
本文使用之術語"麻醉劑"包括(但不限於)利多卡因(lidocaine)。
本文使用之術語"血管舒張劑"包括(但不限於)己酮可可鹼(pentoxifylline)。
本文使用之術語"鋅鹽"包括(但不限於)硫酸鋅。
可投予托吡酯，例如為以(例如)商標TopamaxTM購買之形式。自(例如)WO 98/17672中可知式I之化合物及其製造方法及其醫藥組合物。可投予阿普唑侖，例如為以(例如)商標XanaxTM購買之形式。可投予去甲替林，例如為以(例如)商標NortrilenTM購買之形式。可投予奧卡西平，例如為以(例如)商標TrileptalTM購買之形式。可投予鹽酸鹽形式之利多卡因，例如為以(例如)商標HeweneuralTM購買之注射液之形式。
可投予硫酸鋅，例如為以(例如)商標Zink-SandozTM購買之形式。可投予己酮可可鹼，例如為以(例如)商標TrentalTM購買之形式。
由編號、普通名稱或商標名稱識別之活性成份的結構可獲取自標準綱要"The Merck Index"之現行版本或獲取自資料庫，例如Patents International(例如，IMS World Publications)。其相應內容以引用之方式併入本文中。熟習 此項技術者完全可以識別該等活性成份且基於此等參考文獻同樣可在活體外及活體內在標準測試模型中製造並測試醫藥學適應症及特性。
本文使用之術語"組合製劑"尤其界定"多份套組"，其意義在於如上界定之第一及第二活性成份可單獨或藉由使用具有獨特成份量之不同的固定組合給藥，即同時或在不同時間點給藥。多份套組之部份則可(例如)同時投予或按時間順序間隔開來，即在不同的時間點且對於多份套組中之任何部份時間間隔相等或不同。非常較佳的為將時間間隔選擇成使得在多部份之組合使用中對接受治療之疾病的效果大於僅使用任何一種活性成份所獲得之效果。(例如)為滿足待治療之患者亞群之需要或單個患者之需要(該等不同需要可歸因於患者的年齡、性別、體重等)，可對待以組合製劑投予之活性成份1與活性成份2之總量的比率加以改變。較佳地，至少存在一有益效果，例如第一與第二活性成份之效應相互增強，詳言之為協同效應，例如大於相加效應、額外之有利效應、較少之副作用、第一及第二活性成份之一或兩者之非有效劑量之組合治療效應，且尤其為第一及第二活性成份之強協同效應。
應理解在方法之論述中，活性成份之引用意謂亦包括醫藥學上可接受之鹽。若此等活性成份具有(例如)至少一鹼性中心，則其可形成酸加成鹽。若需要，所形成的相應酸加成鹽亦可具有額外存在的鹼性中心。具有酸基(例如COOH)之活性成份亦可形成與鹼形成鹽。活性成份或其醫藥學上 可接受之鹽亦可以水合物形式使用或包括其他用於結晶之溶劑。
如下醫藥組合在下文稱為本發明之組合，其包含至少一種AMPA受體拮抗劑及至少一種選自由抗焦慮藥物、抗抑鬱劑、抗組織胺劑、抗痙劑、血管舒張劑、鋅鹽及麻醉劑組成之群之化合物，其中在各情況下活性成份以游離形式存在或若存在至少一成鹽基團則以醫藥學上可接受之鹽之形式存在。
令人吃驚的是，與僅應用一種本發明之組合中使用的醫藥活性成份之單療法相比，投予本發明之組合產生有益效果，尤其係協同治療效應或產生其他令人吃驚之有益效果，例如較少的副作用。
本發明之組合之藥理活性可(例如)以對此已知之臨床前研究(例如本文描述之方法)證明。
本發明之組合對耳鳴之活性可以標準測試，例如以水楊酸鹽誘發之耳鳴模型來展示。
已證實[C.A.Bauer等人，Hearing Research 147(2000)175-182]長期水楊酸鹽暴露可引起大鼠下丘(IC)中麩胺酸脫羧酶(GAD)之表現上調，此與耳鳴的形成有關。
此外，使用膜片鉗記錄技術對聽覺神經元進行之電生理學記錄[D.Peruzzi等人，Neuroscience 101(2000)403-416,X.Lin等人，Journal of Neurophysiology 79(1998)2503-2512]及單個神經元記錄[J.J.Eggermont及M.Kenmochi,Hearing Research 117(1998)149-160]展示神經 元的興奮性在水楊酸鹽及奎寧(quinine)處理之後發生改變。
根據細胞外電生理記錄技術所量測，投予水楊酸鹽或奎寧引起聽覺神經元之放電頻率增加。使用活體外電生理記錄技術，過度灌注(superfusion)水楊酸鹽增加了經記錄神經元的興奮性。以約1nM至100 μM之濃度投予本發明之組合可逆轉水楊酸鹽之效應。
此外，本發明之組合之藥理活性可(例如)自臨床研究論證。此等臨床研究較佳係對耳鳴患者進行的隨機化、雙盲臨床研究。此等研究尤其論證了本發明之組合之活性成份的協同作用。對耳鳴之有益效果可直接經由此等研究的結果或藉由改變熟習此項技術者對此所知之研究設計而確定。詳言之，該等研究適用於比較使用活性成份之單療法與本發明之組合之效應。
另一優點在於可使用較低劑量的本發明之組合之活性成份，例如不僅常需要較小劑量而且劑量應用頻率較低，或可用以降低副作用的發生。此符合待治療之患者之需要及要求。詳言之，本發明之組合可用於治療難以用單療法治癒之耳鳴。
本發明之一目標係提供一種醫藥組合物，其包含對抗耳鳴在治療上聯合有效的量，包含至少一種AMPA拮抗劑及至少一種選自由抗焦慮藥物、抗抑鬱劑、抗組織胺劑、抗痙劑、血管舒張劑、鋅鹽及麻醉劑組成之群之化合物，其中在各情況下活性成份以游離形式或以醫藥學上可接受之鹽 之形式與視情況至少一種醫藥學上可接受之載劑一起存在。在此組合物中，第一與第二活性成份可一同投予，一前一後投予或單獨以一組合單位劑型或以兩單獨單位劑型投予。單位劑型亦可為固定組合。
根據本發明之醫藥組合物可以本身已知之方式製備且係彼等適用於腸內投予，諸如口服或直腸投予及非經腸投予包括人類之哺乳動物(溫血動物)之醫藥組合物，其包含治療有效量的單獨或與一或多種醫藥學上可接受之載劑相組合之至少一種藥理活性成份，其尤其適於腸內或非經腸施用或局部施用於表現耳鳴之耳中。本發明之劑型的較佳投藥途徑係口服。
該新穎的醫藥組合物含有(例如)約10%至約100%，較佳約20%至約60%之活性成份。用於腸內或非經腸投藥之組合療法之醫藥製劑係(例如)彼等單位劑型之醫藥製劑，諸如糖衣錠劑、錠劑、膠囊或栓劑，及此外之安瓶。若不另外指出，則此等製劑係本身已知之方式製備，例如藉助習知的混合、粒化、塗覆糖衣、溶解或凍乾製程。應瞭解各劑型之個別劑量中含有的活性成份的單位含量本身不需要構成有效量，因為必要的有效量可藉由投予複數個劑量單位而達到。
在製備用於口服劑型之組合物時，可使用任何口服固體製劑(諸如粉劑、膠囊及錠劑)之情況下常用的醫藥介質，諸如水、二醇、油或醇；或載劑，諸如澱粉、糖、微晶纖維素、稀釋劑、成粒劑、潤滑劑、黏著劑、崩解劑及其類似 物。由於易於投予，因此錠劑及膠囊表現為最有利之口服單位劑型，在該情況下明顯應使用固體醫藥載劑。
單位劑型可含有(例如)約2.5 mg至約500 mg的活性成份。
此外，本發明係關於本發明之組合用於製備治療耳鳴之藥劑的用途。
此外，本發明提供一種用於治療患有耳鳴之溫血動物之方法，其包含對該動物投予對抗耳鳴在治療上聯合有效之量的本發明之組合，且其中該等化合物亦可以其醫藥學上可接受之鹽之形式存在。
此外，本發明提供一種商業封裝，其包含作為活性成份的本發明之組合及其同時、單獨或相繼使用以治療耳鳴之說明書。
詳言之，治療有效量的本發明之組合之各活性成份可同時或相繼且以任何順序投予，且該等組份可單獨或作為固定組合投予。例如，根據本發明之治療耳鳴之方法可包含(i)以游離或醫藥學上可接受之鹽之形式投予第一活性成份及(ii)以游離或醫藥學上可接受之鹽之形式投予第二活性成份，其同時或以任何順序相繼投予，其量為治療上聯合有效之量，較佳為協同有效量，例如對應於本文描述之量之日劑量。本發明之組合之個別活性成份可在治療過程中在不同時間單獨投予或以分開或單一組合形式同時投予。此外，術語投予亦涵蓋使用在活體內轉化為活性成份之活性成份的前藥。因此，本發明應理解為涵蓋所有此等同時或交替治療之方案且術語"投予"應相應進行解釋。
在本發明之一較佳實施例中，本發明之組合係用於治療難以用單療法治癒之耳鳴。
本發明之組合中使用的各活性成份之有效劑量可視所用的特定化合物或醫藥組合物、投藥方式、接受治療之病況的嚴重性而改變。因此，本發明之組合之給藥方案可根據多種因素進行選擇，包括投藥途徑及患者的腎功能及肝功能。一般熟習之醫師、臨床醫生或獸醫可容易地確定並指定用於預防、對抗或停止病況進展所需的單一活性成份之有效量。達成產生功效而無毒性之範圍內之活性成份濃度的最佳精度需要基於目標位點活性成份可用性之動力學之方案。此涉及考慮活性成份之分佈、平衡及消除。
當本發明之組合中使用的組合搭配物以市售單種藥物之形式應用時，若本文未另外提及，則其劑量及投藥方式可根據各自市售藥物之封裝插頁上提供之資訊進行以產生本文描述之有益效果。詳言之，托吡酯投予成年患者之總日劑量可在約250至約500 mg之間。
{[(7-硝基-2,3-二氧代-1,2,3,4-四氫-喹喏啉-5-基甲基)-胺基]-甲基}-膦酸投予患者之總日劑量可為約60至約400 mg。
適用於治療癡呆之包含益智藥之組合
本發明亦係關於適用於治療癡呆之包含益智藥之組合。
令人吃驚的是，可藉由投予AMPA受體拮抗劑與益智藥之組合來治療癡呆。因此，本發明係關於一種用於治療及/或預防癡呆之方法，其包含對有需要之溫血動物(包括人類) 投予有效量的AMPA受體拮抗劑與益智藥之組合的步驟。
本文使用之術語"癡呆"包括(但不限於)具有或不具有精神病症狀之阿茲海默氏(Alzheimer's)癡呆。詳言之，本文描述之方法及材料適用於治療在此種類型的癡呆所觀察到的行為障礙。
本文使用之術語"益智藥"包括(但不限於)益智性植物提取物、鈣拮抗劑、膽鹼酯酶抑制劑、二氫麥角毒素、麥角溴煙酯、吡咯醋醯胺、嘌呤衍生物、吡硫醇、長春蔓胺(vincamine)及長春西汀(vinpocetine)。在本發明之一較佳實施例中，組合搭配物為膽鹼酯酶抑制劑。
本文使用之術語"益智性植物提取物"包括(但不限於)銀杏葉提取物。本文使用之術語"鈣拮抗劑"包括(但不限於)辛那伶(cinnarizine)及尼莫地平(nimodipine)。本文使用之術語"膽鹼酯酶抑制劑"包括(但不限於)多奈哌齊(donepezil)鹽酸鹽、雷斯替明(rivastigmine)及加蘭他敏(galantamine)氫溴酸鹽。本文使用之術語"嘌呤衍生物"包括(但不限於)己基可可鹼。
可例如以(例如)商標GinkodilatTM購買之形式根據封裝插頁提供之資訊投予銀杏葉提取物。可投予辛那伶，例如為以(例如)商標Cinnarizin forte-ratiopharmTM購買之形式。可投予尼莫地平，例如為以(例如)商標NimotopTM購買之形式。可投予多奈哌齊鹽酸鹽，例如為以(例如)商標AriceptTM購買之形式。雷斯替明可如US 5,602,176中之揭示製備。其可以例如以(例如)以商標ExelonTM購買之形式投予。可投予 加蘭他敏氫溴酸鹽，例如為以(例如)商標ReminylTM購買之形式。可投予二氫麥角毒素，例如為以(例如)商標HyderginTM購買之形式。可投予麥角溴煙酯，例如為以(例如)商標SermionTM購買之形式。可投予吡咯醋醯胺，例如為以(例如)商標CerebroforteTM購買之形式。可投予己基可可鹼，例如為以(例如)商標CosaldonTM購買之形式。可投予吡硫醇，例如為以(例如)商標EncephabolTM購買之形式。可投予長春西汀，例如為以(例如)商標CavintonTM購買之形式。
由本文提及之編號、普通名稱或商標名稱識別之活性成份的結構可獲取自標準綱要"The Merck Index"之現行版本或獲取自資料庫，例如Patents International(例如，IMS World Publications)。其相應內容以引用之方式併入本文中。熟習此項技術者完全可以識別該等活性成份且基於此等參考文獻同樣可在活體外及活體內在標準測試模型中製造並測試醫藥學適應症及特性。
因此，本發明之一態樣係關於一種組合，諸如組合製劑或醫藥組合物，其包含至少一種AMPA受體拮抗劑及至少一種益智藥，其中在各情況下活性成份以游離形式或以醫藥學上可接受之鹽之形式與視情況至少一種醫藥學上可接受之載劑一起存在；其同時、單獨或相繼使用。
本文使用之術語"組合製劑"尤其界定"多份套組"，其意義在於如上界定之第一及第二活性成份可單獨或藉由使用具有獨特成份量之不同的固定組合給藥，即同時或在不同時間點給藥。多份套組之部份則可(例如)同時投予或按時間順 序間隔開來，即在不同的時間點且對於多份套組中之任何部份時間間隔相等或不同。非常較佳的為將時間間隔選擇成使得在多部份之組合使用中對接受治療之疾病的效果大於僅使用任何一種活性成份所獲得之效果。(例如)為滿足待治療之患者亞群之需要或單個患者之需要(該等不同需要可歸因於患者的年齡、性別、體重等)，可對待以組合製劑投予之活性成份1與活性成份2之總量的比率加以改變。較佳地，至少存在一有益效果，例如第一與第二活性成份之效應相互增強，詳言之為協同效應，例如大於相加效應、額外之有利效應、較少之副作用、第一及第二活性成份之一或兩者之非有效劑量之組合治療效應，且尤其為第一及第二活性成份之強協同效應。
應理解在方法之論述中，活性成份之引用意謂亦包括醫藥學上可接受之鹽。若此等活性成份具有(例如)至少一鹼性中心，則其可形成酸加成鹽。若需要，所形成的相應酸加成鹽亦可具有額外存在的鹼性中心。具有酸基(例如COOH)之活性成份亦可形成與鹼形成鹽。活性成份或其醫藥學上可接受之鹽亦可以水合物形式使用或包括其他用於結晶之溶劑。
如下醫藥組合在下文稱為本發明之組合，其包含至少一種AMPA受體拮抗劑及至少一種益智藥，其中在各情況下活性成份以游離形式或若存在至少一成鹽基團則以醫藥學上可接受之鹽之形式存在。
AMPA受體拮抗劑或本發明之組合之藥理活性亦可(例 如)自臨床研究論證。此等臨床研究較佳係對阿茲海默氏病患者進行的隨機化、雙盲臨床研究。此等研究尤其論證了本發明之組合之活性成份的協同作用。對阿茲海默氏病之有益效果可直接經由此等研究的結果或藉由改變熟習此項技術者對此所知之研究設計而確定。詳言之，該等研究適用於比較使用活性成份之單療法與本發明之組合之效應。
另一優點在於可使用較低劑量的本發明之組合之活性成份，例如不僅常需要較小劑量而且劑量應用頻率較低，或可用以降低副作用的發生。此符合待治療之患者之需要及要求。詳言之，本發明之組合可用於治療難以用單療法治癒之癡呆。
本發明之一目標係提供一種醫藥組合物，其包含對抗癡呆在治療上聯合有效的量，包含至少一種AMPA受體拮抗劑，至少一種益智藥及至少一種醫藥學上可接受之載劑。在此組合物中，第一與第二活性成份可一同投予，一前一後投予或單獨以一組合單位劑型或以兩單獨單位劑型投予。單位劑型亦可為固定組合。
根據本發明之醫藥組合物可以本身已知之方式製備且係彼等適用於腸內投予，諸如口服或直腸投予及非經腸投予包括人類之哺乳動物(溫血動物)之醫藥組合物，其包含治療有效量的單獨或與一或多種醫藥學上可接受之載劑相組合之至少一種藥理活性成份，其尤其適於腸內或非經腸應用。本發明之劑型的較佳投藥途徑係口服。
該新穎的醫藥組合物含有(例如)約10%至約100%，較佳 約20%至約60%之活性成份。用於腸內或非經腸投藥之組合療法之醫藥製劑係(例如)彼等單位劑型之醫藥製劑，諸如糖衣錠劑、錠劑、膠囊或栓劑，及此外之安瓶。若不另外指出，則此等製劑係本身已知之方式製備，例如藉助習知的混合、粒化、塗覆糖衣、溶解或凍乾製程。應瞭解各劑型之個別劑量中含有的活性成份的單位含量本身不需要構成有效量，因為必要的有效量可藉由投予複數個劑量單位而達到。
在製備用於口服劑型之組合物時，可使用任何口服固體製劑(諸如粉劑、膠囊及錠劑)之情況下常用的醫藥介質，諸如水、二醇、油或醇；或載劑，諸如澱粉、糖、微晶纖維素、稀釋劑、成粒劑、潤滑劑、黏著劑、崩解劑及其類似物。由於易於投予，因此錠劑及膠囊表現為最有利之口服單位劑型，在該情況下明顯應使用固體醫藥載劑。
此外，本發明係關於本發明之組合用於製備治療癡呆之藥劑的用途。
此外，本發明提供一種用於治療患有癡呆之溫血動物之方法，其包含對該動物投予對抗癡呆在治療上聯合有效之量的本發明之組合，且其中該等化合物亦可以其醫藥學上可接受之鹽之形式存在。
此外，本發明提供一種商業封裝，其包含作為活性成份的本發明之組合及其同時、單獨或相繼使用以治療癡呆之說明書。
在本發明之一較佳實施例中，本發明之組合係用於治療 難以用單療法治癒之癡呆。
詳言之，治療有效量的本發明之組合之各活性成份可同時或相繼且以任何順序投予，且該等組份可單獨或作為固定組合投予。例如，根據本發明之治療癡呆之方法可包含(i)以游離或醫藥學上可接受之鹽之形式投予第一活性成份及(ii)以游離或醫藥學上可接受之鹽之形式投予第二活性成份，其同時或以任何順序相繼投予，其量為治療上聯合有效之量，較佳為協同有效量，例如對應於本文描述之量之日劑量。本發明之組合之個別活性成份可在治療過程中在不同時間單獨投予或以分開或單一組合形式同時投予。此外，術語投予亦涵蓋使用在活體內轉化為活性成份之活性成份的前藥。因此，本發明應理解為涵蓋所有此等同時或交替治療之方案且術語"投予"應相應進行解釋。
本發明之組合中使用的各活性成份之有效劑量可視所用的特定化合物或醫藥組合物、投藥方式、接受治療之病況的嚴重性而改變。因此，本發明之組合之給藥方案可根據多種因素進行選擇，包括投藥途徑及患者的腎功能及肝功能。一般熟習之醫師、臨床醫生或獸醫可容易地確定並指定用於預防、對抗或停止病況進展所需的單一活性成份之有效量。達成產生功效而無毒性之範圍內之活性成份濃度的最佳精度需要基於目標位點活性成份可用性之動力學之方案。此涉及考慮活性成份之分佈、平衡及消除。
當本發明之組合中使用的組合搭配物以市售單種藥物之形式應用時，若本文未另外提及，則其劑量及投藥方式可 根據各自市售藥物之封裝插頁上提供之資訊進行以產生本文描述之有益效果。詳言之，辛那伶投予患者之總日劑量可在約75至約150 mg之間。
尼莫地平投予患者之總日劑量可在約60至約120 mg之間。
多奈哌齊鹽酸鹽投予患者之總日劑量可在約5 mg與約10 mg之間。
雷斯替明投予患者之總日劑量可在約6與約12 mg之間。
加蘭他敏投予患者之總日劑量可在約12 mg與約24 mg之間，例如12 mg，一日兩次。
二氫麥角毒素可以其甲磺酸鹽之形式投予患者，其總日劑量在約4 mg與約10 mg之間，例如約8 mg。
麥角溴煙酯可以其酒石酸鹽之形式經由肌肉內注射投予患者，其總日劑量在約4 mg與約8 mg之間。
吡咯醋醯胺投予患者之總日劑量可在約1200 mg與5000 mg之間，例如4800 mg/天。
己基可可鹼投予患者之總日劑量可在約400與800 mg之間。
吡硫醇可以其鹽酸鹽之形式投予患者，其總日劑量為約600 mg。
長春西汀投予患者之總日劑量可在約10與15 mg之間。
如本說明書通篇所述，如下實例說明但不限制本發明。
使用如下縮寫：CNQX 7-硝基-2,3-二氧代-1,2,3,4-四氫-喹喏啉-6-腈
d 天
DAST (二乙胺基)三氟化硫
DCM 二氯甲烷
DME 1,2-二甲氧乙烷
DMSO 二甲亞碸
equiv 當量
ESI-MS 電噴霧電離質譜
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
HEPES 4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-乙磺酸
H 小時
HPLC 高效液相層析
IR 紅外線光譜
MeOH 甲醇
min 分鐘
m.p. 熔點
MPLC 中壓液相層析
m/z 質荷比
RP 反相
rt 滯留時間
r.t. 室溫
SPL 聲壓等級
TFA 三氟乙酸
實例1：N-(6-乙醯基-2,4-二氧代-7-三氟甲基-1,4-二氫 -2H-喹唑啉-3-基)-甲磺醯胺
2-胺基-4-三氟甲基-苯甲酸
將2-硝基-4-三氟甲基-苯甲酸(100 g，425 mmol)溶於MeOH(600 mL)之溶液以鈀/碳(10%)進行處理並將該混合物在氫氣(7 bars)下在r.t.攪拌2 h。然後將該混合物過濾並真空濃縮以產生2-胺基-4-三氟甲基-苯甲酸(87.2 g，425 mmol，100%)，其係黃色固體，m.p.172-173℃，ESI-MS：m/z 206[M+H]+。
2-胺基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯
在2-胺基-4-三氟甲基-苯甲酸(72.0 g，351 mmol)溶於MeOH(1000 mL)之溶液中逐滴加入濃硫酸(50 ml)。將該混合物在氮氣下加熱至回流歷經16 h，允許冷卻至r.t.，然後真空濃縮至其體積的¼。將該混合物吸收於EtOAc中並以水、10%碳酸鈉水溶液及鹽水進行洗滌。然後將其以無水硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮。以管柱層析法(矽膠60，己烷/EtOAc 9：1)進行純化以提供2-胺基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(57.8 g，264 mmol，75%)，其係白色粉末，m.p.59℃，ESI-MS：m/z 218[M-H]-。
2-胺基-5-碘-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯
將2-胺基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(51.5 g，235 mmol)、碘(55.1 g，217 mmol)及硫酸銀(73.3 g，234 mmol)於EtOH(1560 mL)中之混合物在氮氣下在r.t.攪拌1 h。然後過濾該懸浮液並將濾液以EtOAc稀釋並以10%的硫代硫酸鈉水溶液洗滌一次。將有機層以無水硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮以產生2-胺基-5-碘-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(67.5 g，196 mmol，83%)，其係棕色固體，m.p.101-103℃，ESI-MS：m/z 346[M+H]+。
2-乙醯胺基-5-碘-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯
將2-胺基-5-碘-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(42.0 g，122 mmol)溶於甲苯(400 mL)之溶液以乙酸酐(12.8 mL，135 mmol)進行處理並將該混合物在氮氣下加熱至回流歷經16 h。然後允許其冷卻至r.t.並以水稀釋。藉由加入少量碳酸氫鈉使該混合物呈中性，並分離有機層。將水相以EtOAc萃取，並將組合有機相以無水硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮。將粗產物在己烷中再結晶以產生2-乙醯胺基-5-碘-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(43.4 g，112 mmol，92%)，其係白色粉末，m.p.96-98℃，ESI-MS：m/z 388[M+H]+。
2-乙醯胺基-5-(1-乙氧基-乙烯基)-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯
將2-乙醯胺基-5-碘-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(17.8 g，46.1 mmol)、肆-(三苯膦)-鈀(2.67 g，2.30 mmol)及三丁基-(乙氧基乙烯基)-錫(25.0 g，69.2 mmol)溶於二噁烷(100 mL)之溶液在氮氣下加熱至110℃歷經20 h。允許該混合物冷卻至r.t.，然後過濾。將濾液真空濃縮並將粗產物以管柱層析法(矽膠60，己烷/EtOAc 3：1)純化以產生粗製2-乙醯胺基-5-(1-乙氧基-乙烯基)-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯，其係橙色固體，m.p.65-73℃，ESI-MS：m/z 332[M+H]+。此粗產物無需進一步純化即可用於下一步驟中。
5-乙醯基-2-乙醯胺基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯
將如上之粗製2-乙醯胺基-5-(1-乙氧基-乙烯基)-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯溶於THF(100 mL)之溶液以鹽酸水溶液(1N，50 mL)處理，並將該混合物在氮氣下在r.t.攪拌1 h。然後將該混合物傾入EtOAc並以水洗滌一次。將有機相以無水硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮。以管柱層析法(矽膠60，己烷/EtOAc 2：1)純化粗產物以產生5-乙醯基-2-乙醯胺基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(10.7 g，35.1 mmol，76%，經兩步驟)，其係白色粉末，m.p.66-69℃，ESI-MS：m/z 326[M+Na]+。
5-乙醯基-2-胺基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯
將5-乙醯基-2-乙醯胺基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(11.5 g，37.8 mmol)溶於MeOH(120 mL)/水(24 mL)之溶液冷卻至0℃並逐滴加入濃硫酸(15.0 mL，271 mmol)。在完全加入後，將該混合物在氮氣下加熱至回流歷經45 min，然後允許其冷卻至r.t.。將該混合物以EtOAc稀釋並以水洗滌一次。將有機層以無水硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮以提供5-乙醯基-2-胺基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(9.87 g，37.8 mmol，定量)，其係白色固體，m.p.118-121℃，ESI-MS：m/z 262[M+H]+。
N-(6-乙醯基-2,4-二氧代-7-三氟甲基-1,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺醯胺
將5-乙醯基-2-胺基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(10.2 g，39.0 mmol)溶於THF(250 mL)之溶液以(CCl3O)2CO(3.86 g，12.9 mmol)處理並將該混合物在氮氣下在r.t.攪拌15 min。在此溶液中加入Et3N(5.55 mL，39.0 mmol)並將混合物在r.t.另外攪拌3 h。然後以CH3SO2NHNH2(4.38 g，39.0 mmol)處理混合物並在r.t.攪拌1 h。隨後加入氫氧化鈉水溶液(1M，78 mL，78.0 mmol)並將溶液在r.t.攪拌18 h。將該混合物以鹽酸水溶液(4N)酸化至pH=3-4，然後以EtOAc稀釋。然後將其以水洗滌一次，然後將有機相以無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮直至產物沉澱。然後將懸浮液冷卻至0℃，然後過濾。將 白色固體真空乾燥以產生N-(6-乙醯基-2,4-二氧代-7-三氟甲基-1,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺醯胺(12.1 g，33.2 mmol，85%)，m.p.258-265℃，ESI-MS：m/z 366[M+H]+。
實例2：N-[6-(1-羥基-乙基)-2,4-二氧代-7-三氟甲基-1,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺醯胺
將N-(6-乙醯基-2,4-二氧代-7-三氟甲基-1,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺醯胺(12.1 g，33.1 mmol)溶於THF(150 mL)/MeOH(150 mL)之溶液在氮氣下在r.t.經18 h以硼氫化鈉(25.0 g，660 mmol)逐份處理。然後將該懸浮液傾入冰/濃EtOAc之混合物中。將組合有機層以無水硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮。將粗產物以管柱層析法(矽膠60，DCM/MeOH 9：1)純化以提供無色晶體，將其在EtOAc中再結晶以提供N-[6-(1-羥基-乙基)-2,4-二氧代-7-三氟甲基-1,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺醯胺(8.85 g，24.1 mmol，73%)，其係白色粉末，m.p.263-268℃，1H-NMR(DMSO-d6,400 MHz)8.41(s,1H)，7.49(s,1H)，5.66(m,1 H)，5.03(br s,1 H)，3.18(s,3H)，1.36(d,J=6.2 Hz,3 H)。
將N-[6-(1-羥基-乙基)-2,4-二氧代-7-三氟甲基-1,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺醯胺(5.28 g，144 mmol)之外消旋混合物以對掌性製備HPLC(Chiracel OJ，己烷/EtOH 7：3，1.0 mL/min)純化以提供2.34 g(63.7 mmol)對映異構體1 (S)-N-[6-(1-羥基-乙基)-2,4-二氧代-7-三氟甲基-1,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺醯胺(滯留時間8.99 min，[α]589=-39.3)及2.05 g(55.8 mmol)對映異構體2(R)-N-[6-(1-羥基-乙基)-2,4-二氧代-7-三氟甲基-1,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺醯胺(滯留時間12.77 min，[α]589=+38.8)。
實例3：N-[6-(1-甲氧基-乙基)-2,4-二氧代-7-三氟甲基-1,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺醯胺
2-乙醯胺基-5-(1-羥基-乙基)-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯
將5-乙醯基-2-乙醯胺基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(1.0 g，3.3 mmol)及100 mg鈀/碳(10%)於THF(10 mL)中之懸浮液在氫氣(5 bars)下在r.t.攪拌2 h。然後過濾該混合物並真空濃縮。以管柱層析法(矽膠60，己烷/EtOAc 2：1)純化粗產物以產生2-乙醯胺基-5-(1-羥基-乙基)-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(917 mg，3.0 mmol，91%)，其係白色固體，m.p.120-122℃，ESI-MS：m/z 306[M+H]+。
2-胺基-5-(1-甲氧基-乙基)-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯
將2-乙醯胺基-5-(1-羥基-乙基)-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(600 mg，1.97 mmol)及Et3N(412 μL，3.0 mmol)溶於DCM(6 mL)之溶液冷卻至0℃並以甲磺醯氯(194 μL，2.46 mmol)逐 滴處理。允許該混合物升溫至r.t.並將其攪拌2 h。然後將混合物以DCM稀釋，並以水洗滌一次，以無水硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮以產生一種棕色油狀物，將其吸收於MeOH中。允許此溶液在r.t.下靜置60 h。然後將該混合物真空濃縮並將粗產物以管柱層析法(矽膠60，己烷/EtOAc 5：1)純化以產生2-胺基-5-(1-甲氧基-乙基)-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(196 mg，0.71 mmol，36%)，其係白色粉末，m.p.112-114℃，ESI-MS：m/z 278[M+H]+。
N-[6-(1-甲氧基-乙基)-2,4-二氧代-7-三氟甲基-1,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺醯胺
將2-胺基-5-(1-甲氧基-乙基)-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(190 mg，0.69 mmol)溶於THF之溶液以(CCl3O)2CO(178 mg，0.6 mmol)處理並將該混合物在氬氣下在r.t.攪拌15 min。在此溶液中加入Et3N(84 μL，0.6 mmol)並將混合物在r.t.另外攪拌3 h。然後以CH3SO2NHNH2(66 mg，0.6 mmol)處理混合物並在r.t.攪拌1 h。隨後加入氫氧化鈉水溶液(1M，3 mL，3 mmol)並將溶液在r.t.攪拌18 h。將該混合物以鹽酸水溶液(4N)酸化至pH=3-4，然後以EtOAc稀釋。分離層，然後將有機相以水洗滌一次，以無水硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮。將粗產物以管柱層析法(矽膠60，己烷/EtOAc 2：1)純化以產生淡黃色固體，將其溶解於EtOAc中。然後加入戊烷直 至白色產物沉澱。允許此混合物在0℃靜置16 h，然後過濾白色固體並在60℃真空乾燥以產生N-[6-(1-甲氧基-乙基)-2,4-二氧代-7-三氟甲基-1,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺醯胺(180 mg，0.47 mmol，68%)，其係白色粉末，m.p.233-236℃，ESI-MS：m/z 382[M+H]+。
使用對掌性層析法完成對外消旋物的離析以產生兩種對映異構體。使用如下之系統執行HPLC分析，其包含耦合於Merck-Hitaschi L-4500二極體陣列偵測器及Merck-Hitaschi Lahrom D-7000光譜儀之Merck-Hitaschi L-6200A泵、50 μL迴路噴射閥及Chiralcel OJ-H管柱(250 x 4.6 mm)，其中流過己烷/乙烷/甲醇90：5：5+0.1%三氟乙酸之混合物。溶劑流速為0.5 mL/min。對映異構體1：r.t.=48.19 min，對映異構體2：r.t.=52.56 min。
實例4：N-[6-(1-乙氧基-乙基)-2,4-二氧代-7-三氟甲基-1,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺醯胺
2-胺基-5-(1-乙氧基-乙基)-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯
將2-乙醯胺基-5-(1-羥基-乙基)-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(500 mg，1.64 mmol)溶於EtOH(5 mL)之溶液以單水合對甲苯磺酸(100 mg，0.518 mmol)處理並在r.t.攪拌5 d。將反應混合物吸收於EtOAc中並以飽和NaHCO3水溶液洗滌。將有機相乾燥(Na2SO4)，過濾並真空濃縮。將殘餘物以管柱層 析法(矽膠，5：1己烷/EtOAc)純化以產生標題產物(270 mg，57%)，其係無色晶體，m.p.：100-103℃，API-ES：m/z 292[M+H]+。
N-[6-(1-乙氧基-乙基)-2,4-二氧代-7-三氟甲基-1,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺醯胺
按照與針對N-[6-(1-甲氧基-乙基)-2,4-二氧代-7-三氟甲基-1,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺醯胺所述相同之程序將2-胺基-5-(1-乙氧基-乙基)-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(250 mg，0.857 mmol)轉化為N-[6-(1-乙氧基-乙基)-2,4-二氧代-7-三氟甲基-1,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺醯胺，其係無色泡沫(272 mg，80%)，m.p.：105-112℃，API-ES：m/z 396[M+H]+。
實例5：N-[6-(1-異丙氧基-乙基)-2,4-二氧代-7-三氟甲基-1,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺醯胺
2-乙醯胺基-5-(1-羥基-乙基)-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯
將5-乙醯基-2-乙醯胺基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(4 g，13.2 mmol)溶於THF(40 mL)之溶液在r.t.經Pd-C(10%，250 mg)氫化2 h。將反應混合物以燒結漏斗過濾。將濾液真空 濃縮。將殘餘物以管柱層析法(矽膠，2：1己烷/EtOAc)純化以產生標題產物(3.66 g，產率91%)，其係無色晶體，m.p.：120-123℃，ESI-MS：m/z 306[M+H]+。
2-胺基-5-(1-異丙氧基-乙基)-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯
將2-乙醯胺基-5-(1-羥基-乙基)-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(500 mg，1.64 mmol)溶於異PrOH(5 mL)之溶液藉由加入單水合對甲苯磺酸(99.9 mg，0.517 mmol)進行處理並在80℃攪拌18 h。冷卻反應混合物然後在真空濃縮。將殘餘物以管柱層析法(矽膠，5：1己烷/EtOAc)純化以產生標題產物(69 mg，產率14%)，其係無色晶體，m.p.：87-90℃，API-ES：m/z 306[M+H]+。
N-[6-(1-異丙氧基-乙基)-2,4-二氧代-7-三氟甲基-1,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺醯胺
按照與針對N-[6-(1-甲氧基-乙基)-2,4-二氧代-7-三氟甲基-1,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺醯胺所述相同之程序將2-胺基-5-(1-異丙氧基-乙基)-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(65 mg，0.213 mmol)轉化為N-[6-(1-異丙氧基-乙基)-2,4-二氧代 -7-三氟甲基-1,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺醯胺，其係無色泡沫(52 mg，產率60%)，m.p.：110-115℃，API-ES：m/z 410[M+H]+。
使用如下之系統執行HPLC分析，其包含耦合於Merck-Hitaschi L-4500二極體陣列偵測器及Merck-Hitaschi Lahrom D-7000光譜儀之Merck-Hitaschi L-6200A泵、50 μL迴路噴射閥及Chiralpak AS-H管柱(250 x 4.6 mm)，其中流過己烷/乙醇90：10+0.1%三氟乙酸之混合物。溶劑流速為1.0 mL/min。對映異構體1：r.t.=9.68 min，對映異構體2：r.t.=13.84 min。
實例6：N-(2,4-二氧代-6-丙醯基-7-三氟甲基-1,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺醯胺
2-乙醯胺基-4-三氟甲基-5-乙烯基-苯甲酸甲酯
將2-乙醯胺基-5-碘-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(18.0 g，46.5 mmol)溶於無水甲苯(72 mL)之溶液在超音浴中脫氣5 min。然後將該溶液以三丁基(乙烯基)錫(28 mL，93 mmol)及肆-(三苯膦)-鈀(2.77 g，2.33 mmol)處理並加熱至回流歷經2 h。允許該混合物冷卻r.t.，然後加入二水合氟化鉀(22 g)。在r.t.將此懸浮液攪拌30 min，然後以短矽膠襯墊過濾。以乙醚洗滌濾器並真空濃縮濾液。將粗產物吸收於己烷中並過濾該懸浮液。將濾液再次真空濃縮並允許其在r.t.靜置7 d。將形成的固體過濾，以己烷洗滌並與先前分離的產物組 合以產生2-乙醯胺基-4-三氟甲基-5-乙烯基-苯甲酸甲酯(10.0 g，34.8 mmol，75%)，其係米色固體，m.p.79-81℃，ESI-MS：m/z 288[M+H]+。
2-乙醯胺基-5-甲醯基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯
將2-乙醯胺基-4-三氟甲基-5-乙烯基-苯甲酸甲酯(708 mg，2.46 mmol)溶於DCM(70 mL)之溶液冷卻至-68℃且使臭氧流穿過該混合物直至其變為深綠色。然後使氧氣流穿過該混合物持續30 min並加入甲硫醚(360 μL，4.86 mmol)。將此混合物在r.t.攪拌30 min並加入三苯膦(327 mg，1.23 mmol)。允許該溶液在氬氣下在r.t.下靜置60 h。然後將其真空濃縮並將粗產物以急驟層析法(矽膠60，己烷/EtOAc 100：0→80：20)純化以提供2-乙醯胺基-5-甲醯基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(591 mg，2.04 mmol，83%)，其係米色粉末，m.p.106-108℃，ESI-MS：m/z 290[M+H]+。
2-乙醯胺基-5-(1-羥基-丙基)-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯
將2-乙醯胺基-5-甲醯基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(840 mg，2.90 mmol)溶於無水乙醚(29 mL)之溶液冷卻至0℃並逐滴加入乙基溴化鎂溶液(1M溶於THF，5.8 mL，5.8 mmol)。在0℃將該混合物攪拌1 h，並藉由加入氯化銨水溶液終止 反應。將此混合物以EtOAc萃取一次，然後將有機相以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮。以急驟層析法(矽膠60，己烷/EtOAc 80：20→70：30)純化粗產物以提供2-乙醯胺基-5-(1-羥基-丙基)-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(262 mg，0.82 mmol，28%)，其係白色固體，m.p.120-122℃，ESI-MS：m/z 320[M+H]+。
2-乙醯胺基-5-丙醯基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯
將2-乙醯胺基-5-(1-羥基-丙基)-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(262 mg，0.82 mmol)溶於DCM(1.3 mL)之溶液加入Dess-Martin高碘烷(556 mg，1.31 mmol)溶於DCM(2.6 mL)之溶液中並將混合物在r.t.攪拌1 h。然後將其傾入硫代硫酸鈉水溶液中並以EtOAc萃取此混合物。然後將有機相以碳酸氫鉀水溶液(pH=8)洗滌兩次，以鹽水洗滌一次，以無水硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮以產生粗製2-乙醯胺基-5-丙醯基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯，其係白色固體，無需進一步純化即可用於下一步驟中，ESI-MS：m/z 318[M+H]+。
2-胺基-5-丙醯基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯
將2-乙醯胺基-5-丙醯基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(260 mg，0.82 mmol)溶於MeOH(2.6 mL)及水(0.54 mL)之溶液以 濃硫酸(0.26 mL)處理並將該混合物加熱至60℃歷經1 h。然後允許其冷卻至r.t.並以EtOAc稀釋。將此混合物以碳酸氫鈉水溶液(pH=8)洗滌一次，以鹽水洗滌一次，以無水硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮。以急驟層析法(矽膠60，己烷/EtOAc 100：0→80：20)純化粗產物以提供2-胺基-5-丙醯基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(185 mg，0.67 mmol，82%)，其係白色粉末，m.p.141-144℃，ESI-MS：m/z 276[M+H]+。
N-(2,4-二氧代-6-丙醯基-7-三氟甲基-1,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺醯胺
將2-甲基-5-丙醯基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(180 mg，0.65 mmol)溶於THF(2.6 mL)之溶液在氬氣下在r.t.以(CCl3O)2CO(65.3 mg，0.22 mmol)處理。將此混合物攪拌15 min並加入Et3N(91 μL，0.65 mmol)。將該懸浮液另外攪拌3 h並加入CH3SO2NHNH2(73.5 mg，0.65 mmol)。20 h後，加入氫氧化鈉水溶液(1N，0.87 mL)並將該黃色懸浮液在r.t.攪拌4 h。然後將該混合物之pH值以鹽酸水溶液(1N)調節至4-5，然後將其以EtOAc稀釋。分離層且將有機相以水洗滌一次，以鹽水洗滌一次，以無水硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮。將粗產物在DCM中再結晶以產生N-(2,4-二氧代-6-丙醯基-7-三氟甲基-1,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺醯胺(195 mg，0.51 mmol，79%)，其係白色固體，m.p.234-236℃， ESI-MS：m/z 380[M+H]+。
實例7：N-[6-(1-羥基-丙基)-2,4-二氧代-7-三氟甲基-1,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺醯胺
在N-(2,4-二氧代-6-丙醯基-7-三氟甲基-1,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺醯胺(50 mg，0.132 mmol)溶於THF(1 mL)及MeOH(1 mL)之溶液中加入硼氫化鈉(80 mg，2.11 mmol)。將所得混合物攪拌20 h。此後，然後將其以EtOAc及水稀釋並將pH值以鹽酸水溶液(1N)調節至4-5。將有機相分離並以鹽水洗滌一次，以無水硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮。將粗產物以急驟層析法(矽膠60，DCM/MeOH 100：0→90：10)純化以提供N-[6-(1-羥基-丙基)-2,4-二氧代-7-三氟甲基-1,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺醯胺(39 mg，0.102 mmol，78%)，其係白色粉末，m.p.219-222℃，1H-NMR(DMSO-d6,400 MHz)11.93(br s,1H)，10.38(br s,1H)，8.33(s,1H)，7.50(s,1H)，5.63(m,1H)，5.27(m,1 H)，3.17(s,3H)，1.60(m,2H)，0.93(m,3H)。
實例8：N-[2,4-二氧代-6-(1-丙氧基-丙基)-7-三氟甲基-1,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺醯胺
2-胺基-5-(1-丙氧基-丙基)-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯
將2-乙醯胺基-5-(1-羥基-丙基)-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(200 mg，0.626 mmol)溶於1-丙醇(2 mL)之溶液在r.t.以單水合對甲苯磺酸(38 mg，0.198 mmol)處理並將反應物在r.t.攪拌10 d。將反應混合物以水及EtOAc稀釋並以飽和KHCO3水溶液鹼化至pH 8。將有機相以鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並真空濃縮。將殘餘物以急驟層析法(20 g矽膠，EtOAc/己烷(0：1→3：7))純化以產生標題產物(88 mg，產率44%)，其係淡黃色油狀物。ESI-MS：m/z 320[M+H]+，m/z 318[M-H]-。
N-[2,4-二氧代-6-(1-丙氧基-丙基)-7-三氟甲基-1,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺醯胺
按照與針對N-[6-(1-甲氧基-乙基)-2,4-二氧代-7-三氟甲基-1,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺醯胺所述相同之程序將2-胺基-5-(1-丙氧基-丙基)-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(86 mg，0.269 mmol)轉化為N-[2,4-二氧代-6-(1-丙氧基-丙基)-7-三氟甲基-1,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺醯胺，其係無色泡沫(95 mg，產率83%)，ESI-MS：m/z 424[M+H]+，m/z 422[M-H]-。
實例9：N-[6-(1-異丙氧基-丙基)-2,4-二氧代-7-三氟甲基-1,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺醯胺
2-胺基-5-(1-異丙氧基-丙基)-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯
將2-乙醯胺基-5-(1-羥基-丙基)-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(394 mg，1.23 mmol)溶於2-丙醇(2 mL)之溶液在室溫下以單水合對甲苯磺酸(75.3 mg，0.39 mmol)處理並將反應物在r.t.攪拌13 d。將反應混合物以水及EtOAc稀釋並以飽和KHCO3水溶液鹼化至pH 8。將有機相以鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並真空濃縮。將殘餘物以急驟層析法(20 g矽膠，EtOAc/己烷(0：1→3：7))純化以產生標題產物(48 mg，12%)，其係無色晶體，m.p.：54-56℃，ESI-MS：m/z 320[M+H]+。
N-(6-[1-異丙氧基-丙基)-2,4-二氧代-7-三氟甲基-1,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺醯胺
按照與針對N-[6-(1-甲氧基-乙基)-2,4-二氧代-7-三氟甲基-1,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺醯胺所述相同之程序將2-胺基-5-(1-異丙氧基-丙基)-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(46 mg，0.144 mmol)轉化為N-[6-(1-異丙氧基-丙基)-2,4-二氧代-7-三氟甲基-1,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺醯胺，其係無色泡沫(36 mg，59%)，ESI-MS：m/z 424[M+H]+，m/z 422[M-H]-。
實例10：N-(6-丁醯基-2,4-二氧代-7-三氟甲基-1,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺醯胺
2-乙醯胺基-5-(1-羥基-丁基)-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯
在氬氣下在20℃經5分鐘在2-乙醯胺基-5-甲醯基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(1.52 g，5.26 mmol)溶於無水Et2O(52 mL)之溶液中加入丙基氯化鎂溶液(2.0 M溶於Et2O，5.3 mL，11 mmol)。立即隨著放熱發生結晶。使用冰/水浴將該反應混合物冷卻至20℃。將反應混合物在r.t.攪拌1 h然後傾入飽和NH4Cl水溶液及EtOAc中。將pH值以飽和NH4Cl水溶液調節至7並分離層。將有機相以鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並真空濃縮。將殘餘物以急驟管柱層析法(25 g矽膠，己烷/EtOAc(1：0→7：3))純化以產生無色晶體(409 mg，23%)，m.p.：97-101℃，ESI-MS：m/z 334[M+H]+，m/z 332[M-H]-。
2-乙醯胺基-5-丁醯基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯
在r.t.在Dess-Martin高碘烷(514 mg，1.18 mmol)溶於DCM(2.5 mL)之溶液中加入2-乙醯胺基-5-(1-羥基-丁基)-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(245 mg，0.735 mmol)。將反應物在r.t.攪拌1 h然後以EtOAc稀釋並傾入水/飽和Na2SO3水溶液 1：1之混合物中。將有機相以KHCO3水溶液、鹽水洗滌兩次，乾燥(Na2SO4)並過濾。將濾液真空濃縮以產生標題化合物(237 mg，產率97%)，其係米色產物。ESI-MS：m/z 332[M+H]+，m/z 330[M-H]-。
2-胺基-5-丁醯基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯
將2-乙醯胺基-5-丁醯基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(234 mg，0.706 mmol)溶解於MeOH(2.4 mL)中。加入水(500 μL)，然後逐滴加入濃硫酸(254 μL)。將反應混合物加熱至60℃歷經1 h以產生淡黃色懸浮液。將反應混合物以EtOAc稀釋，傾入水/EtOAc中並將pH值以飽和KHCO3水溶液調節至8。將有機相以鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)並過濾。將濾液真空濃縮。將獲得的殘餘物以急驟管柱層析法(10 g矽膠，己烷/EtOAc(1：0→7：3))純化以提供標題化合物(168 mg，82%)，其係無色泡沫。ESI-MS：m/z 290[M+H]+，m/z 288[M-H]-。
N-(6-丁醯基-2,4-二氧代-7-三氟甲基-1,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺醯胺
按照與針對N-[6-(1-甲氧基-乙基)-2,4-二氧代-7-三氟甲基-1,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺醯胺所述相同之程序將 2-胺基-5-丁醯基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(165 mg，0.570 mmol)轉化為N-(6-丁醯基-2,4-二氧代-7-三氟甲基-1,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺醯胺，其係無色晶體(188 mg，產率84%)，m.p.：236-239℃，ESI-MS：m/z 394[M+H]+，m/z 392[M-H]-。
實例11：N-[6-(1-羥基-丁基)-2,4-二氧代-7-三氟甲基-1,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺醯胺
在r.t.經10分鐘在N-(6-丁醯基-2,4-二氧代-7-三氟甲基-1,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺醯胺(131 mg，0.333 mmol)溶於THF(3 mL)及MeOH(3 mL)之溶液中逐份加入NaBH4(131 mg，3.32 mmol)。將反應混合物在r.t.攪拌18 h，傾入水及EtOAc之混合物中然後藉由添加1N HCl水溶液調節至pH 3-4。將有機相以鹽水洗滌兩次，乾燥(Na2SO4)，過濾並將濾液真空濃縮。將殘餘物以急驟管柱層析法(10 g矽膠，DCM/MeOH(1：0→9：1))純化以提供標題化合物(94 mg，71%)，其係無色晶體，m.p.：223-226℃，ESI-MS：m/z 396[M+H]+，m/z 394[M-H]-。
實例12：N-[2,4-二氧代-6-(四氫-呋喃-2-基)-7-三氟甲基-1,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺醯胺
三丁基-(4,5-二氫-呋喃-2-基)-錫烷
將2,3-二氫呋喃(10.7 mL，141 mmol)溶於無水THF(80 mL)之溶液冷卻至-60℃。逐滴加入t-BuLi溶液(1.7 M溶於戊烷，100 mL，170 mmol)。將黃色溶液在-60℃攪拌10 min然後在0℃攪拌50 min。將反應混合物冷卻至-60℃並逐滴加入Bu3SnCl(52.7 mL，185 mmol)以產生無色溶液，將其在0℃攪拌90 min。逐滴加入飽和NH4Cl水溶液並以Et2O萃取反應混合物。將水相以Et2O進一步萃取並將組合有機相乾燥(Na2SO4)，過濾並真空濃縮。將粗殘餘物在150℃在24 mbar真空下蒸餾並將殘餘物在154℃在22 mbar真空下再次蒸餾以產生標題化合物(55 g，100%)，其係淡黃色液體。
2-乙醯胺基-5-(4,5-二氫-呋喃-2-基)-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯
在2-乙醯胺基-5-碘-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(10 g，25.8 mmol)溶於二噁烷之溶液中加入三丁基-(4,5-二氫-呋喃-2-基)-錫烷(13.9 g，38.7 mmol)、(Ph3P)4Pd然後加入Et3N(4.52 mL，32.3 mmol)。將反應混合物回流加熱18 h以產生棕色懸浮液，允許其冷卻至r.t.。將反應混合物經由燒結漏斗過濾並將濾液真空濃縮。將殘餘物以急驟管柱層析法(矽膠， 1：4 EtOAc/己烷)純化以產生標題化合物(7.3 g，86%)，其係米色晶體，m.p.：120-125℃，API-ES：m/z 330[M+H]+。
2-乙醯胺基-5-(四氫-呋喃-2-基)-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯
將2-乙醯胺基-5-(4,5-二氫-呋喃-2-基)-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(13.2 g，40.1 mmol)溶於無水THF(250 mL)之溶液在H2(5 bars)下在r.t.於阮尼鎳(6.0 g，B113W，Degussa)存在下搖動46 h。然後將反應混合物經由燒結漏斗中過濾並將濾液真空濃縮以產生標題化合物(7.5 g，100%)，其係黃色油狀物。API-ES：m/z 332[M+H]+。
2-胺基-5-(四氫-呋喃-2-基)-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯
將2-乙醯胺基-5-(四氫-呋喃-2-基)-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(8.25 g，24.9 mmol)溶於MeOH(100 mL)及水(10 mL)之溶液冷卻至0℃。逐滴加入濃H2SO4(6.88 mL，125 mmol)。將溶液回流45 min，冷卻至r.t.，以冰/水稀釋並以EtOAc萃取。將有機相乾燥(Na2SO4)，過濾並真空濃縮。將殘餘物以急驟管柱層析法(矽膠，1：4 EtOAc/己烷)純化以產生標題產物(5.06 g，68%)，其係無色晶體，m.p.：131-136℃，API-ES：m/z 290[M+H]+。
N-[2,4-二氧代-6-(四氫-呋喃-2-基)-7-三氟甲基-1,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺醯胺
將2-胺基-5-(四氫-呋喃-2-基)-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(2 g，6.91 mmol)溶於無水THF(30 mL)之溶液以(CCl3O)2CO(684 mg，2.28 mmol)處理。將所得黃色溶液在r.t.攪拌15 min，然後加入Et3N(967 μL，6.91 mmol)。形成稠懸浮液，將其以無水THF(20 mL)稀釋。將該懸浮液在r.t.攪拌3 h。加入CH3SO2NHNH2(777 mg，6.91 mmol)並將反應物攪拌1 h。然後將反應混合物以NaOH水溶液(1 N，14 mL，14 mmol)處理並將所得橙紅色溶液在攪拌1 h。將反應混合物以HCl水溶液(4 N)酸化至pH 3-4並以EtOAc萃取。將有機相乾燥(Na2SO4)，過濾並真空濃縮。將殘餘物吸收於DCM並濕磨。藉由真空過濾收集無色懸浮液並將其在60℃下進一步真空乾燥以產生標題產物(2.36 g，87%)，其係無色晶體，m.p.：254-257℃，API-ES：m/z 394[M+H]。
藉由對掌性層析法分離對映異構體。使用如下之系統執行HPLC分析，其包含耦合於Merck-Hitaschi L-4500二極體陣列偵測器及Merck-Hitaschi Lahrom D-7000光譜儀之Merck-Hitaschi L-6200A泵、50 μL迴路噴射閥及Chiralpak AD-H管柱(250 x 4.6 mm)，其中流過己烷/乙醇/甲醇80：10：10之混合物。溶劑流速為1.0 mL/min。對映異構體1： r.t.=12.13 min，對映異構體2：r.t.=15.84 min。
藉由類似程序合成如下產物。
實例13：N-[7-二氟甲基-6-(1-乙氧基-乙基)-2,4-二氧代-1,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺醯胺
ESI-MS：m/z 378[M+H]+，1H-NMR(CDCl3,400 MHz)9.42(s,1H)，8.29(s,1H)，7.62(s,1H)，7.43(s,1H)，7.15(t,J=54.7 Hz,1H)，4.77(q,J=6.4 Hz,1H)，3.33-3.48(m,2H)，3.39(s,3H)，1.53(d,J=6.6 Hz,3H)，1.23(t,J=6.9 Hz,3H)。
實例14：N-[2,4-二氧代-6-(1-丙氧基-乙基)-7-三氟甲基-1,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺醯胺
m.p.：95-105℃，API-ES：m/z 410[M+H]+。
實例15：N-[6-(1-丁氧基-乙基)-2,4-二氧代-7-三氟甲基-1,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺醯胺
m.p.：84-90℃，API-ES：m/z 424[M+H]+。
實例16：N-[6-(1-異丁氧基-乙基)-2,4-二氧代-7-三氟甲基-1,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺醯胺
API-ES：m/z 424[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6,400 MHz)11.98(s,1H)，10.39(s,1H)，8.26(s,1H)，7.53(s,1H)，4.70(m,1H)，3.18(s,3H)，3.12(m,1H)，2.91(m,1H)，1.77(m,1H)，1.39(d,J=6.3 Hz,3H)，0.85(t,J=5.9 Hz,6H)。
實例17：N-[6-(1-環戊氧基-乙基)-2,4-二氧代-7-三氟甲基-1,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺醯胺
m.p.：188-192℃，API-ES：m/z 436[M+H]+。
實例18：N-[6-(1-乙氧基-丙基)-2,4-二氧代-7-三氟甲基-1,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺醯胺
ESI-MS：m/z 410[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6,400 MHz)11.98(s,1H)，10.38(s,1H)，8.20(s,1H)，7.54(s,1H)，4.48(br s,1H)，3.23-3.31(m,2H)，3.19(s,3H)，1.56-1.72(m,2H)，1.10(t,J=7 Hz,3H)，0.92(t,J=7 Hz,3H)。
實例19：N-[6-(1-甲氧基-丁基)-2,4-二氧代-7-三氟甲基-1,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺醯胺
ESI-MS：m/z 410[M+H]+，1H-NMR(CDCl3,400 MHz)9.48(s,1H)，8.50(s,1H)，7.65(s,1H)，7.45(s,1H)，4.57(m,1H)，3.39(s,3H)，3.22(s,3H)，1.39-1.76(m,4H)，0.96(t,J=8 Hz,3H)。
實例20：N-[2,4-二氧代-6-(2,2,2-三氟-乙醯基)-7-三氟甲基-1,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺醯胺
m.p.：262-265℃，ESI-MS：m/z 418[M-H]-。
實例21：N-(6-異丁醯基-2,4-二氧代-7-三氟甲基-1,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺醯胺
m.p.：228-231℃，ESI-MS：m/z 394[M+H]+。
實例22
N-[6-(1-羥基-2-甲基-丙基)-2,4-二氧代-7-三氟甲基-1,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺醯胺
m.p.：232-235℃，ESI-MS：m/z 396[M+H]+。
實例23：N-[6-(1-甲氧基-2-甲基-丙基)-2,4-二氧代-7-三氟甲基-1,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺醯胺
m.p.：227-229℃，ESI-MS：m/z 41()[M+H]+。
實例24：N-[2,4-二氧代-6-(四氫-哌喃-2-基)-7-三氟甲基-1,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺醯胺
m.p.：275-280℃，ESI-MS：m/z 408[M+H]+。
實例25：N-[6-(3-羥基-丙基)-2,4-二氧代-7-三氟甲基-1,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺醯胺
2-胺基-5-[3-(四氫-哌喃-2-基氧基)-丙-1-炔基]-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯
將2-胺基-5-碘-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(2.0 g，5.80 mmol)、四氫-2-(2-丙炔氧基)-2H-哌喃(2.44 mL，17.4 mmol)、碘化銅(55.0 mg，0.29 mmol)及雙(三苯膦)二氯化鈀(II)(407 mg，0.58 mmol)溶於二噁烷(15 mL)及Et3N(15 mL)之溶液在氮氣下加熱至回流歷經16 h。然後允許該混合物冷卻至r.t.，將其過濾並將濾液以AcOEt稀釋。將此混合物以水洗滌一次。然後將有機相以無水硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮。以急驟層析法(矽膠60，己烷/EtOAc 5：1)純化粗產物以產生橙色油狀物，將其在己烷中再結晶以提供2-胺基-5-[3-(四氫-哌喃-2-基氧基)-丙-1-炔基]-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(1.50 g，4.20 mmol，72%)，其係淡棕色粉末，m.p.88℃，ESI-MS：m/z 358[M+H]+。
2-胺基-5-[3-(四氫-哌喃-2-基氧基)-丙基]-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯
將2-胺基-5-[3-(四氫-哌喃-2-基氧基)-丙-1-炔基]-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(2.20 g，6.16 mmol)及鈀/碳(250 mg，10%)於THF(15 mL)中之懸浮液在氫氣(5 bars)下在r.t.攪拌30 min。然後過濾該混合物並真空濃縮。以急驟層析法(矽膠60，己烷/EtOAc 5：1)純化粗產物以提供2-胺基-5-[3-(四氫-哌喃-2-基氧基)-丙基]-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(1.99 g，5.51 mmol，89%)，其係無色油狀物，ESI-MS：m/z 384[M+H]+， rt 6.20 min)。
N-[6-(3-羥基-丙基)-2,4-二氧代-7-三氟甲基-1,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺醯胺
將2-胺基-5-[3-(四氫-哌喃-2-基氧基)-丙基]-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(1.00 g，2.77 mmol)溶於THF(10 mL)之溶液以(CCl3O)2CO(279 mg，0.94 mmol)處理並將該混合物在氮氣下在r.t.攪拌15 min。在此溶液中逐滴加入Et3N(0.39 mL，2.77 mmol)並將混合物進一步以THF(20 mL)稀釋並在r.t.另外攪拌3 h。然後以CH3SO2NHNH2(305 mg，2.77 mmol)處理混合物並在r.t.攪拌16 h。隨後加入氫氧化鈉水溶液(1M，10 mL，10 mmol)並將溶液在r.t.攪拌3 h。將該混合物以鹽酸水溶液(4N)酸化至pH=3-4，然後以EtOAc稀釋。分離層，將有機相以水洗滌一次，然後以無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。將獲得的白色固體吸收於EtOAc中並在r.t.攪拌1 h。過濾懸浮液並將白色固體乾燥。然後將此固體吸收於THF中並將此溶液以鹽酸水溶液(4M)酸化。將該混合物真空濃縮以產生白色固體，將其在EtOAc中再結晶。然後將此固體以急驟層析法(矽膠60，己烷/EtOAc 2：1)純化以提供N-[6-(3-羥基-丙基)-2,4-二氧代-7-三氟甲基-1,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺醯胺(100 mg，0.26 mmol，9%)，其係白色粉末，m.p.243-247℃，ESI-MS：m/z 382[M+H]+， 1H-NMR(DMSO-d6,400 MHz)8.04(s,1H)，7.53(s,1H)，4.60(m,1H)，3.48(m,2H)，3.18(s,3H)，2.83,(m,2H)，1.74(m,2H)。
實例26：N-[6-(1-羥基3-甲氧基-丙基)-2,4-二氧代-7-三氟甲基-1,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺醯胺
2-胺基-5-(3-甲氧基-丙-1-炔基)-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯
將2-胺基-5-碘-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(3.0 g，8.69 mmol)及Et3N(22 mL)溶於二噁烷(22 mL)之溶液在以氬氣中淨化15 min。加入(Ph3P)2PdCl2(305 mg，0.435 mmol)、CuI(166 mg)及3-甲氧基-丙炔(2.20 mL，26.08 mmol)並將混合物加熱至55℃歷經100 min。冷卻後，過濾反應混合物並將濾液以EtOAc稀釋，以水及鹽水洗滌並乾燥(Na2SO4)。將蒸發揮發物而產生之殘餘物以MPLC(矽膠，環己烷/EtOAc 4：1)純化以產生標題化合物(1.94 g,78%)，其係米色固體，m.p.107-111℃。
2-胺基-5-(3-甲氧基-丙醯基)-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯
在2-胺基-5-(3-甲氧基-丙-1-炔基)-4-三氟甲基-苯甲酸甲 酯(1.19 g,4.15 mmol)溶於MeOH(100 mL)之溶液中連續加入硫化鈉溶液(0.1 M，12.4 mL，1.24 mmol)，隨後為10%的HCl-水溶液(3.70 mL，12.45 mmol)。將反應混合物加熱至75℃歷經29 h，冷卻並經由矽藻土過濾。將蒸發濾液而產生之黃色油狀物經MPLC(oRP-C18管柱(粒度5-21 μM)以1：1 CH3CN/水純化。將含有產物之部分組合，蒸餾掉乙腈並將殘餘的水相以EtOAc萃取。將有機相以鹽水洗滌並乾燥(Na2SO4)並真空移除溶劑以產生標題化合物(0.167 g，13%)，其係白色粉末，mp 89-91℃。IR(FTIR透射顯微鏡)：1696 m，1674 s cm-1。
2-異氰酸基-5-(3-甲氧基-丙醯基)-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯
在以氬氣淨化之乾燥燒瓶中，將2-胺基-5-(3-甲氧基-丙醯基)-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(154 mg，0.504 mmol)溶於無水甲苯(4.7 mL)之溶液冷卻至0℃並以碳醯氯溶於甲苯之溶液(20%，4.9 mL)逐滴處理。引入慢碳醯氯流並將反應混合物加熱至回流歷經2 h。將氬氣吹過該黃色溶液並將蒸餾掉溶劑以留下標題化合物(168 mg，100%)，其係油狀殘餘物，其足夠純淨可用於下一步驟。1H-NMR(CDCl3,360 MHz)：8.20(s,1H)，7.45(s,1H)，4.00(s,3H)，3.75(t,J=8 Hz,2H)，3.35(s,3H)，3.10(t,J=8 Hz,2H)。
N-[6-(3-甲氧基-丙醯基)-2,4-二氧代-7-三氟甲基-1,4-二 氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺醯胺
將CH3SO2NHNH2(61 mg，0.555 mmol)溶於THF(1 mL)之溶液緩慢逐滴加入2-異氰酸基-5-(3-甲氧基-丙醯基)-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(167 mg，0.505 mmol)溶於無水THF(2.6 mL)之溶液中。在r.t.攪拌該混合物105 min後，加入NaOH水溶液(1 M，0.53 mL)並繼續攪拌60 min。將反應混合物濃縮將並殘餘物吸收於EtOAc中並以水洗滌。將水相以EtOAc(3X)萃取，將所有有機相組合，以鹽水加以洗滌並乾燥(Na2SO4)，並將溶劑蒸乾以產生標題化合物(194 mg，94%)，其係白色粉末，mp 186-191℃。
N-[6-(1-羥基-3-甲氧基-丙基)-2,4-二氧代-7-三氟甲基-1,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺醯胺
將N-[6-(3-甲氧基-丙醯基)-2,4-二氧代-7-三氟甲基-1,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺醯胺(118 mg，0.288 mmol)溶於MeOH(3 mL)之溶液在r.t.以經3 h之時段逐份加入之NaBH4(77 mg，2.03 mmol)處理。當起始物質消失後，將反應混合物以2M HCl水溶液酸化並以水稀釋。將水相以 EtOAc(2X)萃取，將有機相組合，以鹽水加以洗滌並乾燥(Na2SO4)且蒸發。將獲得的白色粉末經MPLC(RP-C18管柱(粒度5-21 μM)以CH3CN/水1：2純化。將含有產物之部分組合，蒸餾掉乙腈並將殘餘的水相以EtOAc萃取。將有機相以鹽水洗滌並乾燥(Na2SO4)並真空移除溶劑以產生標題化合物(112 mg，94%)，其係白色粉末，mp 180-184℃。1H-NMR(DMSO-d6,400 MHz)：11.80(br s,1H)，10.35(br s,1H)，8.33(s,1H)，7.45(s,1H)，5.65(d,J=6 Hz,1H)，4.98-4.92(m,1H)，3.60-3.52(rm,1H)，3.42-3.35(m,1H)，3.20(s,3H)，3.15(s,3H)，1.86-1.67(m,2H)。
除非在實例中另外指出，否則如下實例使用如下之HPLC方法：使用如下之系統執行HPLC分析，其包含耦合於Gilson UV/VIS 152偵測器及Finnigan AQA光譜儀(ESI)之Gilson 331泵、50 μL迴路噴射閥及Waters XTerra MS C18 3.5 μm 4.6 x 50 mm管柱，其中如下流過5%至90%之梯度的含有0.05% TFA之乙腈：0至1 min：5% CH3CN；1至6 min：5至90%的CH3CN；6至8 min：90% CH3CN。溶劑流速為1.5 mL/min。對所有新穎化合物記錄滯留時間(rt)。
對於實例51-54，使用如下系統及方法執行HPLC分析：LC-MS系統：連接於Finnigan LTQ線性離子阱之Capillary LC Agilent；管柱：Xterra MS C18 1 x 50mm 2.5 μm保持在50℃；流速：35 uL/min；移動相：A：水+3 mM乙酸銨+0.05%甲酸；B：乙腈+0.05%甲酸；梯度：0至100% B 9 min，1 min 100% B，回到100% A，5 min 100%A再平衡。
實例27：N-[7-三氟甲基-6-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2,4-二氧代-1,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺醯胺
根據如下程序製備下述偶合反應所需要之1-甲基-5-三丁基錫烷基-1H-吡唑：
在-78℃下，在二異丙基胺(4.2 mL，1.2 equiv)溶於THF(70 mL)之溶液中加入n-BuLi(18.6 mL，1.6 M溶於己烷，1.2 equiv)。將混合物攪拌15分鐘然後加入甲基吡唑(2 mL，24.36 mmol)溶於THF之溶液。30 min後，加入Bu3SnCl(7.9 mL，1.2 equiv)，然後允許混合物經30 min達到r.t.並在此溫度下攪拌隔夜。將該混合物傾入水(250 mL)中然後以EtOAc萃取兩次。將有機相組合，以飽和NaHCO3洗滌並乾燥(Na2SO4)。真空濃縮並乾燥而提供黃色油狀物(9.1 g)，其無需進一步純化即可使用。
(Yagi and coll.Heterocycles 1997,45(8),1643-1646.)
2-胺基-4-三氟甲基-5-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯甲酸甲酯
將2-胺基-5-碘-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(7 g，20.29 mmol)及1-甲基-5-三丁基錫烷基-1H-吡唑(9.03 g，1.2 equiv)在空氣中稱重並加入烘乾燒瓶內。加入雙(三苯膦)二氯化鈀 (II)(2.18 g，0.15 equiv)及二噁烷(100 mL)並將混合物在100℃下攪拌18 h。將混合物蒸乾。將粗產物以急驟層析法(己烷至EtOAc/己烷(4：6))純化以提供2-胺基-4-三氟甲基-5-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯甲酸甲酯(4.6 g，76%)，其係橙色固體。(ESI-MS：m/z 300.3[M+H]+，rt 5.15 min)。
N-[7-三氟甲基-6-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2,4-二氧代-1,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺醯胺
逐份加入DCM(60 mL)中之2-胺基-4-三氟甲基-5-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯甲酸甲酯(4.6 g，15.4 mmol)及Et3N(10.7 mL,5 equiv)、(CCl3O)2CO(3.9 g，0.85 equiv)。將混合物在r.t.攪拌2 h，然後真空濃縮至乾。將所得糊狀物溶解於THF(60 mL)並加入CH3SO2NHNH2(2.02 g，1.2 equiv)。將該混合物在r.t.攪拌1 h。加入NaOH水溶液(1N，15.4 mL，1 equiv)並將混合物在r.t.攪拌1 h。然後將該混合物傾入水中並以AcOEt對水相萃取。將含水層藉由加入2N HCl水溶液酸化至pH 3，然後以AcOEt萃取。將有機相組合，乾燥(Na2SO4)並真空濃縮以提供粗製固體(7 g)。將粗產物以急驟層析法(EtOAc/己烷(1：9)至EtOAc)純化。將含有最終化合物之部分真空濃縮以提供一種奶白色固體。將此固體在DCM中進行超音波處理並將所得沉澱物過濾出來並真空乾燥以提供標題化合物(3.0 g，48%)，其係奶白色固體。 (ESI-MS：m/z 404.3[M+H]+，rt 4.20 min)。1H-NMR(DMSO-d6,400 MHz)11.7(s,1H)，10.45(s,1H),8.0(s,1H)，7.70(s,1H)，7.55(s,1H)，6.35(s,1H)，3.60(s,3H)，3.20(s,3H)。
實例28：N-[6-(1-甲基-1H-[1,2,3]三唑-4-基)-2,4-二氧代-7-三氟甲基-1,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺醯胺
2-胺基-4-三氟甲基-5-三甲基矽烷基乙炔基-苯甲酸甲酯
在2-胺基-5-碘-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(2.0 g，5.80 mmol)溶於DCM(60 mL)之溶液中加入Et3N(10 mL)、三甲基矽烷基乙炔基(1.2 mL,1.5 equiv)、Cl2Pd(PPh3)2(391 mg，0.1 equiv)及CuI(112 mg，0.1 equiv)。將所得混合物在r.t.攪拌2 h。將溶液真空濃縮以提供棕色油狀物。將粗產物以急驟層析法(己烷至EtOAc/己烷(25：75))純化以提供2-胺基-4-三氟甲基-5-三甲基矽烷基乙炔基-苯甲酸甲酯(1.65 g，90%)，其係橙色固體。(ESI-MS：m/z 357.4[M+H]+，rt 6.77 min)。
2-胺基-5-乙炔基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯
在2-胺基-4-三氟甲基-5-三甲基矽烷基乙炔基-苯甲酸甲酯(1.65 g，5.23 mmol)溶於THF(20 mL)之溶液中加入TBAF溶於THF之溶液(1M，10.5 mL，2 equiv)並將所得溶液在r.t.攪拌10 min。真空移除溶劑並將粗製油狀物溶解於AcOEt。將有機相以飽和NH4Cl及水洗滌，乾燥(Na2SO4)並真空濃縮以提供一種深紅色油狀物。將粗產物以急驟層析法(EtOAc/己烷(1：3))純化以提供2-胺基-5-乙炔基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(750 mg，55%)，其係橙色油狀物。(ESI-MS：m/z 285.3[M+CH3CN+H]+，rt 5.60 min)。
2-胺基-4-三氟甲基-5-(1-三甲基矽烷基甲基-1H-[1,2,3]三唑-4-基)-苯甲酸甲酯
在2-胺基-5-乙炔基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(300 mg，1.23 mmol)溶於t-BuOH/H2O(1/1，10 mL)之溶液中每0.5 d加入部分抗壞血酸鈉(3 X 80 mg)、CuSO4(3 X 10 mg)及三甲基矽烷基疊氮化物(3 X 240 mg，3 X 1.5 equiv)。將所得混合物在r.t.攪拌2 d。將該混合物以水稀釋然後以EtOAc萃取。將有機相乾燥(Na2SO4)並真空濃縮以提供2-胺基-4-三氟甲基-5-(1-三甲基矽烷基甲基-1H-[1,2,3]三唑-4-基)-苯甲酸甲酯(420 mg，91%)，其係棕色糊狀固體，無需進一步純化即可用於下一步驟。(ESI-MS：m/z 415.6[M+CH3CN+H]+，rt 5.80 min)。
2-胺基-5-(1-甲基-1H-[1,2,3]三唑-4-基)-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯
將2-胺基-4-三氟甲基-5-(1-三甲基矽烷基甲基-1H-[1,2,3]三唑-4-基)-苯甲酸甲酯(420 mg，1.12 mmol)溶解於THF(10 mL)。在加入TBAF溶於THF之溶液(1M，2.25 mL，2 equiv)後，將混合物在r.t.攪拌30 min。真空移除溶劑並將殘餘物吸收於AcOEt中。將有機相以水洗滌，乾燥(Na2SO4)並真空濃縮以產生一種棕色油狀物。將粗產物以急驟層析法(EtOAc/己烷(1：9)至EtOAc/己烷(6：4))純化以提供2-胺基-5-(1-甲基-1H-[1,2,3]三唑-4-基)-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(240 mg，71%)，其係黃色固體。(ESI-MS：m/z 301.3[M+H]+，rt 4.62 min)。
2-(4-氯-苯氧基羰基胺基)-5-(1-甲基-1H-[1,2,3]三唑-4-基)-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯
將2-胺基-5-(1-甲基-1H-[1,2,3]三唑-4-基)-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(240 mg，0.8 mmol)溶解於二噁烷並加入氯甲酸氯苯酯(222 μL，2 equiv)。將該混合物在100℃攪拌1 h。真 空移除溶劑並加入己烷(15 mL)。在超音波處理之後，將沉澱物過濾移除，以己烷洗滌並在高真空內乾燥以提供標題化合物(260 mg，71.5%)，其係奶白色固體。(ESI-MS：m/z 455.5[M+H]+，rt 6.26 min)。
N-[6-(1-甲基-1H-[1,2,3]三唑-4-基)-2,4-二氧代-7-三氟甲基-1,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺醯胺
將2-(4-氯-苯氧基羰基胺基)-5-(1-甲基-1H-[1,2,3]三唑-4-基)-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(260 mg，0.57 mmol)溶解於二噁烷(15 mL)。在加入i-Pr2NEt(294 μL，3 equiv)及CH3SO2NHNH2(126 mg，2 equiv)之後，在100℃將該溶液攪拌2 h。真空移除溶劑並將粗產物真空乾燥2 h。然後加入DCM(5 mL)且在超音波處理後，將該溶液置於冷涷器中歷經16 h。將所得固體過濾出來，以DCM洗滌，並乾燥以提供N-[6-(1-甲基-1H-[1,2,3]三唑-4-基)-2,4-二氧代-7-三氟甲基-1,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺醯胺(180 mg，78%)，其係奶白色固體。(ESI-MS：m/z 446.5[M+CH3CN+H]+，rt 3.71 min)。1H-NMR(DMSO-d6,400 MHz)8.33(s,1H)，8.28(s,1H)，7.64(s,1H)，4.13(s,3H)，3.16(s,3H)。
實例29：N-[6-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-2,4-二氧代-7-三氟甲基-1,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺醯胺
3-甲基-5-三丁基錫烷基-1-(2-三甲基矽烷基甲氧基-乙 基)-1H-吡唑之合成
3-甲基-1-(2-三甲基矽烷基甲氧基-乙基)-1H-吡唑及5-甲基-1-(2-三甲基矽烷基甲氧基-乙基)-1H-吡唑
在NaH(60%於礦物油中，1.31 g，1 equiv)於THF(50 mL)中之懸浮液中逐滴加入3-甲基吡唑(2.64 mL，32.8 mmol)。1 h後，加入SEM-Cl(5.81 mL，1 equiv)並將混合物在0℃攪拌30 min並在r.t.攪拌2 h。加入水，然後將水相以AcOEt萃取(3次)。將有機相組合，以鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)並真空濃縮。將粗產物以急驟層析法(己烷至EtOAc/己烷(25/75))純化以提供3-甲基-1-(2-三甲基矽烷基甲氧基-乙基)-1H-吡唑與5-甲基-1-(2-三甲基矽烷基甲氧基-乙基)-1H-吡唑(1：1 NMR比)之混合物(5.32 g，75%)，其係無色漿液。(TLC rf 0.55，於EtOAc/己烷1：4中)。
3-甲基-5-三丁基錫烷基-1-(2-三甲基矽烷基甲氧基-乙基)-1H-吡唑
在-78℃下，在含有3-甲基-1-(2-三甲基矽烷基甲氧基-乙基)-1H-吡唑與5-甲基-1-(2-三甲基矽烷基甲氧基-乙基)-1H-吡唑之1：1混合物(1.5 g，7.06 mmol)溶於THF(20 mL)之溶液中逐滴加入n-BuLi(1.6M溶於己烷，4.4 mL，1 equiv)同時將 溫度保持在-70℃以下。然後在-78℃將混合物攪拌30 min，然後加入三丁基氯化錫(1.9 mL，1 equiv)(將溫度維持在-70℃以下)。將混合物在-78℃攪拌30 min並在r.t.攪拌2 h。將己烷加入該混合物並過濾移除不溶物質。真空濃縮該溶液以產生無色漿液。將粗產物以急驟層析法(己烷至EtOAc/己烷(20/80))純化以提供3-甲基-5-三丁基錫烷基-1-(2-三甲基矽烷基甲氧基-乙基)-1H-吡唑(847 mg，24%)，其係無色漿液。(TLC rf 0.33，於EtOAc/己烷5：95中)。
2-胺基-5-[5-甲基-2-(2-三甲基矽烷基甲氧基-乙基)-2H-吡唑-3-基]-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯
將2-胺基-5-碘-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(583 mg，1.69 mmol)及3-甲基-5-三丁基錫烷基-1-(2-三甲基矽烷基甲氧基-乙基)-1H-吡唑(847 mg，1 equiv)在空氣中稱重並加入烘乾燒瓶內。加入雙三苯膦二氯鈀(119 mg，0.1 equiv)。加入二噁烷(15 mL)並將混合物在90℃攪拌18 h。將混合物蒸乾。將粗產物以急驟層析法(己烷至EtOAc/己烷(1：4))純化以提供2-胺基-5-[5-甲基-2-(2-三甲基矽烷基甲氧基-乙基)-2H-吡唑-3-基]-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(426 mg，59%)，其係黃色糊狀物(ESI-MS：m/z 430.5[M+H]+，rt 6.54 min)。
N-{6-[5-甲基-2-(2-三甲基矽烷基甲氧基-乙基)-2H-吡唑-3-基]-2,4-二氧代-7-三氟甲基-1,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基}-甲磺醯胺
在含有Et3N(0.55 mL，4 equiv)之2-胺基-5-[5-甲基-2-(2-三甲基矽烷基甲氧基-乙基)-2H-吡唑-3-基]-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(426 mg，0.99 mmol)溶於DCM(10 mL)之溶液中逐份加入(CCl3O)2CO(147 mg，0.5 equiv)。將混合物在r.t.攪拌2 h，然後真空濃縮至乾。將所得糊狀物溶解於THF(10 mL)並加入CH3SO2NHNH2(109 mg，1 equiv)。將該混合物在r.t.攪拌1 h後，加入NaOH水溶液(1N，1 mL，1 equiv)。將混合物在r.t.攪拌2 h。然後，將該混合物傾入水中並以AcOEt對水相萃取(3次)。將有機相組合，乾燥(Na2SO4)並真空濃縮以提供粗製固體。將粗產物以急驟層析法(己烷至EtOAc/己烷(3：1))純化以提供N-{6-[5-甲基-2-(2-三甲基矽烷基甲氧基-乙基)-2H-吡唑-3-基]-2,4-二氧代-7-三氟甲基-1,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基}-甲磺醯胺(140 mg，26%)，其係黃色糊狀物。(ESI-MS：m/z 534.6[M+H]+，rt 5.69 min)。
N-[6-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-2,4-二氧代-7-三氟甲基-1,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺醯胺
在N-{6-[5-甲基-2-(2-三甲基矽烷基甲氧基-乙基)-2H-吡唑-3-基]-2,4-二氧代-7-三氟甲基-1,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基}-甲磺醯胺(140 mg，0.26 mmol)溶於二噁烷(5 mL)之溶液中加入HCl溶於EtOH之溶液(1N，0.6 mL，2 equiv)。將溶液在60℃攪拌4 h。真空移除溶劑並將所得糊狀物在在5 mL DCM內進行超音波處理。將固體過濾出來，以DCM洗滌，並真空乾燥以提供N-[6-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-2,4-二氧代-7-三氟甲基-1,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺醯胺(59 mg，56%)，其係白色固體。(ESI-MS：m/z 445.4[M+CH3CN+H]+，rt 4.16 min)。1H-NMR(DMSO-d6,400 MHz)12.0(s,1H)，10.36(s,1H)，8.13(s,1H)，7.62(s,1H)，6.22(s,1H)，3.15(s,3H)，2.28(s,3H)。
實例30：N-[6-(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-2,4-二氧代-7-三氟甲基-1,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺醯胺
1,3-二甲基-5-三丁基錫烷基-1H-吡唑之合成
1,3-二甲基-1H-吡唑+1,5-二甲基-1H-吡唑(Butler,D.E.；Alexander,S.M.J.Org.Chem.1972,37(2),215-220)
將甲肼(4.25 mL，80 mmol)加入4,4-二甲氧基-2-丁酮(10.63 mL，80 mmol)，同時將溫度保持在25℃以下並將混合物在r.t.攪拌16 h。將混合物伴隨攪拌傾入HCl水溶液(6N，16 mL，1.2 equiv)中。真空移除MeOH然後加入50%的NaOH水溶液直至pH為鹼性。將混合物以乙醚萃取(3次)。將有機相組合，乾燥(Na2SO4)並真空濃縮以提供1,3-二甲基-1H-吡唑與1,5-二甲基-1H-吡唑(4：1 NMR比)之混合物(7.32 g，95%)，其係黃色漿液，無需進一步純化即可用於下一步驟。
1,3-二甲基-5-三丁基錫烷基-1H-吡唑
在-78℃下，在LDA(自二異丙基胺(3.6 mL，1.1 equiv)與n-BuLi(1.6M溶於己烷，14.3 mL，1.1 equiv)製備)溶於THF(80 mL)之溶液中逐滴加入含有1,3-二甲基-1H-吡唑與1,5-二甲基-1H-吡唑(2 g，1 equiv)之1：1混合物溶於THF(5 mL)之溶液，同時將溫度保持在-70℃以下。在加入結束時，將混合物在-78℃攪拌30 min然後加入三丁基氯化錫(6.16 mL，1.1 equiv)，同時將溫度維持在-70℃以下。然後將混合物在-78℃攪拌30 min並在r.t.攪拌2 h。將該混合物傾入水中然後以AcOEt萃取(3次)。將有機相組合，乾燥(Na2SO4)並真空濃縮以產生黃色糊狀物。將粗產物以急驟層析法(己烷至ErOAc/己烷(40：60))純化以產生1,3-二甲基-5-三丁基 錫烷基-1H-吡唑(2.88 g，36%)，其係無色漿液。(TLC rf 0.46，於EtOAc/己烷20：80中)。
2-胺基-5-(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯
將含有2-胺基-5-碘-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(1.0 g，2.9 mmol)、1,3-二甲基-5-三丁基錫烷基-1H-吡唑(1.34，1.2 equiv)及雙三苯膦二氯鈀(207 mg，0.1 equiv)溶於二噁烷(15 mL)之混合物在80℃攪拌18 h。加入雙三苯膦二氯鈀(0.1 equiv)及另一部分錫烷基衍生物(0.4 equiv)並將混合物在80℃攪拌24 h。將混合物蒸乾。將粗產物以急驟層析法(己烷至EtOAc/己烷(1：1))純化以提供2-胺基-5-(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(651 mg，72%)，其係黃色糊狀物。(ESI-MS：m/z 314.2[M+H]+，rt 5.12 min)。
N-[6-(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-2,4-二氧代-7-三氟甲基-1,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺醯胺
在含有Et3N(1.1 mL，4 equiv)之2-胺基-5-(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(610 mg，1.95 mmol)溶 於DCM(20 mL)之溶液中逐份加入(CCl3O)2CO(294 mg，0.5 equiv)。將混合物在r.t.攪拌2 h並真空移除溶劑。將所得糊狀物溶解於THF(20 mL)並加入CH3SO2NHNH2(214 mg，1 equiv)。將該混合物在r.t.攪拌1 h並加入NaOH水溶液(1N，1.95 mL，1 equiv)。將該混合物在r.t.攪拌2 h。然後將該混合物傾入水中並以AcOEt萃取水相。將含水層藉由加入2N HCl水溶液酸化至pH 3，然後以AcOEt萃取。將有機相組合，乾燥(Na2SO4)並真空濃縮以提供一種棕色漿液。將粗產物以急驟層析法(EtOAc/己烷(25：75)至EtOAc)純化以提供N-[6-(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-2,4-二氧代-7-三氟甲基-1,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺醯胺(213 mg，26%)，其係白色粉末。(ESI-MS：m/z 418.4[M+H]+，rt 4.30 min)。1H-NMR(DMSO-d6,400 MHz)12.1(s,1H)，10.38(s,1H)，7.91(s,1H)，7.64(s,1H)，6.08(s,1H)，3.47(s,3H)，3.16(s,3H)，2.17(s,3H)。
實例31：N-[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2,4-二氧代-7-三氟甲基-1,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺醯胺
2-胺基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯
將2-胺基-5-碘-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(300 mg，0.87 mmol)及1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)1H-吡唑(181 mg，1.0 equiv)、K2CO3(303 mg，2.5 equiv) 及三苯膦(45 mg，0.2 equiv)在空氣中稱重並加入烘乾燒瓶內。加入雙(二亞苄基丙酮)鈀(25 mg，0.05 equiv)並將燒瓶以隔膜封閉。加入二噁烷(6 mL)並將混合物在90℃攪拌18 h(TLC控制)。將催化劑過濾出來並以EtOAc洗滌，將濾液蒸乾。將粗產物以管柱層析法(矽烷60，EtOAc/己烷1/3至1/2)純化以產生2-胺基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(0.57 mmol，66%)，其係白色固體。(ESI-MS：m/z 300[M+H]+，rt：4.97 min)。
2-(4-氯-苯氧基羰基胺基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯
將氯甲酸4-氯苯酯(155 μL，2 equiv)加入至2-胺基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4基)-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(170 mg，0.57 mmol)溶於二噁烷(1.1 mL)之溶液。將該混合物在85℃攪拌1 h(TLC控制)。將混合物蒸乾。所得黃色固體無需進一步純化即可用於下一步驟。(rt 6.48 min)
N-[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2,4-二氧代-7-三氟甲基-1,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺醯胺
將CH3SO2NHNH2(130 mg，2.4 equiv)及i-Pr2NEt(169 μL，2 equiv)加入至2-(4-氯-苯氧基羰基胺基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(224 mg，0.49 mmol)溶於二噁烷(11 mL)之溶液。將該混合物在90℃攪拌19 h(TLC控制)。將混合物蒸乾。將粗產物以己烷及DCM進行濕磨。過濾形成的沉澱物並以己烷洗滌以產生N-[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2,4-二氧代-7-三氟甲基-1,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺醯胺(83 mg，42%)，其係白色固體。ESI-MS：m/z 404[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6,400 MHz)7.91(s,2H)，7.57(s,1H)，7.54(s,1 H)，3.88(s,3 H)，3.14(s,3H)。
實例32：N-[6-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-2,4-二氧代-7-三氟甲基-1,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺醯胺
2-胺基-5-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯
將2-胺基-5-碘-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(400 mg，1.16 mmol)及1-甲基-2-三丁基錫烷基-1H-吡咯(643 mg，1.5 equiv)在空氣中稱重並加入烘乾燒瓶內。加入[雙三苯膦]二氯鈀(124.5 mg，15 equiv)並將燒瓶以隔膜封閉。加入二噁 烷(16 mL)並將混合物在100℃攪拌1 h(TLC控制)。1 h後，加入1-甲基-2-三丁基錫烷基-1H-吡咯(429 mg，1 equiv)並將混合物在100℃攪拌35 h(TLC控制)。真空移除溶劑，將殘餘物吸收於DCM並以飽和NaHCO3溶液、水及鹽水洗滌。將有機相以Na2SO4乾燥並蒸乾。將粗產物以急驟層析法(己烷至EtOAc/己烷(4：6))純化以提供2-胺基-5-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(50 mg，14.5%)，其係黃色油狀物。(ESI-MS：m/z 299[M+H]+，rt 5.78 min)。
2-(4-氯-苯氧基羰基胺基)-5-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯
將氯甲酸4-氯苯酯(24.7 μL，1 equiv)加入至2-胺基-5-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(54 mg，0.181 mmol)溶於二噁烷(2 mL)之溶液。將該混合物在100℃攪拌2 h(TLC控制)。將混合物蒸乾以提供2-(4-氯-苯氧基羰基胺基)-5-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(70 mg，0.154 mmol，85%)，其係黃色油狀物，無需進一步純化即可用於下一步驟。(rt 7.00 min)
N-[6-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-2,4-二氧代-7-三氟甲基-1,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺醯胺
將CH3SO2NHNH2(25.5 mg，1.5 equiv)及i-Pr2NEt(26.5 μL，1 equiv)加入至2-(4-氯-苯氧基羰基胺基)-5-(1-甲基-1H-吡咯-4-基)-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(70 mg，0.155 mmol)溶於二噁烷(2 mL)之溶液。將該混合物在95℃攪拌2 h(TLC控制)。然後加入CH3SO2NHNH2(25.5 mg，1.5 equiv)及i-Pr2NEt(26.5 μL，1 equiv)。將該混合物在95℃攪拌48 h。將混合物蒸乾。將粗產物以管柱層析法(矽膠60，EtOAc/己烷7/3)純化以產生N-[6-(1-二甲基-1H-吡咯-2-基)-2,4-二氧代-7-三氟甲基-1,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺醯胺(50 mg，80%)，其係黃色固體。(ESI-MS：m/z 420[M+NH4]+，rt 4.83 min)。1H-NMR(DMSO-d6,400 MHz)7.91(s,2H)，7.57(s,1H)，7.54(s,1 H)，3.88(s,3 H)，3.14(s,3H)。
實例33：N-[2,4-二氧代-6-(四氫-呋喃-3-基)-7-三氟甲基-1,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺醯胺
2-乙醯胺基-5-呋喃-3-基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯
將3-碘-4-三氟甲基-6-乙醯胺基甲基苯甲酸酯(500 mg，1.29 mmol)、3-呋喃硼酸(159 mg，1.1 equiv)及Cs2CO3(1.1g，2.5 equiv)在空氣中稱重並加入烘乾燒瓶內。加入二氯[1,1'- 雙(二苯膦)-二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷錯合物(52.7 mg，0.1 equiv)，以N2替換空氣並將燒瓶以隔膜封閉。加入DME並將混合物在70℃攪拌3 d(TLC控制)。將混合物以EtOAc稀釋，過濾並將濾液真空濃縮。將粗產物以急驟層析法(EtOAc/己烷(1：9))純化以提供2-乙醯胺基-5-呋喃-3-基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(176 mg，42%)，其係白色固體(328[M+H]+，rt 5.8 min)。
2-胺基-5-呋喃-3-基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯
將濃H2SO4(1.4 mL)加入至2-乙醯胺基-5-呋喃-3-基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(156 mg，0.47 mmol)溶於MeOH(15 mL)之溶液中。將該混合物在90℃攪拌1 h(TLC控制)。將混合物經由矽藻土過濾並減壓蒸發。所得黃色固體無需進一步純化即可用於下一步驟中(rt 5.95 min)。
2-胺基-5-(四氫-呋喃-3-基)-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯
將2-胺基-5-呋喃-3-基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(110 mg，0.38 mmol)溶解於THF(15 mL)，並在加入溶於H2O之B113 W(Degussa)Ra/Ni(約200 mg)後，將混合物在60℃攪拌26 d(TLC控制)。將混合物經由矽藻土過濾並減壓蒸發。將粗 產物藉由急驟層析法以己烷至己烷/EtOAc 80：20作為溶離劑純化以提供標題化合物(51.3 mg，產率46%)(290[M+H]+，rt 5.52 min)。
2-(4-氯-苯氧基羰基胺基)-5-(四氫-呋喃-3-基)-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯
將氯甲酸4-氯苯酯(27.3 μL，1.1 equiv)加入至2-胺基-5-(四氫-呋喃-3-基)-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(51.3 mg，0.18 mmol)溶於二噁烷(500 μL)之溶液中。然後將該混合物在80℃攪拌2 h(TLC控制)。將混合物蒸乾。該產物無需進一步純化即可用於下一步驟中。(rt 6.87 min)
N-[2,4-二氧代-6-(四氫-呋喃-3-基)-7-三氟甲基-1,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺醯胺
將2-(4-氯-苯氧基羰基胺基)-5-(四氫-呋喃-3-基)-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(80 mg，0.18 mmol)溶解於二噁烷(1 mL) 中，並在加入CH3SO2NHNH2(21.8 mg，1.1 equiv)及i-Pr2NEt(61.7 μL，2 equiv)後，將混合物在80℃下攪拌18 d(TLC控制)。將粗產物藉由急驟層析法以DCM至DCM/MeOH 85：15作為溶離劑純化。將獲得的產物乾燥，溶解於少量的DCM中並以己烷沉澱之。將白色固體過濾出來並乾燥以提供標題化合物(50 mg，產率70%)(394[M+H]+，rt 4.58 min)。
實例34：N-[6-(3-氰基-苯基)-2,4-二氧代-7-三氟甲基-1,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺醯胺
4-乙醯胺基-3'-氰基-6-三氟甲基-聯苯基-3-甲酸甲酯
將2-乙醯胺基-5-碘-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(3 g，7.75 mmol)、肆-(三苯膦)-鈀(0.446 g，0.775 mmol)及3-三丁基錫烷基-苯甲腈(3.65 g，9.3 mmol)溶於二噁烷(100 mL)之溶液在氮氣下加熱至110℃歷經96 h。允許該混合物冷卻至r.t.，然後過濾。將濾液真空濃縮並將粗產物以管柱層析法(矽膠60，己烷/DCM 9：1)純化以產生4-乙醯胺基-3'-氰基-6-三氟甲基-聯苯基-3-甲酸甲酯(1.2 g，3.3 mmol，43%)，其係黃色油狀物，ESI-MS：m/z 363[M+H]+。
4-胺基-3'-氰基-6-三氟甲基-聯苯基-3-甲酸甲酯
將4-乙醯胺基-3'-氰基-6-三氟甲基-聯苯基-3-甲酸甲酯(1.2 g，3.3 mmol)溶於MeOH(10 mL)/水(2 mL)之溶液冷卻至0℃並逐滴加入濃硫酸(0.7 mL)。在完全加入後，將該混合物在氮氣下加熱至回流歷經2 h，然後允許冷卻至r.t.。將混合物傾入冰水中並每次以25 mL EtOAc萃取三次。將組合有機相以水洗滌兩次，以無水硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮以提供4-胺基-3'-氰基-6-三氟甲基-聯苯基-3-甲酸甲酯(700 mg，2.19 mmol，66%)，其係黃色泡沫，ESI-MS：m/z 321[M+H]+。
N-[6-(3-氰基-苯基)-2,4-二氧代-7-三氟甲基-1,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺醯胺
將4-胺基-3'-氰基-6-三氟甲基-聯苯基-3-甲酸甲酯(0.7 g，2.19 mmol)溶於二噁烷(15 mL)之溶液以i-Pr2NEt(0.5 mL，2.92 mmol)及(CCl3O)2CO(0.655 g，2.19 mmol)處理並將該混合物在氮氣下在60℃攪拌1 h。在此溶液中加入CH3SO2NHNH2(0.24 g，2.19 mmol)並在60℃繼續攪拌1 h並在r.t.攪拌16 h。將混合物真空濃縮，以水稀釋並每次以25 mL EtOAc萃取三次。將組合有機層以水洗滌兩次並乾燥(Na2SO4)，過濾並蒸發溶劑。將產物在MeOH/DCM 3：1中再結晶以產生N-[6-(3-氰基-苯基)-2,4-二氧代-7-三氟甲基-1,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺醯胺(0.78 g，1.84 mmol，84%)，m.p.291-292℃，ESI-MS：m/z 425[M+H]+。
實例35：N-[6-(4-氰基-苯基)-2,4-二氧代-7-三氟甲基-1,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺醯胺
使用類似程序自4-三丁基錫烷基-苯甲腈起始，製備相應的對位取代衍生物N-[6-(4-氰基-苯基)-2,4-二氧代-7-三氟甲基-1,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺醯胺，m.p.145-147℃，ESI-MS：m/z 425[M+H]+。
實例36：N-[6-(3-乙醯基-苯基)-2,4-二氧代-7-三氟甲基-1,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺醯胺
使用類似程自1-(3-三丁基錫烷基-苯基)-乙酮起始，製備相應的甲酮衍生物N-[6-(3-氰基-苯基)-2,4-二氧代-7-三氟甲基-1,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺醯胺，m.p.220-222℃，ESI-MS：m/z 442[M+H]+。
實例37：N-{6-[3-(1-羥基-乙基)-苯基]-2,4-二氧代-7-三氟甲基-1,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基}-甲磺醯胺
如實例1中所述以硼氫化鈉執行還原反應以產生產率為89%的N-{6-[3-(1-羥基-乙基)-苯基]-2,4-二氧代-7-三氟甲基-1,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基}-甲磺醯胺，m.p.165-169℃，ESI-MS：m/z 444[M+H]+。
實例38：N-[6-(3-胺基甲基-苯基)-2,4-二氧代-7-三氟甲基-1,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺醯胺
在含有5%氨(20 mL)的N-[6-(3-氰基-苯基)-2,4-二氧代-7-三氟甲基-1,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺醯胺(0.18 g，0.42 mmol)溶於MeOH之溶液中加入阮尼鎳(60 mg)並將經攪拌的溶液在正常壓力下在周圍溫度下氫化18 h。過濾懸浮液並真空蒸發溶劑。將粗產物以管柱層析法(矽膠60，MeOH/DCM 9：1)純化然後以5M HCl溶於MeOH之溶液處理。再結晶而產生N-[6-(3-胺基甲基-苯基)-2,4-二氧代-7-三氟甲基-1,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺醯胺鹽酸鹽(117 mg，0.27 mmol，59%)，m.p.282-284℃，ESI-MS：m/z 429[M+H]+。
實例39：N-[6-(3-二甲基胺基甲基-苯基)-2,4-二氧代-7-三氟甲基-1,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺醯胺
在N-[6-(3-胺基甲基-苯基)-2,4-二氧代-7-三氟甲基-1,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺醯胺(15 mg，35 μmol)溶於二噁烷(5 mL)之溶液中加入甲醛溶液(36%溶於水，0.013 mL，175 μmol)及1N亞磷酸二氫鈉水溶液(5 mL)。將該溶液在60℃下攪拌20 min，冷卻至周圍溫度並真空蒸發。將粗產物經由板層析法(矽膠60，MeOH/DCM 9：1)純化以產生N-[6-(3-二甲基胺基甲基-苯基)-2,4-二氧代-7-三氟甲基-1,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺醯胺(12 mg，26 μmol，75%)，m.p.346-348℃，ESI-MS：m/z 457[M+H]+。
實例40：N-(3-甲磺醯胺基-2,4-二氧代-7-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-6-基甲基)-乙醯胺
2-胺基-5-硝基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯
將濃硝酸(0.49 mL)與濃硫酸(3.9 mL)之混合物冷卻至-20℃並逐滴加入2-乙醯胺基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(2.10 g，8.04 mmol)。允許該混合物緩慢升溫至r.t.然後加熱至45℃歷經30 min。將該混合物傾至冰上並將白色沉澱物過濾出來。然後將該白色固體溶解於MeOH(8 mL)並將此溶液以硫酸(0.8 mL)處理並加熱至回流歷經45 min。將混合物真空濃縮然後吸收於EtOAc中，以碳酸氫鉀水溶液洗滌兩次，以鹽水洗滌一次，乾燥(Na2SO4)，過濾並真空濃縮。將粗產物以管柱層析法(矽膠60，甲苯/EtOAc 96：4)純化以提供淡黃色晶體，將其在EtOAc中再結晶以提供2-胺基-5-硝基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(116 mg，0.44 mmol，5%)，其係白色固體，m.p.175-177℃，1H-NMR(DMSO-d6,400 MHz)8.59(s,1H)，8.04(br s,2H)，7.40(s,1H)，3.88(s,3H)。
2-異氰酸基-5-硝基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯
在-15℃下，在2-胺基-5-硝基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(100 mg，0.379 mmol)於無水甲苯(1.5 mL)中之懸浮液中加入碳醯氯溶於甲苯之溶液(20%，1.5 mL)。在升溫至r.t.後，將碳醯氯流引入至該懸浮液並同時開始加熱。在回流下，將該碳醯氯流維持一小時，然後替代以氬氣流歷經額外一小時。蒸餾掉甲苯留下2-異氰酸基-5-硝基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(110 mg，100%)，其係米色固體。IR(CHCl3)：2260 cm-1(s)。1H-NMR(CDCl3,360 MHz)：4.05(s,3H)，7.55(s,1H)，8.65(s,1H)。
N-(6-硝基-2,4-二氧代-7-三氟甲基-1,4-二氫-2H-喹唑啉 -3-基)-甲磺醯胺
在r.t.下，在2-異氰酸基-5-硝基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(110 mg，0.379 mmol)溶於無水THF(1.7 mL)之溶液中加入CH3SO2NHNH2(41.7 mg，0.379 mmol)溶於無水THF(0.6 mL)之溶液。所得混合物變為白色懸浮液，將其攪拌一小時。加入1 M NaOH水溶液(0.379 mL)並將該澄清溶液繼續攪拌4 h。在加入2 M HCl溶液(0.472 mL)並蒸發THF之後，過濾沉澱物並以50℃/0.1 mm乾燥以產生N-(6-硝基-2,4-二氧代-7-三氟甲基-1,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺醯胺(114 mg，81%)，其係淡黃色粉末，m.p.220-232℃(分解)。1H-NMR(DMSO-d6,400 MHz)：3.15(s,3H)，7.66(s,1H)，8.62(s,1H)，10.50(s,1H)，12.41(s,1H)。
N-(6-胺基-2,4-二氧代-7-三氟甲基-1,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺醯胺
將N-(6-硝基-2,4-二氧代-7-三氟甲基-1,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺醯胺(109 mg)溶於1：1 EtOH：CH3CO2H(6 mL)之溶液在10%鈀/碳(30 mg)存在下氫化。當起始物質消失後(TLC控制)，將反應混合物以EtOH及CH3CO2H稀釋並略微加熱。將催化劑過濾出來並將濾液濃縮至乾。將殘餘物以 EtOAc濕磨而產生N-(6-胺基-2,4-二氧代-7-三氟甲基-1,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺醯胺(61 mg，61%)，其係黃色粉末，m.p.240℃(分解)。1H-NMR(DMSO-d6,400 MHz)：3.12(s,3H)，5.66(s,2H)，7.24(s,1H)，7.46(s,1H)，10.3(br s,1H)，11.4(br s,1H)。
N-(6-氰基-2,4-二氧代-7-三氟甲基-1,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺醯胺
在N-(6-胺基-2,4-二氧代-7-三氟甲基-1,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺醯胺(3 g，8.87 mmol)於CH3CO2H(6 mL)中之懸浮液中加入水(8 mL)及濃硫酸(980 μL，17.7 mmol)。將混合物冷卻至0℃。然後經5 min緩慢加入硝酸鈉(680 mg，9.76 mmol)溶於水(4 mL)之溶液並在0℃下繼續攪拌30 min。
在另一燒瓶中，在0℃下，經5 min之時段將硫酸銅(II)(2.65 g，10.64 mmol)溶於水(4 mL)之溶液緩慢加入至氰化鉀(2.88 g，44.34 mmol)溶於水(4 mL)之溶液。將碳酸氫鈉(7.47 g，88.69 mmol)及甲苯加入硫酸銅-氰化鉀溶液中並將該混合物在0℃下攪拌10 min。在此混合物中經1 h緩慢加入含有重氮中間物之懸浮液並將反應物在0℃下攪拌另外一小時。隨後加入EtOAc(200 mL)，將混合物攪拌0.5 h並分離層。將有機相以水萃取三次。將有機層乾燥並蒸發溶劑 以產生一種橙黃色固體，將其再溶解於EtOAc並以2M HCl水溶液洗滌。再一次乾燥將有機層並真空移除溶劑以產生N-(6-氰基-2,4-二氧代-7-三氟甲基-1,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺醯胺(2.8 g，8.04 mmol，91%)。1H-NMR(DMSO-d6,400 MHz)3.22 ppm(s,3H,SO2-CH 3 )；LC-MS rt=3.07 min；MS：m/z 370.9[M+Na]+，管柱：SunFireC18,4.6＊50 mn，3.5 um；陽性MS水/乙腈95：5至5：95在5 min內，流速：1.5 mL/min。
N-[3-(乙醯基-甲磺醯基-胺基)-2,4-二氧代-7-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-6-基甲基]-乙醯胺
在N-(6-氰基-2,4-二氧代-7-三氟甲基-1,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺醯胺(2.8 g，8.04 mmol)溶於乙酸酐(160 mL)之溶液中加入水中之阮尼鎳(5.24 g，88.4 mmol)並將該混合物在r.t.在氫壓(5 bar)下攪拌9 h。將反應混合物經由hyflo®過濾並以MeOH洗滌兩次。蒸發濾液之溶劑產生N-[3-(乙醯基-甲磺醯基-胺基)-2,4-二氧代-7-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-6-基甲基]-乙醯胺(4.05 g，7.52 mmol，94%)，其係淡橙色固體。1H-NMR(DMSO-d6,400 MHz)3.57 ppm(s,3H,SO2-CH 3 )；LC-MS rt=2.82 min；MS：m/z 458.9[M+Na]+，管柱：SunFireC18,4.6＊50mn，3.5 um；陽性MS水/乙腈95：5至5：95在5 min內，流速：1.5 mL/min。
N-(3-甲磺醯胺基-2,4-二氧代-7-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-6-基甲基)-乙醯胺
將N-[3-(乙醯基-甲磺醯基-胺基)-2,4-二氧代-7-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-6-基甲基]-乙醯胺(305 mg，0.70 mmol)溶於2M HCl水溶液(5 mL)之溶液在80℃下攪拌1 d。隨後，蒸發溶劑並將粗產物以製備薄層層析法(DCM/MeOH 8/2)純化以產生N-(3-甲磺醯胺基-2,4-二氧代-7-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-6-基甲基)-乙醯胺(22 mg，0.056 mmol，8%)，其係淡米色固體。1H-NMR(DMSO-d6,400 MHz)3.13 ppm(s,3H,SO2-CH 3 )；LC-MS rt=2.35 min；MS：m/z 394.9[M+H]+，管柱：SunFireC18,4.6＊50mn，3.5 um；陽性MS水/乙腈95：5至5：95在5 min內，流速：1.5 mL/min。
實例41：N-(6-甲醯胺基甲基-2,4-二氧代-7-三氟甲基-1,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺醯胺
N-(6-胺基甲基-2,4-二氧代-7-三氟甲基-1,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺醯胺
將N-[3-(乙醯基-甲磺醯基-胺基)-2,4-二氧代-7-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-6-基甲基]-乙醯胺(1.8 g，4.13 mmol)溶於2M HCl水溶液(5.2 mL)之溶液在80℃下攪拌2 d。每半天加入2M鹽酸(1 mL)。隨後蒸發溶劑並將淡黃色殘餘物以離子交換樹脂(DOWEX 50＊2-100，MeOH)純化：將粗產物溶解於MeOH，與DOWEX於MeOH中之懸浮液混合並將混合物在r.t.攪拌2 h。然後過濾樹脂並以MeOH洗滌(丟棄此MeOH部分)。將該樹脂懸浮於氨溶於MeOH之溶液(7M，3()0 mL)，攪拌2 h，過濾並收集濾液。將該樹脂以上述氨溶於MeOH之溶液再處理兩次並收集濾液。蒸發組合溶劑部分以產生N-(6-胺基甲基-2,4-二氧代-7-三氟甲基-1,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺醯胺(1.12 g，3.18 mmol，77%)，其係黃色固體，1H-NMR(DMSO-d6,400 MHz)3.14 ppm(s,3H,SO2-CH 3 )；LC-MS rt=0.523 mn；MS：m/z 352.9[M+H]+，管柱：SunFireC18，4.6＊50mn，3.5 um；陽性MS水/乙腈95：5至5：95在5 min內，流速：1.5 mL/min。
N-(6-甲醯胺基甲基-2,4-二氧代-7-三氟甲基-1,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺醯胺
將N-(6-胺基甲基-2,4-二氧代-7-三氟甲基-1,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺醯胺(400 mg，1.14 mmol)於甲酸乙酯(27.4 mL，340.7 mmol)及THF(25 mL)中之懸浮液在60℃攪 拌16 h。隨後，蒸發溶劑並將殘餘物真空乾燥2 h。將粗產物以急驟控制層析法(flash-master chromatography)(DCM 100-90/MeOH 0-10，梯度百分比)純化以產生N-(6-甲醯胺基甲基-2,4-二氧代-7-三氟甲基-1,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺醯胺(316 mg，0.831 mmol，73%)，其係淡黃色固體。1H-NMR(DMSO-d6,400 MHz)3.17 ppm(s,3H,SO2-CH 3 )；LC-MS rt=2.32 min；MS：m/z 380.9[M+H]+，管柱：SunFireC18,4.6＊50 mn，3.5 um；陽性MS水/乙腈95：5至5：95在5 min內，流速：1.5 mL/min。
實例42：N-(2,4-二氧代-6-吡咯-1-基甲基-7-三氟甲基-1,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺醯胺
在N-(6-胺基甲基-2,4-二氧代-7-三氟甲基-1,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺醯胺(100 mg，0.28 mmol)溶於濃CH3CO2H(8 mL)之溶液中加入2,5-二甲氧基四氫呋喃(41.3 μL，0.31 mmol)並將反應混合物在回流溫度下攪拌20 min。隨後，蒸發溶劑並將粗製棕色殘餘物自EtOAc/環己烷再結晶以產生N-(2,4-二氧代-6-吡咯-1-基甲基-7-三氟甲基-1,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺醯胺(108 mg，0.27 mmol，95%)，其係淡棕色固體。1H-NMR(DMSO-d6,400 MHz)3.12 ppm(s,3H,SO2-CH 3 )；LC-MS rt=3.757 min；MS：m/z 402.9[M+H]+，管柱：SunFireC18,4.6＊50mn，3.5 um；陽 性MS水/乙腈95：5至5：95在5 min內，流速：1.5 mL/min。
實例43：N-[6-(2-甲基-吡咯-1-基甲基)-2,4-二氧代-7-三氟甲基-1,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺醯胺
在N-(6-胺基甲基-2,4-二氧代-7-三氟甲基-1,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺醯胺(150 mg，0.43 mmol)溶於濃CH3CO2H(10 mL)之溶液中加入2-甲基-2,5-二甲氧基四氫呋喃(62.2 mg，0.43 mmol)並將反應混合物在回流溫度下攪拌2 h。隨後，蒸發溶劑並將粗製淡黃色殘餘物自EtOAc/環己烷再結晶以產生N-[6-(2-甲基-吡咯-1-基甲基)-2,4-二氧代-7-三氟甲基-1,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺醯胺(130 mg，0.312 mmol，73%)，其係淡橙色固體。1H-NMR(DMSO-d6,400 MHz)3.11 ppm(s,3H,SO2-CH 3 )；LC-MS rt=3.994 min；MS：m/z 416.9[M+H]+，管柱：SunFireC18,4.6＊50mn，3.5 μm；陽性MS水/乙腈95：5至5：95在5 min內，流速：1.5 mL/min。
實例44：N-[7-異丙基-6-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2,4-二氧代-1,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺醯胺
2-胺基-4-異丙基-5-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯甲酸甲酯
根據WO 2004/033435 A1中描述之程序製備下述偶合反應所需之2-胺基-5-碘-4-異丙基-苯甲酸甲酯。
根據上述程序製備偶合反應所需之1-甲基-5-三丁基錫烷基-1H-吡唑。
將2-胺基-5-碘-4-異丙基-苯甲酸甲酯(300 mg，0.94 mmol)及1-甲基-5-三丁基錫烷基-1H-吡唑(523 mg，1.5 equiv)在空氣中稱重並加入烘乾燒瓶內。加入[雙三苯膦]二氯鈀(67.3 mg，0.1 equiv)並將燒瓶以隔膜封閉。加入二噁烷(1 mL)並將混合物在100℃攪拌18 h(TLC控制)。將混合物溶解於EtOAc，過濾並蒸乾。將粗產物以急驟層析法(己烷至EtOAc/己烷(4：6))純化以提供2-胺基-4-異丙基-5-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯甲酸甲酯(169 mg，66%)，其係黃色固體。(ESI-MS：m/z 274[M+H]+，rt 5.20 min)。
2-(4-氯-苯氧基羰基胺基)-4-異丙基-5-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯甲酸甲酯
將氯甲酸4-氯苯酯(88 μL，1.1 equiv)加入至2-胺基-4-異丙基-5-(2-甲基-2H-吡咯-3-基)-苯甲酸甲酯(156 mg，0.57 mmol)溶於二噁烷(1.5 mL)之溶液。將該混合物在80℃攪拌2 h(TLC控制)。將混合物蒸乾。所得黃色固體無需進一步純化即可用於下一步驟。(rt 6.77 min)
N-[7-異丙基-6-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2,4-二氧-1,4-二 氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺醯胺
將CH3SO2NHNH2(79.5 mg，1.1 equiv)及i-Pr2Net(225 μL，2 equiv)加入至2-(4-氯-苯氧基羰基胺基)-4-異丙基-5-(2-甲基-2H-吡咯-3-基)-苯甲酸甲酯(281 mg，0.65 mmol)溶於二噁烷(8 mL)之溶液。將該混合物在80℃攪拌16 h(TLC控制)。將混合物蒸乾。將粗產物以急驟層析法(MeOH/DCM(1：9))純化以提供N-[7-異丙基-6-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2,4-二氧代-1,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺醯胺(120 mg，48%)，其係白色固體(ESI-MS：m/z 378[M+H]+，rt 4.20 min)。
藉由類似程序合成如下產物。
實例45：N-[7-異丙基-2,4-二氧代-6-(2H-吡唑-3-基)-1,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺醯胺
ESI-MS：m/z 364[M+H]+，rt 4.00 min。
實例46：N-[7-異丙基-2,4-二氧代-6-(1H-吡唑-4-基)-1,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺醯胺
ESI-MS：m/z 364[M+H]+，rt 3.76 min。
實例47：N-[7-異丙基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2,4-二氧代-1,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺醯胺
ESI-MS：m/z 378[M+H]+，rt 3.99 min。
實例48：N-(2,4-二氧代-6-吡啶-4-基-7-三氟甲基-1,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺醯胺
ESI-MS：m/z 401[M+H]+，rt 0.91 min。
實例49：N-(2,4-二氧代-6-吡啶-3-基-7-三氟甲基-1,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺醯胺
ESI-MS：m/z 401[M+H]+，rt 0.97 min。
實例50：N-[6-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-2,4-二氧代-7-三氟甲基-1,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺醯胺
ESI-MS：m/z 431[M+H]+，rt 4.68 min。
實例51：N-(2,4-二氧代-6-吡啶-2-基-7-三氟甲基-1,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺醯胺
ESI-MS：m/z 401[M+H]+，rt 8.54 min。
實例52：N-(2,4-二氧代-6-嘧啶-4-基-7-三氟甲基-1,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺醯胺
ESI-MS：m/z 402[M+H]+，rt 7.90 min。
實例53：N-[2,4-二氧代-6-(1H-吡咯-2-基)-7-三氟甲基-1,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺醯胺
ESI-MS：m/z 420[M+H]+，rt 4.67 min。
實例54：N-[6-(1H-吲哚-2-基)-2,4-二氧代-7-三氟甲基-1,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺醯胺
ES-MS：m/z 437[M-H]-，rt：9.29 min。
實例55：N-[6-(2-異丙基-2H-吡唑-3-基)-2,4-二氧代-7-三氟甲基-1,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺醯胺
1-異丙基-1H-吡唑
將吡唑(5 g，73.44 mmol)、NaHCO3(12.2 g，2 eq)及2-溴丙烷(15 mL，2 eq)之混合物在120℃下攪拌90 h。在此時段內，當需要保持足夠體積時加入2-溴丙烷。過濾移除固體並將所得溶液蒸餾。自蒸餾物收集到一種無色漿液(4.6 g，bp 148℃，57%)。
1-異丙基-5-三丁基錫烷基-1H-吡唑
在LDA(自n-BuLi(7.99 mL，1.6 M，1.1 eq)及二異丙基胺(1.82 mL，1.1 eq)製備)溶於THF之冷(-78℃)溶液中逐滴加入1-異丙基-1H-吡唑(1.28 g，11.6 mmol)溶於THF之溶液，同時將溫度保持在-70℃以下。在加入結束時，將混合物在-78℃攪拌30 min。然後逐滴加入三丁基氯化錫(3.44 mL，1.1 equiv)同時將溫度保持在-70℃以下。在加入結束時，將混合物在-78℃攪拌1 h並在r.t.攪拌2 h。真空移除溶劑並將 粗製油狀物溶解於AcOEt。將有機相以水洗滌並以Na2SO4乾燥。將溶液真空濃縮以提供一種黃色油狀物(3.82 g，82%)。
2-胺基-4-三氟甲基-5-(2-異丙基-2H-吡唑-3-基)-苯甲酸甲酯
在2-胺基-4-三氟甲基-5-碘-苯甲酸甲酯(1.56 g，4.52 mmol)溶於二噁烷(40 mL)之溶液中加入1-異丙基-5-三丁基錫烷基-1H-吡唑(2.34 g，1.3 eq)及Pd(dppf)2Cl2(369 mg，0.1 eq)並將所得混合物在100℃攪拌18 h。加入第二份催化劑(0.1 eq)並將混合物在100℃攪拌24 h。加入最後一份催化劑(0.1 eq)並將混合物保持在100℃歷經72 h。真空移除溶劑以提供一種深色油狀物，將其以急驟層析法(矽膠，EtOAc/己烷(0：100至50：50))純化以產生標題化合物(666 mg，45%)，其係奶白色固體(ES-MS：m/z 328.3[M+H]+，rt 5.60 min)。
N-[7-三氟甲基-6-(2-異丙基-2H-吡唑-3-基)-2,4-二氧-1,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺醯胺
在2-胺基-4-三氟甲基-5-(2-異丙基-2H-吡唑-3-基)-苯甲酸甲酯(510 mg，1.56 mmol)溶於DCM(20 mL)之溶液中加入Et3N(0.88 mL，4 equiv)然後加入(CCl3O)2CO(377 mg，0.8 equiv)。將所得混合物在r.t.攪拌3 h。真空移除溶劑並將粗製中間物溶解於THF。加入CH3SO2NHNH2(116 mg，1.0 equiv)並將混合物在r.t.攪拌1 h。然後，加入NaOH水溶液(1N，1.56 mL)並將混合物攪拌30 min。真空移除溶劑並加入水。藉由加入1N HCl水溶液將pH值調節至pH 3-4。將水相以AcOEt萃取兩次。將有機相組合，以鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)並真空濃縮以提供粗製固體。將粗產物以急驟層析法(矽膠，EtOAc/己烷(25：75至100：0))純化以提供一種白色固體(285 mg，42%)。(ESI-MS：m/z 432.4[M+H]+，rt 4.61 min)。1H-NMR(DMSO-d6,400 MHz)12.05(bs,1H)，10.4(bs,1H)；7.88(s,1H)；7.66(s,1H)；7.55(s,1H)；6.27(s,1H)；4.08(m,1H)；3.16(s,1H)；1.31(bd,6H)。
實例56：N-[6-(2-羥基-2H-吡唑-3-基)-2,4-二氧代-7-三氟甲基-1,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺醯胺
吡唑-1-醇
將吡唑(10 g，147 mmol)及mCPBA(36.2 g，147 mmol)於AcOEt(500 mL)中之混合物在r.t.攪拌10 d。將該溶液真空濃縮以提供一種黃色糊狀物，將其以水(6 x 100 mL)及濃HCl(100 mL)萃取。將水相以DCM(2 x 100 mL)洗滌。將有 機層組合，真空濃縮並以濃HCl(50 mL)萃取。將水相組合並加入115 g十二水合磷酸三鈉然後加入NaOH直至pH 10。將水相真空濃縮至體積為400 mL然後繼續以DCM/Et2O(2/3)萃取40 h。將有機相真空濃縮並將殘餘物溶解於CHCl3。過濾移除不溶物質並以三氯甲烷洗滌。將水相以200 mL濃HCl酸化然後繼續以DCM/Et2O(2/3)萃取70 h。將有機相組合並真空濃縮以提供吡唑-1-醇(4.7 g，38%)，其係黃色漿液。
1-苯甲氧基-1H-吡唑
在0℃下，在吡唑-1-醇(1 g，11.9 mmol)及i-Pr2Net(2.02 mL，11.9 mL)於DCM(15 mL)中之混合物中加入BnBr(4.09 mL，23.8 mmol)。允許該混合物升溫至r.t.並在此溫度下攪拌22 h。將混合物真空濃縮以提供一種黃色糊狀物。將粗產物以急驟層析法(矽膠，己烷/DCM/Et2O(100：0：0至80：10：10)，Rf 0.23於己烷/DCM/Et2O(34：3：3)中)純化以提供標題產物(1.17 g，56%)，其係黃色油狀物。
1-苯甲氧基-5-三丁基錫烷基-1H-吡唑
在-78℃下，在1-苯甲氧基-1H-吡唑(1.17 g，6.72 mmol)溶於THF(15 mL)之溶液中逐滴加入n-BuLi(4.6 mL，1.6M，7.4 mmol)。將混合物在-78℃攪拌2 h然後加入Bu3SnCl(1.99 mL，7.38 mmol)。將該混合物在此溫度下保持1 h然後允許其升溫至r.t.並攪拌1 h。將混合物真空濃縮並加入己烷。過濾移除不溶物質並將濾液真空濃縮以提供1-苯甲氧基-5-三丁基錫烷基-1H-吡唑(3.3 g，100%)，其係黃色漿液。
2-胺基-5-(2-苯甲氧基-2H-吡唑-3-基)-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯
在2-胺基-4-三氟甲基-5-碘-苯甲酸甲酯(750 mg，2.17 mmol)溶於二噁烷(15 mL)之溶液中加入1-苯甲氧基-5-三丁基錫烷基-1H-吡唑(1.24 g，2.60 mmol)及Pd(dppf)2Cl2(177 mg，0.217 mmol)並將所得混合物在100℃攪拌16 h。加入另一份催化劑(0.1 equiv)並將混合物在100℃額外攪拌24 h。真空移除溶劑以提供一種深色油狀物。將粗產物以急驟層析法(矽膠，EtOAc/己烷(0：100至50：50))純化以提供標題化合物(263 mg，31%)，其係奶白色固體。(ESI-MS：m/z 392.3[M+H]+，rt 6.48 min)。
N-[6-(2-苯甲氧基-2H-吡唑-3-基)-2,4-二氧代-7-三氟甲基-1,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺醯胺
在2-胺基-5-(2-苯甲氧基-2H-吡唑-3-基)-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(263 mg，0.672 mmol)溶於DCM(15 mL)之溶液中連續加入Et3N(0.37 mL，2.69 mmol)然後為(CCl3O)2CO(163 mg，0.53 mmol)。將所得混合物在r.t.攪拌2.5 h。真空移除溶劑並將殘餘物溶解於THF中。加入CH3SO2NHNH2(98 mg，0.87 mmol)。將該混合物在r.t.攪拌2.5 h後，將其以NaOH水溶液(1N，0.87 mL)處理30 min。真空移除溶劑並加入水。藉由加入1N HCl水溶液將pH值調節至3-4。將水相以AcOEt(2X)萃取。將有機相組合，以鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)並真空濃縮以提供一種黃色漿液。將粗產物以急驟層析法(矽膠，DCM/MeOH(100：0至90：10))純化以提供標題化合物(100 mg，30%)，其係奶白色固體。(ESI-MS：m/z 496.3[M+H]+，rt 5.81 min)。
N-[6-(2-羥基-2H-吡唑-3-基)-2,4-二氧代-7-三氟甲基-1,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺醯胺
將N-[6-(2-苯甲氧基-2H-吡唑-3-基)-2,4-二氧代-7-三氟甲基-1,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺醯胺(100 mg，0.202 mmol)在r.t.經MeOH(5 mL)中之10% Pd/C氫化16 h。將催化劑經由矽藻土過濾而移除。將溶液真空濃縮並將所得樹脂溶解於DCM(1 mL)中。加入己烷(4 mL)並將沉澱物過濾出來，以己烷洗滌並乾燥以提供標題化合物(66 mg，產率81%)，其係灰色粉末。(ES-MS：m/z 447.3[M+CH3CN+H]+，rt 4.90 min)。1H-NMR(DMSO-d6,400 MHz)8.00(s,H)，7.63(s,1H)，7.26(d,J=2.34 Hz,1H)，6.30(d,J=1.89 Hz,1H)，3.17(s,3H)。
實例57：N-{6-[2-(2-甲氧基-乙基)-2H-吡唑-3-基]-2,4-二氧代-7-三氟甲基-1,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基}-甲磺醯胺
2-乙醯胺基-5-((E)-3-二甲基胺基-丙烯醯基)-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯
將5-乙醯基-2-乙醯胺基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(2.46 g，8.1 mmol)與N,N二甲基甲醯胺二甲縮醛(1.1 mL,8.1 mmol)之混合物在90℃攪拌4 h。將該混合物以AcOEt稀釋。將有機相以水洗滌，乾燥(Na2SO4)並真空濃縮以提供一種黃色糊狀物。將粗產物以急驟層析法(矽膠，EtOAc/己烷(50：50至100：0))純化以提供標題化合物(1.12 g，39%)，其係米色糊狀物。(ESI-MS：m/z 359.3[M+H]+，rt 4.77 min)。
2-乙醯胺基-5-[2-(2-甲氧基-乙基)-2H-吡唑-3-基]-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯
將2-乙醯胺基-5-((E)-3-二甲基胺基-丙烯醯基)-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(600 mg，1.67 mmol)與(2-甲氧基-乙基)-肼(151 mg，1.68 mmol)於甲苯(10 mL)中之混合物在90℃攪拌40 h。在4 d內加入4份(2-甲氧基-乙基)-肼(每天1 equiv)並將混合物保持在90℃。將混合物真空濃縮至乾。將粗產物以急驟層析法(矽膠，DCM/MeOH(100：0至60：40))純化以提供標題化合物(352 mg，55%)，其係黃色漿液。(ESI-MS：m/z 386.3[M+H]+，rt 5.50 min)。
2-胺基-5-[2-(2-甲氧基-乙基)-2H-吡唑-3-基]-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯
將2-乙醯胺基-5-[2-(2-甲氧基-乙基)-2H-吡唑-3-基]-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(352 mg，0.913 mmol)以含有10%濃H2SO4之MeOH(10 mL)處理並將所得溶液在70℃攪拌2 h。 真空移除溶劑並將殘餘物溶解於水中。藉由加入2N NaOH水溶液將pH值調節至10-11。將水相以AcOEt(2X)萃取。將有機相組合，乾燥(Na2SO4)並真空濃縮以提供標題化合物(238 mg，76%)。(ESI-MS：m/z 344.3[M+H]+，rt 5.52 min)。
N-{6-[2-(2-甲氧基-乙基)-2H-吡唑-3-基]-2,4-二氧代-7-三氟甲基-1,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基}-甲磺醯胺
在2-胺基-5-[2-(2-甲氧基-乙基)-2H-吡唑-3-基]-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(238 mg，0.69 mmol)溶於DCM(15 mL)之溶液中加入Et3N(0.39 mL，2.77 mmol)然後加入(CCl3O)2CO(168 mg，0.55 mmol)。將所得混合物在r.t.攪拌3 h。真空移除溶劑並將殘餘物溶解於THF中。加入CH3SO2NHNH2(94 mg，0.84 mmol)並將混合物在r.t.攪拌2 h。真空移除溶劑並加入水。藉由加入1N HCl水溶液將pH值調節至2-3。將水相以AcOEt(2 X)萃取。將有機相組合，以鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)並真空濃縮以提供一種黃色漿液。將粗產物首先以急驟層析法(矽烷，EtOAc/己烷(50：50至100：0))純化。將含有預期產物之部分濃縮。在DCM/己烷中沉澱後，將產物以急驟層析法(矽膠，DCM/MeOH(100：0至70：30))再次純化以提供標題化合物(35 mg，12%)，其係白色粉末。(ESI-MS： m/z 448.3[M+H]+，rt 5.01 min)。1H-NMR(DMSO-d6,400 MHz)12.06(s,1H)，10.40(s,1H)，8.00(s,1H)，7.63(s,1H)，7.54(s,1H)，6.29(s,1H)，3.94(bs,2H)，3.59(bs,2H)，3.15(s,3H)，3.09(s,3H)。
實例58：N-[6-(3-甲基-3H-[1,2,3]三唑-4-基)-2,4-二氧代-7-三氟甲基-1,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺醯胺
1-甲基-1H-[1,2,3]三唑
在NaOMe(3.91 g，72.4 mmol)溶於MeOH(50 mL)之溶液中加入1,2,3-1H-三唑(5 g，72.4 mmol)。然後將混合物冷卻至0℃並逐滴加入MeI(4.53 mL，72.4 mmol)。攪拌該混合物並允許其升溫至r.t.並在此溫度下攪拌2 h。真空移除溶劑，將殘餘物以熱甲苯(40 mL)處理然後過濾以提供一種黃色糊狀物。將此糊狀物在熱CHCl3中形成漿液並將固體過濾出來。將固體以CHCl3(2 X)洗滌。將濾液組合，真空濃縮並蒸餾殘餘物(112-116℃，水泵)以提供起始物質與最終產物之混合物。將餾出物溶解於THF並逐份加入NaH。將不溶物質過濾出來，以Et2O洗滌並真空濃縮以提供1-甲基-1H-[1,2,3]三唑(1.33 g，22%)，其係黃色漿液。
1-甲基-5-三丁基錫烷基-1H-[1,2,3]三唑
在-78℃下，在1-甲基-1H-[1,2,3]三唑(1.33 g，16 mmol)溶於THF(20 mL)之溶液中逐滴加入n-BuLi(11 mL，1.6M，18 mmol)。將混合物在-78℃攪拌2 h然後加入Bu3SnCl(4.75 mL，17.6 mmol)。將混合物在此溫度下攪拌1 h並在r.t.攪拌1 h。將混合物真空濃縮並加入己烷。過濾移除不溶物質並將濾液真空濃縮以提供1-甲基-5-三丁基錫烷基-1H-[1,2,3]三唑(6.12 g，產率82%)，其係黃色漿液。
2-胺基-5-(3-甲基-3H-[1,2,3]三唑-4-基)-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯
在2-胺基-4-三氟甲基-5-碘-苯甲酸甲酯(1 g，2.90 mmol)溶於二噁烷(20 mL)之溶液中加入1-甲基-5-三丁基錫烷基-1H-[1,2,3]三唑(2.02 g，4.34 mmol)及Pd(dppf)2Cl2(237 mg，0.29 mmol)並將所得混合物在100℃攪拌24 h。加入一部分催化劑(0.1 equiv)並將混合物在100℃額外攪拌7 h。真空移除溶劑以提供一種深色油狀物。將殘餘物以急驟層析法(矽膠，EtOAc/己烷(0：100至40：60))純化以提供標題化合物(357 mg，產率41%)，其係奶白色固體。(ESI-MS：m/z 301.2[M+H]+，rt 4.49 min)。
N-[6-(3-甲基-3H-[1,2,3]三唑-4-基)-2,4-二氧代-7-三氟甲基-1,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺醯胺
在2-胺基-5-(3-甲基-3H-[1,2,3]三唑-4-基)-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(357 mg，1.19 mmol)溶於DCM(20 mL)之溶液中加入Et3N(0.67 mL，4.67 mmol)然後加入(CCl3O)2CO(288 mg，0.95 mmol)。將所得混合物在r.t.攪拌3 h。真空移除溶劑並將殘餘物溶解於THF中。加入CH3SO2NHNH2(170 mg，1.54 mmol)並將混合物在r.t.攪拌2.5 h。然後，加入NaOH水溶液(1N，1.6 mL)並將混合物攪拌30 min。真空移除溶劑並加入水。藉由加入1N HCl水溶液將pH值調節至2-3。將水相以AcOEt(2X)萃取。將有機相組合，以鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)並真空濃縮以提供一種黃色漿液。將該黃色漿液溶解於DCM(2 mL)。加入己烷(8 mL)並將所得沉澱物過濾出來，以己烷洗滌並乾燥以提供標題化合物(213 mg，44%)，其係灰色粉末。(ES-MS：m/z 405.3[M+CH3CN+H]+，rt 4.1 min)。1H-NMR(DMSO-d6,400 MHz)12.16(s,1H)，10.40(s,1H)，8.11(s,1H)，7.77(s,1H)，7.68(s,1H)，3.79(s,3H)，3.16(s,3H)。
實例59：N-[7-氟甲基-6-(2-異丙基-2H-吡唑-3-基)-2,4-二氧代-1,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺醯胺
2-胺基-4-羥甲基-苯甲酸甲酯
在-15℃下，在1-甲基-2-胺基對苯二甲酸酯(10.0 g，51.2 mmol)及NMM(5.75 mL，1 equiv)溶於DME(90 mL)之溶液中逐滴加入IBCl(6.7 mL,1 equiv)。將該混合物在此溫度下攪拌15 min。將鹽過濾移除並將溶液冷卻至-15℃。小心地逐滴加入NaBH4(3.06 g，1.5 equiv)溶於水(30 mL)之溶液。在加入結束時，加入水(100 mL)並將混合物在r.t.攪拌15 min。加入NaOH水溶液(2N，50 mL)並將水相以AcOEt萃取兩次。將有機相組合並乾燥(Na2SO4)。將該溶液真空濃縮以提供一種白色固體(8.0 g，86%)(ES-MS：m/z 182.1[M+H]+，rt 3.50 min)。
2-乙醯胺基-4-羥甲基-苯甲酸甲酯
在2-胺基-4-羥甲基-苯甲酸甲酯(7.8 g，43 mmol)溶於二噁烷(150 mL)之溶液中加入乙醯氯(3.04 mL，1 equiv)並將所得混合物在90℃攪拌18 h。將溶液真空濃縮並將所得油狀物在DCM/己烷(2/8)中進行超音波處理。將固體過濾出來，以己烷洗滌並乾燥以提供一種白色固體(7.03 g，73.2%)(ES-MS：m/z 224.2[M+H]+，rt 3.75 min)。
2-乙醯胺基-4-甲磺醯氧基甲基-苯甲酸甲酯
在0℃下，在2-乙醯胺基-4-羥甲基-苯甲酸甲酯(4 g，17.9 mmol)及Et3N(7.5 mL，3.0 equiv)溶於DCM(100 mL)之溶液中逐滴加入MsCl(2.1 mL,1.5 equiv)。在加入結束時，將混合物在0℃攪拌1 h。將有機相以飽和NaHCO3溶液洗滌然後乾燥(Na2SO4)。將該溶液真空濃縮以提供標題化合物(5.4 g，100%)，其係棕色糊狀物(ES-MS：m/z 302.2[M+H]+，rt 4.58 min)。
2-乙醯胺基-4-氟甲基-苯甲酸甲酯
經10 min之時段將2-乙醯胺基-4-甲磺醯氧基甲基-苯甲酸甲酯(5.2 g，17.3 mmol)溶於CH3CN(10 mL)之溶液加入至氟化鉀(2.01 g，2 equiv)及18-冠-6醚(461 mg，0.1 equiv)於CH3CN(40 mL)中之預攪拌混合物。然後將該混合物在80℃攪拌48 h。冷卻該混合物並以AcOEt稀釋。將有機相以1N HCl水溶液、飽和NaHCO3溶液及鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)並真空濃縮以提供一種棕色殘餘物(2.6 g)。將粗產物以急驟層析法(矽膠，EtOAc/己烷(0：100至40：60))純化以提供一種白色固體(1.5 g，39%)(ES-MS：m/z 267.2[M+CH3CN+H]+，rt 4.86 min)。
2-胺基-4-氟甲基-苯甲酸甲酯
在2-乙醯胺基-4-氟甲基-苯甲酸甲酯(1.5 g，6.66 mmol)溶於MeOH(50 mL)之溶液中加入濃硫酸(4 mL)並將混合物回流1 h。冷卻該混合物並真空濃縮。加入水並藉由加入2N NaOH將pH值調節至9-10。將水相以AcOEt萃取。將有機相組合，以鹽水洗滌並乾燥(Na2SO4)。將該溶液真空濃縮以提供標題化合物(1.24 g，100%)，其係橙黃色油狀物(ES-MS：m/z 184.1[M+H]+，rt 4.91 min)。
2-胺基-4-氟甲基-5-碘-苯甲酸甲酯
在2-胺基-4-氟甲基-苯甲酸甲酯(1.24 g，6.77 mmol)溶於EtOH(50 mL)之溶液中加入硫酸銀(2.12 g，1 equiv)及碘(1.72 g，1 equiv)並將所得混合物在r.t.攪拌1 h。將混合物經由矽藻土墊過濾並以EtOH洗滌。將溶液真空濃縮然後以AcOEt稀釋。將有機相以飽和NaHCO3水溶液、1M硫代硫酸鈉溶液及鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)並真空濃縮以提供一種淺色固體(2.4 g)。將粗產物以急驟層析法(矽膠，EtOAc/己烷(0：100至20：80))純化以提供一種奶白色固體(1.55 g，74%)(ES-MS：m/z 351.2[M+CH3CN+H]+，rt 5.81 min)。
2-胺基-4-氟甲基-5-(2-異丙基-2H-吡唑-3-基)-苯甲酸甲酯
在2-胺基-4-氟甲基-5-碘-苯甲酸甲酯(650 mg，2.10 mmol)溶於二噁烷(30 mL)之溶液中加入1-異丙基-5-三丁基錫烷基-1H-吡唑(1.01 g，1.2 equiv)及Pd(dppf)2Cl2(172 mg，0.1 equiv)並將所得混合物在90℃攪拌18 h。加入0.1 equiv的催化劑並將混合物在90℃攪拌24 h。真空移除溶劑以提供一種深色油狀物。將粗產物以急驟層析法(矽膠，EtOAc/己烷(0：100至35：75))純化以提供一種淡黃色固體(243 mg，40%)(ES-MS：m/z 292.3[M+H]+，rt 5.31 min)。
N-[7-氟甲基-6-(2-異丙基-2H-吡唑-3-基)-2,4-二氧代-1,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺醯胺
在2-胺基-4-氟甲基-5-(2-異丙基..2H-吡唑-3-基)-苯甲酸甲酯(243 mg，0.834 mmol)溶於DCM(15 mL)之溶液中加入Et3N(0.35 mL，3 equiv)然後加入(CCl3O)2CO(177 mg，0.7 equiv)。將所得混合物在r.t.攪拌1 h。真空移溶劑除並將粗產物溶解於THF中。加入CH3SO2NHNH2(101 mg，1.1 equiv)並將混合物在r.t.攪拌1 h。然後，加入NaOH水溶液(1N，0.92 mL)並將混合物攪拌30 min。真空移除溶劑並加入水。藉由加入1N HCl水溶液將pH值調節至3-4。將水相以AcOEt萃取 兩次。將有機相組合，以鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)並真空濃縮以提供粗製固體。將此固體溶解於10 mL DCM中然後加入10 ml己烷。將該混合物進行超音波處理1分鐘。過濾出所得固體，以己烷洗滌並在高真空內乾燥以提供標題化合物(227 mg，69%)，其係奶白色固體。(ESI-MS：m/z 396.4[M+H]+，rt 4.39 min)。1H-NMR(DMSO-d6,400 MHz)11.07(bs,1H)；7.76(d,1H,J=1.07 Hz)；7.55(d,1H,J=1.58 Hz)；7.40(s,1H)；6.30(d,1H,J=1.77 Hz)；5.30(d,2H,J=46.55 Hz)；4.14(m,1H)；3.16(s,1H)；1.31(d,6H,J=6.51 Hz)。
實例60：N-[7-二氟甲基-6-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2,4-二氧代-1,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺醯胺
2-乙醯胺基-4-甲醯基-苯甲酸甲酯
在2-乙醯胺基-4-羥甲基-苯甲酸甲酯(1.7 g，7.62 mmol)於DCM(40 mL)中之懸浮液中加入MnO2(1.32 g，2 equiv)並將所得混合物在50℃攪拌18 h。加入MnO2(0.66 g，1 equiv)並將混合物在50℃攪拌2 h。將混合物冷卻，經由矽藻土墊過濾並以DCM洗滌。真空移除溶劑以提供一種粗製黃色固體。將殘餘物以急驟層析法(矽膠，EtOAc/己烷(0：100至50：50))純化以提供標題化合物(1.15 g，68%)，其係淡黃色固體(ES-MS：m/z 263.2[M+CH3CN+H]+，rt 4.29 min)。
2-乙醯胺基-4-二氟甲基-苯甲酸甲酯
在2-乙醯胺基-4-甲醯基-苯甲酸甲酯(1.1 g，4.97 mmol)溶於DCM(50 mL)之溶液中加入脫氧加氟物(3.56 mL，1.7 equiv)並將所得溶液在r.t.攪拌18 h。將混合物傾入飽和NaHCO3水溶液(100 mL)中然後攪拌15 min。將有機相與水相分離，乾燥(Na2SO4)並真空濃縮以提供一種粗製橙色油狀物(1.5 g)。將殘餘物以急驟層析法(矽膠，EtOAc/己烷(0：100至40：60))純化以提供標題化合物(670 mg，55%)，其係黃色固體。ES-MS：m/z 285.3[M+CH3CN+H]+，rt 5.03 min。
2-胺基-4-二氟甲基-苯甲酸甲酯
將2-乙醯胺基-4-二氟甲基-苯甲酸甲酯(3.3 g，13.6 mmol)溶解於MeOH(100 mL)中並加入濃H2SO4(8 mL)。將所得溶液回流1 h。冷卻該混合物並真空濃縮。加入水並藉由加入2N NaOH將pH值調節至9-10。將水相以AcOEt(2 X)萃取。將有機相組合，以鹽水洗滌並乾燥(Na2SO4)。將溶液真空濃縮以提供一種黃色油狀物(2.6 g)。將粗產物以急驟層析法(矽膠，EtOAc/己烷(0：100至40：60))純化以提供標題化合 物(1.98 g，產率72.5%)，其係淡黃色固體。(ES-MS：m/z 243.2[M+CH3CN+H]+，rt 5.20 min)。
2-胺基-4-二氟甲基-5-碘-苯甲酸甲酯
在2-胺基-4-二氟甲基-苯甲酸甲酯(1.98 g，9.84 mmol)溶於EtOH(75 mL)之溶液中加入Ag2SO4(3.08 g，1 equiv)及I2(2.50 g，1 equiv)並將所得混合物在r.t.攪拌1 h。將混合物經由矽藻土墊過濾並以EtOH洗滌。將溶液真空濃縮然後以AcOEt稀釋。將有機相以飽和NaHCO3水溶液、1M Na2S2O3水溶液及鹽水洗滌並乾燥(Na2SO4)。將溶液真空濃縮以提供標題化合物(2.9 g，產率90%)，其係奶白色固體。ES-MS：m/z 369.2[M+CH3CN+H]+，rt 5.87 min。
2-胺基-4-二氟甲基-5-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯甲酸甲酯
在2-胺基-4-二氟甲基-5-碘-苯甲酸甲酯(750 mg，2.29 mmol)溶於二噁烷(30 mL)之溶液中加入1-甲基-5-三丁基錫烷基-1H-吡唑(1.28 g，1.5 equiv)及Pd(dppf)2Cl2(246 mg，0.15 mmol)並將所得混合物在90℃攪拌18 h。真空移除溶劑以提供一種深色油狀物。將粗產物以急驟層析法(矽膠，EtOAc/己烷(0：100至50：50))純化以提供標題化合物(200 mg，31%)，其係黃色油狀物。ESI-MS：m/z 282.3[M+H]+，rt 4.97 min。
N-[7-二氟甲基-6-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2,4-二氧代-1,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺醯胺
在2-胺基-4-二氟甲基-5-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯甲酸甲酯(200 mg，0.71 mmol)溶於DCM(15 mL)之溶液中加入(CCl3O)2CO(151 mg，0.7 equiv)。將所得混合物在r.t.攪拌1 h。真空移除溶劑並將殘餘物溶解於THF中。加入CH3SO2NHNH2(86 mg，1.1 equiv)並在r.t.攪拌1 h後，將混合物以NaOH水溶液(1N，0.78 mL)處理30 min。真空移除溶劑並加入水。藉由加入1N HCl水溶液將pH值調節至3-4。將水相以AcOEt(2X)萃取。將有機相組合，以鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)並真空濃縮以提供粗製固體。將此固體在15 mL DCM/己烷(1/1)中濕磨。過濾出所得固體，以己烷洗滌並乾燥以提供標題化合物(150 mg，55%)，其係奶白色固體。(ESI-MS：m/z 386.3[M+H]+，rt 4.16 min)。1H-NMR(DMSO-d6,400 MHz)12.04(s,1H)，10.34(s,1H)；7.93(s,1H)；7.55(s,1H)；7.52(s,1H)；6.83(t,1H,J=54 Hz)，6.34(s,1H)。3.62(s,3H)；3.17(s,1H)。
實例61：N-[7-二氟甲基-6-(2-異丙基-2H-吡唑-3-基)-2,4- 二氧代-1,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺醯胺
2-胺基-4-二氟甲基-5-(2-異丙基-2H-吡唑-3-基)-苯甲酸甲酯
在2-胺基-4-二氟甲基-5-碘-苯甲酸甲酯(750 mg，2.29 mmol)溶於二噁烷(30 mL)之溶液中加入1-異丙基-5-三丁基錫烷基-1H-吡唑(1.1 g，1.2 equiv)及Pd(dppf)2Cl2(187 mg，0.1 mmol)並將所得混合物在90℃攪拌18 h。加入另一份催化劑(0.1 equiv)並將混合物在90℃額外攪拌6 h。真空移除溶劑以提供一種深色油狀物。將粗產物以急驟層析法(矽膠，EtOAc/己烷(0：100至30：70))純化以提供標題化合物(380 mg，54%)，其係奶白色固體。ESI-MS：m/z 310.3[M+H]+，rt 5.54 min。
N-[7-二氟甲基-6-(2-異丙基-2H-吡唑-3-基)-2,4-二氧代-1,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺醯胺
在2-胺基-4-二氟甲基-5-(2-異丙基-2H-吡唑-3-基)-苯甲酸甲酯(380 mg，1.23 mmol)溶於DCM(15 mL)之溶液中加入 Et3N(0.52 mL，3 equiv)然後加入(CCl3O)2CO(261 mg，0.7 equiv)。將所得混合物在r.t.攪拌1 h。真空移除溶劑並將殘餘物溶解於THF中。加入CH3SO2NHNH2(149 mg，1.1 equiv)並將混合物在r.t.攪拌1 h。然後，加入NaOH水溶液(1N，1.4 mL)並將混合物在r.t.攪拌30 min。真空移除溶劑並加入水。藉由加入1N HCl水溶液將pH值調節至pH 3-4。將水相以AcOEt(2 X)萃取。將有機相組合，以鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)並真空濃縮以提供粗製固體。將此固體溶解於DCM(10 mL)並加入己烷(10 mL)。將該混合物進行超音波處理1分鐘。過濾出所得固體，以己烷洗滌並乾燥以提供標題化合物(305 mg，60%)，其係奶白色固體。ESI-MS：m/z 414.4[M+H]+，rt 4.52 min。1H-NMR(DMSO-d6,400 MHz)11.23(bs,1H)；7.83(s,1H)；7.57(d,1H,J=1.64 Hz)；7.55(s,1H)；6.80(t,1H,J=54.1 Hz)；6.32(d,1H,J=1.71 Hz)；4.12(m,1H)；3.16(s,1H)；1.31(d,6H,J=6.38 Hz)。
實例62：N-[7-乙基-6-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2,4-二氧代-1,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺醯胺
4-溴-2-硝基-苯甲酸甲酯
在0℃下，在4-溴-2-硝基苯甲酸(25.3 g，103 mmol)溶於DMF(200 mL)之溶液中加入DBU(79.1 mL，514.8 mmol)及MeI(32.2 mL，515 mmol)。將反應混合物在此溫度下攪拌 15 min並在r.t.攪拌72 h。將該混合物傾入水中並以EtOAc(2X)萃取。將組合有機相以水洗滌(2X)，乾燥(Na2SO4)並真空移除溶劑。將殘餘物以急驟層析法(矽膠，7：3己烷：EtOAc)純化以提供標題化合物(26.24 g，98%)，其係黃色油狀物。
2-硝基-4-乙烯基-苯甲酸甲酯
在4-溴-2-硝基-苯甲酸甲酯(1 g，3.85 mmol)溶於二噁烷(5 mL)之溶液中加入三丁基乙烯基錫(1.7 mL，5.76 mmol)及Pd(Ph3P)2Cl2(275.4 mg,0.385 mmol)。將反應混合物在80℃攪拌18 h，冷卻至r.t.並以EtOAc稀釋。過濾移除沉澱物後，將溶液真空濃縮。將殘餘物以急驟層析法(矽膠，己烷→1：1己烷：EtOAc)純化以提供標題化合物(820 mg，100%，根據HPLC純度為97%)，其係黃色油狀物。ESI-MS：m/z 208.2[M+H]+，rt 5.14 min。
2-胺基-4-乙基-苯甲酸甲酯
將2-硝基-4-乙烯基-苯甲酸甲酯(820 mg，3.96 mmol)溶於MeOH(15 mL)之溶液在H2(0.1 bar)下在50℃於Pd/C(10%，0.2 g)存在下搖動5 h。冷卻至r.t.後，過濾反應混合物並真 空移除溶劑以提供標題產物(680 mg，96%)，其無需進一步純化即可用於下一步驟。ESI-MS：m/z 180.1[M+H]+，rt 5.13 min。
2-胺基-4-乙基-5-碘-苯甲酸甲酯
在2-胺基-4-乙基-苯甲酸甲酯(500 mg，2.79 mmol)溶於EtOH(2 mL)之溶液中加入Ag2SO4(868.15 mg，2.79 equiv)及I2(708.1 mg，2.79 equiv)並將所得混合物在r.t.攪拌3 h。過濾反應混合物並真空移除溶劑。將殘餘物溶解於EtOAc並將有機相以1M Na2S2O3及飽和NaHCO3水溶液洗滌。真空移除溶劑並將橙色油狀物以急驟層析法(矽膠，己烷→4：1己烷：EtOAc)純化以提供標題化合物(620 mg，73%)，其係橙色固體。ESI-MS：m/z 306.2[M+H]+，rt 6.03 min。
2-胺基-4-乙基-5-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯甲酸甲酯
根據上述程序製備偶合反應所需之1-甲基-5-三丁基錫烷基-1H-吡唑。
將2-胺基-5-碘-4-乙基-苯甲酸甲酯(280 mg，0.92 mmol)及1-甲基-5-三丁基錫烷基-1H-吡唑(409 mg，1.2 equiv)在空氣中稱重並加入烘乾燒瓶內。加入[1,1'-雙(三苯膦)-二茂鐵] 二氯鈀(75 mg，0.1 equiv)並將燒瓶以隔膜封閉。加入二噁烷(1 mL)並將混合物在100℃攪拌18 h(TLC控制)。將混合物溶解於EtOAc，過濾並蒸乾。將粗產物以急驟層析法(己烷至EtOAc/己烷(4：6))純化以提供2-胺基-4-乙基-5-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯甲酸甲酯(163 mg，產率68%)，其係黃色固體。ESI-MS：m/z 260.3[M+H]+，rt 6.37 min。
2-(4-氯-苯氧基羰基胺基)-4-乙基-5-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯甲酸甲酯
將氯甲酸4-氯苯酯(86 μL，1.1 equiv)加入至2-胺基-4-乙基-5-(2-甲基-2H-吡咯-3-基)-苯甲酸甲酯(145 mg，0.56 mmol)溶於二噁烷(1.5 mL)之溶液。將該混合物在80℃攪拌2 h(TLC控制)。將混合物蒸乾。所得黃色固體無需進一步純化即可用於下一步驟。(rt 6.81 min)
N-[7-乙基-6-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2,4-二氧代-1,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺醯胺
將甲磺醯肼(77 mg，1.1 equiv)及i-Pr2Net(217 μL，2 equiv)加入至2-(4-氯-苯氧基羰基胺基)-4-異丙基-5-(2-甲基-2H-吡咯-3-基)-苯甲酸甲酯(262 mg，0.63 mmol)溶於二噁烷(1 mL)之溶液。將該混合物在80℃攪拌16 h(TLC控制)。將混合物蒸乾。將粗產物以急驟層析法(MeOH/DCM(1：9))純化以提供N-[7-乙基-6-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2,4-二氧代-1,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺醯胺(172 mg，產率74%)，其係白色固體。ESI-MS：m/z 364.4[M+H]+，rt 4.54 min。
藉由類似程序合成如下產物。
實例63：N-[7-乙基-6-(2-乙基-2H-吡唑-3-基)-2,4-二氧代-1,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺醯胺
ESI-MS：m/z 378.4[M+H]+，rt 4.06 min。
實例64：N-[7-乙基-6-(2-異丙基-2H-吡唑-3-基)-2,4-二氧代-1,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺醯胺
(ESI-MS：m/z 392.4[M+H]+，rt 4.19 min)。
實例65：N-{7-異丙基-6-[2-(2-甲氧基-乙基)-2H-吡唑-3-基]-2,4-二氧代-1,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基}-甲磺醯胺
ESI-MS：m/z 422.4[M+H]+，rt 4.83 min。
實例66：N-[7-異丙基-6-(2-異丙基-2H-吡唑-3-基)-2,4-二氧代-1,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺醯胺
ESI-MS：m/z 406.4[M+H]+，rt 4.68 min。
實例67：N-[2,4-二氧代-6-(2H-吡唑-3-基)-7-三氟甲基-1,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺醯胺
ESI-MS：m/z 431.3[M+H+CH3CN]+，rt 4.01 min。
實例68：N-[6-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-2,4-二氧代-7-三氟甲基-1,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺醯胺
ESI-MS：m/z 404.3[M+H]+，rt 2.85 min。
實例69
N-(6-甲磺醯基甲基-2,4-二氧代-7-三氟甲基-1,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺醯胺
ESI-MS：m/z 416.2[M+H]+，rt 3.63 min。
實例70：N-[7-氟甲基-6-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2,4-二氧代-1,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺醯胺
ESI-MS：m/z 368.3[M+H]+，rt 3.73 min。
實例71：N-[7-(1,1-二氟-乙基)-6-(2-異丙基-2H-吡唑-3-基)-2,4-二氧代-1,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺醯胺
4-溴-2-硝基-苯甲酸甲酯
將4-溴-2-硝基-苯甲酸(9 g，36.58 mmol)溶於二甲基甲醯胺(36 mL)之溶液冷卻至0℃並加入1,8-二氮雙環[5.4.0]十一-7-烯(28.09 mL，182.9 mmol)及MeI(11.4 mL，182.5 mmol)。將反應混合物在0℃攪拌15 min並在r.t.攪拌48 h。將該混合物傾入水中並以EtOAc(2X)萃取。將組合有機相以水洗滌(2X)，乾燥(Na2SO4)並濃縮至乾。將粗產物以急驟層析法(己烷至EtOAc/己烷(4：6))純化以產生4-溴-2-硝基-苯甲酸甲酯(8.62 g，33.147 mmol，90%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)8.02(s,1 H)，7.81(dd,J=2.3,10.5Hz 1H)，7.66(d, J=8.2 Hz,1H)，3.92(s,3H)。
4-(1-乙氧基-乙烯基)-苯甲酸甲酯
將4-溴-2-硝基-苯甲酸甲酯(10 g，38.5 mmol)、肆-(三苯膦)-鈀(4.44 g，3.84 mmol)及三丁基-(乙氧基乙烯基)-錫(21.5 g，57.8 mmol)溶於二噁烷(125 mL)之溶液加熱至140℃歷經19 h。允許該混合物冷卻至r.t.，然後加入水及EtOAc。將水相以EtOAc(3X)萃取。將組合有機相乾燥(Na2SO4)並濃縮至乾。將粗產物以急驟層析法(己烷至EtOAc/己烷(4：6))純化以產生4-(1-乙氧基-乙烯基)-苯甲酸甲酯(7.63 g，30.4 mmol，79%)，其係棕色固體。ESI-MS：m/z 252[M+H]+，rt 6.04 min。
4-乙醯基-2-硝基-苯甲酸甲酯
將4-(1-乙氧基-乙烯基)-苯甲酸甲酯(7.63 g，30.4 mmol)溶於THF(100 mL)之溶液以HCl水溶液(1N，43 mL)處理並將該混合物在r.t.攪拌1 h。然後將該混合物傾入EtOAc並以水洗滌(2X)。將有機相乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中濃縮。將粗產物以急驟層析法(EtOAc/己烷(1：9至1：1))純化以產生4-乙醯基-2-硝基-苯甲酸甲酯(6.37 g，28.5 mmol，94%)，rt 4.79 min。1H-NMR(CDCl3，400 MHz)8.50(d,J= 1.6 Hz,1 H)，8.28(dd,J=1.6,9.8 Hz 1H)，7.87(d,J=8.2 Hz,1H)，3.99(s,3H)，2.73(s,3H)。
4-(1,1-二氟-乙基)-2-硝基-苯甲酸甲酯
在4-乙醯基-2-硝基-苯甲酸甲酯(1.0 g，4.48 mmol)溶於DCM(100 mL)之溶液中加入脫氧加氟物(2.83 mL，6.7 mmol)。將反應混合物在r.t.攪拌48 h並加入另一份脫氧加氟物(0.95 mL，2.23 mmol)。將反應混合物在r.t.攪拌48 h。加入飽和NaHCO3水溶液並將溶液在r.t.攪拌15 min。將水相以DCM萃取(3X)並將組合有機相乾燥(Na2SO4)，過濾並真空濃縮。將粗產物以急驟層析法(己烷至EtOAc/己烷(1：1))純化以產生4-(1,1-二氟-乙基)-2-硝基-苯甲酸甲酯(0.627 g，2.56 mmol，57%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)8.02(s,1 H)，7.79(s,2H)，3.92(s,3H)，1.95(t,J=18.5 Hz,3H)。
2-胺基-4-(1,1-二氟-乙基)-苯甲酸甲酯
將4-(1,1-二氟-乙基)-2-硝基-苯甲酸甲酯(1.61 g，6.57 mmol)溶於MeOH(40 mL)之溶液以EtOH(400 mL)中之阮尼鎳處理並將該混合物在H2(0.1 bar)下在r.t.攪拌5 h。然後過濾混合物並真空濃縮以產生2-胺基-4-(1,1-二氟-乙基)-苯甲酸甲酯(1.30 g，6.05 mmol，92%)，其係黃色油狀物。 ESI-MS：m/z 216[M+H]+，rt 6.30 min。
2-胺基-4-(1,1-二氟-乙基)-5-碘-苯甲酸甲酯
將2-胺基-4-(1,1-二氟-乙基)-苯甲酸甲酯(1.3 g，6.04 mmol)、I2(1.53 g，6.03 mmol)及Ag2SO4(1.89 g，6.03 mmol)於EtOH(40 mL)中之混合物在r.t.攪拌1 h。然後過濾該懸浮液並將濾液以EtOAc稀釋並以10%Na2SO3水溶液洗滌一次。將有機層乾燥(Na2SO4)，過濾並真空濃縮以產生2-胺基-4-(1,1-二氟-乙基)-5-碘-苯甲酸甲酯(1.98 g，5.8 mmol，96%)，其係棕色固體，ESI-MS：m/z 383[M+CH3CN+H]+。rt 6.71min。
2-胺基-4-(1,1-二氟-乙基)-5-(2-異丙基-2H-吡唑-3-基)-苯甲酸甲酯
在2-胺基-4-(1,1-二氟-乙基)-5-碘-苯甲酸甲酯(0.809 g，2.37 mmol)溶於二噁烷(10 mL)之溶液中加入1-異丙基-5-三丁基錫烷基-1H-吡唑(1.14 g，2.84 mmol)及Pd(PPh3)2Cl2(170 mg，0.237 mmol)並將所得混合物在90℃攪拌72 h。真空移除溶劑以提供一種深色油狀物。將粗產物以急驟層析法(矽膠，EtOAc/己烷(0：10至3：7))純化以產生2-胺基-4-(1,1-二氟 -乙基)-5-(2-異丙基-2H-吡唑-3-基)-苯甲酸甲酯(141 mg，0.436 mmol，18%)ES-MS：m/z 324[M+H]+，rt 6.39 min。
N-[7-(1,1-二氟-乙基)-6-(2-異丙基-2H-吡唑-3-基)-2,4-二氧代-1,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺醯胺
在2-胺基-4-(1,1-二氟-乙基)-5-(2-異丙基-2H-吡唑-3-基)-苯甲酸甲酯(141 mg，0.436 mmol)溶於DCM(10 mL)之溶液中加入Et3N(0.244 mL，1.74 mmol)然後加入(CCl3O)2CO(106 mg，0.349 mmol)。將所得混合物在r.t.攪拌3 h。真空移除溶劑並將粗產物溶解於THF(5 mL)中。加入CH3SO2NHNH2(44.8 mg，0.399 mmol)並將混合物在r.t.攪拌2 h。然後加入NaOH水溶液(1N，0.4 mL，0.4 mmol)。在r.t.攪拌該混合物1 h後，加入另一份NaOH水溶液(1 N，0.4 mL，0.4 mmol)並繼續攪拌12 h。真空移除溶劑並加入水。藉由加入2N HCl將pH值調節至3-4。將水相以EtOAc(2X)萃取。將有機相組合，以鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)並真空濃縮以提供粗製固體。將殘餘物以急驟層析法(矽膠，EtOAc/己烷(1：1至10：0))純化以產生N-[7-(1,1-二氟-乙基)-6-(2-異丙基-2H-吡唑-3-基)-2,4-二氧代-1,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺醯胺(52 mg，0.122 mmol，39%)，其係黃色固體。ESI-MS：m/z 428.4[M+H]+，rt 5.94 min。1H-NMR(CDCl3,300 MHz)10.15(s, 1H)；7.99(s,1H)；7.90(br s,1H)；7.58(d,J=1.7 Hz,1H)；7.54(s,2H)；6.17(d,J=1.8 Hz,1H)；4.02(m,1H)；3.33(s,1H)；1.71(t,J=18.7 Hz,3H)，1.41(br d,6H)。
實例72：N-[7-(1,1-二氟-乙基)-6-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2,4-二氧代-1,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺醯胺
2-胺基-4-(1,1-二氟-乙基)-5-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯甲酸甲酯
在2-胺基-4-(1,1-二氟-乙基)-5-碘-苯甲酸甲酯(0.80 g，2.35 mmol)溶於二噁烷(10 mL)之溶液中加入1-甲基-5-三丁基錫烷基-1H-吡唑(1.05 g，2.81 mmol)及Pd(PPh3)2Cl2(168 mg，0.235 mmol)並將所得混合物在90℃攪拌72 h。真空移除溶劑以提供一種深色油狀物。將粗產物以急驟層析法(矽膠，EtOAc/己烷(0：10至3：7))純化以產生2-胺基-4-(1,1-二氟-乙基)-5-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯甲酸甲酯(430 mg，1.46 mmol，62%)。ESI-MS：m/z 296[M+H]+，rt 6.05 min。
N-[7-(1,1-二氟-乙基)-6-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2,4-二氧代-1,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺醯胺
在2-胺基-4-(1,1-二氟-乙基)-5-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯 甲酸甲酯(430 mg，1.43 mmol)溶於DCM(33 mL)之溶液中加入Et3N(0.820 mL，5.82 mmol)然後加入(CCl3O)2CO(353 mg，1.16 mmol)。將所得混合物在r.t.攪拌3 h。真空移除溶劑並將殘餘物溶解於THF(33 mL)中。加入CH3SO2NHNH2(213 mg，1.90 mmol)並將混合物在r.t.攪拌2 h。然後加入NaOH水溶液(1N，1.9 mL，1.9 mmol)並將混合物在r.t.攪拌1 h。真空移除溶劑並加入水。藉由加入2N HCl水溶液將pH值調節至3-4。將水相以EtOAc(2X)萃取。將有機相組合，以鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)並真空濃縮以提供粗製固體。將殘餘物以急驟層析法(矽膠，EtOAc/己烷至EtOAc/MeOH(1：1至8：2))純化以產生N-[7-(1,1-二氟-乙基)-6-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2,4-二氧代-1,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺醯胺(470 mg，1.18 mmol，80%)，其係黃色固體。(ES-MS：m/z 400.4[M+H]+，rt 5.52 min)。1H-NMR(CDCl3,300 MHz)9.23(br s,1H)；8.06(s,1H)；7.90(br s,1H)；7.55(d,J=2.05 Hz,1H)；7.48(s,2H)；7.45(s,1H)；6.26(d,J=1.8 Hz,1H)；3.64(s,3H)；3.36(s,1H)；1.70(t,J=18.7 Hz,3H)。
實例73：N-[7-(1-氟-乙基)-6-(2-異丙基-2H-吡唑-3-基)-2,4-二氧代-1,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺醯胺
4-(1-羥基-乙基)-2-硝基-苯甲酸甲酯
在4-乙醯基-2-硝基-苯甲酸甲酯(1 g，4.48 mmol)溶於 MeOH(5 mL)之溶液中加入NaBH4。將反應混合物在r.t.攪拌24 h(TLC控制)。在反應混合物中加入水直至出現白色混濁溶液並將反應物在r.t.攪拌15 min。在減壓下移除MeOH。將水相以EtOAc萃取三次。將組合有機相乾燥(Na2SO4)並真空濃縮以提供4-(1-羥基-乙基)-2-硝基-苯甲酸甲酯(0.742 g，73%)，其係棕色油狀物，無需進一步純化即可用於下一步驟。rt 4.74 min。
4-(1-氟-乙基)-2-硝基-苯甲酸甲酯
在冷卻於-50℃的4-(1-羥基-乙基)-2-硝基-苯甲酸甲酯(1.09 g，4.84 mmol)溶於DCM(15 mL)之溶液中逐滴加入DAST(0.734 mL，5.32 mmol)溶於DCM(2 mL)之溶液。將反應物在-50℃攪拌2 h。在反應混合物中加入飽和NaHCO3水溶液並將溶液在r.t.攪拌1 h。將水相以DCM(3X)萃取並將組合有機相乾燥(Na2SO4)並真空濃縮。將粗殘餘物以急驟層析法(矽膠，己烷至EtOAc/己烷(4：6))純化以產生4-(1-氟-乙基)-2-硝基-苯甲酸甲酯(0.60g，2.64 mmol，56%)。1H-NMR(CDCl3,300 MHz)7.85(s,1H)；7.75(d,J=7.9 Hz,1H)；-7.7.61(d,J=7.3 Hz,1H)；5.60-5.82(qd,J=6.45,47.2 Hz,1H)；3.92(s,3H)；1.70(dd,J=6.4,23.7 Hz,3H)。
N-[7-(1-氟-乙基)-6-(2-異丙基-2H-吡唑-3-基)-2,4-二氧代-1,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺醯胺
2-胺基-4-(1-氟-乙基)-苯甲酸甲酯
將4-(1-氟-乙基)-2-硝基-苯甲酸甲酯(0.6 g，2.64 mmol)溶於MeOH(15 mL)之溶液以EtOH(254 mL)中之阮尼鎳處理並將該混合物在H2(0.1 bar)下在r.t.攪拌3 h。然後過濾混合物並真空濃縮以產生2-胺基-4-(1-氟-乙基)-苯甲酸甲酯(334 g，1.69 mmol，93%)，其係黃色油狀物。ESI-MS：m/z 198[M+H]+，rt 4.86 min。
2-胺基-4-(1-氟-乙基)-5-碘-苯甲酸甲酯
將2-胺基-4-(1-氟-乙基)-苯甲酸甲酯(0.334 g，1.69 mmol)、I2(0.430 g，1.69 mmol)及Ag2SO4(0.533 g，1.69 mmol)於EtOH(15 mL)中之混合物在r.t.攪拌2 h。然後過濾該懸浮液並將濾液以EtOAc稀釋並以10%Na2SO4水溶液洗滌一次。將有機層乾燥(Na2SO4)，過濾並真空濃縮以產生2-胺基-4-(1,1-二氟-乙基)-5-碘-苯甲酸甲酯(0.561 g，1.69 mmol，100%)，其無需進一步純化即可用在下一步驟。ESI-MS：m/z 365[M+CH3CN+H]+，rt 6.57 min。
2-胺基-4-(1-氟-乙基)-5-(2-異丙基-2H-吡唑-3-基)-苯甲酸甲酯
在2-胺基-4-(1-氟-乙基)-5-碘-苯甲酸甲酯(0.561 g，1.74 mmol)溶於二噁烷(5 mL)之溶液中加入1-異丙基-5-三丁基錫烷基-1H-吡唑(0.84 g，2.08 mmol)及Pd(PPh3)2Cl2(142 mg，0.174 mmol)並將所得混合物在90℃攪拌24 h。真空移除溶劑以提供一種深色油狀物。將粗產物以急驟層析法(矽膠，EtOAc/己烷(0：10至3：7))純化以產生2-胺基-4-(1-氟-乙基)-5-(2-異丙基-2H-吡唑-3-基)-苯甲酸甲酯(90 mg，0.287 mmol，16%)。ESI-MS：m/z 306[M+H]+，rt 6.47 min。
N-[7-(1-氟-乙基)-6-(2-異丙基-2H-吡唑-3-基)-2,4-二氧代-1,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺醯胺
在2-胺基-4-(1-氟-乙基)-5-(2-異丙基-2H-吡唑-3-基)-苯甲酸甲酯(90 mg，0.295 mmol)溶於DCM(7 mL)之溶液中加入Et3N(0.165 mL，1.18 mmol)然後加入(CCl3O)2CO(71.4 mg，0.236 mmol)。將所得混合物在r.t.攪拌3 h。真空移除溶劑並將殘餘物溶解於THF(5 mL)中。加入CH3SO2NHNH2(44.1 mg，0.392 mmol)，將混合物在r.t.攪拌2 h。然後加入NaOH水溶液(1N，0.39 mL，0.4 mmol)並繼續攪拌1 h，然後加入另一份NaOH水溶液(1N，0.40 mL，0.4 mmol)。攪拌 48 h後，真空移除溶劑並加入水。藉由加入2N HCl將pH值調節至3-4。將水相以EtOAc(2X)萃取。將有機相組合，以鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)並真空濃縮以提供粗製固體。將粗產物在DCM/己烷(2/8)中濕磨並過濾後以急驟層析法(矽膠，EtOAc/己烷(3：7至7：3))純化以提供N-[7-(1-氟-乙基)-6-(2-異丙基-2H-吡唑-3-基)-2,4-二氧代-1,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺醯胺(19 mg，0.047 mmol，15%)，其係白色固體。ESI-MS：m/z 410[M+H]+，rt 6.05 min。1H-NMR(DMSO-d6,400 MHz)10.6(bs,2H)；7.73(s,1H)；7.54(s,1H)；7.44(s,1H)；6.27(s,1H)；5.45(qd,J=6.6,47.5 Hz1H)；4.12(m,1H)；3.15(s,1H)；1.44(dd,J=5.6,24.6 Hz,3H)，1.41(dd,J=6.6,12.9 Hz,6H)。
實例74：N-[7-(1-氟-乙基)-6-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2,4-二氧代-1,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺醯胺
2-胺基-4-(1-氟-乙基)-5-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯甲酸甲酯
在2-胺基-4-(1-氟-乙基)-5-碘-苯甲酸甲酯(0.339 g，1.05 mmol)溶於二噁烷(5 mL)之溶液中加入1-甲基-5-三丁基錫烷基-1H-吡唑(0.842 g，2.14 mmol)及Pd(PPh3)2Cl2(75.1 mg，0.105 mmol)並將所得混合物在90℃攪拌24 h。真空移除溶劑以提供一種深色油狀物。將粗產物以急驟層析法(矽膠， EtOAc/己烷(0：10至4：6))純化以產生2-胺基-4-(1-氟-乙基)-5-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯甲酸甲酯(280 mg，0.982 mmol，93%)。ESI-MS：m/z 278[M+H]+，rt 4.66 min。
N-[7-(1-氟-乙基)-6-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2,4-二氧代-1,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺醯胺
在2-胺基-4-(1-氟-乙基)-5-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯甲酸甲酯(280 mg，1.01 mmol)溶於DCM(20 mL)之溶液中加入Et3N(0.565 mL，4.04 mmol)然後加入(CCl3O)2CO(245 mg，0.808 mmol)。將所得混合物在r.t.攪拌3 h。真空移除溶劑並將殘餘物溶解於THF(20 mL)。加入CH3SO2NHNH2(152 mg，1.35 mmol)，在r.t.攪拌3 h後，加入第二份CH3SO2NHNH2(117 mg)並允許反應繼續進行1 h。然後加入NaOH水溶液(1N，1.4 mL，1.4 mmol)並將混合物攪拌19 h。真空移除溶劑並加入水。藉由加入2N HCl水溶液將pH值調節至3-4。將水相以EtOAc(2X)萃取。將有機相組合，以鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)並真空濃縮以提供粗製固體。將粗產物以急驟層析法(矽膠，EtOAc/己烷(3：7至10：0))純化以產生N-[7-(1-氟-乙基)-6-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2,4-二氧代-1,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺醯胺(150 mg，0.383 mmol，36%)，其係淡黃色固體。ES-MS：m/z 382[M+H]+。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)10.5(s,1H)；8.02(s,1H)；7.61(d,J=1.6 Hz, 1H)；7.53(s,1H)；6.27(d,J=1.95Hz,1H)；5.44-5.45(qd,J=6.3,46.9 Hz,1H)；3.72(s,3H)；3.33(s,1H)；1.40-1.48(dd,J=6.3,24.2 Hz,3H)。
除非另外指出，否則如下實例使用如下之HPLC方法： 以Agilent 1100系列(四元泵、DAD、自動取樣器、管柱恆溫器)執行HPLC分析，其耦合UV/可見二極體陣列：範圍190至400 nm，步驟增量為2 nm。管柱：Nucleosil C18HD 4x70 mm 3um；流速：1.0 mL/min；溫度：35.0℃；注射體積：5.0 uL。溶劑A：水中0.05%之TFA；溶劑B：CH3CN中0.05%之TFA。方法N_20_100：20%→100%(6 min)，100%(1.5 min)，100%→20%(0.5 min)。
實例75
N-(2,4-二氧代-6-嗒嗪-4-基-7-三氟甲基-1,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺醯胺
2-胺基-5-乙炔基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯
在2-胺基-5-碘-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(1.5 g，4.35 mmol)溶於二噁烷(80 mL)之溶液中加入三丁基(乙炔基)錫(1.4 mL，4.78 mmol)及(Ph3P)Pd(251.2 mg，0.217 mmol)並將混合物加熱至120℃歷經1.5 h。冷卻至r.t.後，真空移除溶劑並將殘餘物藉由兩次連續的急驟層析法(150 g矽膠，己烷→DCM：己烷(3：7至1：1)然後為50 g矽膠，己烷→ EtOAc：己烷(1：9))純化以提供標題化合物(730 mg，69%)，其係米橙色固體。API-ES：m/z 244[M+H]+，rt 5.14 min。
2-胺基-5-嗒嗪-4-基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯
在密封試管內將2-胺基-5-乙炔基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(150 mg，0.62 mmol)及四嗪(55.7 mg，0.68 mmol)溶於1,2-二氯乙烷(3 mL)之溶液在微波中在130℃下加熱40 min並在120℃下加熱40 min。冷卻至r.t.後，真空移除溶劑。將殘餘物以急驟層析法(10 g矽膠，己烷→EtOAc：己烷(2：3))純化以提供2-胺基-5-嗒嗪-4-基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(74 mg，40%)，其係固體。API-ES：m/z 298[M+H]+，rt 3.54 min。
四嗪根據J.Heterocycl.Chem.1987,24,545-548中描述之程序來合成。
N-(2,4-二氧代-6-嗒嗪-4-基-7-三氟甲基-1,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺醯胺
將含有2-胺基-5-嗒嗪-4-基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(65.5 mg，0.22 mmol)及氯甲酸4-氯苯酯(34 μL，0.24 mmol)溶於二噁烷(3 mL)之溶液加熱至80℃歷經1.5 h。允許反應混合物冷卻至r.t.後，加入CH3SO2NHNH2(48.5 mg，0.44 mmol) 及i-Pr2NEt(38.5 μL，0.22 mmol)。將混合物加熱至80℃歷經1 h，且冷卻至r.t.後，真空移除溶劑。將殘餘物溶解於DCM並藉由加入Et2O使產物沉澱。過濾並乾燥以提供標題產物(34.4 mg，39%)，其係白色固體。API-ES：m/z 402[M+H]+，rt 2.02 min。
實例76：N-(7-異丙基-2,4-二氧代-6-嗒嗪-4-基-1,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺醯胺
2-胺基-5-乙炔基-4-異丙基-苯甲酸甲酯
將2-胺基-5-碘-4-異丙基-苯甲酸甲酯(1.5 g，4.7 mmol)、Bu3SnCCH(1.5 mL，5.17 mmol)及(Ph3P)4Pd(271.6 mg，0.235 mmol)溶於二噁烷(80 mL)之溶液加熱至120℃歷經1.5 h。真空移除溶劑。將殘餘物藉由兩次連續的急驟層析法(160 g矽膠，己烷→EtOAc：己烷(7：3至1：1)，然後為50 g矽膠，己烷→EtOAc：己烷(1：9))純化以提供2-胺基-5-乙炔基-4-異丙基-苯甲酸甲酯(738 mg，72%)，其係淺黃色固體。API-ES：m/z 218[M+H]+，rt 5.45 min。
2-胺基-4-異丙基-5-嗒嗪-4-基-苯甲酸甲酯
在密封試管內將2-胺基-5-乙炔基-4-異丙基-苯甲酸甲酯(718 mg，3.3 mmol)及四嗪(406.8 mg，5.0 mmol)溶於1,2- 二氯乙烷(15 mL)之溶液在微波中在130℃下加熱45 min。然後將反應混合物真空濃縮並將殘餘物以急驟層析法(50 g矽膠，己烷→EtOAc：己烷(1：1))純化以提供標題化合物(236 mg，26%)。API-ES：m/z 272[M+H]+，rt 3.38 min。
N-(7-異丙基-2,4-二氧代-6-嗒嗪-4-基-1,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺醯胺
將2-胺基-4-異丙基-5-嗒嗪-4-基-苯甲酸甲酯(220 mg，0.81 mmol)及氯甲酸4-氯苯酯(170 μL，1.22 mmol)溶於二噁烷(10 mL)之溶液在r.t.攪拌10 min並在80℃攪拌30 min。冷卻至r.t.後，加入CH3SO2NHNH2(178.6 mg，1.6 mmol)及i-Pr2NEt(425 μL，2.43 mmol)。將混合物加熱至80℃歷經1.5 h，冷卻至r.t.，並真空移除溶劑。將殘餘物以急驟層析法(100 g矽膠，DCM→DCM中之MeOH(2.5%至5%))純化。將含有產物的部分組合並真空濃縮並將殘餘物進一步藉由在MeOH-Et2O中濕磨而純化。過濾並乾燥後，分離標題化合物(156 mg，51%)，其係白色粉末。API-ES：m/z 376[M+H]+，rt 2.12 min。
實例77：N-(2,4-二氧代-6-吡嗪-2-基-7-三氟甲基-1,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺醯胺
2-胺基-5-吡嗪-2-基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯
將含有2-胺基-5-碘-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(750 mg，2.17 mmol)、2-三丁基錫烷基吡嗪(1.0 g，2.7 mmol)及(Ph3P)4Pd(125.6 mg，0.109 mmol)溶於二噁烷(40 mL)之溶液在120℃下加熱17 h。加入LiCl(276.4 mg，6.5 mmol)並將反應混合物回流1.5 h，然後加入二-第三丁基-對甲酚(188 mg，0.85 mmol)及另一份(Ph3P)4Pd(251.2 mg，0.22 mmol)。繼續加熱16 h以使總反應時間為36 h。冷卻至r.t.後，真空移除溶劑並將殘餘物以急驟層析法(200 g矽膠，己烷→EtOAc：己烷(3：7至1：1))純化。將含有產物之部分組合並真空濃縮。將所得油狀物進一步藉由在CH3CN與己烷之間分溶而純化。將乙腈層真空濃縮以提供標題化合物(248 mg，38%)，其係固體。API-ES：m/z 298[M+H]+，rt 4.18 min。
N-(2,4-二氧代-6-吡嗪-2-基-7-三氟甲基-1,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺醯胺
將2-胺基-5-吡嗪-2-基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(235 mg，0.79 mmol)及氯甲酸4-氯苯酯(133 μL，0.95 mmol)溶於二噁烷(8 mL)之溶液在80℃攪拌105 min。冷卻至r.t.後，加入CH3SO2NHNH2(130.6 mg，1.19 mmol)及i-Pr2Net(276 μL，1.58 mmol)。將混合物加熱至80℃歷經45 min，冷卻至r.t.， 並真空移除溶劑。將殘餘物以急驟層析法(50 g矽膠，DCM→DCM中之MeOH(2%至5%))純化以提供標題化合物(241.5 mg，76%)，其係白色粉末。API-ES：m/z 402[M+H]+，rt 2.69 min。
實例78：N-(2,4-二氧代-6-嘧啶-5-基-7-三氟甲基-1,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺醯胺
2-胺基-5-嘧啶-5-基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯
在2-胺基-5-碘-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(1.5 g，4.35 mmol)溶於DME(50 mL)之溶液中加入嘧啶-5-硼酸(538.7 mg，4.35 mmol)、Pd(dppf)Cl2．CH2Cl2(355 mg，0.43 mmol)、Cs2CO3(2.8 g，8.7 mmol)並將所得混合物在回流溫度下攪拌36 h。真空移除溶劑並將殘餘物以急驟層析法(120 g矽膠，己烷→EtOAc/己烷(3：7至1：1))純化以提供標題化合物(528 mg，41%)，其係米色固體。API-ES：m/z 298[M+H]+，rt 4.06 min。
N-(2,4-二氧代-6-嘧啶-5-基-7-三氟甲基-1,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺醯胺
將2-胺基-5-嘧啶-5-基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(518 mg，1.74 mmol)及氯甲酸4-氯苯酯(244 μL，1.74 mmol)溶於二噁 烷(8 mL)之溶液在80℃攪拌2 h。冷卻至r.t.後，加入CH3SO2NHNH2(230.4 mg，2.1 mmol)及i-Pr2NEt(609 μL，3.49 mmol)。將混合物加熱至80℃歷經4 h，冷卻至r.t.，並真空移除溶劑。將殘餘物以急驟層析法(120 g矽膠，DCM→DCM中之MeOH(2%至5%))純化。將產物在MeOH/Et2O中進行超音波處理以提供標題化合物(252 mg，36%)，其係米色粉末。API-ES：m/z 402[M+H]+，rt 2.52 min。
實例79：N-(2,4-二氧代-6-嗒嗪-3-基-7-三氟甲基-1,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺醯胺
2-乙醯胺基-5-[1-(乙氧基羰基-亞肼基)-乙基]-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯
在裝配有Dean-Stark之圓底燒瓶內，將5-乙醯基-2-乙醯胺基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(2.384 g，7.86 mmol)溶於甲苯(16 mL)之溶液以肼基甲酸甲酯(2.61 g，25 mmol)隨後以對甲苯磺醯胺(103 mg，0.60 mmol)處理。將反應物在150℃攪拌40 h。將溶劑蒸餾移除並將殘餘物以急驟管柱層析法(矽膠，1：1 EtOAc/己烷)純化以產生標題化合物(1.24 g，40%)。API-ES：m/z 390.1[M+H]+，rt 4.14 min，4.20 min：順式與反式之混合物。
3-(4-乙醯胺基-5-甲氧基羰基-2-三氟甲基-苯基)-4-氯-6- 乙氧基-5,6-二氫-4H-嗒嗪-1-甲酸乙酯
在2-乙醯胺基-5-[1-(乙氧基羰基-亞肼基)-乙基]-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(1.1 g，2.83 mmol)溶於CCl4(18 mL)之溶液中加入N-氯代琥珀醯亞胺(770 mg，5.65 mmol)。將反應容器以氬氣沖洗並將反應混合物加熱至110℃歷經38 h。冷卻至r.t.後，過濾該混合物並將濾液真空濃縮以提供中間物2-乙醯胺基-5-[2,2-二氯-1-(乙氧基羰基-亞肼基)-乙基]-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯，其可直接用於下一步驟。(API-ES：m/z 455.9[M-H]-，rt：5.04 min)。
在氬氣下將粗殘餘物溶於DCM(10 mL)之溶液逐滴加入至乙基乙烯基醚(1.35 mL，14.1 mmol)及i-Pr2NEt(1.2 mL，7.0 mmol)溶於DCM(10 mL)之溶液中。將反應混合物在65℃攪拌4 h。冷卻至r.t.後，將混合物以EtOAc稀釋並以H2O洗滌。將有機相乾燥(MgSO4)並真空移除溶劑。將殘餘物以急驟層析法(矽膠，1：4 EtOAc/己烷)純化以產生標題化合物(401 mg，29%)。API-ES：m/z 494.1[M+H]+，rt 5.39 min。
2-胺基-5-嗒嗪-3-基-4-三氟甲基-苯甲酸
將含有KOH(227 mg，4.05 mmol)的3-(4-乙醯胺基-5-甲氧基羰基-2-三氟甲基-苯基)-4-氯-6-乙氧基-5,6-二氫-4H-嗒嗪-1-甲酸乙酯(400 mg，0.81 mmol)溶於EtOH(20 mL)之溶液加熱至110℃歷經18 h。加入水(2 mL)並將反應物加熱至110℃歷經8 h。將溶液傾入冰/水/2 N HCl水溶液(2.5 mL)中然後以EtOAc萃取。將有機相以鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)並真空移除溶劑以產生標題化合物(170 mg，74%)。API-ES：m/z 284.0[M+H]+，rt 2.78 min。
2-胺基-5-嗒嗪-3-基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯
將2-胺基-5-嗒嗪-3-基-4-三氟甲基-苯甲酸(165 mg，0.583 mmol)溶解於MeOH(15 mL)中。加入濃H2SO4(360 μL)並將溶液加熱至110℃歷經11.5 h。將溶液真空濃縮並將殘餘物溶解於水(2 mL)中。將含水層以NaOH水溶液(2 N)中和並以DCM萃取。將有機相以鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)並真空濃縮。將殘餘物以急驟層析法(矽膠，EtOAc/己烷(1：4至1：1)純化以產生標題化合物(79 mg，46%)。API-ES：m/z 298.1[M+H]+，rt 3.48 min。
N-(2,4-二氧代-6-嗒嗪-3-基-7-三氟甲基-1,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺醯胺
在氬氣下，在2-胺基-5-嗒嗪-3-基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(79 mg，0.266 mmol)溶於二噁烷(4 mL)之溶液中加入氯甲酸4-氯苯酯(44.6 μL，0.319 mmol)。將該溶液在85℃攪拌30 min並冷卻至r.t.。加入CH3SO2NHNH2(58.5 mg，0.531 mmol)及i-Pr2Net(46.4 μL，0.266 mmol)並將反應混合物加熱回85℃歷經3 h。將混合物真空濃縮並將殘餘物藉由兩次連續的急驟層析法(矽膠，己烷→5% DCM中之MeOH，然後為矽膠，7：3 EtOAc/己烷)純化。將產物懸浮於最小量的EtOAc中，進行超音波處理然後吸收於己烷中。藉由真空過濾收集固體以提供標題化合物(13 mg，12%)，其係白色固體。API-ES：m/z 402.0[M+H]+，rt 3.36 min，方法N_05_100：5%→100%(6 min)，100%(1.5 min)，100%→5%(0.5 min)。
實例80：N-(6-噁唑-5-基-2,4-二氧代-7-三氟甲基-1,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺醯胺
2-胺基-5-噁唑-5-基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯
將MeOH(10 mL)中之2-乙醯胺基-5-甲醯基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(880 mg，3.043 mmol)以碳酸鉀(463 mg，3.35 mmol)及甲苯-4-磺醯基甲胩(594 mg，3.04 mmol)處理並將混合物回流5 h。將反應混合物冷卻至r.t.，真空濃縮並將殘餘物以急驟層析法(100 g矽膠，DCM)純化以產生標題產物 (248 mg，28%)，其係黃色粉末。API-ES：m/z 287.1[M+H]+，rt 4.40 min。
N-(6-噁唑-5-基-2,4-二氧代-7-三氟甲基-1,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺醯胺
將2-胺基-5-噁唑-5-基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(248 mg，0.866 mmol)及氯甲酸4-氯苯酯(121 μL，0.886 mmol)於二噁烷(4 mL)中之混合物加熱至80℃歷經1 h。將反應混合物真空濃縮。將粗殘餘物溶解於二噁烷(4 mL)並以CH3SO2NHNH2(191 mg，1.732 mmol)及i-Pr2NEt(454 μL，2.60 mmol)處理。在80℃加熱1 h之後，將反應混合物真空濃縮。將殘餘物藉由兩次連續的急驟層析法(70 g矽膠，2% DCM中之MeOH)，然後為(20 g矽膠，DCM→DCM中之MeOH(1%至3%))純化以產生標題化合物(65 mg)，其係奶白色粉末。將此固體進一步藉由在DCM中進行超音波處理而純化以提供24 mg純產物。將濾液真空濃縮並在Et2O中進行超音波處理以另外產生27.8 mg標題化合物，總共產生51.8 mg(15%)標題化合物，其係奶白色粉末。API-ES：m/z 408.0[M+NH4]+，rt 2.89 min。
實例81：N-(7-異丙基-2,4-二氧代-6-嘧啶-5-基-1,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺醯胺
藉由類似方法合成此化合物。
API-ES：m/z 393.1[M+NH4]+，m/z 374.0[M-H]-，rt 2.51 min。
生物檢定 AMPA受體結合
此可由標準測試來論證，例如[3H]CNQX結合測試(Honoré等人，Biochem.Pharmacol.1989,38：3207-3212)。
此測試如下執行：
腦膜：切去動物頭部，移除腦並將其在10體積冰冷的10%蔗糖中以玻璃/聚四氟乙烯均質器在5位均質化30秒。將膜在1000 x g下離心10 min，並將上層液在20,000 x g下離心15 min。以組織均質器(Brinkman Polytron)置於5位持續15秒將所得離心塊再懸浮於10體積的冷水中並將懸浮液在8000 x g下離心10 min。將包括白血球層(buffy layer)之上層液在40,000 x g下離心20 min，將離心塊再懸浮於5體積的水中並將懸浮液冷凍(20-30 min於乾冰/MeOH中)並解凍(37℃水浴)兩次。將懸浮液在40,000 x g下離心20 min，將離心塊再懸浮於50 mM HEPES/KOH(pH 7.5)中，並在40,000 x g下離心10 min。將最終離心塊以玻璃/聚四氟乙烯均質器再懸浮於5體積的HEPES/KOH緩衝液中；冷凍2 mL等分試樣並儲存於液氮中。
膜的預處理：將膜在35℃解凍並藉由在39,000 x g下離心10 min而以50 mM HEPES/KOH洗滌一次。將最終離心塊以玻璃/聚四氟乙烯均質器再懸浮於相同的緩衝液中。
放射性配位子結合檢定：其使用96孔微滴定板以一定體積0.3 mL 50 mM HEPES/KOH(pH 7.2)、100 μg膜蛋白、5 nM[3H]-CNQX(NEN)及待測試化合物來執行。在4℃執行培養40 min並藉由在3700 x g下離心(Sigma 4K10)30 min而終止反應。將離心塊以冷緩衝液洗滌一次然後將其溶解於0.02 mL的組織增溶劑Soluene歷經20 min。加入200 μL閃爍液Microscint 20(Packard)並以Packard Topcount閃爍計數器內在40-45%之效率下對放射性進行計數。非特異性結合由10 μM CNQX界定。執行三重檢定。
舉例而言，在此檢定中實例4之化合物具有優於1 μM之IC50。
AMPA受體活性之功能測試
為測定對AMPA受體的功能促效作用或拮抗作用，可如先前詳細所述以爪蟾(Xenopus)卵母細胞執行實驗(Urwyler等人，Mol.Pharmacol.2001,60,963-971)。簡而言之，自表現GluR3 AMPA受體的非洲爪蟾(Xenopus laevis)卵母細胞執行兩電極電壓鉗制記錄。
使用具有T7聚合酶的活體外RNA合成套組(Ambion，Texas)將用於大鼠GluR3-(flop)之質體(Hollmann等人，Science 1991,252,851-853)線性化並轉錄於封端cRNA(capped cRNA)中。將儲備溶液保存於70% EtOH中。 在使用前，將cRNA沉澱並再懸浮於經DEPC處理之水中。將編碼大鼠GluR3-(flop)AMPA受體之RNA注射至卵母細胞中。對於記錄，將卵母細胞置放於具有福格格氏溶液(frog Ringer's solution)之連續重力流的灌注胺中。對於表現rGluR3-(flop)受體之卵母細胞的記錄，使用含有Mg2+之福格林格氏溶液(81 mM NaCl、2.5 mM KCl、1 mM CaCl2、1 mM MgCl2、2.5 mM NaHCO3、5 mM HEPES，pH 7.4)。將測試化合物在重力下洗滌。
舉例而言，在此檢定中實例4之化合物係rGluR3 AMPA受體之拮抗劑，其具有優於3 μM之IC50值。
聽源性發作模型
例如，本發明之化合物具有顯著的抗驚厥特性，其可在活體內(例如在小鼠體內)藉由參考其對於由聲音、電擊或環戊幷四唑觸發之驚厥之顯著保護作用而測定。
在DBA/2小鼠中引起聲音誘發的發作(Collins RL於Experimental models of epilepsy，Pupura,Penry Tower編，Woodbury Walter；Raven Press,New York,1972中)。對於測試，將20日齡之動物置放於減音室中。在60秒的適應週期後，使用最長持續60秒的限波段噪音(14-20 kHz，118 dB SPL)刺激動物。DBA/2小鼠對聲刺激作出一定次序的瘋跑、陣攣發作、強直發作及呼吸停止回應。為進行資料分析，量測不同行為階段的出現及持續時間。計算對於不同行為階段的ED50值。全身施用藥物(腹膜內、皮下、口服)後之ED50值在0.5 mg/kg與100 mg/kg之間之範圍內。
此外，根據Schmutz等人，Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol 1990,342,61-66，本發明之化合物對適當建立的電擊小鼠模型或環戊幷四唑誘發之驚厥的小鼠模型展示出顯著的效應。ED50值在1 mg/kg與200 mg/kg之間。
本發明之化合物之抗精神分裂症活性可在(例如)安非他明誘發的過動測試中證實。對安非他明誘發的過動之阻斷熟知為用於抗精神分裂症活性之篩選範型。

Claims (4)

  1. 一種1H-喹唑啉-2,4-二酮，其係選自N-[2,4-二氧代-6-(四氫-呋喃-2-基)-7-三氟甲基-1,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺醯胺、N-[6-(1-異丙氧基-乙基)-2,4-二氧代-7-三氟甲基-1,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺醯胺及其醫藥上可接受之鹽。
  2. 如請求項1之1H-喹唑啉-2,4-二酮，其中該1H-喹唑啉-2,4-二酮係N-[2,4-二氧代-6-(四氫-呋喃-2-基)-7-三氟甲基-1,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺醯胺及其醫藥上可接受之鹽。
  3. 如請求項1之1H-喹唑啉-2,4-二酮，其中該1H-喹唑啉-2,4-二酮係N-[6-(1-異丙氧基-乙基)-2,4-二氧代-7-三氟甲基-1,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺醯胺及其醫藥上可接受之鹽
  4. 一種醫藥組合物，其包括如請求項1至3中任一項之化合物。
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