KR20000052747A - 치환된 아미노알칸 포스폰산 - Google Patents

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KR20000052747A
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피에르 악클린
한스 알가이어
이브 아우베르손
질비오 오프너
지엠 자콥 벤스트라
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한스 루돌프 하우스, 헨리테 브룬너, 베아트리체 귄터
노파르티스 아게
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Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
<화학식 I>
상기 식에서,
R1은 히드록실이거나 지방족, 방향지방족 또는 방향족 라디칼이고,
X는 이가 지방족, 지환족, 지환족-지방족, 방향지방족, 헤테로방향지방족 또는 방향족 라디칼이고,
R2는 수소이거나 지방족 또는 방향지방족 라디칼이고,
alk는 저급 알킬리덴이고,
R3, R4및 R5는 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노 또는 니트로이다.
이들 화합물 및 그의 염들은 흥분성 아미노산 수용체의 차단저해와 관련한 질병 상태의 치료와 제약 조성물의 제조에 사용될 수 있다.

Description

치환된 아미노알칸 포스폰산 {Substituted Aminoalkane Phosphonic Acids}
본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 염, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
상기 식에서,
R1은 히드록실이거나 지방족, 방향지방족 또는 방향족 라디칼이고,
X는 이가 지방족, 지환족, 지환족-지방족, 방향지방족, 헤테로방향지방족 또는 방향족 라디칼이고,
R2는 수소이거나 지방족 또는 방향지방족 라디칼이고,
alk는 저급 알킬리덴이고,
R3, R4및 R5는 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노 또는 니트로이다.
화학식 I의 신규 화합물은 예컨대 a1) X가 메틸렌, 3-히드록시벤질리덴, 3-메톡시벤질리덴, 3-피리딜메틸렌, 에틸렌, 옥소에틸렌, 에틸리덴, 1,3-프로필렌, 1,3-(1-카르복시)프로필렌, 시클로프로필렌 또는 1,4-부틸렌이고, R1이 히드록실이고, alk가 메틸렌이고 R2, R3및 R5가 수소인 경우, 또는 X가 메틸렌이고, R1이 메틸 또는 벤질이고, alk가 메틸렌이고 R2, R3및 R4가 수소인 경우, 또는 X가 부틸렌이고, R1이 히드록실이고, alk가 메틸렌이고, R2가 메틸이고, R3및 R5가 수소인 경우, R4는 니트로 외의 다른 것이고,
b1) X가 메틸렌 또는 에틸리덴이고, R1이 히드록실이고, alk가 메틸렌이고 R2, R3및 R5가 수소인 경우, R4는 브롬 외의 다른 것이고,
예컨대 a2) R1및 R2가 히드록시인 경우, X는 메틸렌, 3-히드록시벤질리덴, 3-메톡시벤질리덴, 3-피리딜메틸렌에틸렌, 옥소에틸렌, 에틸리덴, 1,3-프로필렌, 1,3-(1-카르복시)프로필렌, 시클로프로필렌 및 1,4-부틸렌 외의 다른 것이고,
b2) R1이 히드록시이고 R2가 메틸인 경우, X는 2,4-부틸렌 외이 다른 것이고, 및
c) R1이 메틸 또는 벤질인 경우, X는 메틸렌 외의 다른 것이다.
지방족 라디칼로는 예컨대 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 저급 알카노일 라디칼이 있다.
방향지방족 라디칼로는 예컨대 페닐-저급 알킬 또는 나프틸-저급 알킬 라디칼이 있다.
방향족 라디칼로는 예컨대 페닐 또는 나프틸 라디칼이 있다.
이가 지방족 라디칼의 예로는 저급 알킬렌, 옥소-저급 알킬렌, 옥소-저급 알케닐렌, 저급 알킬리덴, 폴리할로-저급 알킬리덴, 카르복시-저급 알킬리덴, 히드록시-저급 알킬리덴, 저급 알콕시-저급 알킬리덴 또는 저급 알킬티오-저급 알킬리덴이 있다.
이가 지환족 라디칼의 예로는 예컨대 3- 내지 6-원 시클로알킬렌, 3- 내지 6-원 시클로알킬리덴 또는 3- 내지 6-원 벤조시클로알케닐리덴과 같이 융합되지 않았거나 벤조 융합된 시클로알킬렌, 시클로알킬리덴 또는 시클로알케닐리덴이 있다.
이가 지환족-지방족 라디칼의 예로는 예컨대 3- 내지 6-원 시클로알킬-저급 알킬렌 또는 시클로알킬-저급 알킬리덴 라디칼이 있다.
이가 방향지방족 라디칼의 예로는 페닐-저급 알킬렌, 페닐(옥소)-저급 알킬렌 또는 페닐-저급 알킬리덴 라디칼이 있다.
이가 헤테로방향 지방족 라디칼의 예로는 피롤릴-저급 알킬리덴, 푸릴-저급 알킬리덴, 티에닐-저급 알킬리덴 또는 피리딜-저급 알킬리덴 라디칼이 있다.
이가 방향족 라디칼의 예로는 페닐렌 또는 나프틸렌 라디칼이 있다.
지방족 라디칼의 예로는 저급 알킬 또는 저급 알케닐 라디칼이 있다.
방향지방족 라디칼의 예로는 페닐-저급 알킬 또는 나프틸-저급 알킬 라디칼이 있다.
방향족 라디칼의 예로는 페닐 또는 나프틸 라디칼이 있다.
언급된 시클로알킬렌, 시클로알킬리덴, 융합되지 않았거나 벤조 융합된 시클로알킬렌, 시클로알킬리덴 또는 시클로알케닐리덴, 시클로알킬-저급 알킬리덴, 시클로알케닐-저급 알킬리덴, 페닐-저급 알킬렌, 페닐(옥소)-저급 알킬렌, 페닐-저급 알킬리덴, 푸릴-저급 알킬리덴, 티에닐-저급 알킬리덴, 피리딜-저급 알킬리덴, 페닐렌, 나프틸렌, 페닐-저급 알킬 및 나프틸-저급 알킬 라디칼의 고리 시스템은 치환되지 않았거나 통상적인 방법으로 예컨대 저급 알킬, 저급 알콕시, 페닐옥시, 히드록실, 할로겐, 트리플루오로메틸, 디-저급 알킬아미노, 저급 알카노일아미노, 니트로, 카르복실, 저급 알콕시카르보닐, 카르바모일 및(또는) 시아노로 치환 (예, 일치환, 이치환 또는 삼치환)될 수 있다.
3- 내지 6-원 벤조시클로알케닐리덴은 예컨대 인단-2,2-일리덴과 같은 인다닐리덴 또는 테트라히드로나프틸리덴이다.
3- 내지 6-원 시클로알킬렌은 예컨대 시클로프로필렌, 1,2-시클로부틸렌, 1,2-시클로펜틸렌 또는 1,2-시클로헥실렌이다.
3- 내지 6-원 시클로알킬리덴은 예컨대 시클로프로필리덴, 시클로부틸리덴, 시클로펜틸리덴 또는 시클로헥실리덴이다.
3- 내지 6-원 시클로알킬-저급 알킬렌은 예를 들어 시클로알킬이 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실인 3- 내지 6-원 시클로알킬-C1-C4-알킬렌이다.
3- 내지 6-원 시클로알킬-저급 알킬리덴은 예를 들어 시클로알킬이 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실인 3- 내지 6-원 시클로알킬-C1-C4-알킬리덴이다.
본 명세서에서 저급 라디칼 및 화합물들은 탄소 원자가 7개 이하, 바람직하게는 4개 이하인 것들을 의미한다.
카르복시-저급 알킬리덴은 예컨대 카르복시메틸렌, 또한 2-카르복시에틸리덴, 3-카르복시프로필리덴 또는 4-카르복시부틸리덴 등의 카르복시-C1-C4-알킬리덴이다.
디-저급 알킬아미노는 예컨대 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-에틸-N-메틸아미노, N-프로필-N-메틸아미노, N-이소프로필-N-메틸아미노 또는 N-부틸-N-메틸아미노 등의 디-C1-C4-알킬아미노이다.
푸릴-저급 알킬리덴은 예컨대 푸릴메틸렌, 또한 2-푸릴에틸리덴, 3-푸릴프로필리덴 또는 4-푸릴부틸리덴 등의 푸릴-C1-C4-알킬리덴이다.
할로겐은 예를 들어 불소, 염소 또는 브롬 등의 원자번호 35 이하인 할로겐이다.
히드록시-저급 알킬리덴은 예컨대 2-히드록시에틸리덴, 3-히드록시프로필리덴 또는 4-히드록시부틸리덴 등의 히드록시-C2-C7-알킬리덴, 특히 히드록시-C2-C4-알킬리덴이다.
나프틸-저급 알킬은 예컨대 나프틸메틸, 2-나프틸에틸, 3-나프틸프로필 또는 4-나프틸부틸 등의 앞서 나타낸 것과 같이 치환되지 않았거나 치환된 나프틸-C1-C4-알킬이다.
저급 알카노일아미노는 예컨대 아세틸아미노, 프로피오닐아미노, 부티릴아미노, 이소부티릴아미노 또는 피발로일아미노 등의 C1-C7-알카노일아미노이다.
저급 알케닐은 예컨대 아릴 또는 부트-2-에닐과 같은 C2-C7-알케닐, 바람직하게는 C3-C4-알케닐이다.
저급 알콕시는 예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, 이차 부톡시, 삼차 부톡시, 펜틸옥시, 또는 헥실옥시 또는 헵틸옥시기 등과 같은 C1-C7-알콕시, 바람직하게는 C1-C5-알콕시이다.
저급 알콕시카르보닐은 예컨대 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐 또는 부톡시카르보닐 등의 C1-C7-알콕시카르보닐, 바람직하게는 C1-C4-알콕시카르보닐이지만, 또한 이소부톡시카르보닐, 이차 부톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 또는 펜틸옥시카르보닐, 헥실옥시카르보닐 또는 헵틸옥시카르보닐기일 수도 있다.
저급 알콕시-저급 알킬리덴은 예를 들어 2-메톡시에틸리덴, 에톡시메틸렌, 2-메톡시에틸리덴, 2-에톡시에틸리덴, 3-메톡시프로필리덴 또는 4-메톡시부틸리덴 등의 C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬리덴이다.
저급 알킬은 특히 메틸 또는 일차 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 부틸과 같은 C1-C7-알킬, 바람직하게는 C1-C4-알킬이지만, 또한 이소부틸, 이차 부틸, 삼차 부틸이거나 펜틸, 헥실 또는 헵틸기와 같은 C5-C7-알킬기일 수도 있다.
저급 알킬렌은 직쇄이거나 분지쇄일 수 있고 원하는 위치에 결합될 수 있으며, 예컨대 특히 메틸렌, 또한 1,2-에틸렌, 1,3- 또는 1,2-프로필렌 또는 1,4-, 1,3- 또는 2,3-부틸렌과 같은 직쇄 또는 분지쇄 C1-C4-알킬렌이다.
저급 알킬리덴은 직쇄이거나 분지쇄일 수 있고 원하는 위치에 결합될 수 있고, 예컨대 특히 메틸렌, 1,1-에틸리덴, 1,1- 또는 2,2-프로필리덴 또는 1,1-부틸리덴과 같은 직쇄 또는 분지쇄 C1-C4-알킬렌이다.
저급 알킬티오-저급 알킬리덴은 예컨대 메틸티오메틸렌, 에틸티오메틸렌, 2-메틸티오에틸리덴, 2-에틸티오에틸리덴, 3-메틸티오프로필리덴 또는 4-메틸티오부틸리덴과 같은 C1-C4-알킬티오-C1-C4-알킬리덴이다.
옥소-저급 알케닐렌은 바람직하게는 옥소기를 가지는 C 원자를 통해 화학식 I에 표시된 N 원자에 결합되고, 예컨대 특히 1-옥소프로프-2-에틸렌 또는 1-옥소부트-2-에닐렌과 같은 적절한 옥소-C3-C4-알케닐렌이다.
옥소-저급 알킬렌은 바람직하게는 옥소기를 가지는 C 원자를 통해 화학식 I에 표시된 N 원자에 결합되고, 예컨대 특히 1-옥소에틸렌 또는 1-옥소프로필렌, 또한 1-옥소부틸렌과 같은 적절한 옥소-C2-C4-알킬렌이다.
페닐(옥소)-저급 알킬렌은 바람직하게는 옥소기를 가지는 C 원자를 통해 화학식 I에 표시된 N 원자에 결합되고, 예컨대 특히 1-옥소-2-페닐에틸렌과 같은 적절한 페닐(옥소)-C2-C4-알킬렌이다.
페닐-저급 알킬은 예를 들어 벤질, 2-페닐에틸, 3-페닐프로필 또는 4-페닐부틸과 같은 치환되지 않았거나 나타낸 바와 같이 치환된 페닐-C1-C4-알킬이다.
페닐-저급 알킬렌은 예컨대 2-페닐에틸렌, 3-페닐프로필렌 또는 4-페닐부틸렌과 같은 치환되지 않았거나 나타낸 바와 같이 치환된 페닐-C2-C4-알킬렌이다.
페닐-저급 알킬리덴은 예컨대 벤질리덴, 또한 2-페닐에틸리덴, 3-페닐프로필리덴 또는 4-페닐부틸리덴과 같은 페닐-C1-C4-알킬리덴이다.
폴리할로-저급 알킬리덴은 예컨대 특히 2,2,2-트리플루오로에틸리덴과 같은 폴리할로-C1-C4-알킬리덴이다.
피리딜-저급 알킬리덴은 예컨대 피리딜메틸렌, 또한 2-피리딜에틸리덴, 3-피리딜프로필리덴 또는 4-피리딜부틸리덴과 같은 피리딜-C1-C4-알킬리덴이다.
피롤릴-저급 알킬리덴은 예컨대 피롤리메틸렌, 또한 2-피롤릴에틸리덴, 3-피롤릴프로필리덴 또는 4-피롤릴부틸리덴과 같은 피롤릴-C1-C4-알킬리덴이다.
티에닐-저급 알킬리덴은 예컨대 티에틸메틸렌, 또한 2-티에닐에틸리덴, 3-티에닐프로필리덴 또는 4-티에닐부틸리덴과 같은 티에닐-C1-C4-알킬리덴이다.
화학식 I의 화합물들은 염기를 사용하여 염을 형성할 수 있다. 또한 염기성 기를 가지는 화학식 I의 화합물들은 산부가 염 및 내부염을 형성할 수 있다.
염기를 사용한 화학식 I의 화합물의 염들은 예컨대 Ia, Ib, IIa 및 IIb족의 금속으로부터 유도된 비독성 금속염과 같은 제약적으로 허용되는 염기에 의한 이들의 염이고, 예로는 특히 나트륨 또는 칼륨염과 같은 알칼리 금속염, 칼슘 또는 마그네슘염과 같은 알칼리 토금속염, 및 암모니아나 유기 아민 또는 4차 암모늄 염기에 의한 암모늄염 (유리되었거나 C-히드록실 지방족 아민, 특히 모노-, 디- 또는 트리-저급 알킬아민 (예, 메틸-, 에틸- 또는 디에틸아민), 모노-, 디- 또는 트리(히드록시-저급 알킬)아민 (예, 에탄올아민, 디에탄올아민 또는 트리에탄올아민), 트리스(히드록시메틸)나프틸 라디칼 또는 2-히드록시-t-부틸아민, 또는 N-(히드록시-저급 알킬)-N,N-디-저급 알킬아민 또는 N-(폴리히드록시-저급 알킬)-N-저급 알킬아민 (예, 2-(디메틸아미노)에탄올 또는 D-글루카민 또는 콜린), 또는 4차 지방족 암모늄 히드록시드 (예, 테트라부틸암모늄 히드록시드))이다.
화학식 I의 화합물의 산부가 염은 적합한 무기산, 예컨대 히드로할산, 황산 또는 인산 등에 의한 그들의 제약적으로 허용되는 염 (예, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 술페이트, 히드로겐술페이트 또는 포스페이트), 적합한 카르복실산, 예컨대 유리 또는 히드록실 저급 알칸산 (예, 아세트산, 글리콜산, 프로피온산, 락트산 또는 피발산)에 의한 염, 유리되었거나 히드록실화되고(거나) 옥소에 의해 치환된 저급 알칸디카르복실산, 예컨대 옥살산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 피루브산, 말산, 아스코르브산에 의한 염, 또한 방향족, 헤테로방향족 또는 방향지방족 카르복실산, 예컨대 벤조산, 니코틴산 또는 만델산에 의한 염, 및 적합한 지방족 또는 방향족 술폰산 또는 N-치환된 술팜산에 의한 염 (예, 메탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트 또는 N-시클로헥실술파메이트 (시클라메이트))이다.
전부 및 일부 염들은 모두 화학식 I의 산 몰당 1, 2 또는 3, 바람직하게는 2 당량의 염기를 가지는 염 또는 화학식 I의 염기 몰당 1, 2 또는 3, 바람직하게는 1 당량의 산을 가지는 염을 포함한다.
제약적으로 적합하지 않은 염은 단리나 정제에 사용될 수 있다. 단지 제약적으로 허용되는 비독성 염들만이 치료용으로 사용되므로 이들이 바람직하다.
화학식 I의 화합물들은 값진 약리학적 특성을 가진다. 이들은 흥분성 아미노산 수용체 (예, AMPA 수용체, NMDA (카이네이트) 수용체 및(또는) NMDA 수용체의 글리신 결합부위)에 대해 높은 결합 친화도를 가진다. 상기 수용체에 대한 친화도는 구조에 따라서 총체적이거나 선택적이다. 특히 화학식 I의 선택된 화합물들은 AMPA 및(또는) NMDA (카이네이트) 결합부위에 대해 강력한 친화도를 가지고 NMDA 수용체의 글리신 결합부위에 대해서는 덜 강력한 친화도를 가진다.
본 발명에 따라 제조된 화합물들 및 이들의 염들의 결합력은 50% 치환에 필요한 농도 (IC50)를 측정하는, [3H]-AMPA, [3H]-카이네이트, [3H]-DCKA (5,7-디클로로키누렌산) 또는 [3H]-MDL 105,510의 치환을 이용하여 시험관내에서 동물 (마우스, 쥐)의 뇌막에 대한 방사선 사진으로 설명될 수 있다.
AMPA 수용체에 대한 결합 친화도의 측정에 있어서, 예컨대 문헌 [Honore T., Lauridsen J. and Krogsgaard-Larsen, J. Neurochem. 38, 173 - 178 (1981)]에 기재된 방사선 수용체 분석 실험 장치를 사용할 수도 있으며, 이 장치에서 화학식 I의 화합물의 IC50값이 약 0.05 내지 약 5 μM임을 밝혔다. 카이네이트 수용체에 대한 결합 친화도는 예컨대 문헌 [Simon J.R., Contera J.F. and Kuhn M.J., J. Neurochem 26, 141 - 147 (1975)]에 기재된 방사선 수용체 분석 실험 장치에 의해 측정할 수 있으며, 이 장치에서 화학식 I의 화합물의 IC50값이 약 0.5 내지 약 5 μM임을 밝혔다.
NMDA 수용체의 글리신 결합 부위에 대한 화학식 I의 화합물의 결합력은 예컨대 문헌 [Baron M.B., Siegel B.W. 등, Eur. J. Pharmacol., Molec. Pharmacol. Section 206, p. 149 - 154 (1991); Canton T., Doble A. 등. J. Pharm. Pharmacol. 44, p. 812 - 816 (1992)]에 기재된 방사선 수용체 분석 실험 장치에 따라 쥐의 피질 및 쥐 해마막에 대해 측정할 수 있다. 이 실험 장치에서 화학식 I의 화합물의 IC50값은 약 0.005 내지 약 5 μM의 범위이다.
이러한 특성으로 인해, 화학식 I의 화합물은 전기쇼크나 메트라졸에 의해 야기된 경련에 대한 이들의 뚜렷한 보호 작용에 의해 생체내 (예, 쥐)에서 측정된 뚜렷한 항경련성을 가지기에, 설정된 전기쇼크 생쥐 모델이나 문헌 [Schmutz 등, Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 342, 61 - 66 (1990)]에 따른 메트라졸로 야기된 경련에 대한 생쥐 모델에 사용할 수 있다.
따라서 화학식 I의 화합물 및 이들의 제약적으로 허용되는 염은 특히 흥분성 아미노산 수용체의 차단저해, 특히 흥분성 아미노산 수용체의 언급된 서브타입 중 하나 이상의 차단저해에 따른 질환, 예컨대 신경퇴행성 질환 (예, 뇌졸중, 저혈당증, 산소결핍증 또는 뇌성마비증후군의 결과인 신경퇴행성 질환), 허혈성 뇌질환 (예, 대뇌허혈, 심장 수술이나 심장박동정지에서의 대뇌허혈, 분만기가사, 간질성발작, 헌팅턴씨 무도병, 알쯔하이머씨병 및 파킨슨씨병, 근위축성측상경화증, 골수 및 대뇌 손상, 신경독 또는 중독성 약물남용에 의한 독성 증후군), 눈의 허혈성 질환, 편두통 또는 국부적이거나 전신적인 경직성과 같은 혈관 및 근육 경련, 간질과 같은 경련, 삼차신경통과 같은 흥분 및 통증 상태의 예방과 치료에 적합하다.
본 발명은 우선 R1이 히드록실, 저급 알킬, 저급 알케닐, 페닐-저급 알킬, 나프틸-저급 알킬, 페닐 또는 나프틸이고,
X가 저급 알킬렌, 저급 알킬리덴, 옥소-저급 알킬렌, 옥소-저급 알케닐렌, 폴리할로-저급 알킬리덴, 카르복시-저급 알킬리덴, 히드록시-저급 알킬리덴, 저급 알콕시-저급 알킬리덴, 저급 알킬티오-저급 알킬리덴, 3- 내지 6-원 시클로알킬렌, 3- 내지 6-원 시클로알킬리덴, 3- 내지 6-원 벤조시클로알케닐리덴, 3- 내지 6-원 시클로알킬-저급 알킬렌, 3- 내지 6-원 시클로알킬-저급 알킬리덴, 페닐-저급 알킬렌, 페닐(옥소)-저급 알킬렌, 페닐-저급 알킬리덴, 피롤릴-저급 알킬리덴, 푸릴-저급 알킬리덴, 티에닐-저급 알킬리덴, 피리딜-저급 알킬리덴, 페닐렌 또는 나프틸렌이고,
R2가 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 페닐-저급 알킬 또는 나프틸-저급 알킬이고,
여기서 언급된 시클로알킬렌, 시클로알킬리덴, 융합되지 않았거나 벤조-융합된 시클로알킬렌, 시클로알킬리덴 또는 시클로알케닐리덴, 시클로알킬-저급 알킬리덴, 시클로알킬-저급 알케닐리덴, 페닐-저급 알킬렌, 페닐(옥소)-저급 알킬렌, 페닐-저급 알킬리덴, 푸릴-저급 알킬리덴, 티에닐-저급 알킬리덴, 피리딜-저급 알킬리덴, 페닐렌, 나프틸렌, 페닐-저급 알킬 및 나프틸-저급 알킬 라디칼의 고리 시스템은 저급 알킬, 저급 알콕시, 페닐옥시, 히드록실, 할로겐, 트리플루오로메틸, 디-저급 알킬아미노, 저급 알카노일아미노, 니트로, 카르복실, 저급 알콕시카르보닐, 카르바모일 및(또는) 시아노로 치환될 수 있고,
alk는 저급 알킬리덴이고,
R3, R4및 R5가 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노 또는 니트로인
화학식 I의 화합물 또는 그의 염에 관한 것이다.
본 발명은 R1이 히드록실, C1-C4-알킬 (예, 메틸 또는 부틸), 페닐-C1-C4-알킬 (예, 벤질) 또는 페닐이고,
X가 직쇄 또는 분지쇄 C1-C4-알킬렌 (예, 메틸렌 또는 1,2-에틸렌), 직쇄 또는 분지쇄 C1-C4-알킬리덴 (예, 1,1-에틸렌, 1,1- 또는 2,2-프로필리덴 또는 1,1-부틸리덴), 옥소-C2-C4-알킬렌 (예, 특히 1-옥소에틸렌 또는 1-옥소프로필렌), 옥소-C3-C4-알케닐렌 (예, 1-옥소프로프-2-에닐렌 또는 1-옥소부트-2-에닐렌), 직쇄 또는 분지쇄 C1-C4-알킬렌 (예, 특히 메틸렌), 폴리할로-C1-C4-알킬리덴 (예, 특히 2,2,2-트리플루오로에틸리덴), 카르복시-C1-C4-알킬리덴 (예, 카르복시메틸렌), 히드록시-C2-C4-알킬리덴 (예, 3-히드록시프로필리덴 또는 4-히드록시부틸리덴), 3- 내지 6-원 시클로알킬렌 (예, 시클로프로필렌 또는 1,2-시클로헥실렌), 3- 내지 6-원 시클로알킬리덴 (예, 시클로프로필리덴 또는 시클로헥실리덴), 3- 내지 6-원 벤조시클로알케닐리덴 (예, 인단-2,2-일리덴), 페닐(옥소)-C2-C4-알킬렌 라디칼 (예, 1-옥소-2-페닐에틸렌 라디칼), 또는 치환되지 않았거나 C1-C4-알킬 (예, 메틸), C1-C4-알콕시 (예, 메톡시), 페닐옥시, 히드록실, 원자번호 35 이하의 할로겐 (예, 불소, 염소 또는 브롬), 트리플루오로메틸, 디-C1-C4-알킬아미노 (예, 디메틸아미노), C1-C7-알카노일아미노 (예, 아세틸아미노), 니트로, 카르복실, C1-C4-알콕시카르보닐 (예, 메톡시카르보닐 또는 에톡시카르보닐), 카르바모일 및(또는) 시아노에 의해 치환된 페닐-C1-C4-알킬리덴 라디칼 (예, 벤질리덴 라디칼); 피롤릴-C1-C4-알킬리덴 (예, 피롤릴메틸렌), 푸릴-C1-C4-알킬리덴 (예, 푸릴메틸렌), 티에닐-C1-C4-알킬리덴 (예, 티에닐메틸렌) 또는 페닐렌이고,
R2가 수소, C1-C4-알킬 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 부틸), 치환되지 않았거나 C1-C4-알킬 (예, 메틸), C1-C4-알콕시 (예, 메톡시), 히드록실, 원자번호 35 이하의 할로겐 (예, 불소, 염소 또는 브롬), 트리플루오로메틸, 니트로, 카르복실, C1-C4-알콕시카르보닐 (예, 메톡시카르보닐), 카르바모일 및(또는) 시아노에 의해 치환된 페닐-C1-C4-알킬 (예, 벤질)이고,
alk가 C1-C4-알킬리덴 (예, 1,1-에틸렌)이고,
R3, R4및 R5가 서로 독립적으로 수소, C1-C4-알킬 (예, 메틸 또는 에틸), 원자번호 35 이하의 할로겐 (예, 염소 또는 브롬), 트리플루오로메틸, 시아노 또는 니트로인
화학식 I의 화합물 또는 그의 염에 관한 것이다.
본 발명은 R1이 히드록실, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C4-알킬리덴 (예, 메틸렌, 에틸리덴, 에틸렌, 1,1- 또는 2,2-프로필리덴 또는 1,1-부틸리덴), 직쇄 또는 분지쇄 C1-C4-알킬렌 (예, 에틸렌, 1,2- 또는 1,3-프로필렌, 1,4- 또는 1,2-부틸렌), 옥소-C2-C4-알킬렌 (예, 1-옥소에틸렌 또는 1-옥소프로필렌), 3- 내지 6-원 시클로알킬렌 (예, 시클로프로필렌 또는 1,2-시클로헥실렌) 또는 3- 내지 6-원 시클로알킬리덴 (예, 시클로프로필리덴 또는 시클로헥실리덴)이고,
R2가 수소 또는 C1-C4-알킬 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 부틸)이고,
alk가 C1-C4-알킬리덴 (예, 메틸렌 또는 1,1-에틸렌)이고,
R3, R4및 R5가 서로 독립적으로 수소, C1-C4-알킬 (예, 메틸 또는 에틸), 원자번호 35 이하의 할로겐 (예, 염소 또는 브롬), 트리플루오로메틸, 시아노 또는 니트로인
화학식 I의 화합물 또는 그의 염에 관한 것이다.
본 발명은 R1이 히드록실, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C4-알킬리덴 (예, 메틸렌, 에틸리덴, 에틸렌, 1,1- 또는 2,2-프로필리덴 또는 1,1-부틸리덴), 직쇄 또는 분지쇄 C1-C4-알킬렌 (예, 에틸렌, 1,2- 또는 1,3-프로필렌, 1,4- 또는 1,2-부틸렌), 3- 내지 6-원 시클로알킬렌 (예, 시클로프로필렌 또는 1,2-시클로헥실렌) 또는 3- 내지 6-원 시클로알킬리덴 (예, 시클로프로필리덴 또는 시클로헥실리덴)이고,
R2가 수소 또는 C1-C4-알킬 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 부틸)이고,
alk가 C1-C4-알킬리덴 (예, 메틸렌)이고,
R4가 수소, C1-C4-알킬 (예, 메틸 또는 에틸), 원자번호 35 이하의 할로겐 (예, 염소 또는 브롬), 트리플루오로메틸, 시아노 또는 니트로이고,
R3및 R5가 수소인
화학식 I의 화합물 또는 그의 염에 관한 것이다.
본 발명은 즉 실시예에서 언급된 화학식 I의 화합물들 및 이들의 염, 이들의 제조 방법, 이들을 포함하는 제약 조성물 및 제약 활성 성분으로서 이들의 용도에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물의 제조 방법은 화학식 II의 화합물에서 히드록시 보호기 RC및 RD및 존재할 수 있는 히드록시 보호기 RA및 존재할 수 있는 아미노 보호기 RB를 이탈시키고, 필요할 경우, 각각의 경우에 얻은 화합물을 화학식 I의 또 다른 화합물로 전환시키고, 이 공정에 의해 얻을 수 있는 이성질체 혼합물을 성분들로 분리하고 각각의 경우에 바람직한 이성질체를 분리해 내고(내거나) 이 공정에 따라 얻을 수 있는 유리 화합물을 염으로, 또는 이 방법에 따라 얻을 수 있는 염을 대응하는 유리 화합물로 전환시키는 것으로 이루어진다.
상기 식에서, RA는 수소 또는 히드록시 보호기이고,
RB는 기 R2이거나 아미노 보호기이고,
라디칼 RC및 RD는 동일하거나 상이한 히드록시 보호기이고,
R1, X, R2, alk, R3, R4및 R5는 화학식 I에서 정의된 것과 같다.
적합한 히드록시 보호기 RA는 예를 들면 포스포노기의 중간 보호에 통상적인 히드록시 보호기, 예컨대 특히 저급 알킬 (예, 메틸, 에틸 또는 이소프로필), 또한 치환되지 않았거나 치환된 페닐-저급 알킬기 (예, 벤질기), 및 트리-저급 알킬실릴 (예, 트리메틸실릴)이다. 히드록시 보호기 RC및(또는) RD는 예를 들면 락탐기, 특히 에테르 형성기의 중간 보호에 통상적인 히드록시 보호기, 예컨대 저급 알킬, 바람직하게는 메틸이다.
적합한 아미노 보호기 RB는 예를 들면 아미노기의 중간 보호에 통상적인 보호기, 예컨대 탄산의 헤미에스테르부터 유도된 아실기 (예, 저급 알콕시카르보닐) 또는 치환되지 않았거나 치환된 페닐옥시- 또는 페닐-저급 알콕시카르보닐기이다.
언급된 보호기 RC, RD, 및 필요할 경우 RA및(또는) RB의 이탈은 통상적인 방법, 예컨대 염산 (예, 1N 내지 4N의 염산), 아세트산 중의 약 20% 내지 약 40%의 브롬산에 의한 처리와 같은 산처리, 또는 트리메틸브로모실란과 같은 트리-저급 알킬 할로실란 또는 헥사메틸디실라잔과 같은 헥사-저급 알킬디실라잔에 의한 처리에 이은 에탄올과 같은 저급 알칸올의 첨가에 의해 행하고, 저급 알칸올의 첨가는 할로겐 할라이드를 방출하는 실란 성분과 반응한다. 별법으로 보호기의 이탈은 트리-저급 알킬할로실란과 같은 루이스산으로 처리하여 행할 수도 있지만, 이는 더욱 극적인 반응 조건, 예컨대 약 50℃ 내지 약 110℃ 범위의 온도가 필요할 수 있다.
화학식 II의 출발 물질은 화학식 III의 적절한 화합물에서 니트로기를 팔라듐 또는 라니 니켈의 존재하에서 촉매접촉 수소화와 같은 통상적인 방법으로 아미노로 환원시키고, 생성되는 페닐렌-1,2-디아민을 예컨대 염산의 존재하에서와 같은 산성 조건에서 옥살산으로 축합시켜 화학식 IV에 해당하는 퀴녹살린디온을 생성하고, 이를 할로겐 (Hal)을 유입하는 할로겐화제 (예, 옥시염화인)와 반응시켜 화학식 V에 해당하는 2,3-디할로퀴녹살린으로 전환시키고, 이의 기 Hal을 통상적인 방법, 예컨대 나트륨 메탄올레이트와 같은 알칼리 금속 저급 알칸올레이트와 반응시켜 보호된 히드록실 -ORC또는 -ORD(예, 저급 알콕시, 특히 메톡시)로 치환하고, 생성되는 화학식 VI의 화합물을 아조이소부티로니트릴 또는 디벤조일 퍼옥시드의 존재하에서 측쇄에 할로겐 (Hal)을 유입하는 할로겐화제 (예, N-브로모숙신이미드)로 할로겐화시켜 화학식 VII에 해당하는 화합물을 생성하고, 이를 나트륨 아지드와 같은 아지드와 반응시키고, 예컨대 트리페닐포스핀 및 물로 처리하는 것과 같이 환원시켜 화학식 VIII에 해당하는 아미노 화합물로 전환시키고, 이 에테르를 화학식 IX의 카르보닐 화합물, 이어서 트리-저급 알킬아민과 같은 염기의 존재하에서 트리메틸실릴 에테르와 같은 화학식 X의 트리-저급 알킬실릴 에테르로, 또는 나트륨 시아노보로히드리드의 존재하에서 화학식 XI의 화합물로 직접 축합시켜 제조된다.
H - X = O
이 방법의 변형은 X가 이가 지방족, 지환지방족, 방향지방족 또는 헤테로방향지방족 라디칼인 화학식 I의 화합물의 제조에 특히 적합하다.
X가 저급 알킬리덴, 특히 메틸렌인 화학식 I의 화합물의 제조를 위한 이 방법의 유리한 변형에서, 화학식 X의 아민은 포름알데히드 또는 포름알데히드 공여제에 의해 화학식 XII에 해당하는 트리아지난으로 전환되고, 이를 예컨대 트리-저급 알킬아민과 같은 염기의 존재하에서 트리메틸실릴 에테르와 같은 화학식 X의 트리-저급 알킬실릴 에테르와 반응시킨다.
상기 식에서, R은이다.
X가 아미노기에 대한 α-위치에서 옥소기를 가지는 화학식 II의 화합물의 제조하기 위해서, 아민 화합물 VIII은 카르보디이미드와 같은 탈수제 (N-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드)의 존재하에서 화학식 XIII의 적절한 카르복실산 화합물과 유리하게 반응하거나, 염기성 축합제의 존재하에서 산할라이드 또는 반응성 에스테르와 같은 이의 반응성 유도체와 반응하는 것이 유리하다.
X가 이가 지환족 또는 방향족 라디칼인 화학식 II의 화합물의 제조를 위해서는, 화학식 VII의 할로겐 화합물이 출발물질로서 유리하게 사용되고 이들은 화학식 XIV의 적절한 아민 성분과 통상적인 방법으로 축합된다.
이 방법에 따라 생성되는 화합물은 통상적인 방법으로 화학식 I의 다른 화합물로 전환될 수 있다.
따라서, 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 저급 알카노일 라디칼과 같은 지방족 또는 방향지방족 라디칼들은 통상적인 방법, 예컨대 필요할 경우 통상적인 염기성 축합제의 존재하에서, 저급 알킬 할라이드와 같은 저급 알킬화제 또는 저급 알카노일 클로라이드와 같은 반응성 저급 알칸산 유도체와의 반응에 의해 R2가 수소인 화학식 I의 화합물에 도입할 수 있다.
또한, 에스테르화 또는 아미드화 카르복실기를 포함하는 화학식 I의 화합물을 통상적인 방법으로 해당 카르복실산으로 가수분해하거나, 또는 유리 카르복실을 포함하는 화학식 I의 화합물을 통상적인 방법으로 에스테르화하거나 아미드화할 수 있다.
또한, 시아노는 생성된 화학식 I의 화합물에서 통상적인 방법으로 카르바모일로 전환될 수 있다.
생성된 염은 그 자체로 알려진 방법, 예컨대 알칼리 금속 수산화물, 금속 탄산염 또는 탄산수소염과 같은 염기, 또는 모두에서 언급한 또다른 염형성 염기, 또는 염산 등의 미네랄산과 같은 산, 또는 모두에서 언급한 또다른 염형성 산으로 처리하여 유리 화합물로 전환시킬 수 있다.
생성된 염은 그 자체로 알려진 방법으로 다른 염, 예컨대 형성된 무기염이 불용성이어서 반응 평형으로부터 제거되는 적합한 용매 중에서 또다른 산의 나트륨염, 바륨염 또는 은염과 같은 적합한 금속염으로 처리하여 산부가염으로 전환시킬 수 있고, 유리산을 방출시키고, 새로이 염형성시켜 염기염으로 전환시킬 수 있다.
염을 포함하여 화학식 I의 화합물들은 수화물의 형태로 생성되거나 결정화에 사용된 용매를 포함할 수 있다.
유리 형태와 염 형태로 된 신규 화합물들간의 밀접한 관계로 인해, 본 명세서에서 유리 화합물과 이들의 염은 유사하고, 편의적으로 필요할 경우 상응하는 염 또는 유리 화합물을 의미하는 것으로 이해된다.
구성 성분에서의 물리화학적 차이로 인해, 생성된 부분입체이성질체 혼합물과 라세미체 혼합물은 공지의 방법, 예컨대 크로마토그래피 및(또는) 분별 결정법에 의해 순수한 부분입체이성질체 또는 라세미체로 분리될 수 있다.
생성된 라세미체는 예컨대 미생물의 도움에 의해 광학적인 활성 용매로부터 재결정화하거나 또는 생성되는 부분입체 이성질체 혼합물 또는 라세미체를 광학적으로 활성인 보조 화합물과, 예를 들어 화학식 I의 화합물에 함유된 산성, 염기성 또는 관능성 전환가능 기들에 따라 광학 활성 산, 염기 또는 광학 활성 알콜과 반응시켜 부분입체 이성질체염 또는 관능성 유도체 (예, 에스테르)의 혼합물을 부분입체 이성질체로 생성하고, 이를 각 경우에 원하는 거울상 이성질체가 각 경우에 통상적인 방법으로 방출될 수 있도록 분리함으로써 광학적인 대장체로 분해할 수도 있다. 이에 적합한 염기, 산 또는 알콜은 예컨대 광학적으로 활성인 알칼로이드 염기 (예, 스트리키닌, 신코닌 또는 브루신, 또는 D- 또는 L-(1-페닐)에틸아민, 3-피페콜린, 에페드린, 암페트아민 및 유사한 합성 가능한 염기), 광학적으로 활성인 카르복실 또는 술폰산 (예, 퀴닌산, D- 또는 L-타르타르산, D- 또는 L-디-o-톨루일타르타르산, D- 또는 L-말산, D- 또는 L-만델산, 또는 D- 또는 L-캄포르술폰산) 또는 광학적으로 활성인 알콜 (예, 보르네올 또는 D- 또는 L-(1-페닐)에탄올이다.
또한 본 발명은 본 방법 중 임의 단계에서 중간체로서 얻을 수 있는 화합물을 출발 화합물로서 사용하여 이전 단계들을 생략하거나, 출발 물질이 염의 형태, 특히 반응 조건에서 형성된 염의 형태로 사용하는 본 방법의 양태에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물의 제조를 위해 개발된 신규 출발 물질, 특히 모두에서 바람직한 것으로 나타낸 화학식 I의 화합물을 유도하는 출발물질의 선택, 이들의 제조 방법 및 중간체로서 이들의 용도도 또한 본 발명의 대상이다.
본 발명에 따른 화합물 또는 그의 제약적으로 허용되는 염을 함유하는 본 발명에 따른 제약 조성물은 이에 함유되는 제약적 활성 성분이나 제약적으로 허용되는 담체와 함께 온혈 동물에게 장용 (예, 경구, 또한 직장) 및 비경구 투여용인 것들이다. 활성 성분의 일일 투여량은 개체의 연령 및 상태, 및 투여 방식에 따른다.
신규 제약 조성물은 예컨대 활성 성분을 약 10% 내지 약 80%, 바람직하게는 약 20% 내지 약 60%로 함유한다. 장용 또는 비경구용 투여를 위한 본 발명에 따른 제약 조성물은 예컨대 당의정, 정제, 캡슐 또는 좌약, 및 또한 앰풀과 같은 단위 투여형태의 것들이다. 이들은 통상적인 혼합, 과립화, 당 코팅, 용해 또는 동결건조와 같이 그 자체로 알려진 방법으로 제조된다. 따라서 경구 투여용 제약 조성물은 활성 성분을 고체 담체와 혼합하고, 필요할 경우 생성되는 혼합물을 과립화하고, 혼합물 또는 과립을 가공하여 얻을 수 있고, 필요하거나 필수적인 경우 적합한 보조제를 첨가한 후 정제 또는 당 코팅된 코어를 생성할 수 있다.
적합한 담체는 특히 당 (예, 락토스, 수크로스, 만니톨 또는 소르비톨), 셀룰로스 조성물 및(또는) 인산칼슘 (예, 인산삼칼슘 또는 인산수소칼슘)과 같은 충전제, 또한 전분 페이스트 (예를 들면, 옥수수, 밀, 쌀 또는 감자 전분을 사용한 페이스트), 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스 및(또는) 폴리비닐피롤리돈과 같은 결합제, 필요할 경우 상기 전분, 또한 카르복시메틸전분, 가교결합된 폴리비닐피롤리돈, 아가, 알긴산 또는 이의 염 (예, 알긴산나트륨)과 같은 붕해제이고, 보조제는 규산, 활석, 스테아르산 또는 그의 염 (예, 스테아르산마그네슘 또는 스테아르산칼슘) 및(또는) 폴리에틸렌 글리콜과 같은 주로 유동제, 유동조절제 및 윤활제이다. 당의를 입힌 코어에는 특히 아라비아고무, 활석, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜 및(또는) 이산화티탄을 함유할 수 있는 진한 당용액, 적합한 유기 용매나 용매 혼합물 중의 락커 용액, 또는 장용피를 제조하기 위해서는 적합한 셀룰로스 조성물 (예, 아세틸셀룰로스 프탈레이트 또는 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트)로 된 용액을 사용하여 장용피일 수도 있는 적합한 코팅을 입힌다. 예컨대 다양한 활성 성분 투여량을 확인하거나 표시하기 위한 착색제 또는 안료가 정제 또는 당의정 코팅에 혼합될 수 있다.
또한 경구 투여용 제약 조성물은 젤라틴으로 제조된 경질 캡슐, 및 젤라틴 및 글리세롤이나 소르비톨과 같은 가소제로 제조된 연질의 폐쇄 캡슐이다. 경질 캡슐은 락토스와 같은 충전제, 전분과 같은 결합제 및(또는) 활석 또는 스테아르산마그네슘와 같은 윤활제, 및 필요할 경우 안정화제와 혼합된 과립의 형태로 활성성분을 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서 활성 성분은 적합한 액체, 예컨대 지방유, 액체 파라핀 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜에 용해되거나 현탁되는 것이 바람직하고 안정화제를 가하는 것도 가능하다.
적합한 직장 투여용 제약 조성물로는 예컨대 활성 성분과 좌약 베이스의 혼합물로 구성되는 좌약이 있다. 적합한 좌약 베이스는 예컨대 천연 또는 합성 트리글리세리드, 파라핀 탄화수소, 폴리에틸렌 글리콜 또는 고급 알칸올이 있다. 또한 활성 성분과 베이스 물질의 혼합물을 함유하는 젤라틴 직장용 캡슐을 사용하는 것도 가능하다. 가능한 베이스 물질로는 예컨대 액체 트리글리세리드, 폴리에틸렌 글리콜 또는 파라핀 탄화수소가 있다.
비경구 투여에 있어서, 수용성 형태의 활성 성분 (예, 수용성 염)의 수용액이 가장 적합하고, 또한 지방유 (예, 참깨유) 또는 합성 지방산 에스테르 (예, 에틸 올레에이트 또는 트리글리세리드)와 같은 적합한 친지성 용매 또는 비히클이 사용되는 적절한 유성 주사 현탁액 또는 증점제 (예, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 소르비톨 및(또는) 덱스트린) 및 필요할 경우 안정화제를 함유하는 수성 주사용 현탁액과 같은 활성 성분의 현탁액도 적합하다.
활성 성분의 투여량은 온혈 동물종, 개체의 연령 및 상태, 및 투여 방식에 따라 결정된다. 일반적으로 약 75 kg의 체중인 환자에게 경구 투여할 경우, 일일 투여량을 약 10 ㎎ 내지 약 500 ㎎으로 산정한다.
아래의 실시예들은 본 발명을 예시한다. 온도는 섭씨, 압력은 밀리바를 나타낸다.
<실시예 1>
N-아세틸-N-(7-브로모-2,3-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)아미노메틸포스폰산
디메틸 N-아세틸-N-(7-브로모-2,3-디메톡시퀴녹살린-5-일메틸)-α-아미노메틸포스포네이트를 질소 대기하에서 순수한 디클로로메탄 5 ㎖에 용해시키고 실온에서 트리메틸실릴 브로마이드 0.66 ㎖ (5 mmol)로 처리하였다. 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 에탄올 5 ㎖를 가하고 이 혼합물을 실온에서 추가로 6시간 동안 교반하였다. 그 다음 이를 농축 건조시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 취하고, 헥산으로 처리하여 약간 탁화시키고 밤새 냉장고에 두었다. 침전물을 여과 제거하고, 고진공에서 건조시키고, 더 정제하기 위해 물과 pH 10의 묽은 수산화나트륨 용액 10 ㎖에 용해시켰다. 용액을 2N 염산을 사용하여 pH 1로 조정하고 냉장고에 밤새 두어 무색 침전물을 형성시키고, 이를 여과 제거하고 건조시켜 융점이 >280℃인 표제 화합물 134 ㎎ (0.33 mmol)을 생성하였다.
예를 들면, 다음의 방법으로 출발 물질을 제조할 수 있다.
a) 5-브로모-2,3-디아미노톨루엔
에탄올 300 ㎖ 중의 4-브로모-2-메틸-6-니트로아닐린 15 g (64.9 mmol)으로 된 용액을 1.5 g의 라니 니켈의 존재하에서 4시간 동안 약 27℃에서 수소화시켰다. 반응 혼합물을 여과하고 증발시켰다. 갈색 오일로 된 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (250 MHz, CDCl3); δ=6.76, 6.73 (2d, 2H), 3.22 (s, 2NH2), 2.14 (s, Me).
b) 7-브로모-5-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-2,3-디온
5-브로모-2,3-디아미노톨루엔 13.05 g (64.9 mmol) 및 옥살산 6.42 g (1.1 당량)을 2N 염산 중에서 16시간 동안 환류하에서 교반하였다. 이 혼합물을 냉각시키고, 고체를 여과 제거하고 물로 세척하였다. 갈색 고체로 된 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (250 MHz, DMSO); δ=11.98, 11.32 (2s, 2NH), 7.13 (s, 2H), 2.33 (s, Me).
c) 7-브로모-2,3-디클로로-5-메틸퀴녹살린
7-브로모-5-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-2,3-디온 17 g (66.6 mmol)을 5시간 동안 환류하에서, 및 옥시염화인 80 ㎖ 중에서 20℃에서 40시간 동안 교반하였다. 혼합물을 고진공하에서 증발 건조시켰다. 잔류물을 포화 탄산칼륨 용액으로 조심스럽게 처리하고, 고체를 여과 제거하고 물로 세척하였다. 갈색 고체로 된 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (250 MHz, DMSO); δ=8.16, 7.99 (2d, 2H), 2.63 (s, Me).
d) 7-브로모-5-메틸-2,3-디메톡시퀴녹살린
나트륨 2.97 g (129.5 mmol)을 메탄올 100 ㎖에 용해시켰다. 이 용액을 메탄올 60 ㎖ 중의 7-브로모-5-메틸-2,3-디클로로퀴녹살린 18.9 g (64.7 mmol)에 가하고 20시간 동안 환류로 가열하였다. 이 혼합물을 냉각시키고 물 15 ㎖로 처리하였다. 고체를 여과 제거하고 메탄올 및 물로 세척하였다. 베이지색 고체로 된 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (250 MHz, DMSO); δ=7.73, 7.58 (2d, 2H), 4.05, 4.03 (2s, 2Me), 2.58 (s, Me).
e) 7-브로모-5-브로모메틸-2,3-디메톡시퀴녹살린
7-브로모-5-메틸-2,3-디메톡시퀴녹살린 15 g (53 mmol), N-브로모숙신이미드 9.9 g (1.05 당량) 및 아조이소부티로니트릴 0.87 g (0.1 당량)을 사불화탄소 100 ㎖ 중에 용해시키고 24시간 동안 환류하에서 교반하였다. 고체를 여과 제거하고 여액을 디클로로메탄으로 희석하였다. 이를 물과 염수로 각각 일회씩 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 헥산을 사용하여 재결정화시켰다. 약간 오렌지색을 띠는 결정으로 된 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (250 MHz, CDCl3); δ=7.90, 7.68 (2d, 2H), 4.95 (s, 2H), 4.20, 4.13 (2s, 2Me).
f) 5-아지도메틸-7-브로모-2,3-디메톡시퀴녹살린
나트륨 아지드 743 ㎎ (2 당량)을 20℃에서 디메틸포름아미드 25 ㎖ 중의 7-브로모-5-브로모메틸-2,3-디메톡시퀴녹살린 2.07 g (5.72 mmol)에 가하였다. 3시간 후, 이 혼합물을 물에 붓고, 디에틸 에테르로 추출하고, 추출물을 물과 염수로 세척하고 황산 마그네슘을 사용하여 건조시켰다. 용매를 증발시켰다.
1H-NMR (250 MHz, CDCl3); δ=7.92, 7.58 (2d, 2H), 4.80 (s, 2H), 4.18, 4.13 (2s, 2Me).
g) 5-아미노메틸-7-브로모-2,3-디메톡시퀴녹살린
5-아지도메틸-7-브로모-2,3-디메톡시퀴녹살린을 테트라히드로푸란 35 ㎖에 용해시키고 트리페닐포스핀 3.98 g (1.1 당량)을 가하였다. 이 혼합물을 4시간 동안 20℃에서 교반하였다. 물 746 ㎎을 가하고, 혼합물을 3시간 더 교반하였다. 고체를 여과 제거하고 여액을 에틸 아세테이트 및 탄산나트륨 용액으로 추출하였다. 유기상을 합하고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켰다. 에틸 아세테이트/광유 에테르 1:1을 사용하는 실리카 겔 상에서 잔류물을 크로마토그래피하였다.
1H-NMR (250 MHz, CDCl3); δ=7.85, 7.53 (2d, 2H), 4.22 (s, 2H), 4.12 (s, 2Me).
h) 1,3,5-트리-N-(7-브로모-2,3-디메톡시퀴녹살린-5-일메틸)-[1,3,5]-트리아지난
(7-브로모-2,3-디메톡시퀴녹살린-5-일메틸)아민 2.98 g (10 mmol)을 승온시키면서 에탄올 40 ㎖에 용해시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 포르말린 용액 (수중에 37%) 1 ㎖를 약간 노란색을 띠는 용액에 적가하였다. 완전히 첨가한 후, 생성물을 무색 침전물의 형태로 침전시켰다. 3시간 동안 교반한 후, 침전물을 여과 제거하였다. 고진공에서 건조시킨 다음, 무색 무정형 결정질 고체로 된 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3); δ=7.83 (d, 2.3 Hz, 3H), 7.72 (d, 2.3 Hz, 3H), 4.24 (s, 6H), 4.13 (s, 9H), 4.04 (s, 9H), 3.69 (br.s, 6H). MS(FAB): 930, 932.
i) 디메틸 N-(7-브로모-2,3-디메톡시퀴녹살린-5-일메틸)아미노메틸 포스포네이트
디메틸 포스피트 975 ㎖ (10.64 mmol), 트리에틸아민 1.27 ㎖ (9.19 mmol) 및 트리메틸실릴 클로라이드 1.47 ㎖ (11.6 mmol)를 질소 분위기에서 90분간 클로로포름 200 ㎖에서 교반하였다. 1시간에 걸쳐, 이 용액을 0℃에서 클로로포름 200 ㎖에 용해된 1,3,5-트리-N-(7-브로모-2,3-디메톡시퀴녹살린-5-일메틸)-[1,3,5]-트리아지난 3.0 g (3.22 mmol)에 적가하였다. 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 현탁액을 얼음 냉각된 염산 (수중의 0.1N)에 붓고 에테르 3부로 처리하였다. 유기상을 0.1N 수성 염산과 진탕하여 완전히 추출하였다. 합한 수성상을 탄산칼륨 용액을 사용하여 pH12 - 13으로 조정하고 디클로로메탄으로 6회 추출하였다. 황산나트륨상에서 건조시키고 유기상을 농축한 후, 약간 노란색을 띠는 결정으로 된 표제 화합물 3.65 g을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3); δ=7.88 (d, 2.3 Hz,1H), 7.54 (d, 2.3 Hz,1H), 4.25 (s, 2H), 4.15 (s, 3H), 4.14 (s, 3H), 3.78 (d, 10 Hz, 6H), 2.95 (d, 13.1 Hz, 2H). MS(ES+) 422, 420 (MH+).
j) 디메틸 N-아세틸-N-(7-브로모-2,3-디메톡시퀴녹살린-5-일메틸)아미노메틸 포스포네이트
0℃로 냉각된 테트라히드로푸란 15 ㎖ 중의 디메틸 N-(7-브로모-2,3-디메톡시퀴녹살린-5-일메틸)-α-아미노포스포네이트 420 ㎎ (1 mmol)으로 된 용액을 트리에틸아민 0.18 ㎖ (1.3 mmol)과 아세틸 클로라이드 0.13 ㎖ (1.1 mmol)로 연속적으로 처리하였다. 무색 현탁액을 우선 0℃에서, 이어서 실온에서 16시간 동안 교반한 다음 마지막으로 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄에 취하고 0.1 N 염산으로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고 용리액으로서 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하였다. 농축시키고 건조시킨 후, 무색 오일로 된 표제 화합물 400 ㎎ (0.87 mmol)을 단리하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3); δ=7.91 (d, 2.2 Hz, 0.7H), 7.89 (d, 2.3 Hz, 0.3H), 7.59 (d, 2.3 Hz, 0.3H), 7.32 (d, 2.2 Hz, 0.7H), 5.22 (s, 0.6H), 5.20 (s, 1.4H), 4.16 (s, 0.9H), 4.14 (s, 4.2H), 4.13 (s, 0.9H), 3.92 (d, 11.2 Hz, 1.4H), 3.82 (d, 10.8 Hz, 1.8H), 3.79 (d, 10.9 Hz, 4.2H), 3.78 (d, 14.2 Hz, 0.6H), 2.27 (s, 0.6H), 2.20 (s, 1.4H), MS(ES+) 464, 462 (MH+).
<실시예 2>
N-아세틸-N-(7-클로로-2,3-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)아미노메틸포스폰산
실시예 1에 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조할 수 있다. 단계 1f)에서 사용된 중간체 5-브로모메틸-7-클로로-2,3-디메톡시퀴녹살린은 예컨대 아래의 방법으로 제조할 수 있다.
a) 7-클로로-5-메틸-1,4-디히드로퀴녹살린-2,3-디온
2,3-디아미노-5-클로로톨루엔 123 g (0.79 몰) 및 옥살산 106.2 g (1.18 몰)을 5시간 동안 4N 염산 800 ㎖ 중의 환류에서 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각되게 두고, 물로 희석하고 흡인 여과하고 물로 세척하였다. 그 다음 생성물을 고온 에탄올에서 교반하고, 흡인 여과기에서 여과 제거하고 흡인 여과 물질을 60℃의 진공에서 건조시켰다. 융점이 >250℃인 약간 회색을 띠는 결정으로 된 표제 화합물을 얻었다.
b) 2,3,7-트리클로로-5-메틸퀴녹살린
7-클로로-5-메틸-1,4-디히드로퀴녹살린-2,3-디온 155 g (0.74 몰)과 오염화인 321.8 g (1.55 몰)을 옥시염화인 950 ㎖ 중에서 36시간 동안 환류에서 교반하였다. 옥시염화인을 증류 제거하고 잔류물을 3 리터의 얼음물에 부었다. 생성되는 현탁액을 교반하고, 흡인 여과기에서 여과 제거하고 물로 세척하였다. 60℃의 진공에서 흡인 여과 물질을 건조시킨 후, 갈색 결정으로 된 표제 화합물을 얻었고, 이를 더 정제하지 않고 사용하였다.
c) 7-클로로-2,3-디메톡시-5-메틸퀴녹살린
2,3,7-트리클로로-5-메틸퀴녹살린 30 g (0.121 몰)을 아르곤 하의 실온에서 메탄올 330 ㎖에 혼합하였다. 메탄올 중의 나트륨 메톡시드 약 5.4 몰용액 67.9 ㎖ (0.364 mmol)를 여기에 적가하고 이 혼합물을 4.5시간 동안 환류에서 교반하였다. 0℃로 냉각시킨 후, 현탁액을 흡인 여과기에서 여과 제거하고, 여과 잔류물을 메탄올로 세척하고 60℃의 진공에서 건조시켰다. 융점이 94 - 96℃인 갈색 결정으로 된 표제 화합물을 얻었다.
d) 5-브로모메틸-7-클로로-2,3-디메톡시퀴녹살린
7-클로로-2,3-디메톡시-5-메틸퀴녹살린 10.0 g (41.9 mmol)을 아르곤 하의 실온에서 클로로벤젠 160 ㎖에 혼합시켰다. N-브로모숙신이미드 8.6 g (48.2 mmol) 및 아조이소부티로니트릴 0.69 g (4.2 mmol)을 가하고 이 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 클로로벤젠을 증류 제거하고, 잔류물을 디에틸 에테르로 처리하고 생성 현탁액을 흡인 여과기에서 여과 제거하였다. 여액을 농축시키고, 잔류물을 n-헥산으로부터 결정화시켜 융점이 114 - 116℃인 무색 결정으로 된 표제 화합물을 얻었다.
<실시예 3>
N-아세틸-N-(7-플루오로-2,3-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)아미노메틸포스폰산
실시예 1에 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조할 수 있다. 단계 g)에서 사용되는 중간체 5-아미노메틸-7-플루오로-2,3-디메톡시퀴녹살린을 다음 방법으로 제조할 수 있다.
a) 2,3-디아미노-5-플루오로톨루엔
테트라히드로푸란 250 ㎖ 중의 4-플루오로-2-메틸-6-니트로아닐린 25 g (0.147 몰)을 라니 니켈 8 g의 존재하에서 약 34℃에서 2시간 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 여과 제거하고 농축시켰다. 갈색 오일로 된 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3); δ=6.32 - 6.38 (2H), 3.25 (s, 2NH2), 2.1 (s, Me).
b) 7-플루오로-5-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-2,3-디온
2,3-디아미노-5-플루오로톨루엔 20 g (0.118 몰) 및 옥살산 15.8 g (0.176 몰)을 4N 염산 중에서 16시간 동안 환류에서 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물로 희석하고, 흡인 여과기에서 여과 제거하고 물로 세척하였다. 융점이 >300℃인 베이지색 결정으로 된 표제 화합물을 얻었다.
c) 2,3-디클로로-7-플루오로-5-메틸퀴녹살린
7-플루오로-5-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-2,3-디온 25 g (0.129 몰)을 옥시염화인 170 몰에 혼합하였다. 오염화인 56.3 g (0.27 몰)을 여기에 가하고, 이 혼합물을 16시간 동안 환류하에서 교반하였다. 과잉한 양의 옥시염화인을 증류시켜 반응 혼합물로부터 제거하였다. 짙은 갈색 잔류물을 냉각시키고 얼음물 1000 ㎖에 부었다. 현탁액을 흡인여과기에서 여과 제거하고, 충분한 양의 물로 세척하고 흡인 여과 물질을 60℃의 진공에서 건조시켰다. 융점이 116 - 120℃인 갈색 결정으로 된 표제 화합물을 얻었다.
d) 7-플루오로-5-메틸-2,3-디메톡시퀴녹살린
2,3-디클로로-7-플루오로-5-메틸퀴녹살린 14 g (60.6 mmol)을 메탄올 165 ㎖에 혼합하였다. 메탄올 중의 약 5.4M의 메탄올산나트륨 용액을 적가하였다. 이 혼합물을 환류로 가열하고 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 현탁액을 흡인 여과기에서 여과 제거하고 차가운 메탄올로 세척하고, 여과 물질을 60℃의 진공에서 건조시켰다. 조생성물을 헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점이 107 - 109℃인 백색 결정으로 된 표제 화합물을 얻었다.
e) 5-브로모메틸-2,3-디메톡시-7-플루오로퀴녹살린
2,3-디메톡시-7-플루오로-5-메틸퀴녹살린 8.4 g (37.8 mmol), N-브로모숙신이미드 7.4 g (41.6 mmol) 및 아조이소부티로니트릴 0.63 g (0.38 mmol)을 사염화탄소 140 ㎖에 혼합하고 6시간 동안 환류에서 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 농축시키고, 잔류물을 디에틸 에테르에 취하였다. 현탁액을 여과 제거하고 모액을 다시 농축하였다. 남아 있는 조생성물을 헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점이 122 내지 125℃인 백색 결정으로 된 표제 화합물을 얻었다.
f) 5-아미노메틸-2,3-디메톡시-7-플루오로퀴녹살린
나트륨 아지드 1.73 g (26.6 mmol)을 실온에서 디메틸포름아미드 50 ㎖ 중의 5-브로모메틸-2,3-디메톡시-7-플루오로퀴녹살린 4.0 g (13.3 mmol)에 가하고 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 디에틸 에테르로 추출하고 물과 염수로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4를 사용하여 건조하고, 흡인 여과시에서 여과 제거하고 농축시켰다. 융점이 75 - 78℃인 백색 결정으로 된 표제 화합물을 얻었다.
g) 5-아미노메틸-2,3-디메톡시-7-플루오로퀴녹살린
테트라히드로푸란 35 ㎖ 중의 5-아지도메틸-2,3-디메톡시-7-플루오로퀴녹살린 3.5 g (13.3 mmol)을 라니 니켈 1.75 g의 존재하에서 약 19시간 동안 실온에서 수소화시켰다. 반응 혼합물을 여과 제거하고 농축시켰다. 노란색 결정으로 된 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO); δ=7.3 - 7.5 (2H), 4.15 (s, 2H), 4.02 (s, 6H).
<실시예 4>
N-(2,3-디옥소-7-니트로-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)-α-(에틸아미노)에틸포스폰산 히드로브로마이드
디메틸 N-(7-니트로-2,3-디메톡시퀴녹살린-5-일메틸)-α-(에틸아미노)에틸포스포네이트 160 ㎎ (0.37 mmol)을 디클로로메탄 8 ㎖에 용해시키고 트리에틸브로모실란 0.19 ㎖ (4 당량)와 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매와 시약의 초과량을 증발시키고 잔류물을 고진공에서 잠시 건조시키고, 아세트산 중의 약 33% 브롬화수소 용액 5 ㎖에 용해시키고, 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 이 반응 혼합물을 디에틸 에테르로 희석하고, 고체를 여과 제거하고 디에틸 에테르로 세척하고 건조시켰다. 융점이 191℃ (감압하)인 베이지색 고체로 된 표제 화합물을 얻었다.
예를 들면, 다음의 방법으로 출발 물질을 제조할 수 있다.
a1) 5-브로모메틸-2,3-디메톡시퀴녹살린
실시예 1c, 1d, 1e에 기재된 것과 유사한 방법으로 5-메틸-2,3-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린으로부터 표제 화합물을 제조할 수 있다.
b1) 5-브로모메틸-7-니트로-2,3-디메톡시퀴녹살린
황산 25 ㎖를 0℃로 냉각시키고 5-브로모메틸-2,3-디메톡시퀴녹살린 9.5 g (33.55 mmol)을 가하였다. 10분 후, 이소프로필 니트레이트 3.39 ㎖ (1 당량)를 가하고 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반하였다. 이 혼합물을 얼음에 붓고, 고체를 여과 제거하고 물로 세척하였다. 베이지색 고체로 된 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (250 MHz, d6-DMSO); δ=8.62, 8.40 (2d, 2H), 5.02 (s, 2H), 4.27, 4.19 (2s, 2Me).
c1) 5-[디-(t-부톡시카르보닐)아미노]메틸-7-니트로-2,3-디메톡시퀴녹살린
5-브로모메틸-7-니트로-2,3-디메톡시퀴녹살린 10 g (30.5 mmol)을 디메틸포름아미드 50 ㎖에 용해시켰다. 디-t-부틸 이미노디카르복실레이트 7.3 g (1.1 당량) 및 탄산세슘 14.9 g (1.5 당량)을 가하고 이 반응 혼합물을 50℃에서 10시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고 물과 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 헥산/에틸 아세테이트 (9:1)를 사용하는 칼럼 크로마토그래피를 행한 후, 노란색 오일로 된 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 250 MHz); δ=8.55, 8.08 (2d, 2H); 5.34 (s, 2H), 5.34 (s, 2H), 4.18, 4.16 (2s, 2Me); 1.47 (s, 2 t-Bu).
d1) 5-아미노메틸-7-니트로-2,3-디메톡시퀴녹살린
5-[디-(t-부톡시카르보닐)아미노]메틸-7-니트로-2,3-디메톡시퀴녹살린 13.8 g (29.7 mmol)을 트리플루오로아세트산 60 ㎖ 중에서 8시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고 적색 오일을 1N 탄산칼륨과 1시간 동안 0℃에서 잘 교반하였다. 노란색 결정을 여과 제거하고, 물 100 ㎖에 이어 에틸 아세테이트 및 헥산 1:1 혼합물 100 ㎖로 세척하고 건조시켰다.
1H-NMR (CDCl3, 250 MHz); δ=8.57, 8.29 (2d, 2H); 4.33 (s, 2H); 4.20, 4.18 (2d, 2Me).
e1) 디메틸 N-(7-니트로-2,3-디메톡시퀴녹살린-5-일메틸)-α-아미노에틸포스포네이트
5-아미노메틸-7-니트로-2,3-디메톡시퀴녹살린 500 ㎎ (1.9 mmol), 황산마그네슘 834 ㎎ (3.7 당량), 탄산칼륨 335 ㎎ (1.3 당량) 및 아세트알데히드 0.214 ㎖ (2 당량)을 실온에서 7시간 동안 디클로로메탄 15 ㎖ 중에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과 제거하고 여액을 증발시켰다. 디클로로메탄 10 ㎖ 중의 트리에틸아민 0.32 ㎖ (1.2 당량), 디메틸 포스피트 0.182 ㎖ 및 트리메틸클로로실란 0.36 ㎖ (1.5 당량)으로 된 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 잔류물을 디클로로메탄 10 ㎖에 가하고 14시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 가하고 유기상을 분리 제거하였다. 수성상을 디클로로메탄으로 2회 추출하고 합한 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 노란색 수지로 된 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 250 MHz); δ=8.58, 8.34 (2d, 2H); 4.42, 4.34 (2d, 2H); 4.22, 4.19 (2d, 2Me); 3.82, 3.80 (2d, 2Me); 3.04 (m,1H); 1.38 (dd, Me).
별법으로 다음의 방법에 따라 디메틸 N-(7-니트로-2,3-디메톡시퀴녹살린-5-일메틸)-α-아미노에틸포스포네이트를 제조할 수도 있다.
a2) 2,3-디메톡시퀴녹살린-5-카르브알데히드
2-니트로프로판 17 ㎖ (188 mmol)를 메탄올 700 ㎖ 중의 나트륨 3.7 g (163 mmol)으로 된 용액에 가하였다. 5분간 교반한 후, 고체 5-브로모메틸-2,3-디메톡시퀴녹살린 35.5 g (125.4 mmol)을 가하였다. 이 혼합물을 1시간 동안 환류로 가열하여 균질 용액을 생성하였다. 냉각시킨 후, 용액을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 1N 염산에 취하고, 상을 분리하고 유기상을 물과 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켰다. 에틸 아세테이트로부터 결정화시켜 융점이 137 - 140℃인 백색 결정의 형태로 된 표제 화합물을 단리하였다. TLC (에틸 아세테이트/헥산 1:3): Rf= 0.45.
b2) 2,3-디메톡시-7-니트로퀴녹살린-5-카르브알데히드
100% 질산 44 ㎖, 97% 황산 44 ㎖ 및 트리플루오로아세트산 무수물 44 ㎖를 0℃로 냉각된 트리플루오로아세트산 88 ㎖ 중의 5-브로모메틸-2,3-디메톡시퀴녹살린 22 g (100.8 mmol)으로 된 용액에 연속적으로 가하였다. 이 혼합물을 2시간 동안 0℃로 유지한 다음 4N 수산화나트륨 용액과 얼음의 혼합물에 조심스럽게 부었다. 온도를 20℃ 이상으로 높이지 않아야 한다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 유기상을 1N 수산화나트륨 수용액, 물 및 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 조생성물을 결정화시켜 약간 노란색을 띠는 융점이 147 - 149℃인 결정으로 된 표제 화합물 18.8 g을 생성하였다. TLC (SiO2, EtOAc/헥산 1:3): Rf= 0.25.
c2) 디메틸 N-(7-니트로-2,3-디메톡시퀴녹살린-5-일메틸)-α-아미노에틸포스포네이트
2,3-디메톡시-7-니트로퀴녹살린-5-카르브알데히드 150 ㎎ (0.569 mmol), 디메틸 α-아미노에틸포스포네이트 90 ㎎ (1.04 당량) 및 황산마그네슘 500 ㎎ (7.3 당량)을 DMSO 5 ㎖에 용해시키고 24시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과 제거하고, 여액을 증발시키고 잔류물을 메탄올 5 ㎖에 용해시키고, 아세트산 0.027 ㎖ (1 당량), 아세트산나트륨 78 ㎎ (2 당량) 및 나트륨 시아노보로히드리드 36 ㎎ (1.2 당량)을 가하고, 이 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N 염산으로 처리하고, 30분간 교반한 다음, 디에틸 에테르로 세척하였다. 수성상을 2N 수산화나트륨 용액을 사용하여 염기성이 되게 하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 상을 염수와 황산마그네슘을 사용하여 건조시키고 증발시켰다. 노란색 수지로 된 표제 화합물을 얻었다.
f) 디메틸 N-(7-니트로-2,3-디메톡시퀴녹살린-5-일메틸)-α-(에틸아미노)에틸포스포네이트
디메틸 N-(7-니트로-2,3-디메톡시퀴녹살린-5-일메틸)-α-아미노에틸포스포네이트 300 ㎎ (0.75 mmol), 요오드화에틸 0.482 ㎖ (8 당량) 및 디이소프로필에틸아민 1.4 ㎖ (11 당량)을 70℃에서 24시간 동안 아세토니트릴 10 ㎖ 중에서 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고 잔류물을 디에틸 에테르에서 교반하였다. 고체를 여과 제거하고 디에틸 에테르로 세척하고 여액을 증발시켰다. 갈색 오일로 된 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 250 MHz); δ=8.63, 8.54 (2d, 2H); 4.37 (s, 2H); 4.19, 4.17 (2s, 2Me); 3.88, 3.73 (2d, 2Me); 3.27 (m,1H); 2.9, 2.7 (2m, 2H); 1.39 (dd, Me); 1.13 (t, Me).
<실시예 5>
N-아세틸-N-(7-니트로-2,3-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)아미노에틸포스폰산
디메틸 N-(7-니트로-2,3-디메톡시퀴녹살린-5-일메틸)아미노에틸포스포네이트로부터 출발하는 것을 제외하고, 실시예 1과 4에 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 얻을 수 있다. 융점 = 248℃.
<실시예 6>
(R)-N-(7-니트로-2,3-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)-α-(에틸아미노)에틸포스폰산
디메틸 (R)-N-(7-니트로-2,3-디메톡시퀴녹살린-5-일메틸)-α-에틸아미노에틸포스포네이트 4.24 g (9.9 mmol)을 6N 염산 80 ㎖ 중에서 19시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고 잔류물을 물로 슬러리화하였다. 융점이 218℃ (감압하)인 고체로 된 표제 화합물을 얻었다.
예를 들어 다음과 같이 출발 물질을 제조할 수 있다.
a) 디메틸 (R)-N-(7-니트로-2,3-디메톡시퀴녹살린-5-일메틸)-α-아미노에틸포스포네이트
7-니트로-2,3-디메톡시퀴녹살린-5-카르브알데히드 5.14 g (19.5 mmol), L-포스포알라닌 디메틸 에스테르 3.59 g (1.2 당량) 및 황산마그네슘 18.8 g (8 당량)을 실온에서 3시간 동안 디메틸 술폭시드 80 ㎖에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과 제거하고 증발시켰다. 잔류물을 메탄올 100 ㎖에 용해시키고, 아세트산 1.12 ㎖ (1 당량), 아세트산나트륨 3.2 g (2 당량) 및 나트륨 시아노보로히드리드 1.71 g (1.4 당량)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 1N 염산으로 처리하고 디에틸 에테르로 추출하였다. 수성상을 4N 수산화나트륨 용액을 사용하여 염기성이 되게 하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켰다. 갈색 오일로 된 표제 화합물을 얻었다.
MS(ES+): 801 (2M+1), 401 (M+1), 291.
b) 디메틸 (R)-N-(7-니트로-2,3-디메톡시퀴녹살린-5-일메틸)-α-에틸아미노에틸포스포네이트
디메틸 (R)-N-(7-니트로-2,3-디메톡시퀴녹살린-5-일메틸)-α-아미노에틸포스포네이트 3.4 g (8.5 mmol), 요오드화에틸 8.9 ㎖ (7.5 당량) 및 휘니그 염기 20.9 ㎖ (14.5 당량)을 아세토니트릴 18 ㎖에서 혼합하고 55℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고 에틸 아세테이트를 사용하여 슬러리화하였다. 침전된 고체를 여과 제거하고 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 증발시키고 용리액으로서 에틸 아세테이트/메탄올 (95:5)을 사용하는 칼럼 크로마토그래피하여 노란색 수지의 형태로 된 표제 화합물을 얻었다.
NMR (250 MHz, CDCl3); δ=8.60, 8.52 (2m, 2H); 4.33 (br.s, 2H); 4.17, 4.16 (2s, 2Me); 3.83, 3.73 (2d, 2MeO); 3.23 (dq, 1H); 2.88, 2.70 (2m, 2H), 1.38 (dd, Me); 1.11 (t, Me).
<실시예 7>
(S)-N-(7-니트로-2,3-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)-α-(에틸아미노)에틸포스폰산
실시예 6에 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조할 수 있다. 융점 = 219℃ (감압하).
<실시예 8>
(R)-N-(7-니트로-2,3-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)-α-아미노에틸포스폰산 히드로클로라이드
단계 b를 행하지 않는 것을 제외하고, 실시예 6에 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조할 수 있다. 융점 = 218℃ (감압하).
<실시예 9>
(S)-N-(7-니트로-2,3-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)-α-(아미노에틸포스폰산 히드로클로라이드
단계 b를 행하지 않는 것을 제외하고, 실시예 6에 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조할 수 있다. 융점 = 218℃ (감압하).
<실시예 10>
(R)-N-(7-브로모-2,3-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)-α-아미노에틸포스폰산
단계 b를 행하지 않는 것을 제외하고, 실시예 6에 기재된 것과 유사한 방법으로 5-브로모메틸-7-브로모-2,3-디메톡시퀴녹살린으로부터 출발하여 표제 화합물을 제조할 수 있다. 융점 = 272℃ (감압하).
<실시예 11>
(S)-N-(7-브로모-2,3-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)-α-아미노에틸포스폰산
단계 b를 행하지 않는 것을 제외하고, 실시예 6에 기재된 것과 유사한 방법으로 5-브로모메틸-7-브로모-2,3-디메톡시퀴녹살린으로부터 출발하여 표제 화합물을 제조할 수 있다. 융점 = 278℃ (감압하).
<실시예 12>
또한 실시예 3과 4에 기재된 것과 유사한 방법으로 다음 화합물들을 제조할 수 있다.
N-(7-클로로-2,3-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)-α-(메틸아미노)에틸포스폰산 히드로브로마이드;
N-(7-클로로-2,3-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)-α-(에틸아미노)에틸포스폰산 히드로브로마이드;
N-(7-디옥소-7-니트로-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)-α-(메틸아미노)에틸포스폰산 히드로브로마이드, 융점 = 191℃ (감압하);
N-(7-디옥소-7-니트로-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)-아미노메틸포스폰산, 융점 = 272℃ (감압하);
N-(2,3-디옥소-7-니트로-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)-α-(에틸아미노)메틸포스폰산 히드로브로마이드, 융점 = 280 - 285℃ (감압하);
N-(2,3-디옥소-7-니트로-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)-α-(메틸아미노)메틸포스폰산, 융점 > 286℃ (감압하).
<실시예 13>
N-(2,3-디옥소-7-니트로-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)-β-아미노프로필포스폰산 히드로브로마이드
실시예 2에 기재된 것과 유사한 방법으로 디메틸 N-(2,3-디메톡시-7-니트로퀴녹살린-5-일메틸)-β-아미노프로필포스포네이트로부터 표제 화합물을 제조한 다음 에탄올 및 디에틸 에테르를 첨가하여 디메틸포름아미드로부터 재결정화시킬 수 있다. 융점 = 282℃ (감압하).
예를 들면, 다음의 방법으로 출발 물질을 제조할 수 있다.
디메틸 N-(2,3-디메톡시-7-니트로퀴녹살린-5-일메틸)-β-아미노프로필포스포네이트
5-아미노메틸-7-니트로-2,3-디메톡시퀴녹살린 200 ㎎ (0.757 mmol), 황산마그네슘 547 ㎎ (4.5 당량) 및 디메틸 2-옥시프로필포스포네이트 163 ㎎ (1.3 당량)을 실온에서 20시간 동안 디클로로메탄 8 ㎖에서 교반하였다. 그 다음 메탄올 4 ㎖, 아세트산 0.095 ㎖ 및 나트륨 시아노보로히드리드 52 ㎎ (1.1 당량)을 가하고 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 물과 염수로 추출하였다. 유기상을 합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켰다. 갈색 오일로 된 표제 화합물을 얻었다.
<실시예 14>
N-(2,3-디옥소-7-니트로-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)-2-아미노페닐포스폰산 히드로브로마이드
실시예 4에 기재된 것과 유사한 방법으로 디에틸 N-(2,3-디메톡시-7-니트로퀴녹살린-5-일메틸)-2-아미노페닐포스포네이트로부터 표제 화합물을 얻었다. 융점 = 191℃ (감압하).
예를 들면, 다음 방법으로 출발 물질을 제조할 수 있다.
디에틸 N-(2,3-디메톡시-7-니트로퀴녹살린-5-일메틸)-2-아미노페닐포스포네이트:
5-브로모메틸-7-니트로-2,3-디메톡시퀴녹살린 190 ㎎ (0.579 mmol), 디에틸 2-아미노페닐포스포네이트 159 ㎎ (1.2 당량) 및 디이소프로필에틸아민 0.2 ㎖ (2 당량)을 환류하에서 20시간 동안 아세토니트릴 8 ㎖에서 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고 잔류물을 물과 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기상을 염수와 황산마그네슘을 사용하여 건조시키고 증발시켰다. 노란색 고체로 된 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 250 MHz); δ=8.57, 8.29 (2d, 2H); 7.48, 7.25, 6.67, 6.51 (4m, 4H); 4.93 (s, 2H), 4.24, 4.28 (2s, 2Me); 4.10 (m, 2CH2); 1.32 (m, 2CH3).
<실시예 15>
또한, 실시예 1 내지 4, 13 및 14에 기재된 것과 유사한 방법으로 다음의 화합물들을 제조할 수 있다.
N-(7-브로모-2,3-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)-α-아미노벤질포스폰산, 융점 > 310℃;
N-(7-브로모-2,3-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)-α-아미노-3-메틸부틸포스폰산 히드로브로마이드, 융점 = 254 - 256℃;
N-(7-브로모-2,3-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)-α-아미노이소부틸포스폰산, 융점 = 249 - 251℃;
N-(7-브로모-2,3-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)-α-아미노-β-벤질옥시에틸포스폰산, 융점 > 280℃, MS(ES-): 484, 482 (M-1);
N-(7-브로모-2,3-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)-α-아미노프로필포스폰산, 융점 = 264 - 266℃;
디에틸 N-(2,3-디옥소-7-니트로-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)-4-아미노벤질포스포네이트 히드로클로라이드, MS(ES-): 461 (M-H)-;
N-(2,3-디옥소-7-니트로-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)-α-아미노-(3-히드록시벤질)포스폰산 히드로브로마이드, 융점 > 280℃;
N-(2,3-디옥소-7-니트로-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)-α-아미노(이소프로필)포스폰산 히드로브로마이드, 융점 = 212℃ (감압하);
N-(2,3-디옥소-7-니트로-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)-4-아미노벤질포스폰산 히드로브로마이드, TLC (t-부틸OMe, MeOH, AcOH (80:18:2)); Rf= 0.27;
트랜스-2-[N-(2,3-디옥소-7-니트로-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)아미노]시클로프로필포스폰산;
N-(2,3-디옥소-7-니트로-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)-α-메틸아미노(이소프로필)포스폰산 히드로브로마이드, 융점 = 212℃ (감압하);
트랜스-2-[N-(2,3-디옥소-7-니트로-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)아미노]시클로프로필포스폰산 히드로브로마이드, 융점 > 320℃ (감압하);
N-(2,3-디옥소-7-니트로-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)-α-아미노-(3,4,5-트리메톡시벤질)포스폰산 히드로브로마이드, 융점 = 265℃;
N-(2,3-디옥소-7-니트로-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)-α-아미노시클로헥실메틸포스폰산 히드로브로마이드, 융점 = 255℃ (감압하);
N-(2,3-디옥소-7-니트로-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)-α-아미노-n-부틸포스폰산 히드로브로마이드, 융점 = 230℃ (감압하);
N-(2,3-디옥소-7-니트로-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)-α-아미노-3-메틸부틸포스폰산 히드로브로마이드, 융점 = 220℃ (감압하);
N-(2,3-디옥소-7-니트로-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)-α-아미노벤질포스폰산 히드로브로마이드, 융점 = 205℃ (감압하);
N-(2,3-디옥소-7-니트로-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)-α-아미노-(3-티에닐)메틸포스폰산 히드로브로마이드, 융점 = 205℃ (감압하);
N-(2,3-디옥소-7-니트로-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)-α-아미노-(4-메톡시카르보닐벤질)포스폰산 히드로브로마이드, 융점 = 270℃;
N-(2,3-디옥소-7-니트로-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)-α-아미노-(4-카르복시벤질)포스폰산 히드로브로마이드, 융점 ≥ 280℃;
N-(2,3-디옥소-7-니트로-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)-α-아미노-(3-니트로벤질)포스폰산 히드로브로마이드, 융점 = 205℃ (감압하);
N-(2,3-디옥소-7-니트로-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)-α-아미노-(2-히드록시-3-메톡시벤질)포스폰산 히드로브로마이드, 융점 > 330℃;
N-(7-클로로-2,3-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)-2-아미노페닐포스폰산 히드로브로마이드, 융점 > 250℃;
N-(2,3-디옥소-7-니트로-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)-α-아미노-2-피롤릴메틸포스폰산 히드로브로마이드, 융점 > 320℃;
N-(2,3-디옥소-7-니트로-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)-α-아미노-(3-메틸술파닐프로필)포스폰산 히드로브로마이드, 융점 ≥ 252℃ (감압하);
N-(2,3-디옥소-7-니트로-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)-α-아미노-(2-히드록시-2-메틸프로필)포스폰산 히드로브로마이드, 융점 > 256℃;
N-(7-니트로-2,3-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)-2-아미노페닐포스폰산 히드로브로마이드;
N-(7-니트로-2,3-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)-α-아미노에틸포스폰산, 융점 > 270℃, MS(ES-): 332 (M-1), 250, 207;
N-(7-니트로-2,3-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)-α-아미노에틸포스폰산, 융점 > 250℃, [1H]-NMR (D2O, 250 MHz): δ (ppm) = 7.1 (m, 2H); 4.57 (m, 2H); 3.42 (m, 1H); 1.47 (m, 3H).
<실시예 16>
P-벤질-N-(2,3-디옥소-7-니트로-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)-아미노메틸포스핀산 히드로브로마이드
실시예 1에 기재된 것과 같이 디에틸 P-벤질-N-(2,3-디메톡시-7-니트로퀴녹살린-5-일메틸)아미노메틸포스피네이트로부터 표제 화합물을 제조하였다. 융점 = 196℃ (감압하).
예를 들면, 다음과 같이 출발 물질을 제조할 수 있다.
a) 에틸 P-벤질-N-(2,3-디메톡시-7-니트로퀴녹살린-5-일메틸)아미노메틸포스피네이트
5-아미노메틸-7-니트로-2,3-디메톡시퀴녹살린 300 ㎎ (1.136 mmol), 아세트알데히드 0.13 ㎖ (2 당량), 황산마그네슘 683 ㎎ (5 당량) 및 탄산칼륨 204 ㎎ (1.3 당량)을 실온에서 2시간 동안 디클로로메탄 8 ㎖ 중에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과 제거하고 트리에틸아민 0.205 ㎖ (1.3 당량), 트리메틸클로로실란 0.215 ㎖ (1.5 당량) 및 에틸 p-벤질포스피네이트 209 ㎎ (1 당량)을 여액에 가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 교반한 다음 물과 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켰다. 노란색 수지로 된 표제 화합물을 얻었다. MS(ES+): 353, 537 (M+1)+.
<실시예 17>
또한, 실시예 1과 16에 기재된 것과 유사한 방법으로 다음 화합물들을 제조할 수 있다.
P-메틸-N-(2,3-디옥소-7-니트로-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)-α-아미노에틸포스핀산, 융점 226℃ (감압하);
P-벤질-(7-니트로-2,3-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일)아미노메탄포스핀산,
P-메틸-(7-니트로-2,3-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일)아미노메탄포스핀산.
<실시예 18>
N-(7-니트로-2,3-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)-4-포스포노부티르아미드
N-(2,3-디메톡시-7-니트로퀴녹살린-5-일메틸)-4-(디메틸포스포노)부티르아미드로부터 출발하는 것을 제외하고 실시예 4에 기재된 것과 같이 표제 화합물을 제조하였다. 융점 = 220 - 240℃ (감압하).
예를 들면, 다음과 같이 출발 물질을 제조할 수 있다.
a) N-(2,3-디메톡시-7-니트로퀴녹살린-5-일메틸)-4-(디메틸포스포노)부티르아미드
N-(디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 163 ㎎ (0.851 mmol)을 실온에서 3 ㎖의 메틸렌 클로라이드 중의 5-아미노메틸-2,3-디메톡시-7-니트로퀴녹살린 150 ㎎ (0.568 mmol) 및 4-(디메틸포스포노)부티르산 165 ㎎ (0.738 mmol)으로 된 용액에 가하고, 이 혼합물을 30시간 동안 교반하였다. 그 다음 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 희석하고 0.2N 염산과 염수로 세척하고 회전식 증발기에서 농축하고, 잔류물을 고진공에서 건조시켰다. 노란색 수지로 된 표제 화합물을 얻었다.
<실시예 19>
또한, 실시예 18에 기재된 것과 유사한 방법으로 다음의 화합물들을 제조할 수 있다.
N-(7-니트로-2,3-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)-2-포스포노아세트아미드, 융점 = 280 - 283℃ (감압하);
N-(7-니트로-2,3-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)-3-포스포노프로펜산 아미드, 융점 = 240 - 260℃ (감압하);
N-(7-니트로-2,3-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)-2-포스포노인단-2-카르복스아미드, 융점 = 280 - 290℃ (감압하);
<실시예 20>
N-벤질-N-(2,3-디옥소-7-니트로-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)아미노메틸포스폰산 히드로브로마이드
디에틸 N-벤질-N-(2,3-디메톡시-7-니트로퀴녹살린-5-일메틸)-α-메틸포스포네이트 0.7 g (1.4 mmol) 및 트리메틸실릴 브로마이드 1.1 ㎖ (8.3 mmol)를 실온에서 16시간 동안 7 ㎖의 메틸렌 클로라이드에서 교반하였다. 그 다음 에탄올 7 ㎖를 가하고 실온에서 24시간 더 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 아세트산 7 ㎖에 용해시키고, 아세트산 중의 33% HBr 7 ㎖를 가하고 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 에테르 60 ㎖를 가한 후, 현탁액을 형성하였고, 이를 흡인 여과기에서 여과 제거하였다. 흡인 여과 물질을 에테르로 세척하고 60℃ 진공에서 건조시켰다. 결정을 에틸 아세테이트에서 교반시키고 다시 여과 제거하였다. 융점이 238 - 240℃ (감압하)인 회색 결정으로 된 표제 화합물을 얻었다.
예를 들면, 다음과 같이 출발 물질을 제조할 수 있다.
a) 디에틸 N-벤질-N-(2,3-디메톡시-7-니트로-퀴녹살린-5-일메틸)아미노메틸포스포네이트
5-브로모메틸-2,3-디메톡시-7-니트로퀴녹살린 1.0 g (3.05 mmol), 디에틸 벤질아미노메탄포스포네이트 히드로클로라이드 1.1 g (3.66 mmol) 및 N-에틸디이소프로필아민 1.9 ㎖ (10.98 mmol)를 실온에서 약 18시간 동안 및 80℃에서 추가로 3시간 동안 아르곤하의 디메틸포름아미드 10 ㎖에서 교반하였다. 에틸 아세테이트를 첨가한 후, 혼합물을 물과 염수로 추출하고, 수성상을 에틸 아세테이트로 세척하고, 유기상을 합하고, 황산나트륨을 사용하여 건조시키고, 흡인 여과기에서 여과하고 농축시켰다. 증발 잔류물을 헥산-에틸 아세테이트 (1:1)를 사용하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 디에틸 N-벤질-N-(2,3-디메톡시-7-니트로퀴녹살린-5-일메틸)아미노메틸포스포네이트 0.71 g (46%)을 얻었다.
<실시예 21>
또한, 실시예 20에 기재된 것과 유사한 방법으로 다음의 화합물들을 제조하였다.
N-벤질-N-(7-브로모-2,3-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)아미노메틸포스폰산;
N-벤질-N-(7-클로로-2,3-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)아미노메틸포스폰산, 융점 245 - 248℃ (감압하);
N-벤질-N-(2,3-디옥소-7-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)아미노메틸포스폰산;
<실시예 22>
N-벤질-N-(2,3-디옥소-7-니트로-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)-α-아미노에탄포스폰산
실시예 1에 기재된 것과 유사한 방법으로 5-브로모메틸-2,3-디메톡시-7-니트로퀴녹살린 및 디에틸 2-벤질아미노에탄포스포네이트로부터 출발하여 융점이 254 - 257℃ (감압하)인 표제 화합물을 얻을 수 있다.
<실시예 23>
N-(2,3-디옥소-7-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)-α-아미노에틸포스폰산
실시예 1에 기재된 것과 유사한 방법으로 디메틸 N-(2,3-디메톡시-7-플루오로퀴녹살린-5-일메틸)-α-아미노에틸포스포네이트를 가용매 분해하여 표제 화합물을 얻을 수 있다. 실시예 4의 e1에 기재된 것과 유사한 방법으로 출발 물질 (디메틸 N-(2,3-디메톡시-7-플루오로퀴녹살린-5-일메틸)-α-아미노에틸포스포네이트)을 제조할 수 있다.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz); δ=7.2 - 7.4 (2H), 4.2 - 4.4 (2H), 4.12 (s, 6H), 3.75 (6H), 3.0 (m, 1H), 1.28 - 1.45 (m, 3H).
<실시예 24>
또한, 실시예 1 내지 23에 기재된 것과 유사한 방법으로 다음 화합물들을 제조할 수 있다.
(R)-N-(7-니트로-2,3-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)-β-아미노프로필포스폰산 히드로클로라이드, 융점 = 293℃ (감압하);
(S)-N-(7-니트로-2,3-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)-β-아미노프로필포스폰산 히드로클로라이드, 융점 = 295℃ (감압하);
N-(2,3-디옥소-7-니트로-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)-α-아미노프로필포스폰산 히드로클로라이드, 융점 = 235℃ (감압하);
N-(2,3-디옥소-7-니트로-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)-α-아미노(테트라히드로피란-4-일)포스폰산 히드로클로라이드,융점 = 310℃ (감압하);
N-(2,3-디옥소-7-니트로-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)-α-아미노(피페리딘-4-일)포스폰산 디히드로클로라이드, 융점 = 251℃ (감압하);
N-(2,3-디옥소-7-니트로-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)-α-아미노(푸란-2-일메틸)포스폰산 히드로클로라이드;
N-(2,3-디옥소-7-니트로-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)-α-아미노-(2-메톡시)에틸포스폰산 히드로클로라이드;
N-(2,3-디옥소-7-니트로-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)-2-아미노-2-시클로헥실에틸포스폰산 히드로클로라이드;
N-(2,3-디옥소-7-니트로-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)-β-아미노이소프로필포스폰산 히드로클로라이드;
N-(2,3-디옥소-7-니트로-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)-2-아미노시클로헥실포스폰산 히드로클로라이드;
N-(2,3-디옥소-7-니트로-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)-2-아미노-2-메틸프로필포스폰산 히드로클로라이드;
N-(2,3-디옥소-7-니트로-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)-2-아미노부틸포스폰산 히드로클로라이드;
N-(2,3-디옥소-7-니트로-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)-2-아미노헵틸포스폰산 히드로클로라이드, MS(FB+): 415(M+1);
N-(2,3-디옥소-7-니트로-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)-2-아미노-3-페닐옥시프로필포스폰산 히드로클로라이드, 융점 = 234℃ (감압하);
N-(2,3-디옥소-7-니트로-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)-2-에틸아미노에틸포스폰산, 융점 = 286℃ (감압하);
N-(2,3-디옥소-7-니트로-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)-2-벤질아미노에틸포스폰산, 융점 = 225℃ (감압하);
N-(2,3-디옥소-7-니트로-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)-2-아미노-2-p-톨릴에틸포스폰산 히드로클로라이드;
N-(2,3-디옥소-7-니트로-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)-2-아미노-2-(2-메톡시페닐)에틸포스폰산 히드로클로라이드;
N-(2,3-디옥소-7-니트로-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)-2-아미노-2-(4-플루오로페닐)에틸포스폰산 히드로클로라이드;
N-(2,3-디옥소-7-니트로-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)-2-아미노-2-페닐에틸포스폰산 히드로클로라이드, 융점 = 258℃ (감압하);
P-메틸-N-(2,3-디옥소-7-니트로-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)-2-아미노-2-페닐에틸포스핀산 히드로클로라이드, 융점 = 258℃ (감압하);
N-(2,3-디옥소-7-니트로-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)-2-아미노-1-페닐에틸포스폰산 히드로클로라이드, 융점 = 262℃ (감압하);
N-(2,3-디옥소-7-니트로-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)-2-아미노-1-(푸란-2-일)에틸포스폰산 히드로클로라이드;
N-(2,3-디옥소-7-니트로-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)-2-아미노-1-(4-플루오로페닐)에틸포스폰산 히드로클로라이드;
N-(2,3-디옥소-7-니트로-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)-2-아미노-1-(4-메톡시페닐)에틸포스폰산 히드로클로라이드;
N-(2,3-디옥소-7-니트로-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)-2-아미노-1-(3-메톡시페닐)에틸포스폰산 히드로클로라이드;
N-(2,3-디옥소-7-니트로-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)-2-아미노-1-(2-클로로페닐)에틸포스폰산 히드로클로라이드;
N-(2,3-디옥소-7-니트로-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)-2-아미노-1-(4-톨릴)에틸포스폰산 히드로클로라이드;
N-벤질-N-(7-브로모-2,3-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)-α-아미노에틸포스폰산;
{1-[(7-브로모-2,3-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)아미노]시클로프로필}포스폰산, 융점 = 295℃ (감압하);
N-벤질-N-(7-클로로-2,3-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)-α-아미노에틸포스폰산;
N-벤질-N-(2,3-디옥소-7-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)-α-아미노에틸포스폰산.
<실시예 25>
7-시아노-5-메틸-2,3-디메톡시퀴녹살린으로부터 출발하여, 실시예 1 내지 23에 기재된 것과 유사한 방법으로 다음의 화합물들을 제조할 수 있다.
N-(7-시아노-2,3-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)-α-아미노에틸포스폰산, 융점 > 270℃, H-NMR (DMSO, 250 MHz): δ = (ppm) = 7.62, 7.47 (2m, 2H); 4.50, 4.40 (2d, 2H); 3.22 (m, 1H); 1.36 (q, Me);
N-(7-시아노-2,3-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)-α-에틸아미노에틸포스폰산 히드로클로라이드, 융점 > 270℃, MS(ES+): 353 (M+1).
예를 들어 다음의 방법으로 출발 물질을 얻을 수 있다.
a) 7-시아노-5-메틸-2,3-디메톡시퀴녹살린
7-브로모-5-메틸-2,3-디메톡시퀴녹살린 (실시예 1d) 7 g (24.72 mmol), 시안화아연 1.74 g (14.83 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 1.1 g (0.9 mmol)을 DMF 100 ㎖에 용해시키고, 가스를 방출시키고 질소 대기하에 두었다. 이 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 2N 염산으로 처리하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 용리액으로서 에틸 아세테이트/헥산 (9:1 - 1:1)을 사용하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 융점 179 - 180℃ (에틸 아세테이트/헥산);
1H-NMR (250 MHz, CDCl3); δ=7.94 (d, J=3, 1H), 7.51 (d, J=3, 1H), 4.18 (s, 3H), 4.16 (s, 3H), 2.64 (s, 3H); MS(ES+): 230.
<실시예 26>
7-트리플루오로메틸-5-메틸-1,4-디히드로퀴녹살린-2,3-디온으로부터 출발하여, 실시예 1 내지 23에 기재된 것과 유사한 방법으로 다음의 화합물들을 제조할 수 있다.
(R)-N-(7-트리플루오로-2,3-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)-α-아미노에틸포스폰산, [α]D= -19.6℃ (c = 1, MeOH);
(S)-N-(7-트리플루오로메틸-2,3-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)-α-아미노에틸포스폰산, [α]D= +17.7℃ (c = 1, MeOH);
(R)-N-(7-트리플루오로메틸-2,3-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)-α-(에틸아미노)에틸포스폰산, [α]D= +74℃ (c = 0.1, H2O), 융점 > 270℃;
N-(7-트리플루오로메틸-2,3-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)-β-(에틸아미노)에틸포스폰산, 융점 = 230℃ (감압하);
(S)-N-(7-트리플루오로메틸-2,3-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)-α-(에틸아미노)에틸포스폰산, [α]D= -78℃ (c = 1, H2O), 융점 > 270℃, MS(ES-): 394 (M-1);
(R)-N-(7-트리플루오로메틸-2,3-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)-β-아미노프로필포스폰산 히드로클로라이드, 융점 = 282℃ (감압하);
(S)-N-(7-트리플루오로메틸-2,3-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)-β-아미노프로필포스폰산 히드로클로라이드, 융점 = 281℃ (감압하);
N-(7-트리플루오로메틸-2,3-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)아미노메틸포스폰산, 융점 = 321 - 323℃ (감압하).
예를 들면, 다음 방법으로 출발 물질을 제조할 수 있다.
a) 에틸 N-(2-메틸-4-트리플루오로메틸페닐)옥사메이트
에틸 아세테이트 750 ㎖ 중의 2-메틸-4-트리플루오로메틸아닐린 (독일 특허 공개 제2750170호) 37.5 g (214 mmol)과 트리에틸아민 44.7 ㎖ (321 mmol)로 된 용액을 얼음조를 사용하여 +3℃로 냉각시켰다. 에틸 옥살릴 클로라이드 (26.2 ㎖, 235.5 mmol)를 서서히 적가하여 온도가 +10℃ 이상으로 상승하지 않게 하였다. 이 혼합물을 2시간 더 교반하였다. 혼합물을 물로 처리하고, 10% 탄산수소나트륨 수용액과 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하였다.
조생성물을 결정화하여 융점이 120 - 121℃ (에틸 아세테이트/헥산)인 백색 결정으로 된 표제 화합물 52.75 g을 생성하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3); δ=8.98 (br s, 1H), 8.29 (d, J=8, 1H), 7.53 (d, J=8, 1H), 7.49 (s, 1H), 4.45 (q, J=7, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.64 (t, J=7, 3H).
b) 에틸 N-(2-메틸-6-니트로-4-트리플루오로메틸페닐)옥사메이트
질산칼륨 14.4 g (142.3 mmol)을 얼음으로 냉각된 진한 황산 중의 에틸 N-(2-메틸-4-트리플루오로메틸페닐)옥사메이트 32.6 g (118.6 mmol)으로 된 용액에 조금씩 나누어서 가하였다. 0℃에서 1.5시간 동안 교반한 후, 혼합물을 조심스럽게 얼음 900 g에 부었다. 백색 현탁액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 회전식 증발기에서 감압하에서 농축시켰다. 에틸 아세테이트/헥산으로부터 결정화시켜 백색 결정으로 된 표제 화합물 35.5 g을 생성하였다.
융점: 118 - 120℃.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3); δ=9.94 (br s, NH), 8.17 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 4.45 (q, J=7, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.43 (t, J=7, 3H).
c) 7-트리플루오로메틸-5-메틸-1,4-디히드로퀴녹살린-2,3-디온
수성 염산 중의 15% 삼염화티탄 용액 355 ㎖를 0℃의 질소 대기하에서 물 850 ㎖와 아세톤 850 ㎖ 중에 용해시켰다. 아세톤 1.7 리터 중의 에틸 N-(2-메틸-6-니트로-4-트리플루오로메틸페닐)옥사메이트 35.5 g (110.8 mmol)으로 된 용액을 서서히 적가하였다. 생성되는 보라색 용액을 0℃에서 16시간 동안 교반하였다. 수성 염산 중의 15% 삼염화티탄으로 된 용액을1H-NMR 분석에 따라 출발 물질이 더 이상 검출되지 않을 때까지 가하였다. 반응 혼합물을 흡인 여과기에서 여과 제거하고, 여액을 농축시키고 침전된 고체를 흡인 여과기에서 다시 여과하였다. 조생성물을 묽은 염산과 물로 세척하였다. 백색 고체로 된 표제 화합물을 얻었다.
MS(ES+): 245 (M+H)+.
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6); δ=12.1 (s, NH), 11.5 (s, NH), 7.30 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 2.40 (s, 3H).
<실시예 27>
N-(2,3-디옥소-7-니트로-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)-α-아미노(이소프로필)포스폰산 또는 그의 염 (예, 히드로브로마이드)을 각각 50 ㎎씩 함유하는 정제들을 다음과 같이 제조할 수 있다.
조성 (10,000 정제)
활성 성분 500.0 g
락토스 500.0 g
감자 전분 352.0 g
젤라틴 8.0 g
활석 60.0 g
스테아르산마그네슘 10.0 g
실리카 (고분산체) 20.0 g
에탄올 충분량
활성 성분을 락토스 및 292 g의 감자 전분과 혼합하고, 이 혼합물을 젤라틴의 에탄올성 용액으로 적시고 체를 통해 과립화하였다. 건조시킨 후, 남은 양이 감자 전분, 스테아르산마그네슘, 활석 및 실리카를 혼합하고, 혼합물을 압축시켜 각각 중량이 145.0 ㎎이고 활성 성분 함량이 50.0 ㎎인 정제를 생성하였고, 필요할 경우 투여량을 좀더 미세하게 조정하기 위해 파쇄용 노치를 만들 수 있다.
<실시예 28>
용해화제로서 20% 시클로헥스트린을 가지고, 활성 성분으로서 각각 N-(2,3-디옥소-7-니트로-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)-α-아미노(이소프로필)포스폰산 또는 그의 염 (예, 히드로브로마이드) 3 ㎎을 함유하는 멸균 여과된 수성 젤라틴 용액을 승온시키면서 보존제로서 페놀을 함유하는 멸균 젤라틴 용액과 무균 상태에서 혼합하여, 용액 1.0 ㎖가 아래의 조성물 가지도록 하였다.
활성 성분 3 ㎎
젤라틴 150.0 ㎎
페놀 4.7 ㎎
용해화제로서 20% 시클로덱스트린을 가진 증류수 1.0 ㎎
<실시예 29>
N-(2,3-디옥소-7-니트로-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)-α-아미노(이소프로필)포스폰산 또는 그의 염 (예, 히드로브로마이드)을 각각 5 ㎎씩 함유하는 주사용 멸균 건조 물질을 제조하기 위해, 활성 성분으로서 선행 실시예에서 언급된 화학식 I의 화합물들 중 하나 5 ㎎을 만니톨과 용해화제로서 20% 시클로덱스트린 20 ㎎을 가진 1 ㎖ 수용액에 용해시켰다. 이 용액을 멸균 여과하고 무균 상태에서 2 ㎖ 앰풀에 채우고, 급속히 냉각시키고 동결시켰다. 사용하기 전에, 동결물을 1 ㎖ 증류수나 1 ㎖ 생리 식염수에 용해시킨다. 이 용액을 근육내 또는 정맥내 투여한다. 이 배합물은 또한 이중-챔버 주사 앰풀에 나누어 담을 수도 있다.
<실시예 30>
N-(2,3-디옥소-7-니트로-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)-α-아미노(이소프로필)포스폰산 또는 그의 염 (예, 히드로브로마이드)를 각각 100 ㎎씩 함유하는 10,000개의 락커를 입힌 정제를 아래와 같이 제조할 수 있다.
활성 성분 1000 g
옥수수 전분 680 g
콜로이드성 규산 200 g
스테아르산마그네슘 20 g
스테아르산 50 g
나트륨 카르복시메틸 전분 250 g
물 충분량
활성 성분으로서 선행 실시예들에서 언급된 화학식 I의 화합물들 중 하나, 옥수수 전분 50 g 및 콜로이드성 규산으로 된 혼합물을 옥수수 전분 250 g 및 증류수 2.2 kg으로 된 전분 페이스트 처리하여 축축한 고체를 생성하였다. 이를 3 mm 메시폭의 체를 통과시키고 유동상 건조기에서 45℃에서 30분간 건조시켰다. 건조된 과립을 1 mm 메시폭의 체에 통과시키고 앞서 체질한 혼합물 (1 mm 체)을 330 g의 옥수수 전분, 스테아르산마그네슘 및 나트륨 카르복시메틸 전분과 혼합하고 압축시켜 약간 휜 정제를 생성하였다.
<실시예 31>
실시예 27 내지 30에 기재된 것과 유사한 방법으로, 실시예 1 내지 26 중 어느 하나에 따른 또 다른 화합물을 함유하는 제약 조성물을 제조할 수 있다.

Claims (10)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 I>
    상기 식에서,
    R1은 히드록실이거나 지방족, 방향지방족 또는 방향족 라디칼이고,
    X는 이가 지방족, 지환족, 지환족-지방족, 방향지방족, 헤테로방향지방족 또는 방향족 라디칼이고,
    R2는 수소이거나 지방족 또는 방향지방족 라디칼이고,
    alk는 저급 알킬리덴이고,
    R3, R4및 R5는 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노 또는 니트로이되,
    단, a1) X가 메틸렌, 3-히드록시벤질리덴, 3-메톡시벤질리덴, 3-피리딜메틸렌, 에틸렌, 옥소에틸렌, 에틸리덴, 1,3-프로필렌, 1,3-(1-카르복시)프로필렌, 시클로프로필렌 또는 1,4-부틸렌이고, R1이 히드록실이고, alk가 메틸렌이고 R2, R3및 R5가 수소인 경우, 또는 X가 메틸렌이고, R1이 메틸 또는 벤질이고, alk가 메틸렌이고 R2, R3및 R4가 수소인 경우, 또는 X가 부틸렌이고, R1이 히드록실이고, alk가 메틸렌이고, R2가 메틸이고, R3및 R5가 수소인 경우, R4는 니트로 외의 다른 것이고,
    b1) X가 메틸렌 또는 에틸리덴이고, R1이 히드록실이고, alk가 메틸렌이고 R2, R3및 R5가 수소인 경우, R4는 브롬 외의 다른 것이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1이 히드록실, 저급 알킬, 저급 알케닐, 페닐-저급 알킬, 나프틸-저급 알킬, 페닐 또는 나프틸이고,
    X가 저급 알킬렌, 저급 알킬리덴, 옥소-저급 알킬렌, 옥소-저급 알케닐렌, 폴리할로-저급 알킬리덴, 카르복시-저급 알킬리덴, 히드록시-저급 알킬리덴, 저급 알콕시-저급 알킬리덴, 저급 알킬티오-저급 알킬리덴, 3- 내지 6-원 시클로알킬렌, 3- 내지 6-원 시클로알킬리덴, 3- 내지 6-원 벤조시클로알케닐리덴, 3- 내지 6-원 시클로알킬-저급 알킬렌, 3- 내지 6-원 시클로알킬-저급 알킬리덴, 페닐-저급 알킬렌, 페닐(옥소)-저급 알킬렌, 페닐-저급 알킬리덴, 피롤릴-저급 알킬리덴, 푸릴-저급 알킬리덴, 티에닐-저급 알킬리덴, 피리딜-저급 알킬리덴, 페닐렌 또는 나프틸렌이고,
    R2가 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 페닐-저급 알킬 또는 나프틸-저급 알킬이고,
    여기서 언급된 시클로알킬렌, 시클로알킬리덴, 융합되지 않았거나 벤조-융합된 시클로알킬렌, 시클로알킬리덴 또는 시클로알케닐리덴, 시클로알킬-저급 알킬리덴, 시클로알킬-저급 알케닐리덴, 페닐-저급 알킬렌, 페닐(옥소)-저급 알킬렌, 페닐-저급 알킬리덴, 푸릴-저급 알킬리덴, 티에닐-저급 알킬리덴, 피리딜-저급 알킬리덴, 페닐렌, 나프틸렌, 페닐-저급 알킬 및 나프틸-저급 알킬 라디칼의 고리 시스템은 저급 알킬, 저급 알콕시, 페닐옥시, 히드록실, 할로겐, 트리플루오로메틸, 디-저급 알킬아미노, 저급 알카노일아미노, 니트로, 카르복실, 저급 알콕시카르보닐, 카르바모일 및(또는) 시아노로 치환될 수 있고,
    alk는 저급 알킬리덴이고,
    R3, R4및 R5가 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노 또는 니트로인
    화합물 또는 그의 염.
  3. 제1항에 있어서,
    R1이 히드록실, C1-C4-알킬 (예, 메틸 또는 부틸), 페닐-C1-C4-알킬 (예, 벤질) 또는 페닐이고,
    X가 직쇄 또는 분지쇄 C1-C4-알킬렌 (예, 메틸렌 또는 1,2-에틸렌), 직쇄 또는 분지쇄 C1-C4-알킬리덴 (예, 1,1-에틸렌), 옥소-C2-C4-알킬렌 (예, 특히 1-옥소에틸렌 또는 1-옥소프로필렌), 옥소-C3-C4-알케닐렌 (예, 1-옥소프로프-2-에닐렌 또는 1-옥소부트-2-에닐렌), 직쇄 또는 분지쇄 C1-C4-알킬렌 (예, 특히 메틸렌, 1,1-에틸리덴, 1,1- 또는 2,2-프로필리덴 또는 1,1-부틸리덴), 폴리할로-C1-C4-알킬리덴 (예, 특히 2,2,2-트리플루오로에틸리덴), 카르복시-C1-C4-알킬리덴 (예, 카르복시메틸렌), 히드록시-C2-C4-알킬리덴 (예, 3-히드록시프로필리덴 또는 4-히드록시부틸리덴), 3- 내지 6-원 시클로알킬렌 (예, 시클로프로필렌 또는 1,2-시클로헥실렌), 3- 내지 6-원 시클로알킬리덴 (예, 시클로프로필리덴 또는 시클로헥실리덴), 3- 내지 6-원 벤조시클로알케닐리덴 (예, 인단-2,2-일리덴), 페닐(옥소)-C2-C4-알킬렌 라디칼 (예, 1-옥소-2-페닐에틸렌 라디칼), 또는 치환되지 않았거나 C1-C4-알킬 (예, 메틸), C1-C4-알콕시 (예, 메톡시), 페닐옥시, 히드록실, 원자번호 35 이하의 할로겐 (예, 불소, 염소 또는 브롬), 트리플루오로메틸, 디-C1-C4-알킬아미노 (예, 디메틸아미노), C1-C7-알카노일아미노 (예, 아세틸아미노), 니트로, 카르복실, C1-C4-알콕시카르보닐 (예, 메톡시카르보닐 또는 에톡시카르보닐), 카르바모일 및(또는) 시아노에 의해 치환된 페닐-C1-C4-알킬리덴 라디칼 (예, 벤질리덴 라디칼); 피롤릴-C1-C4-알킬리덴 (예, 피롤릴메틸렌), 푸릴-C1-C4-알킬리덴 (예, 푸릴메틸렌), 티에닐-C1-C4-알킬리덴 (예, 티에닐메틸렌) 또는 페닐렌이고,
    R2가 수소, C1-C4-알킬 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 부틸), 치환되지 않았거나 C1-C4-알킬 (예, 메틸), C1-C4-알콕시 (예, 메톡시), 히드록실, 원자번호 35 이하의 할로겐 (예, 불소, 염소 또는 브롬), 트리플루오로메틸, 니트로, 카르복실, C1-C4-알콕시카르보닐 (예, 메톡시카르보닐), 카르바모일 및(또는) 시아노에 의해 치환된 페닐-C1-C4-알킬 (예, 벤질)이고,
    alk가 C1-C4-알킬리덴 (예, 1,1-에틸렌)이고,
    R3, R4및 R5가 서로 독립적으로 수소, C1-C4-알킬 (예, 메틸 또는 에틸), 원자번호 35 이하의 할로겐 (예, 염소 또는 브롬), 트리플루오로메틸, 시아노 또는 니트로인
    화합물 또는 그의 염.
  4. 제1항에 있어서,
    R1이 히드록실, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C4-알킬리덴 (예, 메틸렌, 에틸리덴, 에틸렌, 1,1- 또는 2,2-프로필리덴 또는 1,1-부틸리덴), 직쇄 또는 분지쇄 C1-C4-알킬렌 (예, 에틸렌, 1,2- 또는 1,3-프로필렌, 1,4- 또는 1,2-부틸렌), 옥소-C2-C4-알킬렌 (예, 1-옥소에틸렌 또는 1-옥소프로필렌), 3- 내지 6-원 시클로알킬렌 (예, 시클로프로필렌 또는 1,2-시클로헥실렌) 또는 3- 내지 6-원 시클로알킬리덴 (예, 시클로프로필리덴 또는 시클로헥실리덴)이고,
    R2가 수소 또는 C1-C4-알킬 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 부틸)이고,
    alk가 C1-C4-알킬리덴 (예, 메틸렌 또는 1,1-에틸렌)이고,
    R3, R4및 R5가 서로 독립적으로 수소, C1-C4-알킬 (예, 메틸 또는 에틸), 원자번호 35 이하의 할로겐 (예, 염소 또는 브롬), 트리플루오로메틸, 시아노 또는 니트로인
    화합물 또는 그의 염.
  5. 제1항에 있어서,
    R1이 히드록실, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C4-알킬리덴 (예, 메틸렌, 에틸리덴, 에틸렌, 1,1- 또는 2,2-프로필리덴 또는 1,1-부틸리덴), 직쇄 또는 분지쇄 C1-C4-알킬렌 (예, 에틸렌, 1,2- 또는 1,3-프로필렌, 1,4- 또는 1,2-부틸렌), 3- 내지 6-원 시클로알킬렌 (예, 시클로프로필렌 또는 1,2-시클로헥실렌) 또는 3- 내지 6-원 시클로알킬리덴 (예, 시클로프로필리덴 또는 시클로헥실리덴)이고,
    R2가 수소 또는 C1-C4-알킬 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 부틸)이고,
    alk가 C1-C4-알킬리덴 (예, 메틸렌)이고,
    R4가 수소, C1-C4-알킬 (예, 메틸 또는 에틸), 원자번호 35 이하의 할로겐 (예, 염소 또는 브롬), 트리플루오로메틸, 시아노 또는 니트로이고,
    R3및 R5가 수소인
    화합물 또는 그의 염.
  6. 제1항에 있어서,
    N-아세틸-N-(7-브로모-2,3-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)아미노메틸포스폰산,
    N-아세틸-N-(7-클로로-2,3-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)아미노메틸포스폰산,
    N-아세틸-N-(7-플루오로-2,3-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)아미노메틸포스폰산,
    N-(2,3-디옥소-7-니트로-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)-α-(에틸아미노)에틸포스폰산,
    N-아세틸-N-(7-니트로-2,3-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)아미노에틸포스폰산,
    (R)-N-(7-니트로-2,3-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)-α-(에틸아미노)에틸포스폰산 CGP79356,
    (S)-N-(7-니트로-2,3-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)-α-(에틸아미노)에틸포스폰산,
    (R)-N-(7-니트로-2,3-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)-α-아미노에틸포스폰산,
    (S)-N-(7-니트로-2,3-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)-α-아미노에틸포스폰산,
    (R)-N-(7-브로모-2,3-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)-α-아미노에틸포스폰산,
    (S)-N-(7-브로모-2,3-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)-α-아미노에틸포스폰산,
    N-(7-클로로-2,3-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)-α-(메틸아미노)에틸포스폰산,
    N-(7-플루오로-2,3-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)-α-(에틸아미노)에틸포스폰산,
    N-(2,3-디옥소-7-니트로-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)-α-(메틸아미노)에틸포스폰산,
    N-(2,3-디옥소-7-니트로-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)아미노메틸포스폰산,
    N-(2,3-디옥소-7-니트로-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)-α-(에틸아미노)메틸포스폰산,
    N-(2,3-디옥소-7-니트로-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)-α-(메틸아미노)메틸포스폰산,
    N-(2,3-디옥소-7-니트로-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)-β-아미노프로필포스폰산,
    N-(2,3-디옥소-7-니트로-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)-2-아미노페닐포스폰산,
    N-(7-브로모-2,3-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)-α-아미노벤질포스폰산,
    N-(7-브로모-2,3-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)-α-아미노-3-메틸부틸포스폰산,
    N-(7-브로모-2,3-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)-α-아미노-β-벤질옥시에틸포스폰산,
    N-(7-브로모-2,3-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)-α-아미노이소부틸포스폰산,
    N-(7-브로모-2,3-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)-α-아미노프로필포스폰산,
    디에틸 N-(2,3-디옥소-7-니트로-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)-4-아미노벤질포스포네이트,
    N-(2,3-디옥소-7-니트로-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)-α-아미노-(3-히드록시벤질)포스폰산,
    N-(2,3-디옥소-7-니트로-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)-α-아미노(이소프로필)포스폰산,
    N-(2,3-디옥소-7-니트로-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)-4-아미노벤질포스폰산,
    트랜스-2-[N-(2,3-디옥소-7-니트로-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)아미노]시클로프로필포스폰산,
    N-(2,3-디옥소-7-니트로-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)-α-메틸아미노(이소프로필)포스폰산,
    트랜스-2-[N-(2,3-디옥소-7-니트로-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)아미노]시클로프로필포스폰산,
    N-(2,3-디옥소-7-니트로-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)-α-아미노-(3,4,5-트리메톡시벤질)포스폰산,
    N-(2,3-디옥소-7-니트로-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)-α-아미노시클로헥실메틸포스폰산,
    N-(2,3-디옥소-7-니트로-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)-α-아미노-n-부틸포스폰산,
    N-(2,3-디옥소-7-니트로-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)-α-아미노-3-메틸부틸포스폰산,
    N-(2,3-디옥소-7-니트로-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)-α-아미노벤질포스폰산,
    N-(2,3-디옥소-7-니트로-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)-α-아미노-(3-티에닐)메틸포스폰산,
    N-(2,3-디옥소-7-니트로-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)-α-아미노-(4-메톡시카르보닐벤질)포스폰산,
    N-(2,3-디옥소-7-니트로-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)-α-아미노-(4-카르복시벤질)포스폰산,
    N-(2,3-디옥소-7-니트로-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)-α-아미노-(3-니트로벤질)포스폰산,
    N-(2,3-디옥소-7-니트로-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)-α-아미노-(2-히드록시-3-메톡시벤질)포스폰산,
    N-(7-클로로-2,3-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)-2-아미노페닐포스폰산,
    N-(2,3-디옥소-7-니트로-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)-α-아미노-2-피롤릴메틸포스폰산,
    N-(2,3-디옥소-7-니트로-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)-α-아미노-(3-메틸술파닐프로필)포스폰산,
    N-(2,3-디옥소-7-니트로-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)-아미노-(2-히드록시-2-메틸프로필)포스폰산,
    N-(7-니트로-2,3-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)-2-아미노페닐포스폰산,
    N-(7-클로로-2,3-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)-α-아미노에틸포스폰산,
    N-(7-플루오로-2,3-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)-α-아미노에틸포스폰산,
    P-벤질-N-(2,3-디옥소-7-니트로-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)-아미노메틸포스핀산,
    P-메틸-N-(2,3-디옥소-7-니트로-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)-α-아미노에틸포스핀산,
    P-벤질-(7-니트로-2,3-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일)아미노메탄포스핀산,
    P-메틸-(7-니트로-2,3-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일)아미노메탄포스핀산,
    N-(7-니트로-2,3-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)-4-포스포노부티르아미드,
    N-(7-니트로-2,3-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)-2-포스포노아세트아미드,
    N-(7-니트로-2,3-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)-3-포스포노프로펜산 아미드,
    N-(7-니트로-2,3-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)-2-포스포노인단-2-카르복스아미드,
    N-벤질-N-(2,3-디옥소-7-니트로-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일)아미노메틸포스폰산,
    N-벤질-N-(7-브로모-2,3-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일)아미노메틸포스폰산,
    N-벤질-N-(7-클로로-2,3-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일)아미노메틸포스폰산,
    N-벤질-N-(2,3-디옥소-7-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일)아미노메틸포스폰산,
    N-벤질-N-(2,3-디옥소-7-니트로-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)-α-아미노에탄포스폰산,
    N-(2,3-디옥소-7-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)-α-아미노에틸포스폰산,
    (R)-N-(7-니트로-2,3-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)-β-아미노프로필포스폰산,
    (S)-N-(7-니트로-2,3-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)-β-아미노프로필포스폰산,
    N-(2,3-디옥소-7-니트로-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)-α-아미노프로필포스폰산,
    N-(2,3-디옥소-7-니트로-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)-α-아미노(테트라히드로피란-4-일)포스폰산,
    N-(2,3-디옥소-7-니트로-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)-α-아미노(피페리딘-4-일)포스폰산,
    N-(2,3-디옥소-7-니트로-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)-α-아미노(푸란-2-일메틸)포스폰산,
    N-(2,3-디옥소-7-니트로-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)-α-아미노-(2-메톡시)에틸포스폰산,
    N-(2,3-디옥소-7-니트로-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)-2-아미노-2-시클로헥실에틸포스폰산,
    N-(2,3-디옥소-7-니트로-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)-β-아미노이소프로필포스폰산,
    N-(2,3-디옥소-7-니트로-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)-2-아미노시클로헥실포스폰산,
    N-(2,3-디옥소-7-니트로-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)-2-아미노-2-메틸프로필포스폰산,
    N-(2,3-디옥소-7-니트로-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)-2-아미노부틸포스폰산,
    N-(2,3-디옥소-7-니트로-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)-2-아미노헵틸포스폰산,
    N-(2,3-디옥소-7-니트로-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)-2-아미노-3-페닐옥시프로필포스폰산,
    N-(2,3-디옥소-7-니트로-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)-2-에틸아미노에틸포스폰산,
    N-(2,3-디옥소-7-니트로-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)-2-벤질아미노에틸포스폰산,
    N-(2,3-디옥소-7-니트로-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)-2-아미노-2-p-톨릴에틸포스폰산,
    N-(2,3-디옥소-7-니트로-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)-2-아미노-(2-메톡시페닐)에틸포스폰산,
    N-(2,3-디옥소-7-니트로-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)-2-아미노-2-(4-플루오로페닐)에틸포스폰산,
    N-(2,3-디옥소-7-니트로-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)-2-아미노-2-페닐에틸포스폰산,
    P-메틸-N-(2,3-디옥소-7-니트로-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)-2-아미노-2-페닐에틸포스핀산,
    N-(2,3-디옥소-7-니트로-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)-2-아미노-1-페닐에틸포스폰산,
    N-(2,3-디옥소-7-니트로-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)-2-아미노-1-(푸란-2-일)에틸포스폰산,
    N-(2,3-디옥소-7-니트로-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)-2-아미노-1-(4-플루오로페닐)에틸포스폰산,
    N-(2,3-디옥소-7-니트로-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)-2-아미노-1-(4-메톡시페닐)에틸포스폰산,
    N-(2,3-디옥소-7-니트로-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)-2-아미노-1-(3-메톡시페닐)에틸포스폰산,
    N-(2,3-디옥소-7-니트로-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)-2-아미노-1-(2-클로로페닐)에틸포스폰산,
    N-(2,3-디옥소-7-니트로-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)-2-아미노-1-(4-톨릴)에틸포스폰산,
    {1-[(7-브로모-2,3-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)아미노]시클로프로필}포스폰산,
    N-벤질-N-(7-브로모-2,3-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)-α-아미노에틸포스폰산,
    N-벤질-N-(7-클로로-2,3-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)-α-아미노에틸포스폰산,
    N-벤질-N-(2,3-디옥소-7-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)-α-아미노에틸포스폰산,
    N-(7-시아노-2,3-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)-α-아미노에틸포스폰산,
    N-(7-시아노-2,3-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)-α-에틸아미노에틸포스폰산,
    (R)-N-(7-트리플루오로메틸-2,3-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)-α-아미노에틸포스폰산,
    (S)-N-(7-트리플루오로메틸-2,3-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)-α-아미노에틸포스폰산,
    (R)-N-(7-트리플루오로메틸-2,3-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)-α-(에틸아미노)에틸포스폰산,
    N-(7-트리플루오로메틸-2,3-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)-β-(에틸아미노)에틸포스폰산,
    (S)-N-(7-트리플루오로메틸-2,3-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)-α-(에틸아미노)에틸포스폰산,
    (R)-N-(7-트리플루오로메틸-2,3-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)-β-아미노프로필포스폰산,
    (S)-N-(7-트리플루오로메틸-2,3-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)-β-아미노프로필포스폰산,
    N-(7-트리플루오로메틸-2,3-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-5-일메틸)아미노메틸포스폰산
    으로부터 선택된 화합물 또는 그의 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 사람이나 동물의 치료 과정에서 사용하기 위한 유리된 형태나 제약적으로 허용되는 염 형태인 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제약적으로 허용되는 그의 염과 통상적인 제약 부형제 및 담체를 포함하는 제약 조성물.
  9. 화학식 II의 화합물에서 히드록시 보호기 RC및 RD및 존재할 수 있는 히드록시 보호기 RA및 존재할 수 있는 아미노 보호기 RB를 이탈시키고, 필요할 경우, 각각의 경우에 얻은 화합물을 화학식 I의 또 다른 화합물로 전환시키고, 이 공정에 의해 얻을 수 있는 이성질체 혼합물을 성분들로 분리하고 각각의 경우에 바람직한 이성질체를 분리해 내고(내거나) 이 공정에 따라 얻을 수 있는 유리 화합물을 염으로, 또는 이 방법에 따라 얻을 수 있는 염을 대응하는 유리 화합물로 전환시키는 것을 포함하는 화학식 I의 화합물 및 그의 염의 제조 방법.
    <화학식 I>
    <화학식 II>
    상기 식에서,
    R1은 히드록실이거나 지방족, 방향지방족 또는 방향족 라디칼이고,
    X는 이가 지방족, 지환족, 지환족-지방족, 방향지방족, 헤테로방향지방족 또는 방향족 라디칼이고,
    R2는 수소이거나 지방족 또는 방향지방족 라디칼이고,
    alk는 저급 알킬리덴이고,
    R3, R4및 R5는 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노 또는 니트로이되,
    단, a1) X가 메틸렌, 3-히드록시벤질리덴, 3-메톡시벤질리덴, 3-피리딜메틸렌, 에틸렌, 옥소에틸렌, 에틸리덴, 1,3-프로필렌, 1,3-(1-카르복시)프로필렌, 시클로프로필렌 또는 1,4-부틸렌이고, R1이 히드록실이고, alk가 메틸렌이고 R2, R3및 R5가 수소인 경우, 또는 X가 메틸렌이고, R1이 메틸 또는 벤질이고, alk가 메틸렌이고 R2, R3및 R5가 수소인 경우, 또는 X가 부틸렌이고, R1이 히드록실이고, alk가 메틸렌이고, R2가 메틸이고, R3및 R5가 수소인 경우, R4가 니트로 외의 다른 것이고,
    b1) X가 메틸렌 또는 에틸리덴이고, R1이 히드록실이고, alk가 메틸렌이고 R2, R3및 R5가 수소인 경우, R4가 브롬 외의 다른 것이고,
    RA는 수소 또는 히드록시 보호기이고,
    RB는 기 R2이거나 아미노 보호기이고,
    라디칼 RC및 RD는 동일하거나 상이한 히드록시 보호기이다.
  10. 흥분성 아미노산 수용체의 차단 저해에 따른 질환의 치료나 이를 위한 약제의 제조를 위한 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
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