CZ5398A3

CZ5398A3 - Chinoxalin- a chinoxalinylalkanfosfonové kyseliny, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek, který je obsahuje, a jejich použití

Info

Publication number: CZ5398A3
Application number: CZ9853A
Authority: CZ
Inventors: Robert Moretti; Hans Allgeier
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 1995-07-10
Filing date: 1996-07-01
Publication date: 1998-06-17
Also published as: JPH11508902A; EP0837864A1; PL324340A1; KR19990028839A; ZA965800B; TR199800022T1; SK2798A3; HUP9901345A3; IL122872A0; HUP9901345A2; WO1997003079A1; CA2224718A1; AU6516296A; BR9609644A; NO980095D0; NO980095L; MX9800332A

Description

Oblast techniky

Vynález se týká nových chinoxalin- a chinoxalinylalkanfosfonových kyselin, způsobu jejich přípravy a meziproduktů používaných v tomto způsobu, farmaceutického prostředku, který tyto nové sloučeniny obsahuje, a jejich použití.

Podstata vynálezu

.. - r:

Vynález se týká nových chinoxalin- a chinoxalinylalkanfosfonových kyselin obecného vzorce

ve kterém

představuje' volnou nebo částečně esterifikovanou fosfonoskupinu, symboly R₂ a R₃ nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo alifatický zbytek, zbytky R₄, R_s a R₆ nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku, alifatický uhlovodíkový zbytek, volnou nebo etherifikovanou hydroxyskupinu, volnou nebo etherifikovanou merkaptoskupinu nebo oxidovanou volnou nebo etherif ikovanou merkaptoskupinu, nesubstituovanou nebo alifaticky substituovanou aminoskupinu, nitroskupinu, volnou nebo esterifikovanou nebo amidovanou karboxyskupinu, kyanoskupinu, volnou nebo amidovanou sulfa9 9- 9· 9 9 9 9 • · · · 9

9 9 9 99

9 9999

9 9 9

9 9 • · · ·9 » 99· • · · · ·· • · * 9«

9999 moylovou skupinu, atom halogenu nebo trifluormethylovou skupinu, a

X znamená dvojvazný alifatický zbytek, a jejich tautomerů nebo/a solí, farmaceutických prostředků, které tyto nové sloučeniny obsahují, a jejich použití jako účinných látek v léčivech.

Volnou nebo esterifikovanou karboxyskupinou je například karboxyskupinu, nižší alkoxykarbonylová skupina nebo fenyl(nižší)alkoxykarbonylová skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou, hydřoxýskupinou, halogenem nebo/a trifluormethylovou skupinou.

Volnou nebo částečně'-esterif ikovanou fosfonoskupinou je například nižší alkylfosfoncskupina.

Alifatickými zbytky R₂ nebo/a R₃ jsou například nižší alkylové skupiny, nižší alkenylové skupiny nebo nižší alkinylové skupiny. Skupinami R₂O a R₃0 jsou například hydroxyskupina nebo nižší alkoxyskupina, může vsak jít rovněž o nižší alkenyloxyskupi-nu nebo nižší alkinyloxyskupinu.

Alifatickými uhlovodíkovými zbytky jsou například nižší alkylové skupiny nebo nižší alkenylové skupiny, může se však rovněž jednat o nižší alkinylové skupiny.

Volnou nebo etherifikovanou merkaptoskupinou nebo oxidovanou volnou nebo etherifikovanou merkaptoskupinou je například merkaptoskupina, nižší alkylthioskupina, nižší alkansulfinylová skupina nebo nižší alkansulfonylová skupina, může se však rovněž jednat o nižší alkenylthioskupinu, nižší alkinylthioskupinu, nižší alkensulfinylovou skupinu, nižší alkensulfonylovou skupinu, nižší alkinsulfinylovou skupinu nebo nižší alkinsulfonylovou skupinu.

Nesubstituovanou nebo alifaticky substituovanou amino

4 4 4 43 skupinou je například aminoskupina nebo N-mono- nebo N,N-di(nižší)alkylaminoskupina.

Volnou nebo esterifikovanou nebo amidovanou karboxyskupinou je například karboxyskupina, nižší alkoxykarbonylová skupina, fenyl(nižší)alkoxykarbonylová skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou, hydroxyskupinou, halogenem nebo/a trifluormethylovou skupinou; karbamoylová skupina, N-mononebo N,N-di(nižší)alkylkarbamoylová skupina, nebo N-fenylkarbamoylová skupina nebo N-fenyl-N-(nižší)alkylkarbamoylová skupina, přičemž každá z těchto skupin je nesubstituovaná nebo substituovaná na fenylové části nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou, hydroxyskupinou, halogenem nebo/a trifluormethylovou skupinou.

Volnou nebo amidovanou sulfamoylovou skupinou je například sulfamoylová nebo N-mono- nebo N,N-di(nižší)alkylsulfamoylová skupina.

Halogenem je například haogen s atomovým číslem až 35 (včetně), jako je fluor, chlor nebo brom.

Dvojvazným alifatickým zbytkem je například nižší alkylidenový zbytek, nižší alkylenový zbytek, nižší alkenylenový zbytek nebo nižší alkinylenový zbytek.

Rozumí se, že výše a níže uváděnými nižšími zbytky a, sloučeninami jsou například zbytky a sloučeniny obsahující až 7 (včetně), a výhodně až 4 (včetně) atomy uhlíku.

Di(nižší)alkylaminoskupinou je například dialkylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, jako je dimethylaminoskupina, diethylaminoskupina, dipropylaminoskupina, diisopropylaminoskupina nebo dibutylaminoskupina.

Di(nižší)alkylkarbamoylovou skupinou je například dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, jako je dimethylkarbamoylová skupina, q α • · ·« ·· · · · * · • ·· · · · · · * ··· * « -Δ- ······· ♦ > · ~ *· *· ·· ··· ·« «· diethylkarbamoylová skupina, dipropylkarbamoylová skupina, diisopropylkarbamoylová skupina nebo dibutylkarbamoylová skupina.

Di (nižší)alkylsulfamoylovou skupinou je například dialkylsulfamoylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, jako je dimethylsulfamoylová skupina, diethylsulfamoylová skupina, dipropylsulfamoylová skupina, diisopropylsulfamoylová skupina nebo dibutylsulfamoylová skupina.

Nižší aIkoxykarbonylovou skupinou je například alkoxy•karbonylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku v alkoxylové části, výhodně alkoxykarbonylová skupina . s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, jako je methoxykarbonylová, ethoxykarbonylová, propyloxykarbonylová, isopropyloxykarbonylová nebo butyloxykarbonylová skupina, může se však rovněž jednat o. isobutyloxykarbonylovou, sek.butyloxykarbonylovou, terc.butyloxykarbonylovou nebo pentyloxykarbonylovou, hexyloxykarbonylovou nebo heptyloxykarbonylovou skupinu.

Nižší alkansulfinylovou skupinou je například alkansulfinylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, výhodně alkansulfinylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methansulfinylová, ethansulfinylová, propansulfinylová nebo butansulfinylova skupina, může se však rovněž jednat o pentansulfinylovou, hexansulfinylovou nebo heptansulfinylovou skupinu.

Nižší alkansulfonylovou skupinou je například alkansulfonylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, výhodně alkansulfonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methansulfonylová, ethansulfonylová, propansulfonylová nebo butansulfcnylová skupina, může se však rovněž jednat o pentansulfonylovou, hexansulfonylovou nebo heptansulfonylovou skupinu.

Nižší alkensulfinylovou skupinou je například alkensulfinylová skupina se 3 až 4 atomy uhlíku, jako je prop-2-en-

- 5 α βsulfinylová skupina nebo but-2-ensulfinylová skupina.

Nižší alkensulfonylovou skupinou je například alkensulfonylová skupina se 3 až 4 atomy uhlíku, jako je prop-2-ensulfonylová skupina nebo but-2-ensulfonylová skupina.

Nižší alkenylovou skupinou je například alkenylová skupina se 3 až 4 atomy uhlíku, jako je allylová nebo methallylová skupina.

Nižší alkenylenová skupina může být přímá nebo * rozvětvená a může být navázaná v libovolné žádoucí poloze, a je jí například přímá nebo rozvětvená alkenylenová skupina se 2 až 7 atomy uhlíku, zejména alkenylenová skupina se 2 až 4 atomy uhlíku, jako je vinylenová, 1,3-prop-2-enylenová nebo 1,4-but-2-enylenová skupina.

Nižší alkenyloxyskupinou je například alkenyloxyskupina se 3 až 4 atomy uhlíku, jako je allyloxyskupina nebo methallyloxyskupina.

Nižší alkinylovou skupinou je například alkinylová skupina se 3 až 4 atomy uhlíku, jako je propargylová skupina.

Nižší alkinyloxys.kupinou je například alkinyloxyskupina 'se 3 až 4 atomy uhlíku, jako je propargyloxyskupina.

Nižší alkinylthioskupinou je například alkinylthioskupina se 3 až 4 atomy uhlíku, jako je propargylthioskupina.

Nižší alkoxyskupinou je například alkoxyskupina s 1 až 7 atomy uhlíku, výhodně alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methoxyskupina, ethoxyskupina, propyloxyskupina, isopropyloxyskupina nebo butyloxyskupina, může se však rovněž jednat o isobutyloxyskupinu, sek.butyloxyskupinu, terc.butyloxyskupinu nebo pentyloxyskupinu, hexyloxyskupinu nebo heptyloxyskupinu.

Nižší alkylovou skupinou je například alkylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, výhodně alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je zejména methylová skupina nebo v druhé řadě ethylová, propylová, isopropylová nebo butylová skupina, může však jít rovněž o isobutylovou, sek.butylovou, terc.butylovou skupinu nebo alkylovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku, jako je pentylová, hexylová nebo heptylová skupina.

Nižší alkylaminoskupinou je například alkylaminoskupina s 1 až 7 atomy uhlíku, výhodně alkylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je zejména methylaminoskupina, ethylaminoskupina, propylaminoskupina, isopropylaminoskupina nebo butylaminoskupina, může se- však rovněž jednat o isobutylaminoskupinu, sek.butylaminoskupinu, terč.butylaminoskupinu nebo alkylaminoskúpinu s 5 až 7 atomy uhlíku, jako je pentylaminoskupina, hexylaminoskupina nebo heptylaminoskupina.

Nižší alkylkarbamoylovou skupinou je například alkylkarbamoylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylové části, výhodně alkylkarbamoylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, jako je methylkarbamoylová, ethylkarbamoylová, propylkarbamoylová, isopropylkarbamoylová nebo butylkarbamoylová skupina, může se však rovněž jednat o isobutylkarbamoylovou skupinu, sek.butylkarbamoylovou skupinu, terc.butylkarbamoylovou skupinu nebo alkylkarbamoylovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku v alkylové části, jako je pentylkarbamoylová, hexylkarbamoylová nebo heptylkarbamoylová skupina.

Nižší alkylidenová skupina muže být přímá nebo rozvětvená a je jí například přímá nebo rozvětvená alkylidenová Skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methylenová, ethylidenová, 1,1- nebo 2,2-proipylidenová nebo 1,1- nebo 2,2-butylidenová skupina.

Nižší alkylenovou skupinou je například přímá alkylenová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, například skupina obecného vzorce la

-(CH₂)_n- (la) ve kterém n má hodnotu například 2, 3 nebo 4.

9·

Nižší alkinylenovou skupinou je například přímá alkinylenová skupina se 2 až 4 atomy uhlíku, například skupina obecného vzorce lc

-C=C- (CH₂)_n_₂- (lc) ve kterém n má hodnotu například 2, 3 nebo 4.

Nižší alkenylenovou skupinou je například přímá alkenylenová skupina se 2 až 4 atomy uhlíku, například skupina obecného vzorce Ib

-CH=CH-(CH₂) Ub) ve kterém n má hodnotu například 2, 3 nebo 4.

Nižší alkylfosfonoskupinou je například alkylfosfonoskupina s 1 až 7 atomy uhlíku, jako je methylfosfonoskupina, ethylfosfonoskupina, propylfosfonoskupina,. isopropylfosfonoskupina nebo butylfosfonoskupina, může se však rovněž jednat o isobutylfosfůnoskupinu, sek.butylfosfonoskupinu nebo· terč.butylfosfonoskupinu nebo alkylfosfonoskupinu s 5 až 7 atomy uhlíku, jako je pentylf osfonoskupina,. hexylfosfonoskupina nebo heptylfosfonoskupina.

Nižší alkylthioskupinou je například alkylthioskupina s 1 až 7 atomy uhlíku, výhodně alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methylthioskupina, ethylthioskupina, propylthioskupina nebo butylthioskupina, může se však rovněž jednat o pentylthioskupinu, hexylthioskupinu nebo heptylthioskupinu.

i

N-fenyl-N-(nižší)alkylkarbamoylovou skupinou je například N-fenyl-N-alkylkarbamoylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, jako je N-methyl-N-fenylkarbamoylová skupina, N-ethyl-N-fenylkarbamoylová skupina, N-fenyl-N-propylkarbamoylová skupina nebo N-butyl-N-fenylkarbamoylová skupina.

Fenyl(nižší)alkoxykarbonylovou skupinou je například nesubstituovaná nebo alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxysku . · 9 pinou, halogenem nebo/a trifluormethylovou skupinou substituovaná feňylalkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, jako je benzyloxykarbonylová skupina nebo α-fenylethoxykarbonylová skupina.

Existence tautomerú přichází v úvahu zejména v případě sloučenin obecného vzorce I, ve kterých jeden nebo oba zbytky R_l a R₂ představují atomy vodíku. Tautomery takových sloučenin obecného vzorce I jsou nejlépe znázorněny obecným vzorcem I', I nebo I

Sloučeniny obecného vzorce I mohou tvořit soli s bázemi nebo v případě, že alespoň jeden ze zbytku R₄, R_s a R₆ představuje nesubstituovanou nebo alifaticky substituovanou aminoskupinu, mohou tvořit vnitřní soli.

Solemi sloučenin obecného vzorce I s bázemi jsou například jejich soli s farmaceuticky přijatelnými bázemi,

jako jsou netoxické soli s kovy odvozené od kovů ze skupin Ia, Ib, Ha a lib, například soli s alkalickými kovy, zejména sodné nebo draselné soli, soli s kovy alkalických zemin, zejména vápenaté nebo hořečnaté soli, a rovněž amoniové soli s amoniakem nebo organickými aminy nebo kvarterními amoniovými bázemi, jako jsou popřípadě C-hydroxylováné alifatické aminy, zejména mono-, di- nebo tri(nižší)alkylaminy, například methyl-, ethyl- nebo diethylamin, mono-, di- nebo tri(hydroxy(nižší)alkyl)aminy, jako je ethanol-,. diethanolnebo triethanolamin, tris(hydroxymethyl)methylamin nebo

(nižší)alkylaminy nebo N-(polyhydroxy(nižší)alkyl)-N-(nižší)alkylaminy,. jako je 2-(dimethylamino)ethanol nebo D-glukamin, nebo kvarterní alifatické amoniové hydroxidy, například tetrabutylamoniumhydroxid.

Vynález zahrnuje jak úplné soli tak, v závislosti na počtu kyselých skupin, parciální soli, tedy soli s 1, 2 nebo 3, výhodně 2, ekvivalenty báze na mol kyseliny obecného vzorce I, nebo soli s 1, 2 nebo 3 ekvivalenty, výhodně 1 ekvialentem, kyseliny na mol báze obecného vzorce I.

Pro účely izolace nebo purifikace lze použít rovněž farmaceuticky nepřijatelné soli. Terapeuticky se používají pouze farmaceuticky přijatelné netoxické soli, a ty jsou tudíž výhodné.

Sloučeniny obecného vzorce I vykazují cenné farmakologické vlastnosti.. Zejména vykazují výrazné a selektivní antagonistické působení na receptory excitačních aminokyselin senzitivní na N-methyl-D-asparagovou kyselinu (NMDA-senzitivní receptory excitačních aminokyselin) u teplokrevných živočichů. To lze prokázat in vitro například pomocí experimentálního postupu, který popsali Sills M. , Fagg G., Pozza M., Angst Ch., Brundish D., Hurt S., Wilusz E., Williams M. : [²H]CGP 39653: a new N-methyl-D-aspartate antagonist radioligand with low nanomolar affinity in rat

9

4,.

brain. Eur. J. Pharmacol. 192, str. 19 - 24 (1991). V tomto experimentu se stanoví, do jako míry je inhibována vazba L-³H-glutamové kyseliny na NMDA-senzitivní receptory. Koncentrace nutná k 50% vytěsnění (IC₅₀) ' se pohybuje v nanomolárním až nižším milimolárním rozmezí, tedy v koncentracích přibližně od 0,0005 do 1 /xmol. NMDA-antagonistické vlastnosti nových sloučenin lze však prokázat rovněž ín vivo, například na myších, pomocí jejich inhibičního působení proti NMDA-indukovaným konvulzím.

h,

Díky těmto vlastnostem jsou sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli velmi vhodné k léčení patologických stavů, NMDA-senzitivních receptoru, jako je cerebrální ischemie a a svalových spazmů, jako je migréna nebo křečovitost, a zejména konvulzí, jako je které například ischemické soli velmi reagují na blokování ischemických poruchy očí, lokální nebo epilepsie.

poruch, cévních celková

Antikonvulzivní vlastnosti sloučenin podle vynálezu lze pomocí jejich výrazného indukovaným elektrickým lze použít například elektrických šoků, nebo Chapman a kol., ArzneiV modelu na stanovit například na myších ochranného působení proti konvulzím šokem nebo audiogenicky, přičemž zavedený model experimentální mittel-Forsch.

využívajícím elektrických vynálezu vykazují hodnotu intraperitoneálně .

audiogenicky, na myších využívající postup, který popsal

31, 1261 (1984) .

šoků například sloučeniny do 10

ED_5o přibližně od 1 myších podle mg/kg vhodnost prokázat působení popsali

Antispastické sloučenin vlastnosti, na kterých podle vynálezu k léčení i na krysách, pomocí jejich podle experimentálního postupu který 457, 226 (1988).. V na například na deprese,

R. Marannes a kol., Brain Res.

je založena migrény, lze inhibičního tomto modelu sloučeniny podle vynálezu snižují práh šířící se deprese a zkracují její trvání, v rozmezí dávek přibližně od 3 do 30 mg/kg intraperitoneálně.

Vynález se týká zejména sloučenin obecného vzorce I, ve kterých

R-_h představuje nižší alkylfosfonoskupinu, symboly R₂ a R₃ nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, nižší alkenylovou skupinu nebo nižší alkinylovou skupinu, jako je propargylová skupina, zbytky R₄,· R₅ a R_s nezávisle na sobě představuj i vždy atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, nižší alkenylovou skupinu, nižší alkinylovou skupinu, hydroxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, nižší alkenyloxyskupinu, nižší alkinyloxyskupinu, merkaptoskupinu, nižší alkylthioskupinu, nižší alkansulfinylovou skupinu, nižší alkansulfonylovou skupinu, nižší alkenylthioskupinu, nižší alkinylthioskupinu, nižší alkensulfinylovou skupinu, nižší alkansulfonylovou skupinu, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu, di(nižší)alkylaminoskupinu, nitro skupinu, karboxyskupinu, nižší alkoxykarbonylovou skupinu, nesubstituovanou nebo nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou, hydroxyskupinou, halogenem nebo/a trifluormethylovou skupinou substituovanou fenyl(nižší )alkoxykarbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, nižší alkylkarbamoylovou skupinu, di(nižší)alkylkarbamoylovou skupinu, fenylkarbamoylovou skupinu nebo N-fenyl-N-(nižší)alkylkarbomoylovou skupinu, přičemž každá z těchto skupin je nesubstituovaná nebo substituovaná na fenylové části nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou, hydroxyskupinou, halogenem nebo/a trifluormethylovou skupinou, kyanoskupinu, fosfonoskupinu, nižší alkylfosfonoskupinu, di(nižší)alkylfošfonoskupinu, atom halogenu nebo trifluormethylovou skupinu, a znamená nižší alkylidenovou skupinu, nižší alkylenovou *· »

Λ’

- 12 skupinu, nižší alkenylenovou skupinu nebo nižší alkinylenovou skupinu, a jejich tautomerů nebo/a solí.

Vynález se týká především sloučenin obecného vzorce I, ve kterých

Ri představuje fosfonoskupinu, symboly R₂ a R₃ nezávisle na nebo alkylovou skupinu mál^- rl ra rq ri csJ-Trt/lz-sTro

111>^ A V V u.

sobě znamenají vždy atom vodíku s 1 až 4 atomyuhlíku, jako je skupina, zbytky R₄, R_s a R_s nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methylová nebo ethylová skupina, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methoxyskupina nebo ethoxy skupina, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methylthioskupina, aminoskupinu, nitroskupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, jako je methoxy- nebo ethoxykarbonylová skupina, karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, jako je methylkarbamoylová skupina, dialkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, jako je dimethylkarbamoylová skupina, atom halogenu nebo trifluormethylovou skupinu,

X znamená alkylidenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methylenová skupina, ethylidenová skupina, 1,1nebo 2,2-propylidenová skupina nebo' 1,1- nebo 2,2-butylidenová skupina, alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, například skupinu obecného vzorce Ia

-(CH₂)_n- (Ia), alkenylenovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, například

	• ·	♦ ·	53	9·-
	• *	• · · ·	• · · ·	• ·
	« «	·· · ·	• e ·	··
	• »	• ♦ · · ·	• · ♦··	•	•
	« ·	♦ · · ·	• ♦	•	•
13 -	• ·	*· ··	··· ··	··

skupinu obecného vzorce Ib
-CH=CH- (CH₂) _n_₂-	(Ib) ,
nebo alkinylenovou skupinu se 2 až 4	atomy uhlíku,
například skupinu obecného vzorce Ic
-OC- (CH₂)_n.₂-	(Ic)
přičemž n má ve všech případech hodnotu	například 2, 3

nebo 4, a jejich tautomerů nebo/a solí.

Vynález.se týká zvláště sloučenin obecného vzorce I, ve kterých

R_x představuje fosfonoskupinu,

R₂ . znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu ’s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methylová nebo ethylová skupina,

R₃ znamená atom vodíku, zbytky R₄, R_s a R₅ nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku, alkylovou skupinu, s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methylová nebo ethylová skupina, nitroskupinu, atom halogenu nebo trifluormethylovou skupinu, a

X znamená alkylidenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methylenová skupina nebo, ethylídenová skupina, nebo skupinu obecného vzorce Ia, Ib neb Ic

-(CH₂)_n-(Ia)

-CH=CH-(CH₂)_n.₂-(Ib)

-C=C-(CH₂) _n.₂-(Ic) přičemž n má ve všech případech hodnotu například 2, 3 nebo 4, a jejich tautomerů nebo/a solí.

Vynález se konkrétně týká sloučenin obecného vzorce I uvedených v příkladech a jejich solí, zejména farmaceuticky přijatelných solí.

Způsob přípravy sloučenin podle vynálezu zahrnuje odstranění chránící skupiny fosfonoskupiny a, pokud je to žádoucí, skupin R_B nebo/a R_c ze sloučeniny obecného vzorce II

ve kterém R_A představuje chráněnou fosfonoskupinu, R_B znamená skupinu R_; nebo chránící skupinu hydroxylové funkce, R_cpředstavuje skupinu R₃ nebo chránící skupinu hydroxylové funkce a symboly R₄, R₅ a R_Ě mají výše definované významy, a, pokud je to žádoucí, převedení výsledné sloučeniny na jinou sloučeninu obecného vzorce I, rozdělení směsi izomerú získatelné tímto způsobem na jednotlivé složky a izolaci konkrétního výhodného izomerú nebo/a převedení' volné sloučeniny získatelné tímto způsobem na sůl nebo převedení soli získatelné tímto způsobem na odpovídající volnou sloučeninu.

Vhodnými chránícími skupinami. fosfonoskupiny a chránícími skupinami hydroxylové funkce jsou běžné chránící skupiny fosfonoskupiny a chránící skupiny hydroxylové funkce známé v dosavadním stavu techniky. Chráněnou fosfonoskupinou R_A je zejména fosfonová skupina ve formě esteru, například ve formě esterifikované fosfonoskupiny, jako je di(nižší)alkylfosfonoskupina nebo substituovaná nebo nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou, halogenem nebo/a nitroskupinou substituovaná difenyl- nebo dibenzylfosfonoskupina. Vhodnými chránícími skupinami hydroxylové funkce ve významu· symbolů R_a a R_c jsou kromě skupin R_x a R₂ zejména silylové skupiny, jako jsou tri(nižší)alkylsilylové'skupiny, například

• «

· _T- ··. « ··« • tok «· • »·· • ··· • to ·· to· to« •to • to trimethylsilylová skupina, a rovněž nesubstituované nebo nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou, nebo/a nitroskupinou substituované fenylové nebo skupiny.

halogenem benzylové

Uvedené chránící skupiny se odstraní běžným způsobem, například solvolýzou nebo hydrogenolýzou.

Například reakcí sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém R_A představuje esterifikovanou fosfonoskupinu, R_aznamená skupinu R₂ jinou než atom vodíku a R_c představuje skupinu R-3 jinou než atom vodíku s kyselým hydrolyzačním činidlem se získá například sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R_x představuje fosfonoskupinu a symboly R₂ a R₃znamenají atomy vodíku. Kyselými hydrolyzačními činidly jsou například minerální kyseliny, jako jsou halogenovodíkové kyseliny nebo kyselina sírová, v případě potřeby ve směsi s protickým rozpouštědlem, jako je kyselina octová. Mezi tato činidla patří například přibližně 30% až přibližně 35% roztoky kyseliny bromovodíkové v kyselině octové, směsi koncentrované, například přibližně 35%, kyseliny chlorovodíkové v kyselině octové nebo směsi stejných dílů koncentrované, například přibližně 35%, kyseliny chlorovodíkové nebo koncentrované kyseliny sírové, vody a kyseliny octové. Reakce se výhodně provádí při zvýšené teplotě, například při teplotě v rozmezí od přibližně 80° C do přibližně 120° C, například při teplotě varu.

Je však rovněž, možné řídit reakci běžným způsobem' tak, že esterifikovaná fosfonoskupina, jako je di(nižší)alkylfosfonoskupina, je pouze částečně solvolyzována, například na nižší alkylfosfonoskupinu, nebo/a tak, že je odstraněna pouze jedna z chránících skupin hydroxylových funkcí R_B a R_c. Například reakcí sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém R_Apředstavuje· esterifikovanou fosfonoskupinu, R_B znamená skupinu R₂ jinou než atom vodíku a R_c představuje skupinu R₃ jinou než atom vodíku, s tri(nižší)alkylhalogensilanem nebo hexa- 16 -

··		99	··		9 9·	Φ 9
9	•	'9	• «	9 9	9	• ·
• 9		• 9	• ·		• ·	9 9
♦ 9	9	*	• 9 ·	•	• ···	« 9
·	•	*	• 9	•	•	9 9
• 9		»9	9	9 9 9	»9	99

methyldisilazanem a poté s nižším alkanolem, nižším alkenolem nebo nižším alkinolem, se získá sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R, představuje fosfonoskupinu, R₃ znamená atom vodíku a R₂ představuje nižší alkylovou skupinu, nižší alkenylovou skupinu nebo nižší alkinylovou skupinu. Reakce se silylovou sloučeninou se výhodně provádí v halogenovaném uhlovodíku, jako je dichlormethan, a další reakce s alkoholem se výhodně provádí za přítomnosti vody.

Výchozí materiály obecného vzorce II, ve -kterém- X představuje nižší alkylidenovou skupinu, lze připravit například následovně:

ve sloučenině obecného vzorce III

X
R .	>NH,
	r ²
	\ (III)
RfY	no₂
^R<
ve kterém mají symboly R₄, R_s, R₆ a	X výše definované významy

se nitroskupina redukuje na aminoskupinu běžným způsobem, například hydrogenací za přítomnosti katalyzátoru hydrogenace, jako je Raney-nikl; výsledná sloučenina obecného.vzorce

IV

nh₂ nh₂ (IV) se běžným způsobem podrobí reakci s kyselinou oxalovou nebo jejím reaktivním derivátem, jako je diester kyseliny oxalové, například diethyloxalát ,· ve výsledném chinoxalin-2,3-dionu obecného vzorce V <3

•. ·

- 17 o ; ♦· c í i « • · ·· • · · · • » · · ·· I*

se oxoskupiny běžným způsobem, například reakcí s oxychloridem fosforečným nebo/s chloridem fosforečným a následnou reakcí s alkoholem obecného vzorce Via nebo VIb

Rj-OH

R₃-OH (Via) (VIb) přemění výsledné na skupiny obecného vzorce -0R₂ nebo sloučenině obecného

-0R₃; ve se skupina -X-H N-brorasukcinimidu, vému kruhu, a pro vzorce VII

způsobem, například za běžným halogenuje v ct-poloze vzhledem k získání sloučeniny obecného vzorce použití benzenoII, ve kterém R_A představuje esterifikovanou fosfonoskupiňu, jako je di(nižší)alkylfosfonoskupina, se výsledná sloučenina obecného vzorce VIII

(VIII) ve kterém Hal představuje atom halogenu, například bromu, podrobí reakci s triesterem kyseliny fosforite, jako je

• 9	9· ··
9 *	9 9 · »
• 9	• I 9 9
• ·	• 9 9 9 9
9 9	• 9 9 9
99	9* 99

9	··	*9
99	* 9 9	9
9	9 9	99
9	9 99 9 9	9
9	9 9	9
• 99	• 9	99

tri(nižší)alkylfosfit, jako je trimethyl- nebo triethylfosfit.

V tomto způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce II se zavedení substituentu R₄, R₅ nebo/a R_s, které mají jiný význam než atom vodíku, výhodně provede ve stupni meziproduktů obecného vzorce III.

Sloučeniny obecného vzorce II, ve kterých X představuje dvojvazný alifatický zbytek X, který nepředstavuje nižší alkylidenovou skupinu, a je jím například skupina obecného vzorce Ia, Ib nebo lc

-(CH₂)_n-(Ia)

-CH=CH-(CHj) _n.₂-(Ib)

-c^c-(CH₂)_n.₂-(lc) kde n má hodnotu 2, 3 nebo 4, lze připravit například tak, že se sloučenina obecného vzorce IX

podrobí běžným- způsobem, například za přítomnosti palladia a trifenylfosfinu, výhodně v dimethylformamidu při teplotě od přibližně 80° C do přibližně 120° C, reakci se sloučeninou obecného vzorce X

OH

I (CH₂)_n.₂ (X) ve výsledné sloučenině obecného vzorce XI ·* ·· · · ·· ·· ···· · * · · · · · • ·· ve* · · · «·*· · • •to* · · ♦ to··

(XI) se, pokud je to žádoucí, extracyklická trojná vazba běžným způsobem, například katalytickou hydrogenací, výhodně za přítomnosti palladia na uhlí, redukuje na dvojnou nebo jednoduchou vazbu; výsledná sloučenina obecného vzorce- XII

^/0R_e

N^OR_C (XII) se běžným způsobem, například reakcí s činidlem zavádějícím halogen Hal, například reakcí s 1,1'-karbonyldiimidazolem a následnou kvarternizací imidazoloskupiny, například pomocí nižšího alkylhalogenidu, halogenuje, a výsledná halogenovaná sloučenina obecného vzorce XIII

(XIII) se dále běžným způsobem, například jak je popsáno výše, podrobí reakci s činidlem zavádějícím skupinu R_ft, jako je triester kyseliny fosforite, například tri(nižší)alkylfosfit, jako je trimethyl- nebo triethylfosfit. Tento způsob je vhodný zejména pro přípravu sloučenin obecného vzorce II, ve kterých R_A představuje esterifikovanou fosfonoskupinu, jako je di(nižší)alkylfosfonoskupina, a n má hodnotu 3 nebo 4.

Při přípravě sloučenin obecného vzorce II, ve kterých X představuje skupinu obecného vzorce Icl

-CH=CH (Icl) nebo la, se jako výchozí materiál použije například sloučenina obecného vzorce VIII nebo XIII, koncová halogenmethylová skupina se převede běžným způsobem, například reakcí s 2-nitropropánem v alkoholovém roztoku, na formylovou skupinu, výsledný aldehyd se běžným způsobem podrobí reakci s tetra(nižší)alkylesterem methandifosfonové kyseliny za vzniku odpovídající sloučeniny obecného vzorce XVI

(XVI) a, pokud je to žádoucí, se extracyklická dvojná vazba hydrogenuje na jednoduchou vazbu. Výsledné 'meziprodukty, ve kterých X obsahuje alespoň jeden atom vodíku v a-poloze vzhledem k benzenovému kruhu, tedy představuje 1,1-(nižší)alkylidenovou skupinu, například methylenovou skupinu, se přemění běžným způsobem, například reakcí s disilazidem alkalického kovu, například natrium-tetramethyldisilazidem, a poté s alkylačním činidlem, jako je nižší alkyljodid obecného vzorce R-I, na odpovídající sloučeniny obecného vzorce, ve kterém X představuje nižší alkylidenový zbytek, například obecného vzorce >X-R nebo -X(R)-R, který je navázán přes řetězový člen.

Sloučeniny, které lze získat tímto způsobem, lze běžným způsobem přeměnit na jiné sloučeniny obecného vzorce I.

Například sloučeninu obecného vzorce I, ve které R_tpředstavuje částečně esterifikovanou fosfonoskupinu, lze běžným způsobem hydrolyzovat na odpovídající sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém Rj znamená fosfonoskupinu.

Kromě toho lze sloučeninu obecného vzorce I, ve které R₂ nebo/a R₃ znamená alifatický zbytek, solvolyzovat běžným způsobem na odpovídající sloučeninu obecného vzorce I, ve které R₂ nebo/a R₃ představuje atom vodíku, nebo odpovídající tautomer obecného vzorce Τ', například jak je popsáno výše, pro odstranění chránících skupin hydroxylových funkcí R_a a R_c. Naopak sloučeninu obecného vzorce I, ve které R₂ nebo/a R₂představuje atom vodíku, nebo její tautomer obecného vzorce I', I nebo/a I , lze přeměnit zavedením alifatického zbytku běžným způsobem, například reakcí se silným halogenačním činidlem, jako je oxychlorid fosforečný nebo/a chlorid fosforečný, a poté s alifatickým alkoholem, na odpovídající sloučeninu obecného vzorce I, ve které R₂ nebo/a R₃ znamená alifatický zbytek, nebo na odpovídající tautomer obecného vzorce I', I nebo I .

Kromě toho lze výslednou sloučeninu obecného vzorce I, ve které alespoň jeden ze zbytků R₄, R₅ a R_s představuje etherifikovanou merkaptoskupinu, například nižší alkylthioskupinu, oxidovat běžným způsobem na odpovídající sloučeninu obecného vzorce I, ve které R₄, R₅ nebo/a R_s znamená oxidovanou etherifikovanou merkaptoskupinu, například nižší alkansulfinylovou skupinu nebo nižší alkansulfonylovou skupinu.

Kromě toho lze ve sloučeninách obecného vzorce I, ve kterých alespoň jeden ze zbytků R., R_s a R,₃ představuje atom vodíku, nahradit tento atom vodíku jiným zbytkem R₄, R₅ nebo R₆ než atomem vodíku. Lze například běžným způsobem provést .halogenaci, nitraci nebo zavedení nižší alkanoylové skupiny, přičemž toto zavedení nižší alkanoylové skupiny lze provést například reakcí s reaktivním derivátem nižší alkanové

• ·· • · · ♦ · • * * ·· ·· kyseliny,jako je chlorid nižší alkanové kyseliny, za přítomnosti chloridu hlinitého, výhodně v halogenovaném uhlovodíku, v případě potřeby při teplotě varu. Kromě toho lze nitroškupinu převést běžným způsobem na aminoskupinu, například redukcí, a běžným způsobem, například hydrogenolýzou, lze odstranit halogen.

Výsledné soli lze přeměnit na volné sloučeniny o sobě známým způsobem, například reakcí s bází, jako je hydroxid alkalického kovu, uhličitan kovu nebo hydrogenuhličitan kovu, nebo jiná soli tvořící báze uvedená výše, nebo s kyselinou, jako je minerální kyselina, například kyselina chlorovodíková, nebo jiná soli tvořící kyselina uvedená výše.

Výsledné soli lže přeměnit na jiné soli o sobě známým způsobem, adiční soli s kyselinami například reakcí s vhodnou kovovou solí, jako je sodná, barnatá nebo stříbrná sůl, jiné kyseliny, ve vhodném rozpouštědle ve kterém je anorganická sůl, která se .vytváří, nerozpustá a je tudíž vylučována z reakční rovnováhy, a bazické soli uvolněním volné kyseliny a znovu převedením na sůl.

Sloučeniny obecného vzorce I, včetně jejich solí, lze rovněž získat ve formě hydrátů nebo mohou obsahovat rozpouštědlo použité pro krystalizaci.

Vzhledem k úzké podobnosti mezi novými sloučeninami ve volné formě a ve formě jejich solí rozumí se zde výše- a níže, že jakékoli odkazy na volné sloučeniny a jejich soli zahrnují rovněž odpovídající soli respektive volné sloučeniny, jak je to vhodné a účelné.

Výsledné diastereoizomerní směsi a směsi racemátů lze rozdělit na čisté diastereoizomery nebo racemáty známým způsobem na základě fyzikálně chemických rozdílů mezi složkami, například chromatografickými postupy nebo/a frakČní krystalizaci.

Výsledné racemáty lze rovněž rozštěpit na optické antipody pomocí známých postupů, například překrystalováním z opticky aktivního rozpouštědla, pomocí mikroorganismů nebo reakcí výsledné diastereoizomerní směsi nebo racemátu s opticky aktivní pomocnou sloučeninou, například, v závislosti na tom, jaké kyselé, bazické nebo funkčně modifikovatelné skupiny jsou přítomné ve sloučeninách obecného vzorce I, reakcí s opticky aktivní kyselinou,' bází nebo opticky aktivním alkoholem, za vzniku směsí diastereoizomerních solí nebo funkčních derivátů, jako jsou estery, a jejich rozdělením na diastereoizomery, ze kterých lze požadovaný enantiomer uvolnit vhodným běžným způsobem. Bázemi, kyselinami a alkoholy vhodnými pro tento účel jsou například opticky aktivní alkaloidové báze, jako je strychnin, cinchonin nebo brucin, nebo D- nebo L-(1-fenyl) ethylamin., 3-pipekolin, efedrin, amfetamin a podobné synteticky získatelné báze, opticky aktivní karboxylové nebo sulfonové kyseliny, jako je kyselina chinová nebo D- nebo L-vinná kyselina, D- nebo L-di-o-toluylvinná kyselina, D- nebo L-jablečná kyselina, D- nebo L-mandelová kyselina nebo Dnebo L-kafrsulfonová kyselina, a opticky aktivní alkoholy, jako je borneol nebo D- nebo L-(1-fenyl)ethanol.

Vynález se rovněž týká těch forem způsobu, při kterých se jako výchozí materiál použije sloučenina získatelná jako meziprodukt v libovolném stupni způsobu, a provedou se zbývající stupně, nebo při kterých se použije výchozí materiál ve formě soli nebo zejména je vytvářen za reakčních podmínek.

Vynález se týká rovněž nových výchozích materiálů, které byly vyvinuty speciálně pro přípravu sloučenin podle vynálezu, například sloučenin'obecného vzorce XVII

• ·

• ♦ · · ·· ♦·

(XVII) ve kterém zbytky R₄, R₅ a R₅ nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku, alifatický uhlovodíkový zbytek, volnou nebo etherifikovanou hydroxyskupinu, volnou nebo etherifikovanou merkaptoskupinu nebo oxidovanou volnou nebo etherifikovanou merkaptoskupinu, nesubstituovanou nebo alifaticky substituovanou aminoskupinu, nitroskupinu, volnou nebo esterifikovanou nebo amidovanou karboxyskupinu, kyanoskupinu, volnou nebo amidovanou sulfamoylovou skupinu, atom halogenu nebo trifluormethylovou skupinu,

R_a znamená skupinu R₂ nebo chránící skupinu hydroxylové funkce, jako je nižší alkoxyskupina nebo fenyl(nižší)alkoxyskupina,

R_č znamená skupinu R₃ nebo chránící skupinu hydroxylové funkce, jako je nižší alkoxyskupina nebo fenyl(nižší)alkoxyskupina, a

R_d představuje skupinu obecného vzorce XVIIa, XVIIb, XVIIc, XVIId, XVIIe nebo XVIIf

- (CH₂)_n-R_E	(XVIIa)
- (CHJ^-CHO	(XVIIb)
-C=C-(CH₂)_n.₂-R_E	(XVHc)
-C=C- (CH₂) _n.₂-CH=O	(XVIId)
-CH=CH- (CH₂)_n.₂-R_E	(XVIIe)

-CH=CH- (CH₂) _n-2-CH=O (XVIIf)

kde

R_e znamená volnou nebo reaktivní esterifikovanou hydroxyskupinu, jako je hydroxyskupina, atom halogenu, nižší alkansulfonyloxyskupinu, nebo nesubstituovanou nebo nižší alkylovou skupinou, halogenem nebo/a nitroskupinou substituovanou benzensulfonyloxyskupinu nebo naftalensulfonyloxyskupinu, a n má hodnotu 2, 3 nebo 4, zejména skupiny výchozích materiálů, ze kterých se získají sloučeniny obecného vzorce I popsané výše jako výhodné, způsobů jejich přípravy a jejich použití jako meziproduktů.

Vynález se rovněž týká farmaceutických prostředků, které obsahují jako účinné složky sloučeniny podle vynálezu nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, a způsobů jejich přípravy.

Farmaceutické prostředky podle vynálezu, které obsahují sloučeniny podle vynálezu nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, jsou určeny pro enterální, jako je orální a rovněž rektální, a parenterální podání teplokrevnému živočichovi (nebo teplokrevným živočichům), přičemž tyto prostředky obsahují farmakologicky účinnou sožku samotnou nebo spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem. Denní dávka účinné složky závisí na věku a individuálním stavu pacienta a na způsobu * podání.

Nové farmaceutické prostředky obsahují například od přibližně 10 % do přibližně 80 %, výhodně od přibližně 20 % do přibližně 60 %, účinné složky. Farmaceutickými prostředky podle vynálezu pro enterální nebo parenterální podání jsou například farmaceutické prostředky v jednotkových dávkovačích formách, jako jsou dražé, tablety, kapsle nebo čípky, a rovněž ampule. Připravují se o sobě známým způsobem, napříkld • to ·· ·· * toto ·· • « · to to · toto to to to to to toto to · to to · toto • ·· to to to · to to to toto to • «v·*·· · · pomocí běžných mísících, granulačních, směšovacích, rozpouštěcích nebo lyofilizaČních postupů. Například farmaceutické prostředky pro orální podání lze získat smícháním účinné složky s pevnými nosiči, popřípadě granulací výsledné směsi a zpracováním této směsi nebo granulí, pokud je to žádoucí nebo nutné, po přidání vhodných pomocných látek, na tablety nebo jádra dražé.

Vhodnými nosiči jsou zejména plnidla, jako jsou cukry, například laktosa, sacharosa, manitol nebo sorbitol, celulosové přípravky nebo/a fosforečnany vápenaté, například fosforečnan vápenatý nebo hydrogenfosforečnan vápenatý, a rovněž pojidla, jako jsou škrobové pasty na bázi například kukuřičného, pšeničného, rýžového nebo bramborového škrobu, želatina, tragant, methylcelulosa nebo/a polyvinylpyrrolidon, a pokud je to žádoucí desintergrátory, jako jsou výše uvedené škroby, a rovněž karboxymethylovaný škrob, zesítěný polyvinylpyrrolidon, agar, kyselina alginová nebo její soli, jako je natrium-alginát. Pomocnými látkami jsou zejména činidla zlepšující tok, látky upravující tok a lubrikační činidla, například kyselina křemičitá, mastek, kyselina stearová nebo její soli, jako je stearát hořečnatý nebo vápenatý, nebo/a polyethylenglykol. Jádra dražé se opatřují vhodnými povlaky, popřípadě chránícími před působením žaludečních šúáv, přičemž se používají mimo jiné koncentrované roztoky cukrů, které mohou obsahovat arabskou gumu, .mastek, polyvinylpyrrolidon, polyethylenglykol nebo/a oxid titaničitý, nebo obalovací roztoky ve vhodných organických rozpouštědlech nebo směsích rozpouštědel, nebo, pro přípravu povlaků chránících před působecním žaludečních šéáv, roztoky vhodných celulosových přípravků, jako je ftalát acetylcelulosy nebo ftalát hydroxypropylmethylcelulosy. Do tablet nebo povlaků dražé lze přidávat barviva nebo pigmenty, například pro identifikační účely nebo pro odlišení různých dávek účinné složky.

Jinými farmaceutickými prostředky pro orální podání

00 ·» · ·· φφ φφφφ · φ ·· 0 · φ φ • « ·« · φ · · · ΦΦ • Φ 0 φ φ Φ Φ · Φ ··· Φ *

0 0 0 Φ Φ · · Φ ♦ «0 ΦΦ φ« 000 ·0 Φ· jsou tvrdé želatinové kapsle a rovněž měkké uzavřené kapsle tvořené želatinou a plastifikátorem, jako je glycerol nebo sorbitol. Tvrdé želatinové kapsle mohou obsahovat účinnou složku ve formě granulí, například ve směsi s plnidly, jako je laktosa, pojidly, jako jsou škroby, nebo/a kluznými látkami, jako je mastek nebo stearát hořečnatý, a, pokud je to žádoucí, se stabilizátory. V měkkých kapslích je účinná složka výhodně rozpuštěná nebo suspendovaná ve vhodných kapalinách, jako jsou mastné oleje, parafinové oleje nebo kapalné polyethylenglykoly, přičemž lze rovněž přidávat stabilizátory.

Vhodnými farmaceutickými prostředky pro rektální podání jsou například čípky, které jsou tvořeny směsí účinné složky se základním materiálem pro čípky. vhodnými základními materiály pro čípky jsou například přírodní nebo syntetické triglyceridy, parafinické uhlovodíky, polyethylenglykoly nebo vyšší alkanoly. Lze rovněž· použít želatinové kapsle pro rektální použití, které obsahují kombinaci účinné složky se základním materiálem. Vhodnými základními materiály jsou například kapalné triglyceridy, polyethylenglykoly nebo parafinické uhlovodíky.

Pro parenterální podání jsou vhodné zejména vodné roztoky účinné složky ve formě rozpustné ve vodě, například ve formě soli rozpustné ve vodě, a rovněž suspenze účiné· složky, jako jsou odpovídající olejovité injekční suspenze, ve kterých lze použít vhodná· lipofilní rozpouštědla nebo nosné látky, jako jsou mastné oleje, například sezamový olej, nebo syntetické estery mastných kyselin, například ethyloleát, nebo triglyceridy, nebo vodné injekční suspenze, které obsahují látky zvyšující viskozitu, například natrium-karboxymethylcelulosu, sorbitol nebo/a dextran, a popřípadě rovněž stabilizátory.

Dávka účinné složky závisí na druhu teplokrevného živočicha, .jeho věku a individuálním stavu a rovněž na ·· ·· ·· » ·· ·· ♦ · · · * » ·♦ ··· • · ·· * B 9 · · ·· • · · * * * « · · · · · · · · · · · · ♦ · · · ·· «« »· ··♦ »r ·· způsobu podání. V obvyklých případech se přibližná denní dávka pro orální podání pacientovi o hmotnostní zhruba 75 kg odhaduje na přibližně 10 mg až přibližně 500 mg.

Vynález ilustrují následující příklady.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

7-brom-2,3-dioxo-1,2,3,4 -tetrahydrochinoxalin-5-ylmethanfosfonová kyselina

0,68 g (1,62 mmol) diethylesteru 7-brom-2,3-dimethoxychinoxalin-5-ylmethanfosfonové kyseliny se zahřívá po dobu 15 minut na teplotu 130° C ve 20 ml 33% roztoku kyseliny bromovodíkové v kyselině octové. Reakční směs se nechá vychladnout na teplotu místnosti', přidá se 80 ml diethyletheru a směs se míchá po dobu 30 minut. Krystalická sraženina se odfiltruje, promyje se diethyletherem a vysuší, čímž se získá sloučenina uvedená v názvu o teplotě tání více než 300° C.

^-NMR (300 MHz; v perdeuterodimethylsulfoxidu): hodnoty δ (v ppm) = 12,2 (s, 1H) , 11,30 - 11,70 (m, 1H) , 7,18 (m,

2H), 3,32 (d, 2H, J = 22,5 Hz)

Výchozí materiál lze připravit například následovně:

a) 7-brom-5-methyl-2,3-dioxo-1,2,3,4 -tetrahydrochinoxalin

K roztoku 55,7 g (366 mmol) 2-methyl-6-nitroanilinu v 50Ό ml kyseliny octové se po kapkách přidá 22,6 ml (440 mmol) bromu. Vytvoří se suspenze, která se míchá po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti, vylije se do 2000 ml ledové vody a zfiltruje se za podtlaku. Promytím vodou a vysušením se získá oranžově zbarvená pevná látka. 40 g této látky se rozpustí v 600 ml ethanolu, přidá se 6 g Raney-niklu a směs se třepe v atmosféře vodíku, až je odebráno 12 300 ml vodíku.

« ·· ♦ · ·· ♦ · · · · · • · 9 · • · · ·· *·

Katalyzátor se odfiltruje přes vrstvu křemeliny a filtrační koláč se důkladně promyje ethanolem. Filtrát a kapaliny z promyvu se smýchají a zahustí odpařením za sníženého tlaku. Odparek se vyjme 1000 ml 2N kyseliny chlorovodíkové, přidá se 31,15 g (346 mmol) kyseliny oxalové a směs se zahřívá přes noc k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se poté nechá vychladnout na teplotu místnosti, vylije se do 1000 ml ledové vody, zfiltruje se za podtlaku, promyje se vodou a vysuší. Výsledná pevná látka se suspenduje v malém množství acetonu, míchá se^rpo dobu 30 minut, znovu se odfiltruje za podtlaku, promyje se nejprve acetonem a . poté diethyletherem.a vysuší se, čímž se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě nahnědlé pevné látky o teplotě tání více než 300° C.

^-NMR (200 MHz; v perdeuterodimethylsulfoxidu) . hodnoty δ (v ppm) = 11,95 (s, 1H), 11,31 (s, 1H), 7,13 (s, 2H), 2,32 (s, 3H)

b) Diethylester 7-brom-2,3-dimethoxychinoxalin-5-ylmethanfosfonové kyseliny

38,13 g (149,5 mmol) 7-brom-5-methyl-2,3-díoxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalinu a 68,5 g (329 mmol) chloridu fosforečného se opatrně smíchá, směs se jemně rozemele a v sulfonační baňce se pomalu zahřeje na teplotu 160°C, při které se začne .oddestilovávat oxychlorid fosforečný. Reakční směs se pomalu dále zahřívá na 'teplotu 200° C, až se již neodděluje další oxychlorid fosforečný, poté se nechá ochladit a vylije se do 2000 ml vody. Sraženina, která se oddělí, se odfiltruje za podtlaku, promyje se vodou a vysuší, poté se vyjme 2000 ml dichlormethanu a směs se zfiltruje. Zbytek na filtru se promyje dichlormethanern a smíchané filtráty se vysuší nad síranem horečnatým, zahustí se odpařením a vysuší, čímž se získá 25 g 7-brom-2,3-dichlor-5-methylchinoxalinu ve formě nahnědlé pevné látky, která se suspenduje ve 300 ml methanolu. K této suspenzi se přidá roztok 227 mmol methoxidu sodného ve 47 ml methanolu. Směs se

	99 9· • 9 9 9
0		9 9 99 9 9 9 9 9
	- 30 -	9 9 9 9 99 99

vi * 99»♦

9 99 9 9 ·9 • 9 · 9 ·99 »«99 9·9 9* • 9 ♦ 9 99

999 9·99 zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin, nadbytečný methanol se odstraní a zbylý produkt se roztřepe mezi 500 ml ethylacetátu a 500 ml vody. Vodná fáze se extrahuje novým roztřepáním s 500 ml ethylacetátu. Organické fáze se promyjí postupně 300 ml vody a 300 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, smíchají se a vysuší nad síranem horečnatým. Po zahuštění odpařením a krystalizaci z methanolu se získá 16,39 g 7-brom-2,3-dimethoxy-5-methylchinoxalinu ve formě bílých krystalů. 14,72 g těchto krystalů, 10,6 g (59,6 mmol) N-bromsukcinimidu a 0,86 g (5,2 mmol) AIBN (azobisisobutyronitrilu) se zahřívá k varu pod zpětným chladičem ve 300 ml tetrachlormethanu po dobu 4 hodin. Po filtraci se zbytek na filtru promyje tetrachlormethanem a smíchané filtráty se zahustí odpařením. Odparek (7-brom-2,3-dimethoxy-5-brommethylchinoxalin) se zahřívá v triethylfosfitu k varu pod zpětným chladičem po dobu 15 hodin. Nadbytek triethylfosfitu se odstraní. a zbytek se chromatograficky vyčistí na silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla, čímž se získá sloučenina uvedená v názvu.

^-NMR (200 MHz; v perdeuterodimethylsulfoxidu): hodnoty δ (v ppm) = 7,8 (m, 1H) , 7,65 (s, 1H) , 4,03 (s, 3H) , 3,96 (m, 4H) ,. 3,75 (d, 2H, J = 22,5 Hz), 1,10 (t, 6H, J = 7 Hz)

Příklad 2

2,3-dioxo-l,2,3,4 -tetrahydrochinoxalin-5-ylmethanfosfonová kyselina

4,21 g (10,8 mmol) dimethylesteru 7-brom-2,3-dimethoxychinoxalin-5-ylmethanfosfonové kyseliny a 1,2 g triethylaminu se rozpustí ve 100 ml methanolu, přidá se 0,4 g palladia na uhlí a reakční směs se míchá v atmosféře vodíku až je odebráno 258 ml vodíku. Katalyzátor se odfiltruje, zbytek na filtru se promyje methanolem a směs' se zahustí do sucha odpařením. Zbytek se rozpustí ve 20 ml kyseliny octové, přidá ·» 44 ·· 4 ·» ·« • 444 4 4 44 »444

4 44 «4 · 4*44 ·« 44» · * »44*4 4

444» »4» 4 4 4

4» ·· »» »»· ·· »4 se 20 ml vody a 20 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 24 hodin. Reakční směs se nechá vychladnout na teplotu místnosti, vylije se do 200 ml vody, zfiltruje se za podtlaku, zbytek na filtru se promyje vodou, acetonem a diethyletherem a nechá se uschnout, čímž se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě špinavě bílých krystalů o teplotě tání více než 280° C.

¹H-NMR (200 MHz; v perdeuterodimethylsulfoxidu) : hodnoty δ (v ppm.) = 12,0 (s, 1H) , 11,6 - 11,1 (m, 1H) , 7,03 (m, 3H) , 3,30 (d, 2H, J = 20 Hz)

Výchozí materiál lze připravit například následovně:

a) Dimethylester 7-brom-2,3-dimethoxychinoxalin-5~ylmethanfosfonové kyseliny

16,39 g (57,9 mmol) 7-brom-2,3-dimethoxy-5-methylchinoxalinu, 11,2 g (60,8 mmol) N-bromsukcinimidu a 0,514 g (3,13 mmol) AIBN (azobisisobutyronitrilu) se zahřívá k‘ varu pod zpětným chladičem ve 300 ml tetrachlormethanu po dobu 4 hodin. Po filtraci se zbytek na filtru promyje dichlormeth-anem. Smíchané filtráty se za třepání extrahují postupně 500 ml IN kyseliny chlorovodíkové a nasyceným roztokem chloridu sodného. Vodné fáze se. za třepání extrahují dichlormethanem a všechny organické fáze se smíchají, vysuší se nad síranem hořečnatým a zahustí odpařením. Získá se 21,0 g pevné látky. 15,7 g této pevné látky se rozpustí ve 200 ml trimethylfosfitu a směs se zahřívá přes noc k varu pod zpětným chladičem. Poté se odstraní nadbytek trimethylfosfitu a zbytek se chromatograficky vyčistí na silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla, čímž se získá sloučenina uvedená v názvu.

^XH-NMR (300 MHz; v perdeuterodimethylsulfoxidu): hodnoty δ (v ppm) = 7,83 (m, 1H) , 7,66 (s, 1H) , 4,08 (s, 3H) , 4,05 • 4 • 4 «4 • 4 <*·

4444 44 444444 • 4 4« 44 4 · 444

44 «44 * 4 4 44444

-70- 4 * 4 4 444444

44 44 444 »444 (m, 3H), 3,87 - 3,58 (m, 8H)

Příklad 3

7-brom-6-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethanfosfonová kyselina

5,43 g (13,9 mmol) dimethylesteru 7-brom-2,3-dimethoxychinoxalin-5-ylmethanfosfonové kyseliny a 1,45 g (18,0 mmol) dusičnanu amonného se zahřívá na teplotu 60° C v 10 ml směsi stejných dílů dichlormethanu a trichlormethanu. Poté se v průběhu 1 hodiny po kapkách přidá 15,15 g (72,2 mmol) anhydridu kyseliny octové. Reakční směs se míchá po dobu 3 hodin, nechá se vychladnout na teplotu místnosti a extrahuje se třepáním s 200 ml vody a dvakrát vždy 200 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vodné fáze se . zpětně extrahují vždy 200 ml dichlormethanu. Smíchané organické fáze se vysuší nad síranem horečnatým, a zahustí se odpařením. Zbytek se chromatografleky vyčistí na silikagelu za použití nejprve ethylacetátu a poté směsi ethylacetátu a diethyletheru v poměru 10 : 1 jako elučního Činidla, a vykrystaluje se z methanolu. Výsledný dimethylester 7-brom-6-nitro-2,3 -dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethanfosfonové kyseliny se rozpustí v 5 ml kyseliny octové, 5 ml vody a 5 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 24 -hodin. Reakční směs se nechá ochladit na teplotu místnosti, zahustí se do sucha odpařením a vykrystaluje ze směsi ethanolu a diethyletheru, čímž se získá sloučenina uvedená v názvu v krystalické formě, o teplotě tání více než 250° C.

^-NMR (300 MHz; v perdeuterodimethylsulfoxidu): hodnoty δ (v ppm) = 12,28 (s, 1H) , 11,70 (s, 1H) , 7,36 (d, 1H, J = 3,75 Hz), 3,34 (d, 2H, J = 22,5 Hz)

Příklad 4

1-(7-brom-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-yl)ethanfosfonová kyselina

K roztoku 1,86 g (4,76 mmol) dimethylesteru 7-brom-2,3-dimethoxychinoxalin-5-ylmethanfosfonové kyseliny ve 20 ml tetrahydrofuranu se při teplotě -20° C po kapkách přidá 5,23 ml 1M roztoku natrium-hexamethyldisilazidu v tetrahydrofuranu. Po uplynutí 20 minut se přidá 6,75 g (47,6 mmol) methyljodidu a reakční směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin, digeruje se se 100 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a extrahuje se dvakrát protřepáním vždy s 200 ml ethylacetátu. Extrakty se smíchají, vysuší se nad síranem horečnatým, zahustí se do sucha odpařením a chromatograficky se vyčistí na silikagelu za použití nejprve ethylacetátu a poté směsi ethylacetátu a diethyletheru v poměru 10 ; 1 jako elučního činidla. Vykrystalováním ze směsi methanolu. a diethyletheru se získá sloučenina uvedená v názvu o teplotě tání více než 300° C.

^LH-NMR (200 MHz; v perdeuterodimethylsulfoxidu)·: hodnoty 5 (v ppm) = 12,02 (s, 1H) , 11,90 - 11/60· (s, 1H) , 7,30 (m;

1H), 7,19 (m, 1H), 3,68 (qd, 1H, J¹ = 7,5 Hz, J² = 22,5

Hz), 1,39 (dd, 1H, J¹ = 7,5 Hz, J² = 17,5 Hz)

Příklad 5

7-brom-3-methoxy-2-oxo-1,2,3,4 -tetrahydrochinoxalin-5-ylmethanfosfonová kyselina

K roztoku 1,91 g (4,88 mmol) dimethylesteru 7-brom-2,3-dimethoxychinoxalin-5-ylmethanfosfonové kyseliny ve 25 ml dichlormethanu se při teplotě 0° C po kapkách přidá 7,47 g (48,8 mmol) trimethylbromsilanu. Reakční směs se nechá zahřát na teplotu místnosti a míchá se přes noc. Dichlormethan a nadbytek trimethylbromsilanu se odstraní a zbytek se suší po dobu 3 hodin při teplotě místnosti za tlaku 13,3 Pa.

* « • Φ

φφ • · φ· φφ Φ· • · φφ • ta· • Φ ♦» φ · •Φ •o •· • Φ v · · Φ Φ • φ ·*♦ φ ·

Φ · · I •ΦΦ · φφ

Zbytek se rozpustí ve 20 ml methanolu, přidá se 0,3 ml vody a směs se míchá po dobu 3 hodin. Sraženina, která se oddělí, se odfiltruje za podtlaku, promyje se methanolem a diethyletherem a vysuší se, čímž se získá sloučenina uvedená v názvu- o teplotě tání 245 - 250° C.

^-NMR (200 MHz; v perdeuterodimethylsulfoxidu) hodnoty δ (v ppm) = 12,40 (s, 1H) , 7,38 (m, 1H) , 7,26 (m, 1H) , 3,99 (s, 3H), 3,42 (d, 2H, J = 22,5 Hz)

Příklad 6

7-brom-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-yloctová kyselina

Ke 2,35 g (6,5 mmol) 7-brom-2,3-dimethoxy-5-brommethylchinoxalinu ve 40 ml vody a 40 ml dichlormethanu se přidá tetrabutylamoniumkyanid a reakční směs se míchá přes noc. Organická fáze se oddělí a promyje se vodou. Vodná fáze se zpětně extrahuje dichlorrnethanem. Organické fáze se smíchají, vysuší se nad síranem hořeČnatým a zahustí se odpařením. Odparek se chromatograficky vyčistí na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru nejprve 20 : 1, poté : 1 a nakonec 10 . 1 jako elučního činidla, a poté se vyjme 10 ml tetrahydrofuranu. Přidá se 5 ml 2N kyseliny chlorovodíkové a směs .se zahřívá přes noc k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se nechá vychladnout na teplotu místnosti, vylije se do 50 ml vody, zfiltruje se za podtlaku, promyje se vodou a vysuší. Zbytek po filtraci se suspenduje ve 3 ml vody, přidají se 3 ml kyseliny octové a 3 ml koncentrované kyseliny sírové a směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin. Reakční směs se nechá vychladnout na teplotu místnosti, vylije se do 50 ml ledové vody, zfiltruje, promyje se vodou a vysuší, čímž se získá sloučenina uvedená v názvu o teplotě tání více než 280° C.

^-NMR (200 MHz; v perdeuterodimethylsulfoxidu): hodnoty δ (v

	·♦		99	··
•	•	•	• · ·	·*	9 9	•	•
♦	•	··	» ·	•	9 ·	··
•	•	♦	• · · ·		* ·♦·	9	•
•	•	•	♦ · ·	•	•	9	•
··			···	• e	99

ř ppm) = 12,05 (s, 1H), 11,57 (s, 1H), 7,22 (m, 2H) , 3,86 (s, 2H)

Příklad 7

3-(7-chlor-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-yl)propanfosfonová kyselina

0,584 g (1,45 mmol) diethylesteru 3 -(7-chlor-2,3-dimethoxychinoxalin-5-yl)propanfosfonové kyseliny se zahřívá po dobu 20 minut na teplotu 110° C ve 25 ml 33% roztoku kyseliny bromovodíkové v kyselině octové. Reakční směs se nechá vychladnout na teplotu místnosti, přidá se 80 ml diethyletheru a směs se míchá po dobu 30 minut. Krystalická sraženina se odfiltruje, promyje se diethyletherem a vysuší, čímž se získá sloučenina uvedená v názvu o teplotě tání 220 - 222° C.

Výchozí materiál lze připravit například následovně:

a) 5-jod-2,3,7 -trichlorchinoxalin

Ke směsi 195,9 g (0,93 mol) 7-chlor-5-jodchinoxalindionu v 1200 ml oxychloridu fosforečného se přidá 406,9 g (1,953 mol) chloridu fosforečného a reakční směs se míchá za varu pod zpětným chladičem po dobu 18 hodin. Nadbytek oxychloridu fosforečného se oddestiluje. od reakční směsi při teplotě lázně 150° C. Zbytek se vylije do 6000 ml ledové vody, výsledná suspenze se míchá po dobu 2 hodin, zfiltruje se za podtlaku a zbytek na filtru se promyje velkým množstvím vody. Zbytek na filtru se vysuší ve vakuu při teplotě 60° C, čímž se získá 5-jod-2,3,7-trichlorchinoxalin ve formě světle hnědých surových krystalů, které lze podrobit následující reakci bez dalšího čištění.

b) 7-chlor-2,3-dimethoxy-5-jodchinoxalin

205 g (0,828 mol) 5-jod-2,3,7-trichlorchinoxalinu se při teplotě místnosti vnese do 2255 ml methanolu a přidá se

463,9 ml přibližně 5,4M roztoku methoxidu sodného v methanolu. Reakční směs se poté zahřívá k varu pod zpětným chladičem a míchá se po dobu 18 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu 0° C a suspenze se zfiltruje za podtlaku. Zbytek na filtru se promyje methanolem, vysuší se ve vakuu při teplotě 60° C a surový produkt se vyčistí kontinuální extrakcí diethyletherem, čímž se získá 7-chlor-2,3-dimethoxy-5-jodchinoxalin o teplotě tání 94 - 96° C.

c) 3 -(7-chlor-2,3-dimethoxychinoxalin-5-yl)prop-2-in-l-ol

12,9 g (36,8 mmol) 7-chlor-2,3-dimethoxy-5-jodchinoxalinu, 7,6 ml (128,4 mmol) propargylalkoholu, 2,1 g (3 mmol) bis(trifenylfosfin)palladium-dichloridu, 6,6 ml (47,4 mmol) triethylaminu a 0,34 g (1,8 mmol) jodidu měďného se vnese do 125 ml dimethylformamidu a směs se zahřívá při teplotě lázně 70° C. Reakční směs se míchá při této teplotě po dobu 3,5 hodiny a poté se nechá vychladnout na teplotu místnosti. Přidá se ethylacetát a reakční směs se extrahuje vodou, IN kyselinou chlorovodíkovou.a roztokem chloridu sodného. Vodná fáze se promyje ethylacetátem. Organické fáze se smíchají'., vysuší se síranem sodným, zfiltrují se za podtlaku a zahustí. Chromatografickým zpracováním surového produktu na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 3 : 1 jako elučního činidla se získá 3-(7-chlor-2,3-dimethoxychinoxalin-5-yl)prop-2-in-l-ol ve formě hnědých krystalů o teplotě tání 137 - 140° C.

d) 3-(7-chlor-2,3-dimethoxychinoxalin-5-yl)propan-l-ol

2,05 g (7,36 mmol) 3-(7-chlor-2,3-dimethoxychinoxalin-5-yl)prop-2-in-l-olu se hydrogenuje ve 20 ml tetrahydrofuranu s přibližně 0,4 g Raney-niklu za normálního tlaku, až je odebrán dvojnásobek molárního množství vodíku. Hydrogenační směs se zfiltruje za podtlaku přes filtr ze skleněných vláken a filtrát se zahustí, čímž se získá 3-(7-chlor-2,3-dimethoxychinoxalin-5-yl)propan-l-ol ve formě béžových krystalů o . ,.........

« · * 9 * · · · · ··· · » ··*···· · * * ,, ·· ··· ·· ·· teplotě tání 104 - 105° C.

e) 5-(3-brompropyl)-7-chlor-2,3-dimethoxychinoxalin

0,5 g (1,77 mmol) 3-(7-chlor-2,3-dimethoxychinoxalin-5-yl)propan-l-ol a 0,287 g (1,77 mmol) 1,1'-karbonyldiimidazolu se v atmosféře dusíku zavede do 5 ml acetonitrilu. Přidá se 0,75 ml allylbromidu a reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 30 minut a za varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, přidá se diethyletheř a směs se extrahuje vodou, 0,lN kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného. Vodné fáze se promyjí diethyletherem. Organické fáze se smíchají, vysuší se síranem sodným, zfiltrují se přes vrstvu silikagelu a zahustí, čímž se získá 5-(3-brompropyl)-7-chlor-2,3-dimethoxychinoxalin ve formě žlutého oleje, který se použije bez dalšího čištění.

f) Diethylester 3 -(7-chlor-2,3-dimethoxychinoxalin-5-yl)propanfosfonové kyseliny

0,52 g (1,5 mmol) 5-(3-brompropyl).-7-chlor-2,3-dimethoxychinoxalinu se rozpustí v 10 ml trimethylfosfitu a směs, se přes noc zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Nadbytek trimethylfosfitu se poté odstraní a zbytek se chromatograficky vyčistí na silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla, čímž se získá sloučenina uvedená v názvu.

Příklad 8 '

3-(7-chlor-2,3-dioxo-l,2,3,4 -tetrahydrochinoxalin-5-yl)prop-2-infosfonová kyselina

Sloučenina uvedená v názvu se získá analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 7, ale s tím rozdílem, že ve stupni e) se použije místo 3-(7-chlor-2,3-dimethoxy4.

• · · ·

- 38 chinoxalin-5-yl)propan-l-olu 3-(7-chlor-2,3-dimethoxychinoxalin-5-yl)prop-2-in-l-ol.

Příklad 9

- (7-chlor-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-yl)prop-2-enfosfonová kyselina

Sloučenina uvedená v názvu se získá analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 7, ale s tím rozdílem, že ve stupni d) se hydrogenace provádí až do okamžiku, kdy je odebráno ekvimolární množství vodíku.

Příklad 10

2- (7-brom-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-yl)ethenfosfonová kyselina

0,88 g (1,5 mmol) tetraethylesteru- 2-(7-brom-2,3-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-yl)ethendifosfonové kyseliny se zahřívá po dobu 3 0 minut na teplotu 110° C ve 30 ml 33% roztoku kyseliny bromovodíkové v kyselině octové. Reakční směs se nechá ochladit na teplotu místnosti, přidá se 100 ml diethyletheru, směs se míchá po dobu 30 minut a krystalická sraženina se odfiltruje, promyje se diethyletherem a vysuší, čímž se získá sloučenina uvedená v názvu o teplotě tání více než 300° C,

Výchozí materiál lze připravit například následovně:

a) 7-brom-5-formyl-2,3-dimethoxychinoxalin

Při teplotě 0° C v atmosféře dusíku se ve 200 ml methanolu po částech rozpustí 1,38 g (60 mmol) sodíku. Při teplotě 0° C se po kapkách přidá 5,85 ml (65 mmol) 2-nitropropanu. Poté se přidá 18,1 g (50 mmol) 5-(brommethyl)-7-brom-2,3-dimethoxychinoxalinu. Béžová suspenze se za míchání zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny. Reakční směs se vylije do 600 ml vody a methanol se oddesti- 39

c t		cc		c c		CC	CO'
<3 C č		r	© t	C <5.	c ΰ	C €
	re		έ «:	é·	t V	c c*
	fc! t		c	« tr i;		c ccc	c Γ
	é¹ £		e	A t	ftL	C'	ó. 6
Cl	cc		r t	ečc	<3 C	PC·

luje.' ‘Zbytek -se dvakrát extrahuje ethylacetátem, organické fáze se vysuší síranem sodným a zfiltrují za podtlaku.

. S, *.

Filtrát se zahustí a zbytek se vysuší ve vysokém vakuu, čímž se získá 7-brom-5-formyl-2,3-dimethoxychinoxalin ve formě béžových krystalů o teplotě tání 179 - 182° C.

b) Tetraethylester 2-(7-brom-2,3-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-yl)ethendifosfonové kyseliny ‘Při teplotě 0° C·'v·’atmosféře dusíku se v>50.ml-ethanolu po částech^ rozpustí 0,35 g ·ί15',5 mmol) 'sodíku. Při teplotě 0° C se za, míchání po kapkách přidá 2,9 g (10 mmol) . tetraethylesteru methandifosfonové kyseliny, reakční směs se nechá .zahřát na teplotu místnosti a přidá se 2,97 g (10 mmol) 7-brom-5-formyl-2,3-dimethoxychinoxalinu. Reakční směs se míchá po dobu 2 hodin, vylije se do 200 ml ledové vody,- směs se neutralizuje kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se třikrát protřepáním vždy s 50 ml diethyletheru. Smíchané etherické extrakty se vysuší nad síranem sodným a zahustí odpařením za sníženého tlaku, čímž se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě nažloutlého oleje, který lze podrobit následné reakci bez dalšího čištění.

Příklad 11

2- (7-brom-’2^J-dioxo-l, 2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-yl) ethan-

fosforiová kyselina «	♦		-
« ^f “ t” ’· ^Λ· -^r‘ * Sloučenina uvedená 1 - r :	v názvu	se	připraví f	analogickým
způsobem jako je popsán v t~	příkladu	10,'	1 s tím rozdílem, že se
hydrogenuje meziprodukt z	e stupně	b)	za přítomnosti 0,5 g
Raney-niklu až do okamžiku, kdy ¹ · 9 kř 1 ⁴	je	odebráno	ekvimolární
ⁿ 4 množství vodíku. * · ! 5 : * -	f • /
Příklad 12 1 Λ *	. 1, ,

4- (7-chlor-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-yl)butan' ί r

fosfonová kyselina

Sloučenina uvedená v názvu se získá analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 7, s tím rozdílem, že se ve stupni c) místo propargylalkoholu přidá odpovídající množství but-3-inolu.

Příklad 13

Ana logickým = z-působem - jako ^je-popsán- v příkladech ··!· až12 lze připravit rovněž následující sloučeniny:

1- (2,3-dioxo-l, 2,3,4-tétrahydrochinoxalin-5-yl) ethanfosfo- novou kyselinu,

2- (2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-yl)ethanfosfo- novou kyselinu,

3- (2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-yl)propanfosfo- novou kyselinu,

4- (2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-yl)butanfosfo- novou kyselinu,

-(2,3-dioxo-1,2,3,4 -tetrahydrochinoxalin-5-yl)but-l-enfosfonovou kyselinu,

4- (2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-yl.) but-3-en- fosfonovou kyselinu,

2- (2,3-dioxo-l,2, 3,4-tetrahydrochinoxalin-5-yl)ethenfosfo- novou kyselinu,

3- (2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-yl)prop-2-en- fosfonovou kyselinu,

-(2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-yl)prop-2-in- fosfonovou kyselinu,

4- (2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-yl)but-3-en- fosfonovou kyselinu,

3- (7-brom-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-yl)propanfosfonovou kyselinu,

-(7-brom-2,3-dioxo-l,2,3,4 -tetrahydrochinoxalin-5-yl)butan- fosfonovou kyselinu,

- (7-brom-2,3-dioxo-l ,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-yl) prop41 r·

-2-enfosfonovou kyselinu,

-(7-brom-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-yl)prop-2-infosfonovou kyselinu,

4-(7-brom-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-yl)but-

-3-enfosfonovou kyselinu,

4-(7-brom-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-yl)but-1-enfosfonovou kyselinu,

1- (7-chlor-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-yl)- ethanfosfonovou kyselinu,

2- (7-chlor-2,3-dioxo-1,2,3,4'-tetrahydrochinoxalin-5-yl) - ethanfosfonovou kyselinu,

2-(7-chlor-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-yl)ethenfosfonovou kyselinu,

4-(7-chlor-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-yl)but-3-enfosfonovou kyselinu, a

4- (7-chlor-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-yl)but-1-enfosfonovou kyselinu.

Příklad 14

Tablety, z nichž každá obsahuje 50 mg 2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-,5-ylmethanfosfonové kyseliny nebo její soli, například sodné soli, lze připravit následovně :

Složení (na 10 000 tablet) účinná složka 500,0 g laktosa 500,0 g bramborový škrob želatina 8,0 g mastek 60,0 g stearát hořečnatý 10,0 g vysoce dispergovaný oxid křemičitý 20,0 g ethanol q.s.

Účinná složka se smíchá s laktosou a 292 g bramborového želatiny a přimíchá zbytek mastek a oxid nichž každá váží se navlhčí ehtanolickým roztokem přes síto. Po vysušení se škrobu, stearát horečnatý, směsi se vylisují tablety, z škrobu, směs granuluje se bramborového křemičitý a,ze

145,0 mg a obsahuje 50 mg účinné složky. Pokud je to žádoucí, lze tablety opatřit zářezy pro dělení pro přesnější úpravu dávky.

Příklad 15

Sterilně zf il.trovaný vodný roztok želatiny s 20 % cyklodextrinů jako solubilizátoru, obsahující 3 mg 2,3-dioxo-1,2,3,4 -tetrahydrochinoxalin-5-ylmethanfosfonové kyseliny nebo její soli, například sodné soli, jako účinné složky, se smíchá se sterilním roztokem želatiny obsahujícím fenol jako konzervační činidlo, za zahřívání a za aseptických podmínek, tak, že 1,0 ml roztoku má následujícísložení:

účinná složka		3 mg
želatina		150,0	mg
fenol		4,7	mg
destilovaná voda s 20	% cyklodextrinů
jako solubilizátorem	1,0	ml
Příklad 16
Pro přípravu	sterilní suché	látky	pro injekci

obsahující 5 mg 2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethanfosfonové kyseliny nebo její soli, například sodné soli, se 5 mg jedné ze sloučenin obecného vzorce I, uvedených v předchozích příkladech, jako účinné složky rozpustí v 1 ml vodného roztoku obsahujícího 20 mg manitolu a 20 % cyklodextrinů jako solubilizátoru. Roztok se sterilně zfiltruje a za aseptických podmínek se vnese do ampule o objemu 2 ml, hluboce se zmrazí a lyofilizuje. Před použitím se lyofilizát rozpustí v 1 ml destilované vody nebo 1 ml fyziologického roztoku chloridu sodného. Tento roztok se aplikuje intramus kulárně nebo intravenózně. Tuto formulaci lze rovněž aplikovat pomocí dvoukomorových stříkaček na jedno použití.

Příklad 17

000 filmem povlečených tablet, z nichž každá obsahuje 100 mg 2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethanfosfonové kyseliny nebo její soli, například sodné soli, lze připravit následovně:

účinná složka 1000 g kukuřičný škrob 680 g koloidní oxid křemičitý 200 g stearát hořečnatý 20 g kyselina stearová 50 g natrium-karboxymethylovaný škrob 250 g voda q.s.

Směs jedné ze sloučenin obecného vzorce I, uvedených v předchozích příkladech, jako účinné složky, 50 g kukuřičného škrobu a koloidního oxidu křemičitého se zpracuje na vlhkou hmotu za použití škrobové pasty připravené z 250 g kukuřičného škrobu a 2,2 kg demineralizované vody. Tato vlhká hmota se protlačí sítem s velikostí otvorů 3 mm a suší se ve fluidní sušičce při teplotě 45^Q C po dobu 30 minut. Suché granule se prolisují sítem s velikostí otvorů 1 mm, smíchají se se směsí 330 g kukuřičného škrobu, stearátu horečnatého, kyseliny stearové a natrium-karboxymethylovaného škrobu, předem prosátou sítem s velikostí otvoru 1 mm, a z výsledné směsi se vylisují mírně vyklenuté tablety.

Příklad 18

Analogickým způsobem jako je popsán v příkladech 14 až 17 lze rovněž připravit farmaceutické prostředky, které obsahují jinou sloučeninu podle libovolného z příkladů 1 až 13 .

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Chinoxalin- nebo chinoxalinylalkanfosfonová kyselina obecného vzorce I (I) ve kterém

R₄ představuje volnou nebo částečně esterifikovanou fosfonoskupinu, symboly R₂ a R₃ nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo alifatický zbytek, zbytky R₄, R_s a R₆ nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku, alifatický- uhlovodíkový zbytek, volnou nebo etherifikovanou hydroxyskupinu, volnou nebo etherifikovanou merkaptoskupinu nebo oxidovanou volnou nebo etherif ikovanou merkaptoskupinu, nesubstituovanou nebo alifaticky substituovanou aminoskupinu, nitroskupinu, volnou nebo esterifikovanou nebo amidovanou karboxyskupinu, kyanoskupinu, volnou nebo amidovanou sulfamoylovou skupinu, atom halogenu nebo trifluormethylovou skupinu, a

X znamená dvojvazný alifatický zbytek, nebo její tautomer nebo sul této kyseliny nebo jejího tautomeru.
2. Chinoxalin- nebo chinoxalinylalkanfosfonová kyselina obecného vzorce I podle nároku 1, ve které

R_x představuje fosfonoskupinu nebo nižší alkylfosfono-

00 00 0«

9 0 0 · · · • · 00 0 0 skupinu, symboly R₂ a R₃ nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, nižší alkenylovou skupinu nebo nižší alkinylovou skupinu, jako je propargylová skupina, zbytky R₄, R₅ a R_s nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, nižší alkenylovou skupinu, nižší alkinylovou skupinu, hydroxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, nižší alkenyloxyskupinu, nižší skupinu, nižší alkansulfinylovou skupinu, nižší alkansulfonylovou skupinu, nižší alkenylthioskupinu, nižší alkinylthioskupinu, nižší alkensulfinylovou skupinu, nižší alkansulfonylovou skupinu, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu, di(nižší)alkylaminoskupinu, nitroskupinu, karboxyskupinu, nižší alkoxykarbonylovou skupinu, nesubstituovanou nebo nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou, hydroxyskupinou, halogenem nebo/a trifluormethylovou skupinou substituovanou fenyl(nižší ) alkoxykarbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, nižší alkylkarbamoylovou skupinu, di(nižší)alkylkarbamoylovou skupinu, fenylkarbamoylovou skupinu nebo N-fenyl-N-(nižší)alkylkarbomoylovou skupinu, přičemž každá z těchto skupin je nesubstituovaná nebo substituovaná na fenylové části nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou, hydroxyskupinou, halogenem nebo/a trifluormethylovou skupinou, kyanoskupinu, fosfonoskupinu, nižší alkylfosfonoskupinu, di(nižší)alkylfosfonoskupinu, atom halogenu nebo trifluormethylovou skupinu, a

X znamená nižší alkylidenovou skupinu, nižší alkylenovou skupinu, nižší alkenylenovou skupinu nebo nižší alkinylenovou skupinu, nebo její tautomer nebo sul této kyseliny nebo jejího ·· ·· ·· • · · * · · • 4 ··· · • · · · · · • · · ·· · »· t··· tautomeru.
3. Chinoxalin- nebo chinoxalinylalkanfosfonová kyselina obecného vzorce I podle nároku 1, ve které

R_r představuje fosfonoskupinu, symboly R₂ a R₃ nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methylová nebo ethylová skupina, zbytky R₄, R₃ a R_s. nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jáko je methylová nebo ethylová skupina, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methoxyskupina nebo ethoxyskupina, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methylthioskupina, aminoskupinu, nitroskupinu,. karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, jako je methoxy- nebo ethcxykarbonylová skupina, karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, jako je methylkarbamoylová skupina, dialkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, jako je dimethylkarbamoylová skupina, atom halogenu nebo trifluormethylovou skupinu, a

X znamená alkylidenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methylenová skupina, ethylidenová skupina, 1,1nebo 2,2-propylidenová skupina nebo 1,1- nebo 2,2-butylidenová skupina, nebo její tautomer nebo sůl této kyseliny nebo jejího tautomeru.
4. Chinoxalin- nebo chinoxalinylalkanfosfonová kyselina obecného vzorce I podle nároku 1, ve které

99 «· ♦ * • · 9 · 99 • 9 9> 9· • 9 · · ♦ *β

9 · · 9 ··

99 ····

9 ···♦ • 9 9 9 99 • 99··

9 9 99999

9 9 99

999 ♦···

R₂ představuje fosfonoskupinu, symboly R₂ a R₃ nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methylová nebo ethylová skupina, zbytky R₄, R₅ a R_s nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methylová nebo ethylová skupina, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methoxyskupina nebo ethoxyskupina, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methyl thioskupma, ammoskupinu, mtroskupmu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, jako je methoxy- nebo ethoxykarbonylová skupina, karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové' části, jako je methylkarbamoylová skupina, dialkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, jako je dimethylkarbamoylová skupina, atom halogenu nebo trifluormethylovou skupinu, a

X znamená alkylidenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylenovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku nebo alkinylenovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, nebo její tautomer nebo sůl této kyseliny nebo jejího tautomeru.
5. Chinoxalin- nebo chinoxalinylalkanfosfonová kyselina obecného vzorce I podle nároku 1, kterou je

7-brom-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethanfosfonová kyselina,

2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethanfosfonová kyselina,

7-brom-6-nitro-2,3-dioxo-l ,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-yl«* ·· ·· • · · · ·· • · ·· · · • ♦ · ♦ · ·· » · · ♦ ·· ·· · ·· methanfosfonová kyselina

1- (7-brom-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-yl)ethan- fosfonová kyselina, nebo

7-brom-3-methoxy-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethanfosfonová kyselina, nebo sůl kterékoli z těchto kyselin.
6. Chinoxalin- nebo chinoxalinylalkanfosfonová kyselina obecného vzorce I podle nároku 1, kterou je

3 -(7-chlor-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin¹5-yl)propanfosfonová kyselina,

3 -(7-chlor-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-yl)- prop-2-infosfonová kyselina,

3-(7-chlor-2,3-dioxo-1,2,3,4 -tetrahydrochinoxalin-5-yl)prop-2-enfosfonová kyselina,

2- (7-brom-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-yl)- ethenfosfonová kyselina,

2-(7-brom-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-yl)ethanfosfonová' kyselina,

4 -(7-chlor-2,3-dioxo-1,2,3,4 -tetrahydrochinoxalin-5-yl)butan- fosfonová kyselina,

1- (2,3-dioxo-1,2,3,4 -tetrahydrochinoxalin-5-yl)ethanfosfo- nová kyselina,

2- (2,3-dioxo-l, 2,3 ,.4-tetrahydrochinoxalin-5-yl) ethanfosfo- nová kyselina,

3- (2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-yl}propanfosfo- nová kyselina,

4- (2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-yl)butanfosfo- nová kyselina,

4- (2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-yl)but-1-enfosfonová kyselina,

4-(2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-yl)but-3-enfosfonová kyselina,

2- (2,3-dioxo-l, 2, 3,4-tetrahydrochinoxalin-5-yl) ethenfosfonová kyselina, ·· φ· · · · · · ·· • «· · · · · · · * · • * ·· · φ φ φ φ φφ • * t · φ φ φ φ φ φφ· φ* • φ · · » · φ φ φφ • 9 ·· ♦· ··· ····

3-(2,3-dioxo-1,2,3,4 -tetrahydrochinoxalin-5-yl)prop-2-en- fosfonová kyselina,

3 -(2,3 -dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-yl)prop-2-in- fosfonová kyselina,

4 -(2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-yl)but-3-en- fosfonová kyselina,

3 - (7-brom-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-yl)pro- panfosfonová kyselina,

4 -(7-brom-2,3-dioxo-1,2,3,4 -tetrahydrochinoxalin-5-yl)butan- fosfonová kyselina,

3-(7-brom-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-yl)prop-

-2-enfosfonová kyselina,

3- (7-brom-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-yl)prop-

-2-infosfonová kyselina,

4 -(7-brom-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-yl)but-3-enfosfonová kyselina,

4- (7-brom-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-yl)but-

-1-enfosfonová kyselina,

1- (7-chlor-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-yl)- ethanfosfonová kyselina,

2- (7-chlor-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-yl)- ethanfosfonová kyselina,

2-(7-chlor-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-yl)ethenfosfonová kyselina,

4- (7-chlor-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-yl)but-

-3-enfosfonová kyselina, nebo

4 -(7-chlor-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-yl)but-1-enfosfonová kyselina, nebo sůl kterékoli z těchto kyselin.
7. Chinoxalin- nebo chinoxalinylalkanfosfonová kyselina obecného vzorce I podle libovolného z nároku 1 až 6 pro terapeutické ošetření lidského nebo zvířecího těla.
8. Farmaceutický prostředek, vyznačuj ící * · se tím, že obsahuje chinoxalin- nebo chinoxalinylalkanfosfonovou kyselinu obecného vzorce I podle libovolného z nároků 1 až 7 ve' volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli, spolu s běžnými farmaceutickými nosnými nebo/a pomocnými látkami.

i,
9. Způsob přípravy chinoxalin- nebo chinoxalinylalkanfosfonové kyseliny obecného vzorce I (I) ve kterém

R₃ představuje volnou nebo částečně esterifikovanou fosfonoskupinu, symboly R₂ a R₃ nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo alifatický zbytek, zbytky R₄, R_s á R₆ nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku, alifatický uhlovodíkový zbytek, volnou nebo etherifikovanou hydroxyskupinu, volnou nebo etherifikovanou merkaptoskupinu nebo oxidovanou volnou nebo etherifikovanou merkaptoskupinu, nesubstituovanou nebo alifaticky, substituovanou aminoskupinu, nitroskupinu, volnou nebo esterifikovanou nebo amidovanou karboxyskupinu, kyanoskupinu, volnou nebo amidovanou sulfamoylovou skupinu, atom halogenu nebo trifluormethylovou skupinu, a'

X znamená dvojvazný alifatický zbytek, nebo jejího tautomeru nebo soli této kyseliny nebo jejího tautomeru, vyznačující se tím , že se odstraní chránící skupina fosfonoskupiny a, pokud je to

·· 9 · ·· » ·· ·· • • • • • » • · * · ♦ * • • * · • • • ·· « • « • * « « « ·«· « • « • • • • * 4 ·· ·· ·· ··

žádoucí, skupina R_s nebo/a R_c ze sloučeniny obecného vzorce

II (II) ve kterém R_A představuje chráněnou fosfonoskupinu, R_a znamená skupinu R₂ nebo chránící skupinu hydroxylové funkce, R_cpředstavuje skupinu R₃ nebo chránící skupinu hydroxylové funkce a symboly R₄, R₅ a R_s mají výše definované významy, a, pokud je to žádoucí, převede se výsledná sloučenina na jinou chinoxalin- nebo chinoxalinylalkanfosfonovou kyselinu obecného vzorce I, rozdělí se směs izomerů získatelná tímto způsobem na jednotlivé složky a izoluje se konkrétní výhodný izomer nebo/a se převede volná chinoxalin- nebo chinoxalinylalkanfosfonová kyselina získatelná tímto způsobem na sůl nebo se převede sůl získatelná tímto způsobem na odpovídající volnou sloučeninu.

působ léčení patologických stavů, které reagují na blokování NMDS^seiizitivních receptoru, například ischemických poruch, jako je cerebralíiíischemie a ischemické poruchy očí, cévních a svalových spazmů, jafeu-je^migréna nebo lokální nebo celková křečovitost, a zejména konvulzi') -j.ako je epilepsie, vyznačující se tím , že '^ahřrůrj-e^^podání chinoxalin- nebo chinoxalinylalkanfosfonové kyseliny obecně'he>. vzorce I podle nároků 1.
11. Sloučenina obecného vzorce XVII (XVII)

• • · • * « • • * ·* • · • • ♦ • ·· • * • • · *· • · • v * • A ··« • * • • • • • • • • • • v · ·· ·· ··

ve kterém zbytky R₄, R_s a R₆ nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku, alifatický uhlovodíkový zbytek, volnou nebo ” etherifikovanou hydroxyskupinu, volnou nebo etherifikovanou merkaptoskupinu nebo oxidovanou volnou nebo etherifikovanou merkaptoskupinu, nesubstituovanou nebo alifaticky substituovanou aminoskupinu, nitroskupinu, g volnou nebo esterifikovanou nebo amidovanou karboxyf skupinu, kyanoskupinu, volnou nebo amidovanou sulfamoylovou skupinu, atom halogenu nebo trifluormethýlovou skupinu,

R_a znamená skupinu R₂ nebo chránící skupinu hydroxylové funkce,

R_c znamená skupinu R₃ nebo chránící skupinu hydroxylové funkce, a

R_d představuje skupinu obecného vzorce XVIIa, XVIIb,

XVIIc, XVIId, XVIIe nebo XVIIf

-(CH₂)_n-R_E (XVIIa) ' (CHj )_n.₁-CH=O (XVIIb) -C=C- (CH₂)_n.₂-R_E (XVIIc) -OC- (CH₂) _n.₂-CHsO (XVIId) -C?>CH- (CH₂)_n.₃-R_E (XVIIe) CH=CH- (CH₂) _n.₂-CH=O (XVIIf)

kde

R_e znamená volnou nebo reaktivní esterifikovanou hydroxyskupinu, a n má hodnotu 2, 3 nebo 4, a její použití jako meziproduktu.